CN101580497B - 他汀类降血脂药物呋咱氮氧基衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种他汀类降血脂药物呋咱氮氧基衍生物及它们的制备方法，解决他汀类降血脂药物非调脂活性不高，有不良反应的问题。其通式如式(I)所示。
Description
技术领域：
本发明涉及一种新型的他汀类降血脂药物呋咱氮氧基衍生物及其制备方法，该类衍生物是通过作为一氧化氮供体的呋咱氮氧类化合物与他汀类化合物偶联而得到的，它们可用于降血脂，并能够明显提高他汀类药物的非调脂活性，还能够降低他汀类药物的不良反应。
背景技术：
他汀类是指一组化合物，主要的化合物包括美伐他汀(Mevastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvasatin)、普伐他汀(Pravastatjn)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)。其中，美伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀是微生物来源的化合物，辛伐他汀是半合成的化合物，其它化合物为全合成的化合物。
他汀类降血脂药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，该还原酶能够使HMG-CoA转变为甲羟戊酸，是体内胆固醇生物合成的限速酶。由于他汀类药物的开环侧链结构与HMG-CoA还原酶的底物HMG-CoA的戊二酰结构相似，所以他汀类药物可以竞争性地抑制HMG-CoA还原酶的活性，从而能够降低内源性胆固醇的水平。临床结果显示，他汀类药物不仅能够强效地降低血浆总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，而且能够较大幅度地降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。
近年来，大量研究证实，他汀类对于心脑血管疾病的治疗作用还得益于其多种非调脂作用，包括改善内皮功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集、稳定AS(动脉粥样硬化)斑块等。同时由于调脂治疗本身即可影响AS进程的许多方面，所以也很难将这些作用同其调脂作用截然分开。
然而，他汀类化合物也具有不良反应，例如：肝毒性、肾毒性、潜在的致癌作用以及肌毒性等，最主要的是肌毒性，临床表现是肌痛、肌触痛、肌无力，并时常伴有肌酸激酶(CK)增高，最严重的为横纹肌溶解症，西立伐他汀既是因其引起的严重横纹肌溶解症于2001年撤出了市场销售。
一氧化氮(NO)是体内重要的信使物质或效应分子，在心血管、神经及免疫等系统发挥着极其重要的作用，其在心血管系统中的作用包括舒张血管平滑肌、抑制血小板黏附和聚集、抑制血管平滑肌的增生和迁移、抗炎抗氧化等作用。
NO供体可以在体内经酶或非酶作用释放出NO，它既可作为一种NO的体内运输形式，又可作为一种储存形式延长NO的半衰期。呋咱氮氧(furoxan)类化合物是近年来应用于新药研究的NO供体，目前发现的NO供体具有多种结构类型，除呋咱氮氧类外，其它主要的还有硝酸酯类、N-芳基-N’-羟基胍类、噁三唑类和偶氮鎓二醇盐类等。
发明内容：
本发明的目的是提供一种具有通式(I)的他汀类降血脂药物呋咱氮氧基新衍生物或其药学可接受的盐或立体异构体。
其中R1是指下述的他汀类残基，Y是合适的连接基团，R2、R3在下文定义。
根据本发明，式(I)中R1是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀的残基。
在通式(I)中R1、R2、R3和Y的含义如下：
Y是O、S或NH；
R1是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀的残基，结构式为：
R3是苯基或苯磺酰基；
R2是含有下列含义的二价基团：
a)-(CH2)nOm-或-CH(CH3)(CH2)n Om-，其中n＝1～8，m＝0，1；
b)-CH2CH＝CH CH2Om-、-CH2C≡CCH2Om-或-CH2OOC(CH2)n1Om-，其中n1＝1～6，m定义同上；
一组优选的化合物为式(I)的化合物，其中：
Y是O或S；
R1是洛代他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，罗苏伐他汀或匹伐他汀的残基；
R3是苯基；
R2是含有下列含义的二价基团：
a)-(CH2)nOm-或-CH(CH3)(CH2)n Om-，其中n＝1~8，m＝0；
b)-CH2CH＝CH CH2Om-、-CH2C≡CCH2Om-或-CH2OOC(CH2)n1Om-，其中n1＝1~6，m＝0；
c)
在此组优选化合物中，式(I)中氧原子的位置如下式所示：
其中Y、R1、R2、R3的定义同上。
另一组优选的化合物为式(I)的化合物，其中：
Y是O或S；
R1是洛代他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，罗苏伐他汀或匹伐他汀的残基，
R3是苯磺酰基；
R2是含有下列含义的二价基团：
a)-(CH2)nOm-或-CH(CH3)(CH2)nOm-，其中n＝1~6，m＝1；
b)-CH2 CH＝CH CH2Om-、-CH2C≡CCH2Om-或-CH2OOC(CH2)n1Om-，其中n1＝1~6，m＝1；
在此组优选化合物中，式(I)中氧原子的位置如下式所示：
其中Y、R1、R2、R3的定义同上。
本发明另一方面提供式(I)化合物作为心血管系统的药物使用，包括抗血栓降血脂等，或是与其它心血管类药物联合使用。
本发明还提供式(I)化合物的制备方法，其通用制备过程在下文中详述。
本发明也包括式(I)化合物药学可接受的盐类和它们的立体异构体。
依照本发明的化合物，分子中含有能够成盐的氮原子，可通过与相应的有机酸和无机酸在有机溶剂中反应转化成相应的盐类。
有机酸可为：草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸可为：硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。
本发明的化合物具有一个或多个不对称碳原子，存在形式可为光学纯的对映体、纯的非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体的外消旋混合物、外消旋物或外消旋物混合物。式(I)化合物的所有可能的异构体、立体异构体以及它们的混合物也是本发明的目的。
如下为本发明优选化合物：
1)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲酯，式(I)中相应的
部分为：
2)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苄酯，式(I)中相应的
3)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苄酯，式(I)中相应的
部分为：
4)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苄酯，式(I)中相应的
5)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-4-氧代-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁酯，式(I)中相应的
6)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧甲酰基苄酯，式(I)中相应的
7)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧甲酰基苄酯，式(I)中相应的
8)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧甲酰基苄酯，式(I)中相应的
9)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-4-[3-[3-甲氧基-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基]苯基反式-2-丙烯酰氧基]丁酯，式(I)中相应的
部分为：
10)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯，式(I)中相应的
11)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-3-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丙酯，式(I)中相应的
12)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙酯，式(I)中相应的
13)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-丁炔酯，式(I)中相应的
14)洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧-2-丁烯酯，式(I)中相应的
他汀类呋咱氮氧基衍生物体外抗血小板活性试验
血小板聚集是凝血过程中很重要的一环。辛伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀呋咱氮氧基衍生物(实施例2、4和6的化合物)体外抑制血小板聚集的能力，是通过人血小板体外实验来评估的。血小板聚集是在0.25mL富含血小板的血浆(PRP)或血小板凝胶过滤(GFP)样品中测定，具体方法参照在CN1794987以及Vezza R.Blood73：2006-2013，1993中的描述。U46619是TXA2的类似物，为凝聚试剂，在加入U46619之前，化合物在37℃下培养2min，凝聚5min后测定最大幅度(cm)。DMSO(0.05％)做溶媒，测试化合物的浓度范围为50-200μM。结果见表1.
表1
和各自的母体化合物相比，本发明中他汀类呋咱氮氧基衍生物能够明显地抑制U46619诱导的血小板凝聚，具有抗血栓的潜在作用。
制备通用过程
通式(I)的化合物，其中Y＝O时，可通过将式(II)化合物与式(III)化合物在惰性有机溶剂如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中，于10℃~60℃的范围内反应0.5小时到48小时制得：
其中M为碱金属或碱土金属，优选Na+，Ca2+/2；A为氯、溴或碘；R1，R2，R3的定义同上。
式(II)化合物为已知化合物，可从市场或根据文献中广为人知的方法制备得到。
式(III)化合物的制备，首先参考文献(具体见：许忻，张奕华，彭司勋等.一氧化氮供体型抗高血压药物的研究I.C-3位具有硝酸酯和呋咱氮氧化物取代结构的苯骈吡喃类化合物的合成及其降压活性[J].中国药科大学学报，2005，36(6)：488-495.)制得含有羟基的呋咱氮氧化物：
(1)当R3为苯基时，以肉桂醇为起始原料，与亚硝酸钠反应得3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物，与氯化亚砜反应得3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物，该化合物可以直接与通式(II)化合物反应得目标化合物，也可以再与二羟基化合物反应得到含有羟基的呋咱氮氧化物，合成路线如下所示：
其中R2的定义与上述第一组优选化合物中的定义相同；
(2)当R3为苯磺酰基时，以苯硫酚为起始原料，经过醚化、氧化、环化得到3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物，该化合物再与二羟基化合物反应得到含有羟基的呋咱氮氧化物，合成路线如下所示：
其中R2的定义与上述第二组优选化合物中的定义相同。
在得到以上两类含有羟基的呋咱氮氧化物后，使其与卤代试剂发生卤代反应可得通式(III)的化合物。所用卤代试剂可以是三卤化磷、三氯氧磷、五氯化磷和/或氯化亚砜。所用溶剂为无水有机溶剂，如二氯甲烷、吡啶、THF、甲苯或它们的混合溶剂。反应温度在-10℃~60℃之间。
具体实施例：
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。
实施例1：
(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8α-六氢-1-萘基]庚酸-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲酯(辛伐他汀(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲酯)的合成
a)(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8α-六氢-1-萘基]庚酸钠(辛伐他汀钠)
向辛伐他汀(5.0g，12mmol)的无水乙醇(12ml)溶液中加入1N的氢氧化钠溶液(12ml)，反应混合物在室温下搅拌反应4小时，反应液加入适量活性炭脱色，过滤后将滤液减压浓缩，得4.7g黄白色固体。
b)(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8α-六氢-1-萘基]庚酸-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲酯
将2-氧代-3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑(0.38g，1.8mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液逐滴加入辛伐他汀钠(0.50g，1.2mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中，反应混合物室温搅拌反应16h。反应液用水和乙醚处理，乙醚层用无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用硅胶柱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯2/1)得0.68g黄色油状标题化合物。
MS：611.1(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.71-7.73(m，2H)，7.53-7.58(m，3H)，5.97-5.99(d，1H)5.75-5.79(dd，1H)，5.49(m，1H)，5.42-5.44(m，1H)，5.12-5.14(m，2H)，4.23-4.29(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，2.72-2.98(brs，2H)，2.52-2.54(d，2H)，2.43-2.49(m，1H)，2.32-2.37(m，1H)，2.21-2.25(dd，1H)，1.86-2.00(m，2H)，1.50-1.62(m，7H)，1.18-1.24(m，2H)，1.11(s，3H)，1.10(s，3H)，1.07-1.09(d，3H)，0.86-0.87(d，3H)，0.79-0.83(t，3H).
实施例2：
(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8α-六氢-1-萘基]庚酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯(辛伐他汀-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯)的合成
a)(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8α-六氢-1-萘基]庚酸钠
制备方法同实施例1a)。
b)(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8α-六氢-1-萘基]庚酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯
将2-氧代-3-苯磺酰基-4-4’-溴丁氧基-1，2，5-噁二唑(0.20g，0.5mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液逐滴加入辛伐他汀钠(0.33g，0.8mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中，反应混合物室温搅拌反应24h。反应液用水和乙醚处理，乙醚层用无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用硅胶柱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯2/1)得0.23g黄色油状标题化合物。
MS：733.1(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.05-8.07(m，2H)，7.75-7.79(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，5.97-5.99(d，1H)，5.75-5.79(dd，1H)，5.48-5.49(m，1H)，5.39-5.42(m，1H)，4.45-4.50(t，2H)，4.25-4.29(m，1H)，4.20-4.23(t，2H)，3.74-3.81(m，1H)，2.72-2.94(brs，2H)，2.49-2.51(d，2H)，2.41-2.47(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.21-2.25(dd，1H)，1.83-1.99(m，6H)，1.48-1.64(m，7H)，1.18-1.24(m，2H)，1.12(s，3H)，1.11(s，3H)，1，07-1.09(d，3H)，0.86-0.87(d，3H)，0.80-0.84(t，3H).
实施例3：
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-5-异丙基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲酯(阿托伐他汀-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲酯)的合成
将2-氧代-3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑(0.38g，1.8mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液逐滴加入阿托伐他汀钙(0.50g，1.2mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中，反应混合物室温搅拌反应16h。反应液用水和乙醚处理，乙醚层用无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用硅胶柱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯2/1)得0.68g黄色油状标题化合物。
MS：733.6(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.67-7.69(m，2H)，7.52-7.58(m，3H)，6.86-7.26(m，14H)，5.14-5.22(m，2H)，4.06-4.17(m，2H)，3.93-3.98(m，1H)，3.70-3.73(m，1H)，3.54-3.58(m，1H)，2.45-2.47(m，2H)，1.97-2.15(m，2H)，1.59-1.69(m，2H)，1.52-1.54(m，6H)，1.27-1.29(m，2H).
实施例4：
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-5-异丙基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯(阿托伐他汀-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯)的合成
将2-氧代-3-苯磺酰基-4-4’-溴丁氧基-1，2，5-噁二唑(0.20g，0.5mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液逐滴加入阿托伐他汀钙(0.33g，0.8mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中，反应混合物室温搅拌反应24h。反应液用水和乙醚处理，乙醚层用无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用硅胶柱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯2/1)得0.23g黄色油状标题化合物。
MS：855(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.04-8.07(m，2H)，7.74-7.78(t，1H)，7.60-7.64(m，2H)，6.86-7.26(m，14H)，4.45-4.48(t，2H)，4.20-4.23(t，2H)，3.93-3.98(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，2.42-2.43(d，2H)，1.94-2.00(m，2H)，1.84-1.89(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，1.50-1.55(m，6H)，1.28-1.29(m，2H).
实施例5：
(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-]3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲酯(匹伐他汀-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲酯)的合成
将2-氧代-3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑(0.38g，1.8mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液逐滴加入匹伐他汀钠(0.50g，1.2mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中，反应混合物室温搅拌反应16h。反应液用水和乙醚处理，乙醚层用无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用硅胶柱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯2/1)得0.68g黄色油状标题化合物。
MS：596(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.97(m，1H)，7.70-7.72(m，2H)，7.53-7.61(m，4H)，7.13-7.35(m，6H)，6.61-6.65(d，1H)，5.55-5.60(dd，1H)，5.16-5.24(m，2H)，4.39(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，3.44(m，1H)，2.75(m，1H)，2.48-2.56(m，2H)，2.36-2.45(m，1H)，1.46-1.60(m，2H)，，1.33-1.36(m，2H)1.03-1.11(m，2H).
实施例6：
(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-]3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯(匹伐他汀-4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁酯)的合成
将2-氧代-3-苯磺酰基-4-4’-溴丁氧基-1，2，5-噁二唑(0.20g，0.5mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液逐滴加入匹伐他汀钠(0.33g，0.8mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中，反应混合物室温搅拌反应24h。反应液用水和乙醚处理，乙醚层用无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物用硅胶柱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯2/1)得0.23g黄色油状标题化合物。
MS：718(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.05-8.07(m，2H)，7.97(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.61-7.65(m，3H)，7.32-7.36(m，2H)，7.15-7.24(m，5H)，6.62-6.66(d，1H)，5.56-5.61(dd，1H)，4.46-4.49(t，2H)，4.40-4.42(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，3.60(m，1H)，2.45-2.47(m，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.02-2.04(m，1H)，1.96-2.01(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，1.60(m，1H)，1.46-1.54(m，1H)，1.32-1.36(m，2H)，1.06(m，2H).
实施例7：
(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8α-六氢-1-萘基]庚酸-2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙酯(辛伐他汀-2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙酯)的合成
参照实施例2的方法，以乙二醇代替1，4-丁二醇，制得0.28g标题化合物。
MS：705(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.05-8.07(m，2H)，7.75-7.79(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，5.97-5.99(d，1H)，5.75-5.79(dd，1H)，5.48-5.49(m，1H)，5.39-5.42(m，1H)，4.77-4.82(t，2H)，4.52-4.55(t，2H)，4.25-4.29(m，1H)，3.74-3.81(m，1H)，2.72-2.94(brs，2H)，2.49-2.51(d，2H)，2.41-2.47(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.21-2.25(dd，1H)，1.83-1.99(m，2H)，1.48-1.64(m，7H)，1.18-1.24(m，2H)，1.12(s，3H)，1.11(s，3H)，1.07-1.09(d，3H)，0.86-0.87(d，3H)，0.80-0.84(t，3H).
实施例8：
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-5-异丙基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-]-3，5-二羟基庚酸-2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙酯(阿托伐他汀-2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙酯)的合成
参照实施例4的方法，以乙二醇代替1，4-丁二醇，制得0.31g标题化合物。
MS：828(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.04-8.07(m，2H)，7.74-7.78(t，1H)，7.60-7.64(m，2H)，6.86-7.26(m，14H)，4.78-4.81(t，2H)，453-4.56(t，2H)，3.93-3.98(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，2.42-2.43(d，2H)，1.94-2.00(m，2H)，1.84-1.89(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，1.50-1.55(m，2H)，1.28-1.29(m，2H).
实施例9：
(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-]3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸-2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙酯(匹伐他汀-2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙酯)的合成
参照实施例6的方法，以乙二醇代替1，4-丁二醇，制得0.30g标题化合物。
MS：690(M+1)+
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.05-8.07(m，2H)，7.97(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.61-7.65(m，3H)，7.32-7.36(m，2H)，7.15-7.24(m，5H)，6.62-6.66(d，1H)，5.56-5.61(dd，1H)，4.76-4.79(t，2H)，4.40-4.42(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，3.60(m，1H)，2.45-2.47(m，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.02-2.04(m，1H)，1.60(m，1H)，1.46-1.54(m，1H)，1.32-1.36(m，2H)，1.06(m，2H).
Claims (6)
1.一种具有通式(I)的化合物：
其中：
Y是O、S或NH；
R1是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀的残基，结构式为：
R3是苯基或苯磺酰基；
R2是含有下列含义的二价基团：
a)-(CH2)nOm-或-CH(CH3)(CH2)n Om-，其中n＝1～8，m＝0，1；
b)-CH2CH＝CH CH2Om-、-CH2C≡CCH2Om-或-CH2OOC(CH2)n1Om-，其中n1＝1～6，m＝0，
1，
2.权利要求1的通式(I)化合物，其中：
Y是O或S；
R3是苯基；
R2是含有下列含义的二价基团：
a)-(CH2)nOm-或-CH(CH3)(CH2)n Om-，其中n＝1～8，m＝0；
b)-CH2CH＝CHCH2Om-、-CH2C≡CCH2Om-或-CH2OOC(CH2)n1Om-，其中n1＝1～6，m＝0；
3.权利要求1的通式(I)化合物，其中：
Y是O或S；
R3是苯磺酰基；
R2是含有下列含义的二价基团：
a)-(CH2)nOm-或-CH(CH3)(CH2)nOm-，其中n＝1～6，m＝1；
b)-CH2CH＝CH CH2Om-、-CH2C≡CCH2Om-或-CH2OOC(CH2)n1Om-，其中n1＝1～6，m＝1；
c)
4.按照权利要求2的化合物，其特征在于式(I)中氧原子的位置如下式所示：
5.按照权利要求3的化合物，其特征在于式(I)中氧原子的位置如下式所示：
6.权利要求1的式(I)中Y＝0时的化合物的制备方法，其特征在于：
通式(I)的化合物，通过将式(II)化合物与式(III)化合物在惰性有机溶剂N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中，于10℃-60℃的范围内反应0.5小时到48小时制得：
其中M为Na或1/2Ca；A为Cl、Br或I；R1选自他汀类残基，结构式为：
式(II)化合物为已知化合物，从市场得到；
式(III)化合物的制备，首先制得含有羟基的呋咱氮氧化物：
(1)当R3为苯基时，以肉桂醇为起始原料，与亚硝酸钠反应得3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物，与氯化亚砜反应得3-氯甲基-4-苯基-，2，5-噁二唑-2-氧化物，再与二羟基化合物反应得到含有羟基的呋咱氮氧化物，合成路线如下所示：
其中R2是含有下列含义的二价基团：-(CH2)nOm-，或-CH(CH3)(CH2)nOm-，其中n＝1～8，m＝0，1；
(2)当R3为苯磺酰基时，以苯硫酚为起始原料，经过醚化、氧化、环化得到3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物，该化合物再与二羟基化合物反应得到含有羟基的呋咱氮氧化物，合成路线如下所示：
其中R2是含有下列含义的二价基团：-(CH2)nOm-，或-CH(CH3)(CH2)nOm-，其中n＝1～8，m＝0，1，
在得到以上两类含有羟基的呋咱氮氧化物后，使其与卤代试剂发生卤代反应得通式(III)的化合物，所用卤代试剂为三卤化磷、三氯氧磷、五氯化磷和/或氯化亚砜，所用溶剂为无水有机溶剂二氯甲烷、吡啶、THF、甲苯或它们的混合溶剂，反应温度在-10℃～60℃之间。
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