CN101574423A - 一种药物组合物在制备减轻胰岛素抵抗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物在制备减轻胰岛素抵抗药物中的应用，该药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：柴胡3－30份、白芍3－15份、枳实3－15份、大黄1－6份、黄芩3－15份、黄连1－12份。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及一种药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
背景技术
糖尿病是由体内糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱而造成的一种慢性进行性终身疾病，其特征性表现为高血糖和糖尿。这种病将导致心脏和肾脏并发症、眼盲和截肢。近年来从临床上观察，糖尿病的发病率正在呈逐年上升趋势。目前，全世界约有1.5亿糖尿病患者，我国目前糖尿病人数已超过4000万。在糖尿病病例中，少数为胰岛素依赖型糖尿病(I型)，大多数为非胰岛素依赖型糖尿病(II型)。大多数的糖尿病患者需要终身服药。
II型糖尿病患者在发病的初期大部分体型肥胖，此时测其血清胰岛素水平正常或高于正常范围，导致血糖升高的因素主要是产生了胰岛素抵抗(IR)。肥胖者胰岛素敏感性较差这一观点已得到大家的公认，根据中医理论分析：肥胖是由长期过食肥甘酒酪，导致脾胃运化失职，若机体脾阳素虚，致津液不得运化转输而生痰湿，痰湿从寒化，或为泄泻，或为肿满，此时并不会产生消渴病。若机体胃热素盛，积热内蕴，化燥耗津发为消渴。因此II型糖尿病早期肥胖者其胃中必有积热。或因母病及子，胃热及肝，或因情志失调，肝郁化火，形成肝胃郁热证。正如《素问·阴阳别论》篇所说：“二阳结谓之消”，又说“二阳之病发心脾，有不得隐曲……其传为风消”，即指消渴病过食导致胃肠结热，若有隐曲之事导致情志不畅，就可影响厥阴风木之脏-肝脏，传为肝胃同病的风消。所以这部分因过食引起肥胖，诱发糖尿病及IR产生的患者，其中医证型主要是肝胃郁热证。治疗以开郁清胃，滋阴降火，通腑泻浊。
目前糖尿病治疗仍以化学合成药物为主，如磺胺类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、列奈和胰岛素增敏剂等。但这些药物长期服用副作用均比较大。
中医药在防治糖尿病方面有着悠久的历史，经过几千年的实践，积累了大量的宝贵经验，形成了独特的学术体系。中医药典籍记载了很多具有降糖疗效的中药，如泽泻、知母、西洋参、葛根、地黄、花粉等。
发明内容
本发明提供一种药物组合物在制备减轻胰岛素抵抗药物中的应用。
本发明药物组合物减轻胰岛素抵抗的作用在于升高了胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，降低了皮质醇水平。
本发明药物组合物减轻胰岛素抵抗的作用还在于增加了肝脏和骨骼肌细胞胰岛素受体结合率。
本发明药物组合物减轻胰岛素抵抗的作用又在于保护了胰腺和肝脏的组织形态结构，并改善了脂代谢。
本发明药物组合物含有以下重量份的生药材：柴胡3-30份、白芍3-15份、枳实3-15份、大黄1-6份、黄芩3-15份、黄连1-12份。优选为柴胡9份、白芍15份、枳实9份、大黄3份、黄芩9份、黄连5份。
为了获得更好的效果还可以加入天花粉、半夏、乌梅。各生药材重量份分别为：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳实3-15份、大黄1-6份、半夏1-12份、黄芩3-1 5份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份。优选为：天花粉9份、柴胡12份、枳实9份、大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅9份。
更好的，本发明在所述药物的基础上还可以加入山楂，这是因为山楂酸甘化阴，既可以防辛散太过伤阴，又可苦酸制甜。配伍开郁清热具有很好的疗效。各生药材的重量份为：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳实3-15份、大黄1-6份、半夏1-12份、黄芩3-1 5份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份。优选为：天花粉10-30份、柴胡10-30份、枳实3-15份、大黄1-6份、半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份。进一步优选为：天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份；或者天花粉15份、柴胡12份、枳实9份、大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份。
本发明所述的药物组合物通过以下步骤制得：
(1)所述药材加水回流提取；提取液过滤、减压浓缩；
(2)浓缩液加入乙醇至含醇量为65-75％，过滤；
(3)滤液减压浓缩成浸膏，真空干燥，制成干膏粉；
(4)干膏粉中加入辅料制成药剂上可接受的剂型。
所述步骤(1)中，优选加水回流提取两次，每次10倍其重量的水，每次1.5小时。
所述步骤(1)中，优选提取液浓缩至1∶1(最初的药材重量和浓缩液的体积之比)。所述步骤(2)中，加入的乙醇浓度优选为90-100％，进一步优选为95％。含醇量优选为70％。
本发明的药物组合物可以加入药学上可接受的辅料，也可以加入其他药物一起制成复合制剂。
本发明的药物组合物，是单位剂量的药物制剂形式，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的组合物其中的有效组分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明的组合物，通过将上述有效组分和药物可接受的载体混合制备得到。
本发明的组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等；和注射剂，如：粉针剂、注射液、输液等。
本发明的组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明通过以下实验数据说明本发明的应用。
试验例一本发明组合物改善OLETF大鼠胰岛素抵抗机理的研究
1.材料与方法
1.1实验动物雄性OLETF大鼠40只，体重160-180g，四周龄：由日本大冢制药株式会社德岛研究所引进。雄性Wistar大鼠10只，体重160-200g，周龄4-6周，由中国医学科学院实验动物中心提供。无特殊菌生长(SPF)条件下常规饲料饲养
1.2药品与试剂 本发明实施例1颗粒剂制成含生药4g/ml的溶液；罗格列酮(文迪亚)：史克必成(天津)有限公司产品，批号：国药试字X20000013；胰岛素、胰高血糖素、胰岛素样生长因子-1、胃动素和皮质醇放射免疫试剂盒：北京海科锐生物技术中心产品，批号分别为卫药准字R-11、R-64、R-70、R-67和R-69。
1.3实验仪器：one-touch II血糖仪：美国强生公司产品；721分光光度仪：上海光学仪器厂；FT-630G微机多道г测定仪：北京二六二厂。
2.实验方法
2.1糖尿病胰岛素抵抗模型的制备：将40只OLETF大鼠喂养至32周，体重＞560g为成型动物。随机分为4组，糖尿病模型组(10只)、中药大、小剂量组(各10只)和西药组(10只)。Wistar大鼠10只为正常对照组。
2.2给药方法：各组均为灌胃给药四周，每日一次，剂量为①中药组：4g/ml的本发明实施例1颗粒剂，72g/kg、36g/kg②西药组：罗格列酮1.5mg/kg③模型组：生理盐水3ml/只④正常对照组：生理盐水3ml/只.
2.3血糖：动物禁食8小时状态下，晨7时尾静脉取血，给药第4周测一次
2.4血清胰岛素、胰高血糖素、皮质醇、胰岛素样生长因子-1测定：正糖钳实验后的各组动物，从颈动脉插管取血6ml；静置1h后，离心血清(3500rpm)10min；用放免分析法(按药盒说明书步骤操作)。
2.5血浆胃动素测定：正糖钳实验后颈动脉插管取血2ml放入抗凝管(抑肽酶30μl/支，10％EDTA40μl/支)中，离心血浆(3500rpm)10min；用放免分析法(按药盒说明书步骤操作)。
2.6统计学处理实验数据用均数±标准差表示，组间显著性差异采用t检验。
3.实验结果
3.1对OLETF大鼠空腹血糖的影响(见表1)
结果表明：与正常组比较，模型组空腹血糖明显升高(P＜0.001)。各治疗组与模型组比较，治疗4周后，空腹血糖均无明显变化；
表1给药后29天各组空腹血糖比较(x±s mg/dl，n＝10)
与正常组比△△△P＜0.001
3.2对OLETF大鼠胰岛素、胰高血糖素和皮质醇的影响(表2)
结果表明：OLETF模型组胰岛素和胰高血糖素血清含量与正常组比无明显变化，皮质醇含量升高(P＜0.001)。治疗后与模型组比：中药两个剂量组均能降低皮质醇含量(P＜0.01)；但对胰岛素和胰高血糖素含量无明显影响。罗格列酮对胰岛素、胰高血糖素和皮质醇的含量均无影响。
表2胰岛素、胰高血糖素和皮质醇变化的比较(x±s，n＝7)
注：与正常组比###P＜0.001，与模型组比**P＜0.01
3.3对OLETF大鼠胰岛素样生长因子-1和胃动素的影响(见表3)。
结果表明：模型组与正常组比：胰岛素样生长因子-1和胃动素含量均降低(P＜0.001和P＜0.05>；治疗后与模型组比：中药两剂量组均能体高IGF-1含量(P＜0.05>，但对胃动素浓度无明显影响。罗格列酮对IGF-1和胃动素含量均无明显影响。
表3胰岛素样生长因子-1和胃动素变化的比较(x±s，n＝7)
注：与正常组比###P＜0.001，与模型组比***P＜0.001
4.结论
本实验在OLETF大鼠正糖钳实验后取血以研究在有外源胰岛素注射的情况下其改善胰岛素抵抗的机理。研究结果表明：
(1)中药组无降空腹血糖作用，原因可能与本中药不能促进空腹胰岛素的分泌和OLETF大鼠的空腹血糖升高始终不太高有关。
(2)模型组的胰岛素无明显变化，原因是由于正糖钳的实验中各组均以8mU胰岛素/kg/min的速度静脉注射使血浆胰岛素维持在一个高水平上，因此正糖钳后的胰岛素浓度囊括了外源性的胰岛素，不能反应体内胰岛素的变化。中药对胰高血糖素含量无明显影响但能降低血清中皮质醇的浓度。胰高血糖素和皮质醇为胰岛素的拮抗激素，说明本药的改善IR的机理与抑制皮质醇的分泌有关。
(3)本发明组合物能增加IGF-1的浓度。IGF-1与胰岛素结构相似，由肝脏和多个其它组织分泌，它具有胰岛素样代谢作用，有实验表明II型糖尿病患者血清IGF-1降低是由于胰岛素抵抗引起。虽然IGF-1的降糖能力仅是胰岛素的1/13，但它可改善糖尿病患者一过性胰岛素抵抗的高血糖状态，且能抑制肝糖释出，增加葡萄糖转化。
(4)本发明组合物治疗后胃动素水平无明显改变。胃动素是一种重要的胃肠激素，由22个氨基酸组成，它促进胃肠道平滑肌收缩，与消化过程密切相关。本实验中模型组血糖较正常组升高，胃动素明显降低，各治疗组血糖与模型组比无明显变化，胃动素水平也无明显变化，说明血糖与胃动素的分泌有一定的相关性。
试验例二本发明组合物对OLETF大鼠肝脏和骨骼肌细胞膜胰岛素受体结合率的影响
1.材料与方法
1.1实验动物 雄性OLETF大鼠28只，体重160-180g，四周龄：由日本大冢制药株式会社德岛研究所引进。雄性Wistar大鼠7只，体重160-200g，周龄4-6周，由中国医学科学院实验动物中心提供。无特殊菌生长(SPF)条件下常规饲料饲养
1.2药品与试剂 本发明实施例1颗粒剂制成含生药4g/ml的溶液；罗格列酮(文迪亚)：史克必成(天津)有限公司产品，批号：国药试字X20000013；胰岛素、胰高血糖素放射免疫试剂盒：北京海科锐生物技术中心产品，批号分别为卫药准字R-11、R-64、R-70、R-67和R-69；125I-胰岛素(350-371μCi)：购自中国原子能研究所；匀浆缓冲液：CaCl2′2H2O37.5mg溶于4000ml蒸馏水中，NaHCO3 420mg溶于1000ml蒸馏水中，用2NaOH或HCL调pH至7.45-7.55；聚乙二醇(PEG)∶MW＝6000，进口分装，广州市化学试剂玻璃仪器批发部，批号：957010。
1.3实验仪器：FT-630G微机多道г测定仪：北京二六二厂；高速分散器：江苏其林医用仪器厂；1470型自动γ记数仪：芬兰产。
2.实验方法
2.1糖尿病胰岛素抵抗模型的制备：将28只OLETF大鼠喂养至32周，体重＞560g为成型动物。随机分为5组，糖尿病模型组(7只)、中药大、小剂量组(各7只)和罗格列酮组(7只)。Wistar大鼠7只为正常对照组。
2.2给药方法：各组均为灌胃给药四周，每日一次，剂量为①中药大、小剂量组：4g/ml的本发明实施例1颗粒剂72g/kg、36g/kg②西药组：罗格列酮1.5mg/kg③模型组：生理盐水3ml/只④正常对照组：生理盐水3ml/只.
2.3血清胰岛素和胰高血糖素测定
正糖钳实验中以8mU/kg/min恒速输注胰岛素，同时不断调整输注葡萄糖，维持稳态血糖约30-60min后，各组动物从颈动脉插管取血4ml；EDTA抗凝血2ml，均静置1h后，离心血清或血浆(3500rpm)10min；用放免分析法(按药盒说明书步骤操作)。
2.4肝脏细胞膜胰岛素受体结合率的观察
肝脏细胞膜的制备：按改良的Kilp方法，取3g肝脏，加4℃预冷的匀浆缓冲液20ml匀浆，5层纱布过滤后，27000g离心20min弃上清，沉淀加70％蔗糖4.5ml震荡打匀，转入超速离心管中，贴壁依次加45％蔗糖4.2ml，41％蔗糖5.4ml，37％蔗糖5.4ml，超高速离心(87000g)2h，收集37％-41％蔗糖界面间的细胞膜成分，用预冷的1mmol/L NaHCO3 PH7.5稀释成50ml，27000g离心40min，弃上清，加0.4ml匀缓即得纯化的膜制剂，分两管，一管用于蛋白浓度测定，膜蛋白浓度测定用考马斯亮蓝染色法。
胰岛素结合率测定：按改良的Nishimura方法在试管中加入50μl细胞膜，150μl含有和不含有单组分猪胰岛素20μl的匀浆缓冲液，10μl 125I-胰岛素，总体积为210μl，震荡后于4℃冰箱中反应16h，加入预冷的16.4％PEG(含0.1％BSA)1ml，2000g离心30min，沉淀用自动γ记数仪计数。非专一结合量为在含有非标记胰岛素存在下的结合计数，专一性结合量为总计数减去非专一结合计数。
2.5肌肉细胞膜胰岛素受体结合率的观察
肌肉细胞膜的制备：按改良的Kilp方法，取3g后肢肌肉组织，加4℃预冷50mMTris-HCL20ml，在匀浆器中制成匀浆，过滤，1300转/分离心，取上清，27000g离心，弃上清，提取膜蛋白。膜蛋白浓度测定用考马斯亮蓝染色法。
胰岛素结合率测定：按改良的Nishimura方法在试管中加入100μl细胞膜，100μl50mMTris-HCL含有和不含有单组分猪胰岛素20μl，100μl 125I-胰岛素， 震荡后于4℃冰箱中反应16h，加入含0.1％BSA的50mMTris-HCL溶液1ml，离心30min，再用上述缓冲液洗涤一次，重复离心，沉淀用自动γ记数仪计数。非专一结合量为含有非标记胰岛素存在下的结合计数，专一性结合量为总计数减去非专一结合计数。
2.6统计学处理 实验数据用均数±标准差表示，组间显著性差异采用t检验
3.实验结果
3.1对胰岛素和胰高血糖素的影响
钳夹实验输注胰岛素后，OLETF模型组胰岛素和胰高血糖素血清含量与正常组比无明显变化。治疗后与模型组比：中药两个剂量组和罗格列酮组胰岛素和胰高血糖素含量均无明显变化。见表1。
表1 胰岛素和胰高血糖素的比较(x±s，n＝7)
3.2对肝脏、骨骼肌细胞膜胰岛素受体结合率的影响
结果表明：模型组较正常组明显降低(P＜0.05，P＜0.01)，中药中剂量组和罗格列酮组均较模型组升高(P＜0.05)。中药大剂量与模型组比无统计学差异。见表2。
表2肝脏、骨骼肌细胞膜胰岛素受体结合率
(x±s，n＝7)
注：与正常组比△P＜0.05，△△△P＜0.001，与模型组比*P<0.05，**P＜0.01
4.结论
OLETF大鼠是1982年日本大冢公司从加拿大购进Long-Evans大鼠进行远系杂交，选择体重＞400g的雄性后裔与其体重大致正常的9-10周的姐妹交配，经过20代的传代筛选，于1984年成功地建立的一种自发性II型糖尿病鼠种。研究证实OLETF大鼠12周龄起出现明显的IR，呈现高胰岛血症，IR加速了胰腺功能损害，从而在40周龄发生胰岛细胞功能损害。因此我们选择32周龄时的OLETF大鼠是IR十分明显的时期。
既往研究表明STZ糖尿病大鼠模型由于受血中胰岛素浓度下降的影响，肝脏、肌肉细胞膜受体数目增加，其受体结合率增加。本发明组合物治疗后糖尿病鼠肝脏、肌肉细胞膜胰岛素受体结合率明显降低，但血糖下降，本发明组合物减弱了胰岛素浓度对肝脏、肌肉细胞膜胰岛素受体数量的“负性”调节。
本研究葡萄糖钳夹试验后，检测各组动物血液胰岛素及胰高血糖素浓度无明显差异，原因是由于正糖钳的实验中各组均以8mU胰岛素/kg/min的速度静脉注射使血浆胰岛素维持在一个高水平上，因此此时可以屏蔽胰岛素浓度对胰岛素受体的结合率的影响。研究结果表明：模型组较正常组肝脏、肌肉细胞膜胰岛素受体结合率明显降低，中药中剂量组和罗格列酮组均较模型组升高。提示：该中药增加胰岛素敏感性的机理之一是增加肝脏、肌肉细胞膜胰岛素受体结合率，并且在注射外源性胰岛素情况下，仍然可减轻胰岛素抵抗。
试验例三本发明组合物对OLETF鼠胰腺及肝脏形态学改变的影响
1.实验材料
1.1实验动物 雄性OLETF大鼠40只，体重160-180g，四周龄：由日本大冢制药株式会社德岛研究所引进。雄性Wistar大鼠10只，体重160-200g，周龄4-6周，由中国医学科学院实验动物中心提供。无特殊菌生长(SPF)条件下常规饲料饲养
1.2药品与试剂 本发明实施例1颗粒剂制成含生药4g/ml的溶液；罗格列酮(文迪亚)：史克必成(天津)有限公司产品，批号：国药试字X20000013。
1.3实验仪器：one-touch II血糖仪：美国强生公司产品；721分光光度仪：上海光学仪器厂；FT-630G微机多道г测定仪：北京二六二厂。
2.实验方法
2.1糖尿病胰岛素抵抗模型的制备：
将40只OLETF大鼠喂养至32周，体重＞560g为成型动物。随机分为4组，糖尿病模型组(10只)、中药大、小剂量组(各10只)和西药组(10只)。Wistar大鼠10只为正常对照组。
2.2给药方法：
各组均为灌胃给药四周，每日一次，剂量为①中药组：4g/ml的本发明实施例1颗粒剂72g/kg、36g/kg②西药组：罗格列酮1.5mg/kg③模型组：生理盐水3ml/只④正常对照组：生理盐水3ml/只。
2.3血清甘油三酯、总胆固醇测定：
各组动物给药4周后，用35mg/kg的戊巴比妥钠麻醉后，从颈动脉插管取血6ml；静置1h后，离心血清(3500rpm)10min；用酶法测定。
2.4病理形态学
动物取血处死后，取胰腺中、尾部，近肝门同一部位肝脏组织约1cm3，10％福尔马林固定液中充分固定24小时，流水漂洗后逐级乙醇脱水，石蜡包埋。5μm厚切片，HE染色后中性树胶封片，光镜下观察结果。
2.5统计学处理
实验数据用均数±标准差表示，组间显著性差异采用t检验。
3.实验结果
3.1对OLETF大鼠空腹血糖的影响(见表1)
结果表明：与正常组比较，模型组空腹血糖明显升高(P＜0.001)。各治疗组与模型组比较治疗4周后，空腹血糖均无明显变化。
表1各组空腹血糖比较(x±s mg/dl，n＝10)
与正常组比△△△P＜0.001
3.2对甘油三酯和总胆固醇的影响
结果表明：OLETF大鼠模型组与正常组比较，甘油三酯和总胆固醇均明显升高(P＜0.01和P＜0.001)。各治疗组与模型组比较，罗格列酮、中药大和中剂量组治疗后可降低血清甘油三酯和总胆固醇的含量(P＜0.05和P＜0.01)；中药小剂量组仅可降低总胆固醇的含量(P＜0.05)；对甘油三酯含量无明显影响。见表2。
表2 各组甘油三酯、总胆固醇的比较(x±s，n＝10)
注：与正常组比△△P＜0.01，△△△P＜0.001；与模型组比*P＜0.05，**P＜0.01
3.3病理形态学的光镜观察
3.3.1胰腺
正常组胰腺小叶密集，可见胰岛境界清楚(附图1)。胰岛细胞排列有序，胞浆丰富，胞核园形居中，胰岛细胞间可见较多薄壁的毛细血管(附图2)。
模型组胰腺小叶被较多的脂肪细胞分隔，胰岛明显增大，其间可见炎细胞浸润(附图3)。胰岛细胞胞浆内可见园形空泡(脂变)，胰岛中有血管、纤维增生(附图4)。
西药组胰腺小叶仍被较多的脂肪细胞分隔，胰岛明显增大，其间可见炎细胞浸润(附图5)。胰岛细胞胞浆内仍可见园形空泡(脂变)，胰岛中有血管、纤维增生(附图6)。与模型组无显著形态学差异。
中药中剂量组胰腺小叶大部分密集，部分可见脂肪细胞分隔，较模型组显著减轻。胰岛明显增大(附图7)，其间可见炎细胞浸润、血管和纤维增生，与模型组无显著形态学差异(附图8)。
中药大剂量组胰腺小叶大部分密集，部分可见脂肪细胞分隔，较模型组显著减轻。胰岛明显增大(附图9)，其间可见炎细胞浸润、血管和纤维增生，与模型组无显著形态学差异(附图10)。
3.3.2肝脏
正常组肝小叶结构完整，中央静脉居中，肝索向四周呈放射状分布，肝细胞排列整齐，胞核清晰，胞浆丰富(附图11)。
模型组肝小叶结构基本完整，中央静脉居中，中央静脉周围肝细胞呈小泡性脂变，并可见大泡性脂变，范围广泛(附图12)。
西药组肝小叶结构基本完整，中央静脉居中，中央静脉周围肝细胞呈小泡性脂变，并可见大泡性脂变，范围和程度同模型组(附图13)。
中药中剂量组肝小叶结构完整，中央静脉居中，中央静脉周围肝细胞可见散在的小泡性及大泡性脂变，脂变程度与模型组比较显著减轻(附图14)。
中药大剂量组肝小叶结构完整，中央静脉居中，中央静脉周围肝细胞可见散在的小泡性及大泡性脂变，脂肪变程度与模型组比较显著减轻，与中药中剂量组差异不显著(附图15)。
4.结论
OLETF大鼠是河野等人利用Long-Evans系大鼠建立的一种优良IR大鼠模型，此模型不仅具有多食、肥胖、多饮、多尿等特点，而且能缓慢地自然发生为II型糖尿病，发病大鼠有明显的高胰岛素血症及高脂血症，其肝脏及骨骼肌均存在IR，疾病过程与人II型糖尿病模型极为相似。
本实验结果表明OLETF大鼠32周龄时，甘油三酯水平是正常Wistar大鼠的2倍，总胆固醇为其5倍。说明本模型动物有明显的高血脂，胰岛素抵抗常伴有脂代谢异常。研究证明在胰岛素抵抗状态下，肝脏脂酶活性增加，HDL-C分解代谢加强、TG合成增多，从而使胰岛素敏感性与HDL-C和apoA浓度呈明显正相关，与TG和TC浓度呈明显负相关。本研究表明本中药和罗格列酮一样能降低甘油三脂和总胆固醇水平，说明其改善IR的机理与其能改善II型糖尿病患者的脂质代谢紊乱密切相关。
以往研究表明，腹型肥胖较高体重与胰岛素抵抗有更紧密的关系。本研究结果显示OLETF大鼠模型组胰岛组织脂肪浸润严重，提示该模型大鼠由于体重增加，血胆固醇和甘油三酯增高，胰腺组织会发生脂肪沉积，这是最终影响胰岛功能的重要原因。中药可以显著减轻胰腺组织的脂肪浸润，而罗格列酮此作用不明显。提示此中药对胰腺功能的保护作用机理与此密切相关。
肝脏通过肝糖原的合成和分解对血糖进行调节。并且肝脏是脂肪运输的枢纽，消化吸收后的一部分脂肪先进入肝脏，以后再转变为体脂储存，饥饿时，体脂先被运送到肝脏，然后再进行分解。因此肝脏对于糖脂代谢至关重要。肝脏组织中的甘油三酯和胆固醇含量升高，可表现肝脏组织脂肪沉积，病理形态学表明肝小叶结构紊乱，肝小叶周边肝细胞呈普遍的空泡变性，肝血窦结构不清。严重影响肝脏的结构及功能，进而影响脂肪代谢，产生IR。本研究显示：OLETF大鼠模型组肝组织广泛脂肪浸润，肝细胞呈园形空泡状脂肪变性，形成印戒细胞。并见肝索扭曲、肝窦受挤压现象。说明IR状态下肝脏组织脂肪沉积是导致肝脏结构的变化，进而导致肝脏对血糖调节功能改变的因素。两中药组肝组织脂肪浸润显著减轻，同罗格列酮组相同，提示中药减轻肝组织脂肪浸润的作用与罗格列酮相似，均具有减轻内脏脂肪沉积的作用。
II型糖尿病并脂肪肝患者较无脂肪肝者存在明显的脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及超重，而且大血管的并发症发生较多。因此本发明组合物减轻脂肪肝及维持正常血脂的作用对预防和减少II型糖尿病胰岛素抵抗及大血管的并发症发生具有重要意义。
附图说明
图1正常组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×150
图2正常组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×400
图3模型组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×150
图4模型组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×400
图5西药组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×150
图6西药组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×400
图7中药中剂量组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×150
图8中药中剂量组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×400
图9中药大剂量组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×150
图10中药大剂量组大鼠胰腺病理形态学的光镜观察图，HE×400
图11正常组大鼠肝脏病理形态学的光镜观察图，HE×150
图12模型组大鼠肝脏病理形态学的光镜观察图，HE×150
图13西药组大鼠肝脏病理形态学的光镜观察图，HE×150
图14中药中剂量组大鼠肝脏病理形态学的光镜观察图，HE×150
图15中药大剂量组大鼠肝脏病理形态学的光镜观察图，HE×150
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明的应用作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
柴胡600g、白芍600g、枳实600g、大黄200g、黄芩600g、黄连200g
6味药材用10倍其重量水，回流提取2次，每次1.5小时。提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入90％乙醇至含醇量65％，滤过，减压浓缩成稠膏。75℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例2
柴胡600g、白芍600g、枳实600g、大黄240g、黄芩600g、黄连480g
6味药材用10倍其重量水，回流提取2次，每次1.5小时。提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入无水乙醇至含醇量75％，滤过，减压浓缩成稠膏。85℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例3
柴胡540g、白芍900g、枳实540g、大黄180g、黄芩540g、黄连300g
6味药材用10倍其重量水，回流提取2次，每次1.5小时。提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入95％乙醇至含醇量70％，滤过，减压浓缩成稠膏。80℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例4
天花粉750g、柴胡1500g、枳实450g、大黄150g、半夏150g、黄芩450g、黄连150g、白芍450g、乌梅750g
9位药材用10倍其重量水，回流提取2次，每次1.5小时。提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入90％乙醇至含醇量65％，滤过，减压浓缩成稠膏。80℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例5
天花粉1200g、柴胡900g、枳实450g、大黄180g、半夏360g、黄芩450g、黄连360g、白芍450g、乌梅600g
9位药材用10倍其重量水，回流提取2次，每次1.5小时。提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入无水乙醇至含醇量75％，滤过，减压浓缩成稠膏。85℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例6
天花粉630g、柴胡840g、枳实630g、大黄210g、半夏420g、黄芩630g、黄连420g、白芍630g、乌梅630g
9位药材用10倍其重量水，回流提取2次，每次1.5小时。提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入95％乙醇至含醇量70％，滤过，减压浓缩成稠膏。75℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例7
天花粉750g、柴胡1500g、枳实450g、大黄150g、半夏150g、黄芩450g、黄连150g、白芍450g、乌梅750g、山楂450g
10位药材用10倍其重量水，回流提取2次，每次1.5小时。提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入95％乙醇至含醇量70％，滤过，减压浓缩成稠膏。85℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例8
天花粉1200g、柴胡800g、枳实600g、大黄200g、半夏400g、黄芩400g、黄连200g、白芍400g、乌梅400g、山楂400g
10位药材用10倍其重量水，回流提取2次，每次1.5小时。提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入90％乙醇至含醇量68％，滤过，减压浓缩成稠膏。80℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例9
天花粉1000g、柴胡600g、枳实600g、大黄250g、半夏300g、黄芩500g、黄连300g、白芍500g、乌梅500g、山楂300g
10位药材用10倍其重量水回流提取2次每次1.5小时，提取液滤过，减压浓缩至1∶1，加入99％乙醇至含醇量70％，滤过，减压浓缩成稠膏。75℃真空干燥，制成干膏粉。
实施例10片剂的制备
处方：
本发明药物组合物 100g
微晶纤维素 50g
淀粉 100g
羧甲基淀粉钠 12g
5％PVP无水乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制成1000片
工艺：
本发明药物组合物及处方中其它辅料分别过100目筛，称取处方量本发明药物组合物与微品纤维素、淀粉及羧甲基淀粉钠采用等量递加法混合均匀，用适量PVP无水乙醇溶液制软材，14目筛制粒，50～60℃干燥1小时，加入处方量的硬脂酸镁用14目筛整粒。
取上述颗粒用特制菱形异型冲模压片。
实施例11胶囊剂的制备
处方：
本发明药物组合物 100g
淀粉 200g
羧甲基淀粉钠 12g
5％PVP无水乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制成1000粒
工艺：
本发明药物组合物及处方中其它辅料分别过100目筛，称取处方量本发明药物组合物与淀粉及羧甲基淀粉钠采用等量递加法混合均匀，用适量PVP无水乙醇溶液制软材，14目筛制粒，50～60℃干燥1小时，加入处方量的硬脂酸镁用14目筛整粒。
取上述颗粒装入胶囊。
实施例12颗粒剂的制备
处方：
本发明药物组合物 100g
微晶纤维素 20g
滑石粉 6g
3％聚维酮乙醇溶液 适量
制成200袋
取本发明药物组合物与微晶纤维素混合均匀，加入3％聚维酮乙醇溶液制成软材，过18目筛制颗粒，50～60℃干燥30～45分钟，整粒，装袋。
Claims (13)
1.一种药物组合物在制备减轻胰岛素抵抗药物中的应用，该药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：柴胡3-30份、白芍3-15份、枳实3-15份、大黄1-6份、黄芩3-15份、黄连1-12份。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于所述的应用是所述的药物组合物升高了胰岛素样生长因子-1，降低了皮质醇水平。
3.权利要求1所述的应用，其特征在于所述的应用是所述的药物组合物增加了肝脏和骨骼肌细胞胰岛素受体结合率。
4.权利要求1所述的应用，其特征在于所述的应用是所述的药物组合物保护了胰腺和肝脏的组织形态结构，并改善了脂代谢。
5.权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：柴胡9份、白芍15份、枳实9份、大黄3份、黄芩9份、黄连5份。
6.权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物组合物还含有天花粉、半夏、乌梅。
7.权利要求6所述的应用，其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳实3-15份、大黄1-6份、半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份
8.权利要求7所述的应用，其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：天花粉9份、柴胡12份、枳实9份、大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅9份。
9.权利要求6所述的应用，其特征在于所述的药物组合物还含有山楂。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳实3-15份、大黄1-6份、半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份。
11.权利要求10所述的应用，其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：天花粉10-30份、柴胡10-30份、枳实3-15份、大黄1-6份、半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份。
12.权利要求11所述的应用，其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份。
13.权利要求11所述的应用，其特征在于所述的药物组合物含有以下重量百分含量的生药材：天花粉15份、柴胡12份、枳实9份、大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份。
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