CN101574380A - 醋柳黄酮固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋柳黄酮固体分散体。该分散体由醋柳黄酮和亲水性载体制备而成，其中，醋柳黄酮与亲水性载体的重量比为(1∶1)～(1∶10)。本发明使难溶性的醋柳黄酮高度分散于强亲水性载体中，不仅可以保持难溶性药物的高度分散状态，而且使药物具有良好的润湿性，从而制成可提高药物溶解度、加快药物溶出速率、提高生物利用度的制剂。另外，本发明还公开了醋柳黄酮固体分散体的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋柳黄酮固体分散体；另外，本发明还涉及该分散体的制备方法。
背景技术
醋柳黄酮(total flavones of hippophae rhamnoides，THF)是从胡颓子科植物沙棘果实中提取的总黄酮，其中已被鉴定的黄酮类化合物主要有槲皮素及其苷类、异鼠李素及其苷类。醋柳黄酮能直接清除超氧自由基，可以治疗缺氧性心脏病，抗心律失常，缓解心绞痛，降低高血压，降低血脂和血液粘度，软化血管；还可以提高机体免疫功能，增强人体抗病能力，具有一定的抗癌作用。
固体分散体是指药物以分子、胶体或超细粒子状态高度分散于惰性载体中，形成的一种以固体形式存在的分散体系，又称固体分散物。制备固体分散体可以增加难溶性药物的分散度，提高溶解度，加快溶出速度，从而提高药物的生物利用度，亦可实现药物的缓、控释。固体分散体作为制剂的中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊、片剂、颗粒剂、微丸等。
醋柳黄酮的标准为：WS-10001-(HD-1311)-2003，规定总黄酮苷元不得少于10.0％，供应该原料的企业有：四川川大华西药业股份有限公司、陕西华昌生物工程有限公司、兰州天萃生物技术有限公司、青海湖药业有限公司等，市售制剂主要有普通片剂、胶囊剂、分散片，THF属平面型分子结构，分子间堆砌紧密，分子间引力大，造成TFH在水中极难溶解，水难溶性药物溶出速率低，胃肠道吸收差而影响口服给药的生物利用度。
我们拟将固体分散技术应用于醋柳黄酮制剂，以期改善其体外溶出及体内吸收状况。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服醋柳黄酮的水不溶性造成溶出、吸收不完全的状况，提出一种醋柳黄酮固体分散体，使难溶性的醋柳黄酮高度分散于强亲水性载体中，不仅可以保持难溶性药物的高度分散状态，而且使药物具有良好的润湿性，从而制成可提高药物溶解度、加快药物溶出速率、提高生物利用度的制剂。
本发明所要解决的另一技术问题在于提出该醋柳黄酮固体分散体的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提出的醋柳黄酮固体分散体，由醋柳黄酮和亲水性载体制备而成，其中，醋柳黄酮与亲水性载体的重量比为(1∶1)～(1∶10)，更优选为1∶2～1∶6，最优选为1∶4。
本发明中，根据醋柳黄酮的理化性质选择适宜的亲水性载体，亲水性载体优选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)类、聚乙二醇(PEG)类、环糊精类、表面活性剂类、脲类、有机酸类和糖类中的至少一种或几种的混合物。其中聚乙烯吡咯烷酮类材料中更为优选的是PVP K30、PVP K29/32，聚乙醇类材料中更优选的是PEG4000或PEG6000，环糊精类更优选的是β-CD，表面活性剂类更优选的是泊洛沙姆188，脲类更优选的是尿素，有机酸类更优选的是枸橼酸、胆酸或去氧胆酸，糖类更优选的是乳糖、甘露醇或蔗糖。
本发明上述醋柳黄酮固体分散体的制备方法选自溶剂法、熔融法、溶剂熔融法、机械混合法、喷雾干燥法，更优选的为溶剂法。制备工艺具体为：按比例称取亲水性载体和醋柳黄酮，并将其溶于10～20倍量的乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈中，搅拌30～120分钟，混合均匀，蒸发除去溶剂，固化，干燥，粉碎，即制得醋柳黄酮固体分散体。
本发明将溶解度低的醋柳黄酮与亲水性载体结合，经可将醋柳黄酮的药效成分高度分散于载体中的制剂方法制备到了醋柳黄酮固体分散体。本发明具有以下的积极效果：
1、增加药物分散度：本发明将醋柳黄酮活性成分荷载于强亲水性载体中，通过多种制备工艺使其在载体中高度分散，以无定形或分子状态存在，大大增加了药物溶解的表面积，从而可提高药物的溶解度，加快药物的溶出速率，提高生物利用度。
2、增加药物的可湿性：具有表面活性的载体可增加活性成分的可湿性，而非表面活性载体可仅仅围绕在活性成分粒子周围，使活性成分不易聚结和聚集，增加与水的接触，提高活性成分的可湿性。
附图说明
图1是醋柳黄酮固体分散体与心达康片120分钟内溶出度比较图。
图2是醋柳黄酮不同剂型与心达康片溶出度比较图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
实施例1(醋柳黄酮固体分散体的制备)
称取醋柳黄酮3克，泊洛沙姆188 12克，于200ml 80％乙醇中完全溶解，搅拌30分钟，于70℃恒温水浴旋转蒸发至无醇味，倒出，水浴干燥至粘稠状半固体，于-18～-22℃冷冻固化12小时，取出，40℃干燥过夜，粉碎，即得醋柳黄酮固体分散体。
实施例2(分散体胶囊剂的制备)
组分及其含量：实施例1制得的醋柳黄酮固体分散体200mg、糊精30mg、10％淀粉浆适量、硬脂酸镁适量。
制备方法：称取醋柳黄酮固体分散体、糊精，过80目筛，混合均匀，加入10％淀粉浆，制软材，过22目筛制粒，40℃干燥30分钟，22-30目筛整粒，硬脂酸镁加入适量，灌装，即得胶囊剂。
实施例3(醋柳黄酮固体分散体的制备)
称取醋柳黄酮3克，聚乙二醇-4000 8克；将聚乙二醇-4000加热至熔融状，加入上述醋柳黄酮，搅拌均匀(1小时)，于-18～-22℃冷冻固化12小时，取出，40℃干燥过夜，粉碎，即得醋柳黄酮固体分散体。
实施例4(分散体片剂的制备)
组分及其含量：实施例3制得的醋柳黄酮固体分散体200mg、乳糖40mg、微晶纤维素50mg、羧甲基淀粉钠15mg、pvp-k30乙醇液适量、滑石粉适量。
制备方法：称取醋柳黄酮固体分散体、乳糖、微晶纤维素、部分羧甲基淀粉钠，过80目筛，混合均匀，加入pvp-k30乙醇液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥30分钟，22目筛整粒，加入剩余量羧甲基淀粉钠，适量滑石粉，压片，即得片剂。
实施例5(醋柳黄酮固体分散体的制备)
称取醋柳黄酮3克，PVP-k30 18克；醋柳黄酮加入315ml无水乙醇中使完全溶解，另取PVP-k30使加热熔融，加入上述乙醇溶液中，搅拌混合1小时，于70℃恒温水浴旋转蒸发至无醇味，倒出，于-18～-22℃冷冻固化12小时，取出，40℃干燥过夜，粉碎，即得醋柳黄酮固体分散体。
实施例6(分散体缓释片剂的制备)
组分及其含量：实施例5制得的醋柳黄酮固体分散体200mg、HPMC(K15M)80mg、微晶纤维素10mg、硬脂酸镁3mg、PVP K30适量。
制备方法：称取醋柳黄酮固体分散体、HPMC(K15M)、微晶纤维素、混合均匀，以5％ PVP K30乙醇液适量润湿过22目筛制颗粒，35℃干燥，取出，22目筛整理后，与硬脂酸镁混合均匀，压片，即得缓释片剂。
实施例7(固体分散体的制备)
称取醋柳黄酮3克，尿素3克，加热使尿素呈熔融状，加入醋柳黄酮，搅拌均匀(1小时)，于-18～-22℃冷冻固化12小时，取出，40℃干燥过夜，粉碎，即得醋柳黄酮固体分散体。
实施例8(分散体微丸的制备)
组分及其含量：实施例7制得的醋柳黄酮固体分散体80mg、微晶纤维素50mg、乳糖20mg。
制备方法：称取醋柳黄酮固体分散体、微晶纤维素、乳糖混合均匀，以80％乙醇过22目筛制软材，于包衣锅滚圆30分钟，取出，35℃干燥后，22目筛整粒，即得醋柳黄酮微丸，可分装入胶囊。
实施例9(固体分散体的制备)
称取醋柳黄酮3克，β-CD 27克，溶于450ml 70％乙醇中，喷雾干燥，除尽溶剂，即得醋柳黄酮固体分散体。
实施例10(分散体颗粒剂的制备)
组分及其含量：实施例10制得的醋柳黄酮固体分散体2.4克、糊精1克、乳糖0.3克、山梨醇0.3克。
制备方法：称取醋柳黄酮固体分散体、糊精、乳糖、山梨醇混合均匀，以10％糖浆为粘合剂过22目筛制软材，35℃干燥，取出，22目筛整理，分装，即得醋柳黄酮颗粒剂。
实施例11(固体分散体的制备)
称取醋柳黄酮3克，聚乙二醇-6000 6克，乳糖12克，将聚乙二醇-6000和乳糖加220ml水溶解，再加入40ml 95％乙醇溶解的醋柳黄酮混匀，微型喷雾干燥器进行喷雾干燥，即得醋柳黄酮固体分散体。
实施例12(分散体胶囊剂的制备)
组分及其含量：实施例11的醋柳黄酮固体分散体280mg，硬脂酸镁3mg。
制备方法：称取醋柳黄酮固体分散体和硬脂酸镁，混合均匀，装填胶囊，即得醋柳黄酮胶囊剂。
药物的体外溶出与体内吸收存在相关性，因此本发明以溶出度测定法作为模拟体内吸收情况的试验方法，对所获得的醋柳黄酮固体分散体进行体外溶出度试验，以判断使用本发明分散体对活性成分溶出和生物利用度的促进作用。
溶出度测定方法：参照中国药典附录XC第二法，以0.5％tween-80水溶液为溶出介质，温度为(37.0±0.5)℃，转速为100rpm，依法操作，分别于10min，20min，30min，45min，60min，120min取样10ml，同时补充10ml同温度溶出介质，0.8μm滤膜过滤，取续滤液，紫外374nm下测定吸光度，代入标准曲线求算溶出百分比。
我们随机抽取实施例1或3或5或7或9或11所制备的醋柳黄酮固体分散体，并将其与市售心达康片的溶出度按照上述溶出度测定方法测定后进行了比较，结果如表1和图2所示。
表1.醋柳黄酮固体分散体与心达康片120分钟内溶出度比较结果(n＝6)
| 时间(min) | 0 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | 120 |
| 心达康片 | 0 | 19.79 | 30.12 | 34.89 | 42.04 | 44.69 | 47.32 |
| 机械混合物 | 0 | 27.06 | 32.99 | 37.61 | 40.16 | 43.39 | 51.40 |
| 固体分散体 | 0 | 92.21 | 92.52 | 92.34 | 93.12 | 92.43 | 93.63 |
表1和图1的结果表明，本发明的醋柳黄酮固体分散体较机械混合物及心达康片的溶出度均有明显提高，10分钟可达92.21％，认为其改善溶出效果明显。
我们还将实施例2或12制得的分散体胶囊剂、实施例4制得的分散体片剂、实施例6制得的分散体缓释片剂、实施例8制得的分散体微丸、实施例10制得的分散体颗粒剂与市售心达康片的溶出度按照上述溶出度测定方法测定后进行了比较，结果如表2和图2所示。
表2.醋柳黄酮不同剂型与心达康片溶出度比较结果(n＝6)
| 时间(min) | 心达康片 | 微丸 | 片剂 | 颗粒剂 | 胶囊 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 19.79 | 64.38 | 60.08 | 64.78 | 63.51 |
| 20 | 30.12 | 75.03 | 75.09 | 75.80 | 76.15 |
| 30 | 34.89 | 78.45 | 76.60 | 81.56 | 81.38 |
| 45 | 42.04 | 78.48 | 79.23 | 84.26 | 84.03 |
| 60 | 44.69 | 78.72 | 81.22 | 86.10 | 87.19 |
| 120 | 47.32 | 82.58 | 83.13 | 89.05 | 89.83 |
表2和图2的结果表明，本发明的醋柳黄酮固体分散体不同剂型较心达康片的溶出度均有明显提高，其改善溶出效果明显。
Claims (7)
1、一种醋柳黄酮固体分散体，其特征是，该分散体由醋柳黄酮和亲水性载体制备而成，其中，醋柳黄酮与亲水性载体的重量比为(1∶1)～(1∶10)。
2、根据权利要求1所述的醋柳黄酮固体分散体，其特征是，醋柳黄酮与亲水性载体的重量比为(1∶2)～(1∶6)。
3、根据权利要求1所述的醋柳黄酮固体分散体，其特征是，醋柳黄酮与亲水性载体的重量比为1∶4。
4、根据权利要求1-3中任何一项所述的醋柳黄酮固体分散体，其特征是，亲水性载体选自聚乙烯吡咯烷酮类、聚乙二醇类、环糊精类、表面活性剂类、脲类、有机酸类和糖类中的至少一种或几种的混合物。
5、根据权利要求1所述的醋柳黄酮固体分散体，其特征是，聚乙烯吡咯烷酮类材料为PVP K30或PVP K29/32；聚乙二醇类材料为PEG4000或PEG6000；环糊精类材料为β-CD；表面活性剂类材料为泊洛沙姆188；脲类材料为尿素；有机酸类材料为枸橼酸、胆酸或去氧胆酸；糖类材料为乳糖、甘露醇或蔗糖。
6、制备权利要求1-5中任何一项所述的醋柳黄酮固体分散体的方法，其特征是，按比例称取亲水性载体和醋柳黄酮，并将其溶于10～20倍量的乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈中，搅拌30～120分钟，混合均匀，蒸发除去溶剂，固化，干燥，粉碎，即制得醋柳黄酮固体分散体。
7、根据权利要求所述的醋柳黄酮固体分散体的制备方法，其特征是，溶剂用量为13～15倍，搅拌混合时间为30～60分钟。
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|---|---|---|---|---|
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| CN102885863A (zh) * | 2012-11-01 | 2013-01-23 | 上海中医药大学 | 醋柳黄酮组合物及其应用 |
| JP2016539173A (ja) * | 2013-12-05 | 2016-12-15 | ウーハン オプティクス バリー ヒューマンウェル バイオ−ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 広金銭草総フラボノイド含有経口固形製剤、及びその使用 |
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