CN101574379B - 醋柳黄酮自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种醋柳黄酮自乳化制剂，由下列重量份的组分及药用辅料制备而成：醋柳黄酮1、自乳化基质3～6，且醋柳黄酮中总黄酮苷元的含量不低于10％，自乳化基质的组成及其重量份为：油相1、乳化剂10～20和助乳化剂3～6。本发明通过将自乳化系统应用于醋柳黄酮制剂，提高了醋柳黄酮制剂的溶出，从而提高其体内的吸收及生物利用度。本发明还公开了上述醋柳黄酮自乳化制剂的制备方法。

Description

醋柳黄酮自乳化制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及天然药物的制剂领域，具体涉及含有醋柳黄酮的自乳化制剂及其制备方法。 

背景技术

醋柳(Hippophaes rhamnoides L.)，又名沙棘，是胡颓子科沙棘属植物，它含有丰富的维生素、多种微量元素、多种氨基酸和脂肪酸以及黄酮类、三萜和甾体类化合物，已被鉴定的黄酮类化合物有：槲皮素、异鼠李素、山奈酚及其苷类、杨梅酮、绿原酸、猪草苷、儿茶酸和黄芪苷等，近年来的研究证实，从醋柳果实中提取的黄酮类化合物醋柳黄酮，具有抗心肌缺血、抗心律失常，提高耐缺氧能力、降低血清胆固醇、抑制血小板聚集、抗溃疡、抗肿瘤、抗炎、抗过敏、抗氧化、抗衰老、抗辐射和抗菌、抗病毒及增强免疫等广泛的药理功效，现已被研制成多种剂型，如：片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、缓释片、缓释胶囊，口崩片等。目前市售剂型只有普通片剂、胶囊和分散片，在临床上使用的制剂以醋柳黄酮片(心达康片)为主，主要用于增加耐缺氧能力，增加冠脉血流量，改善心肌缺血状态；降低心肌收缩力，从而减少心肌耗氧量；防止垂体后叶素导致的剂型缺血性心肌损伤，对异丙肾上腺素增大心肌耗氧量有显著的对抗作用；降低血清胆固醇，抗动脉硬化；捕获清楚超氧阴离子自由基和羟自由基，保护心肌。 

但是，醋柳黄酮中主要含有异鼠李素、槲皮素及其苷，系难溶性药物，在甲醇、乙醇、醋酸乙酯及碱性水溶液中微溶，在水中极微溶解，有文献报 道醋柳黄酮片剂的溶出度(介质为水)，为120min溶出8％(翁水旺，房榕.醋柳黄酮片体外溶出度的研究[J].中成药，2002，24(12)：918-920)，这对有效成分在体内的吸收速度和程度，以及治疗效果都造成一定影响。 

自乳化制剂是一种新型的药物制剂技术。自乳化药物是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度和温和搅拌的情况下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被药学领域称之为自微乳化药物传递系统。而目前由于该新技术在中药提取物的制剂领域未见成功应用，因此，未曾有将难溶于水的醋柳黄酮制备成醋柳黄酮的自乳化的新制剂。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种醋柳黄酮的自乳化制剂。 

本发明所要解决的另一技术问题是提出醋柳黄酮的自乳化制剂的制备方法。 

为了解决上述技术问题，本发明提出的醋柳黄酮自乳化制剂，由下列重量份的组分及药用辅料制备而成： 

醋柳黄酮      1 

自乳化基质    3～6其中： 

醋柳黄酮中总黄酮苷元的含量不低于10％； 

自乳化基质的组成及其重量份为： 

油相        1 

乳化剂      10～20 

助乳化剂    3～6。 

本发明中，醋柳黄酮自乳化制剂是指醋柳黄酮自乳化的片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂。 

本发明中，上述油相可以是天然植物油、经过结构改造和水解后的植物油，还可以是脂肪酸酯，尤其是链长在C₈-C₁₀之间的中等链长脂肪酸甘油脂。 

本发明中，上述油相优选自大豆油、菜籽油、玉米油、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、辛葵酸甘油脂。 

本发明中，上述乳化剂优选自山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、脱水山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯和聚乙二醇辛酸/葵酸甘油酯。 

本发明中，上述助乳化剂优选自乙醇、1，2-丙二醇和丙三醇。 

本发明提出的醋柳黄酮自乳化制剂的制备方法，包括如下步骤： 

称取油相、乳化剂和助乳化剂，混合均匀，加热至45～60℃，制得自乳化基质； 

称取醋柳黄酮，过80～120目筛； 

将醋柳黄酮加入自乳化基质中，搅拌混合均匀，得到醋柳黄酮自乳化药用成分； 

在醋柳黄酮自乳化药用成分中加入药用辅料，按常规方法制备成自乳化的片剂、胶囊剂、软胶囊剂或微丸剂。 

发明人选择了对醋柳黄酮中总黄酮(槲皮素和异鼠李素)溶解度较好的油相(聚氧乙烯醚氢化蓖麻油，507.965ug/g)、乳化剂(月桂酸聚乙二醇甘油 酯，462.0339ug/g)和助乳化剂(1，2-丙二醇，1704.236ug/g)，绘制了伪三元相图(如图1所示)，确定了以上空白乳基质的比例范围。 

发明人还将醋柳黄酮自乳化药用成分与市售心达康片的溶出度按照下述溶出度测定方法测定后进行了比较，结果如表1和图2所示。 

溶出度测定方法：参照中国药典附录XC第二法，以0.5％tween-80水溶液为溶出介质，温度为(37.0±0.5)℃，转速为100rpm，依法操作，分别于10min，20min，30min，45min，60min，120min取样10ml，同时补充10ml同温度溶出介质，0.8μm滤膜过滤，取续滤液，紫外374nm下测定吸光度，代入标准曲线求算溶出百分比。 

表1.醋柳黄酮自乳化药用成分与市售心达康片溶出度比较结果 

时间(min)	自乳化药用成分(％)	心达康片(％)
			0	0	0
10	31.40	19.79
			20	50.64	30.12
30	63.51	34.89
			45	73.14	42.04
60	77.43	44.69
			120	84.89	47.32

表1和图2所示的结果表明，醋柳黄酮自乳化药用成分与市售心达康片相比，10分钟溶出度提高58％(由19.8％提高到31.4％)，30分钟溶出度提高82％(由34.9％提高到63.5％)，120分钟溶出度提高79％(由47.3％提高到84.9％)，醋柳黄酮自乳化药用成分的溶出度得到了显著提高，本发明醋柳黄酮的自乳化制剂能达到提高人体内吸收及生物利用度的目的。 

相对于现有技术，本发明通过将自乳化系统应用于醋柳黄酮制剂，提高了醋柳黄酮制剂的溶出，从而提高其体内的吸收及生物利用度。 

附图说明

图1是醋柳黄酮中总黄酮(槲皮素和异鼠李素)溶解度较好的油相(聚 氧乙烯醚氢化蓖麻油，507.965ug/g)、乳化剂(月桂酸聚乙二醇甘油酯，462.0339ug/g)和助乳化剂(1，2-丙二醇，1704.236ug/g)，绘制伪三元相图。 

图2是醋柳黄酮自乳化药用成分与市售心达康片溶出度比较图。 

图3是醋柳黄酮各自乳化剂型与心达康片溶出曲线图。 

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。 

实施例1(自乳化片剂的制备) 

组分及其含量：醋柳黄酮40mg、亚油酸8mg、月桂酸聚乙二醇甘油酯96mg、1，2-丙二醇32mg、微粉硅胶35mg、羧甲基纤维素钠10mg、硬脂酸镁2.5mg、pvp-k30适量。 

将亚油酸、月桂酸聚乙二醇甘油酯和1，2-丙二醇混合均匀，加热至45～50℃，制得自乳化基质；将醋柳黄酮、微分硅胶和羧甲基纤维素钠分别过100目筛，加入上述自乳化基质中，混合均匀；以5％PVP乙醇溶液润湿后过22目筛，制粒，35℃干燥后，过22目筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，压片，即得醋柳黄酮自乳化片。 

实施例2(自乳化胶囊剂的制备) 

组分及其含量：醋柳黄酮40mg、油酸乙酯10mg、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯40mg、聚乙二醇脂肪酸甘油酯65mg、1，2-丙二醇30mg、糊精80mg、糖粉15mg。 

将油酸乙酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯和1，2-丙二醇混合均匀，加热至45～50℃，制得自乳化基质；将醋柳黄酮、糊精和糖粉分别过80目筛，加入上述基质中，研磨混合均匀，填充胶囊，即得醋柳黄酮自乳化胶囊。 

实施例3(自乳化软胶囊剂的制备) 

组分及其含量：醋柳黄酮40mg、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油8mg、脱水山梨醇酐单油酸酯95mg、丙三醇30mg。 

将聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、脱水山梨醇酐单油酸酯和丙三醇混合均匀，加热至45～50℃，制得自乳化基质；将醋柳黄酮过100目筛，加入上述自乳化基质中形成药液。取适量明胶、甘油、山梨醇和水，配制成明胶溶液，置铺展箱中备用。在室温23±2℃、相对湿度40％的条件下，用滴制法制备胶丸，且在23±2℃、相对湿度40％的条件下冷风干燥24小时，即得醋柳黄酮自乳化软胶囊。 

实施例4(自乳化微丸剂的制备) 

组分及其含量：醋柳黄酮40mg、大豆油9mg、山梨醇酐单棕榈酸酯25mg、聚氧乙烯月桂基醚70mg、1，2-丙二醇40mg、淀粉20mg、微晶纤维素80mg。 

将大豆油、山梨醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯月桂基醚和1，2-丙二醇混合均匀，加热至45～50℃，制得自乳化基质；将醋柳黄酮、淀粉和微晶纤维素过120目筛，加入上述自乳化基质中，研磨混合均匀，以95％乙醇适量过18目筛制软材，于包衣锅滚圆30分钟，取出，于35℃干燥后，18目筛整粒，即得醋柳黄酮微丸，可分装入胶囊。 

实施例5(自乳化片的制备) 

组分及其含量：醋柳黄酮40mg、肉豆蔻酸异丙酯6mg、聚乙二醇硬脂酸 甘油酯100mg、丙三醇35mg、淀粉50mg、磷酸氢钙20mg、低取代羟丙基纤维素10mg、硬脂酸镁3mg。 

将肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯和丙三醇混合均匀，加热至45～50℃，制得自乳化基质；将醋柳黄酮、淀粉、磷酸氢钙和低取代羟丙基纤维素分别过100目筛，加入上述自乳化基质中，混合均匀；以适量淀粉浆润湿后过22目筛，制粒，35℃干燥后，过22目筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，压片，即得醋柳黄酮自乳化片。 

实施例6(自乳化软胶囊的制备) 

组分及其含量：醋柳黄酮40mg、菜籽油10mg、山梨醇酐单月桂酸酯150mg、乙醇55mg。 

将菜籽油、山梨醇酐单月桂酸酯和乙醇混合均匀，加热至45～50℃，制得自乳化基质；将醋柳黄酮过100目筛，加入上述自乳化基质中形成药液。取适量明胶、甘油、山梨醇和水，配制成明胶溶液，置铺展箱中备用。在室温23±2℃、相对湿度40％的条件下，用滴制法制备胶丸，且在23±2℃、相对湿度40％的条件下冷风干燥24小时，即得醋柳黄酮自乳化软胶囊。 

实施例7(自乳化胶囊的制备) 

组分及其含量：醋柳黄酮40mg、辛葵酸甘油脂8mg、聚乙二醇月桂酸甘油酯85mg、丙三醇27mg、硫酸钙30mg、可溶性淀粉30mg。 

将辛葵酸甘油脂、聚乙二醇月桂酸甘油酯和丙三醇混合均匀，加热至45～50℃，制得自乳化基质；将醋柳黄酮、硫酸钙、可溶性淀粉分别过80目筛，加入上述基质中，研磨混合均匀，以适量淀粉浆润湿过22目筛，制粒，35℃干燥后，过22目筛整粒填充胶囊，即得醋柳黄酮自乳化胶囊。 

将醋柳黄酮各自乳化剂型(实施例1或5制得的自乳化片、实施例2或7制得的自乳化胶囊、实施例4制得的自乳化微丸、实施例3或6制得的自乳化软胶囊)与市售心达康片的溶出度按照上述溶出度测定方法测定后进行了比较，结果如表2和图3所示。 

表2.醋柳黄酮各自乳化剂型与心达康片溶出曲线图溶出度比较结果 

时间(min)	心达康片(％)	胶囊剂(％)	微丸剂(％)	软胶囊剂(％)	片剂(％)
						0	0	0	0	0	0
10	19.79	45.7	39.4	39.17	37.84
						20	30.12	51	46.82	47.29	45.2
30	34.89	54.42	51.44	50.36	49.94
						45	42.04	57.88	55.4	53.86	53.6
60	44.69	58.61	58.18	57.54	58.12
						120	47.32	67.21	67.77	66.08	66.58

表2和图3所示的结果表明，醋柳黄酮各自乳化剂型与市售心达康片相比，10、20、30、45、60和120分钟溶出度：实施例1或5制得的自乳化片、实施例2或7制得的自乳化胶囊、实施例4制得的自乳化微丸、实施例3或6制得的自乳化软胶囊均有大幅度地提高。由此说明本发明醋柳黄酮的自乳化制剂能达到提高人体内吸收及生物利用度的目的。 

Claims (1)

1.一种制备醋柳黄酮自乳化制剂的方法，其特征是，包括如下步骤：

称取油相、乳化剂和助乳化剂，混合均匀，加热至45～60℃，制得自乳化基质；油相、乳化剂和助乳化剂的重量份分别为1、10～20和3～6；油相为聚氧乙烯醚氢化蓖麻油；乳化剂选自聚乙二醇月桂酸甘油酯和聚乙二醇硬脂酸甘油酯；助乳化剂选自1，2-丙二醇和丙三醇；

称取醋柳黄酮，该醋柳黄酮中总黄酮苷元的含量不低于10％，过80～120目筛；

将醋柳黄酮加入自乳化基质中，搅拌混合均匀，得到醋柳黄酮自乳化药用成分；醋柳黄酮和自乳化基质的重量份分别为1和3～6；

在醋柳黄酮自乳化药用成分中加入药用辅料，按常规方法制备成自乳化的片剂、胶囊剂、软胶囊剂或微丸剂。

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