CN101570538A - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，该方法在二氯亚砜作用下，将(S)－1，2，3，4－四氢－1－萘甲酸与7－[3－氨基－1－氧－4－(2，4，5－三氟苯基)－丁基]－5，6，7，8－四氢－3－(1－三氟甲基)－1，2，4－三唑[4，3－a]并吡嗪反应，反应后蒸馏得到的馏分在乙酸乙酯、乙腈和甲醇的混合溶剂中回流及通入氯化氢气体，0～50℃下快速过滤，得到西他列汀中间体。与现有技术相比，本发明工艺合理，操作简单、安全，原料易得、价廉，无需价格高昂的催化剂和危险的高压氢化反应，在保证总体收率和产品质量的前提下，降低了生产成本、操作难度和环境污染，有利于西他列汀的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体，尤其是涉及一种西他列汀中间体的制备方法。
背景技术
西他列汀(Sitagliptin，结构式如下)是FDA批准上市的第1个二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果，用于治疗2型糖尿病。临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。
目前，关于西他列汀及其中间体的合成路线存在着成本高昂、操作繁琐等缺点，无法大规模生产，限制了西他列汀的广泛应用。
例如，在文献WO2004085378A1、WO2005020920A2和WO2005097733A1中，最后一步需要用到手性催化试剂：1，5-环戊二烯氯化铑二聚体和铱与二茂铁二膦(现在称为Josiphos)配体络合物，这两个试剂都是极其昂贵的金属催化剂，而且回收率以及再次使用的活性都有待商榷，生产成本高，不适合工业化生产；在文献WO2004085661A2中，改为利用手性助剂((S)-苯基甘氨酰胺)引入氨基后，在氧化钵的催化下氢化，最后再脱去苯基甘氨酸得到最终产物，较上述合成路线成本稍有降低；而在文献WO2004087650A2中，虽然摒弃了手性催化剂，但同时不得不需要用到低温，最后一步又需要高压氢化，条件较为苛刻，也不利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的西他列汀中间体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在20～50℃下，将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺和甲苯的混合液中，缓慢滴加二氯亚砜，加毕，在30～80℃搅拌1-5个小时，蒸馏，再加入甲苯；
(2)将7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪加入上述溶液中，在30～80℃搅拌1-5个小时，加入乙酸乙酯，冷却到室温，加入水和氢氧化钠，分离，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，收集213～217℃的馏分；
(3)将上述馏分加入乙酸乙酯、乙腈和甲醇的混合溶剂中，加热回流溶解，通入氯化氢气体，至固体析出，停止加热，继续通氯化氢气体，体系降温，0～50℃下快速过滤，得到西他列汀中间体。
所述的步骤(1)的(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1∶1～2。
所述的步骤(1)的混合液中甲苯与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1000∶1～2。
所述的7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪与(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的摩尔比为0.5～1∶1。
所述的步骤(3)的混合溶剂中乙酸乙酯、乙腈和甲醇的体积比为80～100∶0～14∶0～6。
所述的乙酸乙酯、乙腈和甲醇的体积比优选90～95∶5～10∶1～3。
所述的步骤(3)的过滤温度优选30～50℃。
本发明的合成路线如下所示：
与现有技术相比，本发明工艺合理，操作简单、安全，原料易得、价廉，无需价格高昂的催化剂和危险的高压氢化反应，在保证总体收率和产品质量的前提下，降低了生产成本、操作难度和环境污染，有利于西他列汀的工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种西他列汀中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在25℃下，将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸(207.72g，1.18mol)溶解在混有20滴N，N-二甲基甲酰胺的800ml甲苯溶液中，在1小时内缓慢滴加二氯亚砜(92.9ml，1.27mol)，加毕，在50℃搅拌1个小时，蒸馏到剩余大约500ml，再加入300ml甲苯；
(2)将7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪(472.1g，1.16mol)加入上述溶液中，在50℃搅拌1个小时，加入2.9L乙酸乙酯，冷却到室温，加入2L水和93.5ml 50％氢氧化钠，分离，水层用1.5L乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，收集213～217℃的馏分；
(3)将上述馏分12g加入溶于150ml乙酸乙酯、11ml乙腈和3ml甲醇混合溶剂中，加热回流溶解，通入氯化氢气体，至固体析出，停止加热，继续通入氯化氢气体，体系降温，32℃下快速过滤，得到西他列汀中间体4.8g，ee值达到97％以上。
实施例2
一种西他列汀中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在20℃下，将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸(207.72g，1.18mol)溶解在混有1mlN，N-二甲基甲酰胺的1000ml甲苯溶液中，在1小时内缓慢滴加二氯亚砜(86.3ml，1.18mol)，加毕，在30℃搅拌5个小时，蒸馏到剩余大约500ml，再加入300ml甲苯；
(2)将7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪(480.2g，1.18mol)加入上述溶液中，在30℃搅拌5个小时，加入2.9L乙酸乙酯，冷却到室温，加入2L水和93.5ml 50％氢氧化钠，分离，水层用1.5L乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，收集213～217℃的馏分；
(3)将上述馏分12g加入溶于95ml乙酸乙酯、4ml乙腈和1ml甲醇混合溶剂中，加热回流溶解，通入氯化氢气体，至固体析出，停止加热，继续通入氯化氢气体，体系降温，32℃下快速过滤，得到西他列汀中间体5.1g，ee值94％。
实施例3
(1)在50℃下，将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸(207.72g，1.18mol)溶解在混有2mlN，N-二甲基甲酰胺的1000ml甲苯溶液中，在1小时内缓慢滴加二氯亚砜(172.6ml，2.36mol)，加毕，在80℃搅拌1个小时，蒸馏到剩余大约500ml，再加入300ml甲苯；
(2)将7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪(240.1g，0.59mol)加入上述溶液中，在80℃搅拌1个小时，加入2.9L乙酸乙酯，冷却到室温，加入2L水和93.5ml 50％氢氧化钠，分离，水层用1.5L乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，收集213～217℃的馏分；
(3)将上述馏分12g加入溶于80ml乙酸乙酯、14ml乙腈和6ml甲醇混合溶剂中，加热回流溶解，通入氯化氢气体，至固体析出，停止加热，继续通入氯化氢气体，体系降温，32℃下快速过滤，得到西他列汀中间体4.9g，ee值85％。
实施例4
(1)在30℃下，将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸(207.72g，1.18mol)溶解在混有1mlN，N-二甲基甲酰胺的800ml甲苯溶液中，在1小时内缓慢滴加二氯亚砜(92.9ml，1.27mol)，加毕，在60℃搅拌2个小时，蒸馏到剩余大约500ml，再加入300ml甲苯；
(2)将7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪(472.1g，1.16mol)加入上述溶液中，在60℃搅拌2个小时，加入2.9L乙酸乙酯，冷却到室温，加入2L水和93.5ml 50％氢氧化钠，分离，水层用1.5L乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，收集213～217℃的馏分；
(3)将上述馏分12g加入溶于150ml乙酸乙酯、11ml乙腈和3ml甲醇混合溶剂中，加热回流溶解，通入氯化氢气体，至固体析出，停止加热，继续通入氯化氢气体，体系降温，50℃下快速过滤，得到西他列汀中间体2.4g，ee值达到98％以上。
实施例5
(1)在25℃下，将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸(207.72g，1.18mol)溶解在混有1mlN，N-二甲基甲酰胺的800ml甲苯溶液中，在1小时内缓慢滴加二氯亚砜(92.9ml，1.27mol)，加毕，在50℃搅拌1个小时，蒸馏到剩余大约500ml，再加入300ml甲苯；
(2)将7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪(472.1g，1.16mol)加入上述溶液中，在50℃搅拌1个小时，加入2.9L乙酸乙酯，冷却到室温，加入2L水和93.5ml 50％氢氧化钠，分离，水层用1.5L乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，收集213～217℃的馏分；
(3)将上述馏分12g加入溶于150ml乙酸乙酯、11ml乙腈和3ml甲醇混合溶剂中，加热回流溶解，通入氯化氢气体，至固体析出，停止加热，继续通入氯化氢气体，体系降温，20℃下快速过滤，得到西他列汀中间体ee值65％。
实施例6
(1)在25℃下，将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸(207.72g，1.18mol)溶解在混有1mlN，N-二甲基甲酰胺的800ml甲苯溶液中，在1小时内缓慢滴加二氯亚砜(92.9ml，1.27mol)，加毕，在50℃搅拌1个小时，蒸馏到剩余大约500ml，再加入300ml甲苯；
(2)将7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪(472.1g，1.16mol)加入上述溶液中，在50℃搅拌1个小时，加入2.9L乙酸乙酯，冷却到室温，加入2L水和93.5ml 50％氢氧化钠，分离，水层用1.5L乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，收集213～217℃的馏分；
(3)将上述馏分12g加入溶于100ml乙酸乙酯中，加热回流溶解，通入氯化氢气体，至固体析出，停止加热，继续通入氯化氢气体，体系降温，32℃下快速过滤，得到西他列汀中间体4.8g，ee值92％。
表1和表2说明了溶剂的选择和温度的控制对本发明结果的影响。
表1溶剂的选择对本发明结果的影响(过滤温度32℃)
| 溶剂 | 乙酸乙酯 | 乙腈 | 甲醇 | 产物ee值％ | 产率％ |
| 百分比％ | 100 | 0 | 0 | 92 | 86 |
| 98 | 2 | 0 | 94 | 89 | |
| 95 | 4 | 1 | 94 | 92 | |
| 91.46 | 6.71 | 1.83 | 97 | 87 | |
| 90 | 8 | 2 | 93 | 88 | |
| 85 | 11 | 4 | 91 | 83 | |
| 80 | 14 | 6 | 85 | 89 |
表2温度的控制对本发明结果的影响
| 过滤温度℃ | 50 | 40 | 35 | 32 | 30 | 25 | 20 | 10 | 0 |
| 结晶后g(结晶前100g) | 22 | 27 | 38 | 41 | 49 | 56 | 68 | 81 | 91 |
| ee值％ | 98 | 97 | 97 | 97 | 94 | 81 | 65 | 58 | 53 |
| 产率％ | 44 | 54 | 76 | 82 | 98 | 无意义 | 无意义 | 无意义 | 无意义 |
(注：乙酸乙酯、乙腈和甲醇的体积比为91.46∶6.71∶1.83)
结论：通过以上各组数据得出：在以乙酸乙酯∶乙腈∶乙醇配比91.46∶6.71∶1.83时，有固体析出，停止加热，体系自然冷却，持续通入氯化氢，当在32度，快速过滤，得到的晶形最好，产率最高，ee值符合要求，符合工业化生产。
Claims (7)
1.一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在20～50℃下，将(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺和甲苯的混合液中，缓慢滴加二氯亚砜，加毕，在30～80℃搅拌1-5个小时，蒸馏，再加入甲苯；
(2)将7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪加入上述溶液中，在30～80℃搅拌1-5个小时，加入乙酸乙酯，冷却到室温，加入水和氢氧化钠，分离，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，收集213～217℃的馏分；
(3)将上述馏分加入乙酸乙酯、乙腈和甲醇的混合溶剂中，加热回流溶解，通入氯化氢气体，至固体析出，停止加热，继续通氯化氢气体，体系降温，0～50℃下快速过滤，得到西他列汀中间体。
2.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1∶1～2。
3.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的混合液中甲苯与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1000∶1～2。
4.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述的7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]并吡嗪与(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的摩尔比为0.5～1∶1。
5.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)的混合溶剂中乙酸乙酯、乙腈和甲醇的体积比为80～100∶0～14∶0～6。
6.根据权利要求5所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯、乙腈和甲醇的体积比优选90～95∶5～10∶1～3。
7.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)的过滤温度优选30～50℃。
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Effective date of registration: 20120322 Address after: 221300 chemical agglomeration area, Pizhou Economic Development Zone, Jiangsu, Xuzhou Patentee after: B&C (Xuzhou) Chemical Co., Ltd. Address before: 200092 room 604, Tongji Science and Technology Park, 65 Chifeng Road, Shanghai Patentee before: Shanghai B & C Pharmaceutical R & D Co., Ltd. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI B + C PHARMACEUTICAL R + D CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: XUZHOU B + C INFORMATIONAL CHEMICAL PRODUCTS CO., LTD. Effective date: 20150804 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150804 Address after: 200233 Shanghai Road, Guiping, building 702, room 4, building 333, room Patentee after: Shanghai B & C Pharmaceutical R & D Co., Ltd. Address before: 221300 chemical agglomeration area, Pizhou Economic Development Zone, Jiangsu, Xuzhou Patentee before: B&C (Xuzhou) Chemical Co., Ltd. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20151124 Address after: 221300 chemical agglomeration area, Pizhou Economic Development Zone, Jiangsu, Xuzhou Patentee after: B&C (Xuzhou) Chemical Co., Ltd. Address before: 200233 Shanghai Road, Guiping, building 702, room 4, building 333, room Patentee before: Shanghai B & C Pharmaceutical R & D Co., Ltd. |