CN101565439A - 改进的泰乐菌素提炼方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及改进的泰乐菌素提炼方法。本发明描述了用共溶剂从泰乐菌素发酵滤液中萃取泰乐菌素，共溶剂是由三氯甲烷或二氯甲烷与乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸戊酯或乙酸异戊酯或4－甲基－2－戊酮或甲苯组成，用共溶剂从发酵滤液中萃取泰乐菌素的优点：溶剂用量仅为发酵滤液量的1％到8％；萃取率高，萃取率可达98.8％；共溶剂具有选择性萃取的作用，即萃取液杂质含量极少，便于产品纯化，提高产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素提炼技术。具体涉及泰乐菌素的提炼技术，是一种用共溶剂从泰乐菌素发酵滤液中提取泰乐菌素的方法。
背景技术
泰乐菌素为畜禽专用抗生素，该抗生素是弗氏链霉菌的发酵产物。目前国内外均采用液体深层发酵，发酵液加入絮凝剂(如硫酸铝或氯化铝)处理后，经固液分离，得发酵滤液，发酵滤液用乙酸丁酯进行液液萃取，得酯相液，酯相液经反萃取、浓缩和喷雾干燥等过程即可获得酒石酸或磷酸泰乐菌素。
用乙酸丁酯从发酵滤液中萃取泰乐菌素，其不足之处为以下两点：
1、乙酸丁酯(以下简称BA)用量大，一般为发酵滤液体积的60～80％(两次萃取的用量)，BA回收率一般为96％左右，按此计算年产千吨泰乐菌素的工厂，每天BA周转量约为500m3，净损耗7m3左右，价值人民币9万元左右；按年生产300天计算，一年BA消耗量折成人民币计算约2000万元。
2、按用60％的BA分两遍从发酵滤液中萃取泰乐菌素，第二遍萃取后所得的酯相液套用。一般第一遍泰乐菌素萃取率仅为77～84％，两遍总萃取率最高可达94％，另外约6％残留在水相中，随废水被排放掉。按此计算年产千吨泰乐菌素工厂，每年随废水排放掉的泰乐菌素多达60吨左右，价值1800万元左右。
我们的研究发现，将二氯甲烷或三氯甲烷与乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸戊酯或乙酸异戊酯或4-甲基-2-戊酮或甲苯等溶剂按一定比例组成共溶剂来萃取发酵滤液中的泰乐菌素，具有溶剂用量少，萃取率高，萃取液中杂质含量极少(具有选择性萃取作用)，因此，不需要复杂的纯化过程，即可获得达到商品质量要求的泰乐菌素或泰乐菌素盐(如酒石酸盐或磷酸盐)。例如：1、用三氯甲烷/乙酸乙酯(2∶1)共溶剂从泰乐菌素发酵滤液中萃取泰乐菌素，共溶剂用量为发酵滤液量2.5％时，第一遍萃取率即可达到90～92％，两次萃取率可达到97％；共溶剂用量为发酵滤液量6％时，第一遍萃取率即可达到93～95％，两次萃取率可达到97％；共溶剂用量为发酵滤液量10％时，第一遍萃取率即可达到97％，两次萃取率可达到99％。2、用三氯甲烷/乙酸丁酯(2∶1)共溶剂从泰乐菌素发酵滤液中萃取泰乐菌素，共溶剂用量为发酵滤液量5％时，第一遍萃取率即可达到94％，两次萃取率可达到98.1％；共溶剂用量为发酵滤液量8％时，第一遍萃取率即可达到96％，两次萃取率可达到98.5％。3、用三氯甲烷/乙酸乙酯(1.2∶1)共溶剂从泰乐菌素发酵滤液中萃取泰乐菌素，共溶剂用量为发酵滤液量5.66％时，第一遍萃取率即可达到93～95％，两次萃取率可达到97.2～98.5％；所获得的萃取液(酯相)在60～75℃，-0.08～-0.1mPa的条件下蒸馏，除去溶剂即可获得具有商品化价值的合格产品，产品收率可达90％以上。
现阶段的生产工艺是将酯相中的泰乐菌素成盐后转到水相，然后在170～180℃喷雾干燥，在喷雾干燥过程中还将有4.5～9.6％的泰乐菌素损耗，因此，用现阶段的生产工艺提炼泰乐菌素，总收率小于78％。
综上所述，采用本发明工艺提炼泰乐菌素，比目前生产使用的工艺可减少溶媒周转量和净消耗量5/6～1/4，产品收率提高10％以上，从而可显著降低泰乐菌素提炼的直接成本和财务成本。
本发明实验表明：1、单纯用三氯甲烷萃取泰乐菌素时，萃取率最高，但是，在三氯甲烷萃取液中杂质含量也最多，给纯化带来困难，并且纯化过程泰乐菌素损失较多，产品收率低于用共溶剂萃取。2、在共溶剂组成中，三氯甲烷或二氯甲烷的存在，主要是起到提高泰乐菌素萃取率的作用；而在共溶剂中，脂肪酸酯类物质或甲苯或4-甲基-2-戊酮的存在，主要是起到限制(阻碍)发酵滤液中色素及其它杂质被萃取出来，即它们在共溶剂中的存在，具有减少杂质萃出率的作用。这是本发明的共溶剂具有选择性萃取泰乐菌素，并且泰乐菌素萃取率高的主要原因。
发明内容
本发明是一种改进的泰乐菌素提炼方法，与公开的工艺不同之处是：本发明工艺用共溶剂从泰乐菌素发酵滤液中萃取泰乐菌素，共溶剂是由以下a组中任意一种成份与b组中任意一种成份组成：a组：二氯甲烷或三氯甲烷；b组：乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸戊酯或乙酸异戊酯或4-甲基-2-戊酮或甲苯。
二氯甲烷或三氯甲烷在共溶剂中的体积/体积比为20～95％；二氯甲烷或三氯甲烷在共溶剂中适宜的体积/体积比为50～80％；优选的二氯甲烷或三氯甲烷在共溶剂中的体积/体积比为60～75％，余量为乙酸乙酯或乙酸丁酯或4-甲基-2-戊酮或甲苯。
用共溶剂从发酵滤液中萃取泰乐菌素时，共溶剂的使用量为发酵滤液量的1％到1∶1(体积/体积比)；共溶剂的适宜使用量为发酵滤液量的3～15％(体积/体积比)。
用共溶剂萃取发酵滤液中泰乐菌素时，所得到的萃取液，即有机相部分可采用如下几种方法进一步处理或提纯：
a、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，加入或不加入酒石酸，蒸馏，浓缩到溶剂与泰乐菌素的重量比为1∶0.2～3时，将浓缩液与石油醚或正己烷混合，搅拌打散结块，过滤或离心得泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素；
b、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，加入或不加入酒石酸，蒸馏，浓缩到溶剂与泰乐菌素的重量比为1～5∶1时，将浓缩液加压喷雾，得泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素粉；
c、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，加入或不加入酒石酸，蒸馏，除净溶媒，得泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素；也可以除净溶媒后，再加入重量/体积比为2～5倍量的甲醇，使泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素溶解后，减压蒸馏或采用喷雾干燥的方法除去甲醇，得泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素；
d、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，加入或不加入酒石酸，蒸馏，除去三氯甲烷或二氯甲烷，加水，调pH 2～4.8进行反萃取，将泰乐菌素萃取到水相；
e、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，蒸馏，除去三氯甲烷或二氯甲烷，加入乙酸丁酯或甲苯或4-甲基-2-戊酮，同时加水，充分搅拌后分相，得含泰乐菌素的酯相液。
f、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，蒸馏浓缩或不蒸馏浓缩，然后加入相当于泰乐菌素质量的2～10倍的水或含酸的水溶液或pH 5.0～7.0的缓冲液，蒸馏，除去三氯甲烷或二氯甲烷，加入乙酸丁酯，然后加入或不加入在35℃过饱和的硫酸钠溶液，搅拌条件下调液体pH 7.5～11，充分混合萃取，静置或离心分相，得含泰乐菌素的乙酸丁酯溶液。
实验表明：1、在共溶剂中三氯甲烷或二氯甲烷含量越高，泰乐菌素的萃取率越高，但是，萃取液中的色素含量和其它杂质含量也越高；因此，在保证萃取率的前提下，尽量降低二氯甲烷或三氯甲烷的含量，这有利于萃取液的进一步纯化处理，提高产品质量和产品收率。2、共溶剂组成和比例不同，萃取液的后处理方法不同，其产品收率和产品质量也不同。本发明在权利要求第7项中重点描述了6种(a～f)萃取液的后处理方法，事实上后处理方法不局限于本发明所述的6种方法；采用哪一种方法进行萃取液的后处理，取决于三氯甲烷或二氯甲烷在共溶剂中的含量，当其在共溶剂中的含量小于60％时，无论采用本发明中所述的任意一种后处理方法，都可以得到合格的产品，但不同的后处理方法，对产品收率影响很大。
3、研究表明，用三氯甲烷与乙酸乙酯组合的共溶剂适宜的比例为1.2～2.2∶1(体积/体积，v/v)；用三氯甲烷与乙酸丁酯或甲苯或4-甲基-2-戊酮组合的共溶剂适宜的比例为2～3.5∶1(体积/体积，v/v)；用以上优化组合的共溶剂从发酵滤液中萃取泰乐菌素时，适宜用量为：发酵滤液量/共溶剂量＝100/4～13(v/v)，采用100/4～8的比例萃取时，需萃取两遍才可达到总萃取率98％以上，第二遍萃取液可套用，这应当是最经济的工艺路线。共溶剂用量多少和萃取遍数与萃取所用的设备密切相关，直接影响到萃取率和共溶剂用量。
具体实施方式
实例1、用乙酸丁酯(BA)从发酵滤液中萃取泰乐菌素(TL)
本萃取方法为现阶段工厂用的泰乐菌素萃取工艺。萃取过程如下：
发酵滤液，pH 6.21，效价为6500～6800μg/ml，用40％NaOH调到pH 8.41，加入BA搅拌萃取TL。每次萃取用量：发酵滤液/BA＝100/30(体积/体积，v/v)
结果：第一次萃取后的水相残留效价：1150μg/ml，泰乐菌素萃取率：83.05％；
第二次萃取后的水相残留效价：521μg/ml，两次总萃取率：92.32％。
实例2、用3.85％三氯甲烷(TT)/乙酸丁酯(BA)萃取泰乐菌素(TL)
(1)实验用发酵滤液，效价6500～6800μg/ml，pH 6.21。取200ml发酵滤液，用饱和Na2CO3水溶液调pH 6.90～6.98，置于35℃水浴中，使发酵滤液温度升到30～33℃。
(2)取出于室温、搅拌条件下，调pH值为8.2～8.5。
(3)倒入250ml分液漏斗中，加入8ml TT/BA(3∶1)，充分混合后静置约2小时，完全分层，放出下层，上层再用8ml TT/BA(3∶1)进行二次萃取。
(4)合并2次下层萃取液，离心，沉淀物用少量TT洗涤，离心，倒出上层清液与离心后的萃取液合并，用无水硫酸钠脱水。
(5)在脱水液中加入0.12g酒石酸，于55～60℃、-0.1mPa蒸馏到无蒸汽排出为止。
(6)向蒸馏瓶中加入60～90℃沸程的石油醚4ml，捣碎结块，抽滤得淡黄色粉末状酒石酸泰乐菌素。
(7)实验结果：
a、一次萃取后水相(不离心测定)TL(A)：322μg/ml，萃取率95.21％；
b、二次萃取后水相TL(A)：122μg/ml，经二次萃取，总的萃取率98.2％；
c、经蒸馏和石油醚处理得淡黄色酒石酸泰乐菌素1.3g，按药典方法测定pH 6.48，HPLC分析：A组份含量83.24％(外标法)；归一法A组份含量94％。
实例3、用5.7％TT/BA(3∶1)提取TL
(1)发酵滤液，pH 6.37，调pH到6.98，于35℃水浴中，使发酵液温度升到30℃。
(2)取200ml、30℃、pH 6.98的发酵滤液，搅拌下用饱和Na2CO3水溶液调pH 8.44。
(3)于250ml分液漏斗中，加入12ml TT/BA(3∶1)，充分混合萃取，静置2.5小时，完全分层，取0.5ml上层，加水4.5ml，HPLC分析。
(4)上层水相pH 7.97，加12ml TT/BA(3∶1)进行第二次萃取。
(5)取新的发酵滤液200ml，调pH 6.9，于35℃加热到发酵液30℃(pH 6.70)，用饱和Na2CO3(约5ml)调pH 8.67，加入第(4)项中的第二次萃取酯相液进行本批次的第一遍萃取(套用二次萃取溶剂)。
(6)第(1)～(4)项第一次萃取液用无水硫酸钠脱水，加入0.124g酒石酸，65℃、-0.1mPa蒸馏去溶剂，加入4ml沸程为60～90℃的石油醚，得粉末状产品，用2ml石油醚洗涤，抽滤，得产品1.3g。
(7)结果：
第一次萃取后水相TL(占总量)：2.62％；酯相TL含量(占总量)97.4％；
第二次萃取后水相TL(占总量)：1.7％，两次总萃取率98.26％；
套用在下批第一次萃取，萃取率95.5％。
实例4、用3∶1TT/乙酸乙酯(EA)提取TL
(1)200ml发酵滤液，升温到33℃，用40％Na2CO3调pH 8.7，加入12ml TT/EA(3∶1)，充分振荡10分钟。静置2小时，分层后，取上层0.5ml，加4.5ml水，测定TL残留量。
(2)下层酯相液用无水硫酸钠脱水后，于60℃、-0.1mPa，蒸馏除去溶剂(基本除净)，加入3ml石油醚，研散结块，抽滤，室温干燥得1.3g淡黄色粉末结晶。
(3)实验结果：
一次萃取后水相残留TL：158μg/ml(离心样)；
一次萃取后水相残留TL：286μg/ml(未离心样)；
一次萃取率：95.74％(未离心样)
一次萃取率：97.65％(离心样)
实例5、用2∶1TT/乙酸乙酯(EA)提取TL
(1)200ml发酵滤液，升温到33℃，用40％Na2CO3调pH 8.7，加入16ml TT/EA(2∶1)，充分振荡10分钟。静置2小时，分层后，取上层0.5ml，加4.5ml水，测定TL残留量。
(2)下层酯相液用无水硫酸钠脱水后，于60℃、-0.1mPa蒸馏除去溶剂(基本除净)，加入1.5ml石油醚，研散结块，室温干燥得1.36g淡黄色粉末结晶。
(3)实验结果：
一次萃取后水相残留TL：138μg/ml(离心样)；
一次萃取后水相残留TL：243μg/ml(未离心样)；
一次萃取率：96％(未离心样)
一次萃取率：98％(离心样)
实例6、用5∶1TT/BA提取TL
(1)200ml发酵滤液，pH 6.27，用40％NaOH调pH 8.34，加入12ml TT/BA(5∶1)，充分混合萃取15分钟，之后静置60分钟。
(2)分离酯相和水相，测定水相和酯相中TL含量。结果：水相含TL(A)：占总量1.3％；酯相含TL(A)：占总量97.6％。
(3)酯相加无水硫酸钠脱水，蒸馏除去TT，加1.5ml BA和3ml水，然后加酒石酸0.125g，超声波处理，用40％NaOH调pH 8.5，充分振荡，离心分离酯相，向水相中再加入1.5ml BA和1g NaCl，进行二次萃取。
(4)合并两次萃取液，加酒石酸水溶液反萃取，得含酒石酸泰乐菌素的水溶液。
实例7、用5∶1TT/BA提取TL
(1)发酵滤液pH 5.6，用40％NaOH调pH 8.55，取200ml于250ml分液漏斗中，加入8ml TT。
(2)振荡萃取(20～25℃)25min后静置2小时，分出下层TT/BA相，上层再加入8ml TT/BA进行二次萃取。
(3)合并两次萃取液，加2.5g无水硫酸钠脱水之后加入0.06g酒石酸。
(4)于50℃、-0.07～0.09mPa蒸馏除去TT，加入2ml水，并加入0.06g酒石酸使固体物全部溶解后，倾入10ml试管中，用2ml水洗瓶，也倾入试管中。
(5)加入2ml BA，总体积8ml，说明萃取物占2ml体积。
(6)充分混合后静置分层，上层为淡黄色的BA相2ml，下层为水相6ml，加滴40％NaOH调pH 8.5，充分混合后上层为4ml，下层为4ml。取出上层BA相，向下层再加入2ml BA和1g无水硫酸钠，出现粘状物，分取BA相。
(7)合并BA相，加入3ml水和0.12g酒石酸，充分混合，取水相蒸干(加甲醇或乙醇，一起蒸馏，65℃、-0.09～-0.1mPa)，或加入3ml三氯甲烷和1g Na2SO4萃取酒石酸TL，蒸干，得酒石酸TL。
(8)实验结果：
a、一次萃取后HPLC分析：
水相样不离心：TL4.14％；
水相样离心：TL2.35％；
b、二次萃取后HPLC分析：
水相样不离心：TL 1.62％
水相样离心：TL 1.5％
蒸干后酒石酸泰乐1.4g
实例8、用3∶1TT/BA提取TL
(1)发酵滤液pH 6.13，用40％NaOH调pH 8.5，取200ml于250ml分液漏斗中，加入8mlTT/BA(3∶1)。
(2)振荡萃取25min(20～25℃)，之后静置2小时，分出下层TT/BA相，下层离心处理，上层取0.5ml测定TL含量后，加入8ml TT/BA进行二次萃取。
(3)合并两次萃取液，用无水硫酸钠脱水，加入0.05g酒石酸。
(4)于50℃、-0.09～-0.1mPa除去TT得6ml酯相。
(5)蒸馏瓶用2ml水洗涤
(6)酯相于10ml试管中，将2ml洗瓶水也倒入试管中，加0.072g酒石酸，充分混合，静置，下层为3.8ml，上层BA为4.2ml。
(7)弃上层BA相，下层加甲醇，于65℃蒸馏至干，得粉末状结晶1.39g。HPLC分析，纯度：TL(A)85％；TL(A)回收率91.5％。
实例9、用2∶1TT/BA萃取TL
发酵滤液，用40％NaOH调到pH 8.41，用TT/BA(2∶1)萃取TL，用量：6ml发酵滤液/0.6ml TT/BA(2∶1)。于旋涡振荡器上振荡6min，静置1小时后，取样测定。
结果：一次萃取后，水相效价200μg/ml，萃取率：97.1％(不离心)，离心样96.8％。二次萃取后，水相静置1小时测定，水相效价96μg/ml，萃取率：98.58％。
实例10、用2∶1TT/甲苯(TOL)提取TL
(1)发酵滤液(pH 8.41)：TT/TOL(2∶1)＝100∶6(v/v)，旋涡振荡6min，静置1小时后测定。以下(2)～(5)实验方法相同。
一次萃取率：94.6％(不离心)
96.1％(离心)
水相效价：356μg/ml
二次萃取率：98.6％(不离心)
水相效价：95μg/ml
(2)发酵滤液(pH 8.41)：TT/TOL(2∶1)＝100∶10
一次萃取率：97.1％(不离心)
水相效价：194μg/ml
二次萃取率：98.6％(不离心)
水相效价：93μg/ml
(3)发酵滤液(pH 8.41)：TT/TOL(2∶1)＝100∶12.5
一次萃取率：97.8％(不离心)
水相效价：152μg/ml
二次萃取率：98.6％(不离心)
水相效价：95μg/ml
(4)发酵滤液(pH 8.41)：TT/TOL(2∶1)＝100∶15
一次萃取率：97.8％(不离心)
水相效价：152μg/ml
二次萃取率：98.5％(不离心)
水相效价：102μg/ml
(5)发酵滤液(pH 8.41)：TT/TOL(2∶1)＝100∶70
一遍萃取率：98.8％
水相效价：88μg/ml
实例11、用2∶1TT/EA萃取TL
(1)第一次萃取：100ml发酵滤液，pH 5.6，用40％NaOH调pH 8.53，加8ml TT/EA(2∶1)，电动搅拌(280rpm)30min(20～25℃)：静置30min分相。
(2)第二次萃取：第一次萃取后水相再加8ml TT/EA2∶1)，进行二次萃取(280rpm，40min)；静置60min分相。
(3)HPLC测定TL：每次萃取后静置，完全分相后(约30～40min)取水相0.5ml，加4.5ml水，进样20μl，290nm检测TL含量。
(4)实验结果：
一次萃取率：96.3％；水相效价：244μg/ml(不离心)。
97.6％；水相效价：151μg/ml(离心)。
两次总萃取率：98.5％；水相效价：95μg/ml(不离心)。
实例13、用1.2∶1TT/EA萃取TL
(1)第一次萃取：100ml发酵滤液，pH 5.61，用40％NaOH调pH 8.53，加8ml TT/EA(1.2∶1)，电动搅拌(280rpm)30min(20～25℃)；静置60min分相。
(2)第二次萃取：第一次萃取后水相再加8ml TT/EA(1.2∶1)，进行二次萃取(280rpm，40min)；静置30min分相。
(3)HPLC测定TL：每次萃取后静置，完全分相后(约60min)取水相0.5ml，加4.5ml水，进样20μl，290nm检测TL含量。
(4)实验结果：
一次萃取水相效价：285μg/ml；
二次萃取水相效价：87μg/ml.
两次萃取总萃取率：98.7％
实例14、用2∶1TT/TOL萃取TL
(1)第一次萃取：100ml发酵滤液，pH 5.6，用40％NaOH调pH 8.58，加8ml TT/TOL(2∶1)，电动搅拌(280rpm)40min(20～25℃)；静置30min分相。
(2)第二次萃取：第一次萃取后水相再加8ml TT/TOL(2∶1)，进行二次萃取(280rpm，40min)；静置60min分相。
(3)HPLC测定TL：每次萃取后静置，完全分相后(约30～40min)取水相0.5ml，加4.5ml水，进样20μl，290nm检测TL含量。
(4)实验结果：
一次萃取率：94％；水相效价：348～385μg/ml(不离心)。
97.6％；水相效价：154～178μg/ml(离心)。
两次总萃取率：98.3～98.5％；水相效价：95～111μg/ml(离心)
水相效价：152μg/ml(不离心)
实例15、用1.2∶1TT/TOL萃取TL
(1)第一次萃取：100ml发酵滤液，pH 5.9，用40％NaOH调pH 8.53，加8ml TT/TOL(1.2∶1)，电动搅拌(280rpm)40min(20～25℃)；静置30min分相。
(2)第二次萃取：第一次萃取后水相再加8ml TT/TOL(1.2∶1)，进行二次萃取(280rpm，40min)；静置30min分相。
(3)HPLC测定TL：每次萃取后静置，完全分相后(约30～40min)取水相0.5ml，加4.5ml水，进样20μl，290nm检测TL含量。
(4)实验结果：
一次萃取率：94％；水相效价：391μg/ml。
两次总萃取率：98.2％；水相效价：120μg/ml。
实例16、用TT/BA(3∶1)提取TL
(1)发酵滤液pH 5.6，用40％NaOH调pH 8.59。
(2)取100ml于250ml三口瓶中，加入TT/BA(3∶1)6ml，250rpm搅拌萃取30min。
(3)倒入100ml分液漏斗中，静置分相。
(4)pH、TL(A)测定：
a、一次萃取后pH 8.35；
b、水相离心后取0.5ml/4.5ml水，进样20μl，HPLC分析：
水相TL(A)：165μg/ml
一次萃取率：97.5％
c、水相静置1小时，不离心，取样测定水相TL(A)：405μg/ml；
萃取率：93.8％。
(5)二次萃取：将一次萃取液(TT/BA相)分离于试管中；向水相(pH 8.26)再加入6mlTT/BA(3∶1)，250rpm搅拌萃取25min。
(6)静置分相
(7)pH、TL(A)测定：
a、二次萃取后pH 8.11
b、水相：离心后测定TL(A)120μg/ml，不离心静置分相后测定：TL(A)134μg/ml；两次总萃取率：98.2％(离心)；98％(不离心)。
实例17、用4.76％TT/EA(1.2∶1)萃取TL
a、100ml发酵滤液，pH 5.88，用40％NaOH调到8.62，加5ml TT/EA(1.2∶1)，搅拌(400rpm)55min。
b、静置40min，取0.5ml水相/4.5ml水，进样20μl，水相TL(A)：337μg/ml，萃取率95.1％。
c、一次萃取后水相pH 7.22，调到pH 8.30，加入5ml TT/EA(1.2∶1)，进行二次萃取，萃取后pH 7.98。
d、合并两次萃取液，蒸馏，除去T/E后，加0.0618g酒石酸/3ml甲醇，65℃，-0.1mPa，蒸干，得产品0.7g。取40.6mg/50ml Me，HPLC分析：纯度83.83％；产品中A组分5.88g；A组分收率86.5％；产品pH 5.1。
实例18、用TT/TOL(1.25∶1)2.91％提取TL
(1)第一遍萃取：100ml发酵滤液，调pH 8.5，加3ml TT/TOL(1.25∶1)，350～370rpm，搅拌萃取40min；静置，取水相HPLC分析。
一次萃取后水相：a、pH 8.15
b、TL(A)696μg/ml
c、萃取率89.8％
(2)第二遍萃取：向一次萃取后水相中再加3ml TT/TOL(1.25∶1)，进行二次萃取。萃取时间为30min。
二次萃取后水相：a、pH 8.06
b、TL(A)228μg/ml
c、两次总萃取率96.7％
(3)第三遍萃取：向二次萃取后水相加入3ml TT/TOL(1.25∶1)，进行三次萃取。萃取时间为30min，静置分相后取水相HPLC分析。
三次萃取后水相：a、pH 8.06
b、TL(A)133μg/ml
c、三次总萃取率98.04％
合并1～3次萃取液，脱水，加入0.0619g酒石酸，加入5ml甲醇，70℃、-0.1mPa蒸馏，除净溶剂，得近白色结晶0.71g，取40.2mg/50ml甲醇，进样20μl，HPLC分析，纯度：TL(A)83.2％，A组分归一法值为92.45％。
(4)第四遍萃取：向三次萃取后水相再加3ml TT/TOL(1.25∶1)，进行四次萃取。第四遍萃取后水相：pH 7.99；TL(A)95μg/ml。
实例19、用TT/EA(1.2∶1)萃取TL
(1)第一次萃取：100ml发酵滤液，pH 5.89，用40％NaOH调pH 8.48，加6ml TT/EA(1.2∶1)，电动搅拌(377rpm)2小时，静置1小时，取水相0.5ml，加4.5ml水，HPLC测定TL含量。
(2)第二次萃取：取经一次萃取水相，加6ml TT/EA(1.2∶1)，进行第二次萃取。
(3)加0.0609g酒石酸，蒸干，加甲醇溶解，再蒸干，得0.72g产品。称29.8mg/50ml甲醇HPLC分析：纯度为82.47％；
实例20、用TT/TOL(1.2∶1)萃取TL
(1)第一次萃取：100ml发酵滤液，pH 5.9，用40％NaOH调pH 8.61，加5ml TT/TOL(1.2∶1)，电动搅拌(310rpm)40min(20～25℃)；静置30min分相。
(2)第二次萃取：第一次萃取后水相再加5ml TT/TOL(1.2∶1)，进行二次萃取(306rpm，30min)；静置30min分相。
(3)第三次萃取：向二次萃取后水相液中再加5ml TT/TOL(1.2∶1)进行第三次萃取(306rpm，30min)；静置30min分相。
(4)HPLC测定TL：每次萃取后静置，完全分相后(约30～40min)取水相0.5ml，加4.5ml水，进样20μl，290nm检测TL含量。
(5)实验结果：
a、pH：发酵滤液pH 5.96，用40％NaOH调到pH 8.61；一次率后水相pH 8.44，二次萃取后水相pH 8.47；第三次萃取后水相pH 8.45～8.51。
b、一次萃取率：92.9％；水相效价：455μg/ml。
两次总萃取率：97.2％；水相效价：181μg/ml。
三次总萃取率：98.5％；水相效价：97μg/ml。
(6)合并三次萃取液，蒸馏到TT基本除净时，加入pH 3.3的磷酸水溶液3ml，充分混合后，用40％NaOH调到pH 8.2，充分混合，离心分相，向水相中加入2ml甲苯，和3ml过饱和硫酸钠水溶液(33℃)，进行二次萃取，合并萃取液，加入酒石酸水溶液反萃取，得含酒石酸泰乐菌素水溶液，加适量甲醇或乙醇共沸蒸馏，除净水，或用微型高压喷雾器喷雾干燥，得酒石酸泰乐菌素0.74g。
Claims (8)
1、一种泰乐菌素提炼方法，其特征在于用共溶剂从泰乐菌素发酵滤液中萃取泰乐菌素，共溶剂是山以下a组中任意一种成份与b组中任意一种成份组成：
a组：二氯甲烷或三氯甲烷
b组：乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸戊酯或乙酸异戊酯或4-甲基-2-戊酮或甲苯。
2、按权利要求1所述的提炼方法，其特征在于所述的共溶剂组成为：
二氯甲烷或三氯甲烷在共溶剂中的体积/体积比为20～95％，余量为乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸戊酯或乙酸异戊酯或4-甲基-2-戊酮或甲苯。
3、按权利要求1或2任意一项提炼方法，其特征在于共溶剂组成为：
二氯甲烷或三氯甲烷在共溶剂中的体积/体积比为50～80％，余量为乙酸乙酯或乙酸丁酯或乙酸异戊酯或4-甲基-2-戊酮或甲苯。
4、按权利要求1～3项中任意一项提炼方法，其特征在于共溶剂组成为：
二氯甲烷或三氯甲烷在共溶剂中的体积/体积比为60～75％，余量为乙酸乙酯或乙酸丁酯或4-甲基-2-戊酮或甲苯。
5、按权利要求1～4项中任意一项提炼方法，其特征在于用共溶剂从发酵滤液中萃取泰乐菌素时，共溶剂的使用量为：发酵滤液量/共溶剂量＝100/1～100，体积/体积比。
6、按权利要求5所述的提炼方法，其特征在于用共溶剂从发酵滤液中萃取泰乐菌素时，共溶剂的使用量为：发酵滤液量/共溶剂量＝100/2.5～13，体积/体积比。
7、按权利要求1～6项中任意一项所述的提炼方法，其特征在于所述的用共溶剂从发酵滤液中萃取泰乐菌素，所得到的含泰乐菌素的萃取液，即有机相可用如下几种方法进一步处理：
方法a、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，加入或不加入酒石酸，蒸馏，浓缩到溶剂与泰乐菌素的重量比为1∶0.2～3时，将浓缩液与石油醚或正己烷混合，搅拌打散结块，过滤或离心得泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素；
方法b、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，加入或不加入酒石酸，蒸馏，浓缩到溶剂与泰乐菌素的重量比为1～5∶1时，将浓缩液加压喷雾，得泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素粉；
方法c、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，加入或不加入酒石酸，蒸馏，除净溶媒，得泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素；也可以除净溶媒后，再加入重量/体积比为2～5倍量的甲醇，使泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素溶解后，减压蒸馏或采用喷雾干燥的方法除去甲醇，得泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素；
方法d、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，加入或不加入酒石酸，蒸馏，除去三氯甲烷或二氯甲烷，加水，调pH 2～4.8进行反萃取，将泰乐菌素萃取到水相；
方法e、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，蒸馏，除去三氯甲烷或二氯甲烷，加入乙酸丁酯或甲苯或4-甲基-2-戊酮，同时加水，充分搅拌后分相，得含泰乐菌素的酯相液；
方法f、萃取液用或不用无水硫酸钠脱水，蒸馏浓缩或不蒸馏浓缩，然后加入相当于泰乐菌素质量的2～10倍的水或含酸的水溶液或pH 5.0～7.0的缓冲液，蒸馏，除去三氯甲烷或二氯甲烷，加入乙酸丁酯，然后加入或不加入在35℃过饱和的硫酸钠溶液，搅拌条件下调液体pH 7.5～11，充分混合萃取，静置或离心分相，得含泰乐菌素的乙酸丁酯溶液。
8、按权利要求1～6项中任意一项所述的提炼方法，其特征在于所述的用共溶剂从发酵滤液中萃取泰乐菌素，所得到的含泰乐菌素的萃取液，即有机相可用如下方法进一步纯化：将萃取液用或不同无水硫酸钠脱水，加入或不加入磷酸或酒石酸，蒸馏，除去三氯甲烷或二氯甲烷，然后加入pH 2～4.8的酸水进行反萃取，得含泰乐菌素盐的反萃取液；反萃取液可用喷雾干燥方法脱水，得泰乐菌素盐；也可以用碱液调反萃取液，使泰乐菌素从水中析出，通过离心或过滤，可获得泰乐菌素碱。
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