CN101563350B - 无定形形态的N-{2-氟-5[3-（噻吩-2-羰基）-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基-N-甲基-乙酰胺 - Google Patents

无定形形态的N-{2-氟-5[3-（噻吩-2-羰基）-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基-N-甲基-乙酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，及其制备方法，作为治疗活性剂的用途和包含该新形态的药物组合物。

Description

无定形形态的N-{2-氟-5[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基-N-甲基-乙酰胺
描述
本发明涉及无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，及其制备方法，作为治疗活性剂的用途和包含该新形态的药物组合物。
如在PCT/EP2006/063243和US60/692866中所描述的一样，N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺是一种GABAA(γ-氨基丁酸)受体的有效配体，它在治疗或预防焦虑，癫痫，睡眠障碍，以及失眠中起作用，用于诱导镇静-催眠，麻痹，和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。
贯穿本申请中的术语“化合物(I)”表示N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。
在上述说明书中报道的化合物(I)是结晶材料，其熔点是165-167℃。
然而，呈结晶形态的化合物(I)的用途被其物理特性所限制，例如其低溶解性。事实上，结晶形态的化合物(I)的溶解性相当低，这影响其治疗应用以及其含水组合物的生产。
明显地，在化合物(I)的物理性质上的任何改进都会潜在地提供更有益的治疗和增强的生产能力。
因此，提供一种具有提高的溶解性的固态的无定形化合物(I)，以及其制备方法，及其作为治疗活性剂的用途和包含该新形态的药物组合物，这些是对本领域的重大贡献。
本发明提供一种无定形形态的化合物(I)。有利地，所述无定形形态的溶解性是结晶产物之一的大约2倍。
制备无定形物质的常规方法包括熔化所述物质并快速冷却该熔化物。然而，这种方法通常是限于实验室的生产规模，因为该方法是不实用的和几乎不适合工业应用的。
另一方面本发明进一步提供了制备无定形形态的方法，该方法包括：(i)在二氯甲烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；(ii)在真空下蒸发溶剂；和(iii)干燥产物以除去残留溶剂。
在一个优选的实施方式中本发明的方法包括：
(i)在二氯甲烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；
(ii)向该溶液中加入炭；
(iii)加热混合物到30-50℃；
(iv)搅拌该混合物20-45分钟；
(v)冷却悬浮液到15-30℃；
(vi)过滤除去炭；
(vii)在真空下蒸发溶剂；以及
(viii)在40-60℃真空下干燥产品除去残留溶剂。
在优选的实施方式中，在步骤(iii)中的所述混合物温热到40℃(±5℃)。
在另一个实施方式中，在步骤(iv)中的所述混合物搅拌30分钟(±5分钟)。
在另一个实施方式中，在步骤(v)中的所述悬浮物冷却到20-25℃。
在另一个实施方式中，在步骤(viii)中的产物在50℃(±5℃)干燥。
本发明的另一个方面是提供无定形形态的化合物(I)作为药物的用途。
本发明的另一个方面是提供包含化合物(I)的无定形形态和一种或者多种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或者，佐剂混合的药物组合物。
本发明的另一个方面是提供一种包含化合物(I)的无定形形态的药物组合物，其用于治疗或者预防焦虑，癫痫，睡眠障碍，以及失眠，用于诱导镇静催眠，麻醉，和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。
药物组合物包括那些适合口服，直肠和非肠道(包括皮下，肌肉内，和静脉内)给药的药物组合物，虽然最适合的途径将依赖于待治疗病症的性质和严重程度。本发明最优选的途径是口服途径。所述组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域公知的任何方法制备。
根据常用的药物配方技术，活性化合物能够与药物载体组合。所述载体可以根据需要给药的制剂形式，例如口服或者非肠道给药(包括静脉内注射或者输注)，采用多种形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物媒介。通常的药物媒介包括，例如，在口服液体制剂(例如，悬浮剂，溶液，乳液和酏剂)情况下，水，甘油，油，乙醇，调味剂，防腐剂，着色剂等；气雾剂；或者在口服固体制剂(例如，粉剂，胶囊，和片剂)情况下，载体，例如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，粒化剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等，并且相对于口服液体制剂优选口服固体制剂。
本发明的另一方面是提供一种在人或非人的哺乳动物中治疗或者预防焦虑、癫痫、睡眠障碍、和失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉、和肌肉松弛，并用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间的方法，其包括给予所述的人或非人的哺乳动物治疗有效量的所述无定形形态以及一种或者多种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或者佐剂。
由于给药简便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下采用固体药物载体。如果需要，片剂可以通过标准的含水或者非含水技术包衣。
适合的剂量使用范围从约0.01mg到约100.00mg的总日剂量，如果需要，按每月一次给药或以分开的剂量提供。
本发明的另一方面是提供一种无定形形态的化合物(I)在生产用于治疗或者预防焦虑、癫痫、睡眠障碍、和失眠，用于诱导镇静催眠、麻醉、和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间的药物中的用途。
本发明的无定形的化合物(I)可以通过粉末X-射线衍射表征。附图1显示典型的XR衍射图谱，其特征在于具有宽的晕，这是任何无定形材料的X射线衍射的特征。
无定形的化合物(I)的FT-拉曼光谱(图2)显示变宽的信号特征。
如拉曼光谱，所述无定形材料的ATR-IR光谱(图3)显示出比那些结晶材料明显增宽的信号。特别强的吸收在1099cm-1。
原位制备后，无定形形态显示61.3℃的Tg(玻璃转化温度)。然而，陈化的无定形样品的DSC曲线(图4)显示微高的64℃的Tg。在Tg上，则样品伴随着在117℃的最大放热重结晶，并在167℃下再次熔化。
如结晶的化合物(I)一样，无定形形态是一种有效的GABAA配体，其用于治疗或者预防焦虑、癫痫、睡眠障碍、和失眠，用于诱导镇静催眠、麻醉、和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。
图1是无定形形态的化合物(I)的粉末X-射线衍射曲线。纵坐标上的强度以cps表示。
图2是无定形形态的化合物(I)的傅里叶变换(FT)-拉曼光谱。
图3是无定形形态的化合物(I)的衰减全反射(ATR)-IR光谱。
图4是无定形形态的化合物(I)的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
为了使本发明被更充分地理解，仅以示例说明的方式给出下面的实施例。
分析样品的制备(参考实施例)：无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
将N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺(200mg)放置在Kofler加热平台上的铝平底锅中熔化。经过几分钟后平底锅被移走并放置在冷台上。样品在几分钟内固化，并在研钵中轻微压碎用来分析。所得产物的特征包括粉末X射线衍射，FT-拉曼光谱，ATR-IR光谱，以及DSC，其均在无定形形态的表征部分公开。
制备实施例：无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。
将氮气冲入250ml容器并补充9.23g(0.023摩尔)N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺和二氯甲烷(92.3ml，10倍体积)。混合物保持搅拌至完全溶解，然后加入炭(0.92g)，并且该混合物温热到40℃，搅拌至少30分钟。悬浮液冷却至20-25℃，所得混合物过滤除去炭，进一步用二氯甲烷(2×18.5ml)洗涤。二氯甲烷萃取物合并后在真空下蒸发，进一步在50℃(±5℃)真空下干燥除去残留溶剂。得到N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺(7.9g)的固体，该固体经证实是无定形形态材料。产率85％。纯度≥95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.98(3H，s，)，3.3(3H，s)，7.13(1H，d，J＝4Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.42(1H，t，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.02-8.08(2H，m)，8.12(1H，dd，J＝2.4和7.6Hz)，8.71(1H，s，)，8.82(1H，t，J＝4Hz)。
MS(ES)m/z＝395(MH+)
所得产物的特征与参考实施例所得产物完全吻合。
组合物实施例1：5mg片剂
  无定形形态的化合物(I)   5.0mg
  胶体二氧化硅交联羧甲纤维素钠滑石硬脂酸镁聚山梨酯80乳糖羟丙基甲基纤维素聚乙二醇4000二氧化钛E171微晶纤维素适量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.0mg75.0mg3.0mg0.5mg1.5mg125.0mg
组合物实施例2：10mg胶囊
  无定形形态的化合物(I)   10.0mg
  胶体二氧化硅交聚维酮滑石硬脂酸镁十二烷基硫酸钠乳糖明胶二氧化钛E171靛蓝E132微晶纤维素适量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.5mg77.0mg28.5mg1.5mg0.02mg155.0mg
组合物实施例3：口服滴剂
  无定形形态的化合物(I)   0.5g
  丙二醇甘油糖精钠聚山梨酯80柠檬调味剂乙醇纯净水适量至   10.0g5.0g0.1g1.0g0.2g25.0ml100.0ml
组合物实施例4：2.5mg片剂
  无定形形态的化合物(I)   2.5mg
  胶体二氧化硅交联羧甲纤维素钠滑石硬脂酸镁聚山梨酯80乳糖羟丙基甲基纤维素聚乙二醇4000二氧化钛E171微晶纤维素适量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.0mg75.0mg3.0mg0.5mg1.5mg125.0mg
组合物实施例5：5mg胶囊
  化合物(I)的无定形形态   5.0mg
  胶体二氧化硅交联聚维酮滑石硬脂酸镁十二烷基硫酸钠乳糖明胶二氧化钛E171靛蓝E132微晶纤维素适量至   0.6mg12.0mg4.0mg1.5mg1.5mg77.0mg28.5mg1.5mg0.02mg155.0mg
组合物实施例6：口服滴剂
  化合物(I)的无定形形态   0.25g
  丙二醇甘油糖精钠聚山梨醇酯80柠檬调味剂乙醇纯净水适量至   10.0g5.0g0.1g1.0g0.2g25.0ml100.0ml
无定形形态的表征
使用下述方法表征无定形形态的化合物(I)。
仪器和实验条件
粉末X射线衍射：Bruker D8 Advance。Cu Kα射线；管功率35kV/45mA；检测器VANTEC1；0.017°2θ步长，105±5s/步骤，2°-50°2θ扫描范围(打印的范围可能不同)。使用单晶硅样品基座，样品直径12mm，深度0.1mm。
FT-拉曼光谱：Bruker RFS100.Nd:YAG 1064nm激发，100mW激光，Ge-检测器，64扫描，范围50-3500cm-1，2cm-1分辨率。铝样品基座。
DSC：Perkin Elmer DSC 7.金坩锅，加热速率2℃min-1或者10℃min-1，变化开始和结束温度。
无定形形态的表征
粉末X射线衍射：X射线衍射图谱显示一个宽的晕，这是任何无定形材料在X射线衍射中的特征。X衍射图谱如图1所示。在纵座标上的强度以cps表示。
FT-拉曼光谱：FT-拉曼光谱在图2中显示。
ATR-IR光谱：特别强的吸收在1099cm-1。ATR-IR光谱显示在图3中。
DSC：原位制备之后，无定形形态显示61.3℃的Tg。陈化的无定形样品的DSC曲线显示微高的Tg(64℃)，伴随着明显的大约为7J/g的弛豫峰。在Tg之上，样品伴随着在117℃的最大放热重结晶，并在167℃下再次熔化。熔化温度和熔化焓显示已发生了重结晶为结晶材料。值得注意的是，61J/g到67J/g的重结晶焓比熔化焓小至少10％。这强烈地暗示相对于大于167℃的熔化在玻璃化状态中已经发生了一些额外的有序。一种可能的解释是在玻璃化“无定形”状态中二聚物已经开始形成，但是在样品中没有任何长程有序。在玻璃化状态中一些有序的假设通过估算ΔCp值得到了确认。Tg的ΔCp值为0.3J/(gK)，但是通常预期一种无定形的低分子量化合物的值接近0.4J/(gK)。同时，在167℃下与熔化峰有关的ΔCp值大于0.4J/(gK)，众所周知，在熔化峰和在玻璃化的ΔCp值通常非常相似。从上述得出结论，所谓无定形状态包括一种(预)结晶片段，该片段没有对玻璃化作出贡献并且降低重结晶的自由能。DSC曲线显示如图4。

Claims (14)

1.无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，其特征在于其显示如图1的X-射线衍射图谱。
2.一种制备如在权利要求1中所要求保护的无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的方法，该方法包括：
(a)在二氯甲烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；
(b)在真空下蒸发溶剂；和
(c)干燥产物以除去残留溶剂。
3.如权利要求2的方法，该方法包括：
(i)在二氯甲烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；
(ii)向该溶液中加入炭；
(iii)加热该混合物到30-50℃；
(iv)搅拌该混合物20-45分钟；
(v)冷却悬浮液到15-30℃；
(vi)过滤除去炭；
(vii)真空蒸发溶剂；以及
(viii)在40-60℃真空下干燥产物以除去残留溶剂。
4.如权利要求3的方法，其中在步骤(iii)中的所述混合物温热到40℃±5℃。
5.如权利要求3的方法，其中在步骤(iv)中的所述混合物搅拌30分钟±5分钟。
6.如权利要求3的方法，其中在步骤(v)中的所述悬浮液冷却到20-25℃。
7.如权利要求3的方法，其中在步骤(viii)中的所述产物在50℃±5℃下干燥。
8.用作药物的如权利要求1要求保护的无定形形态的N-{2-氟 -5-[3-(噻吩-2羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。
9.一种药物组合物，其包括与一种或者多种药学上可接受的载体，赋形剂或者佐剂混合的如权利要求1要求保护的无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。
10.一种药物组合物，其包括与一种或者多种药学上可接受的载体，稀释剂或者佐剂混合的如权利要求1要求保护的无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。
11.一种包括如权利要求1要求保护的无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的药物组合物，其用于治疗或者预防焦虑、癫痫和睡眠障碍，用于诱导镇静-催眠，麻醉，和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。
12.如权利要求11的药物组合物，其中睡眠障碍是失眠。
13.如权利要求1要求保护的无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺在生产药物中的用途，所述的药物用于治疗或者预防焦虑、癫痫和睡眠障碍，用于诱导镇静-催眠、麻醉、和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。
14.如权利要求13的用途，其中睡眠障碍是失眠。 
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