NO341702B1 - Amorf form av N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid - Google Patents
Amorf form av N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid Download PDFInfo
- Publication number
- NO341702B1 NO341702B1 NO20092202A NO20092202A NO341702B1 NO 341702 B1 NO341702 B1 NO 341702B1 NO 20092202 A NO20092202 A NO 20092202A NO 20092202 A NO20092202 A NO 20092202A NO 341702 B1 NO341702 B1 NO 341702B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amorphous form
- pyrazolo
- phenyl
- pyrimidin
- thiophene
- Prior art date
Links
- NQPOCLFSADOXBR-UHFFFAOYSA-N lorediplon Chemical compound C1=C(F)C(N(C(C)=O)C)=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 NQPOCLFSADOXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- -1 thiophene-2-carbonyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001210 attenuated total reflectance infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en amorf form av N-{2-FIuor-5-[3-(tiofén-2-karbonyI)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yll-fenyl}-N-metyl-acetamid, fremgangsmåter for dens fremstilling, dens anvendelse som et terapeutisk aktivt middel og farmasøytiske sammensetninger som innbefatter den nye formen.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en amorf form av N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid, fremgangsmåter for dens fremstilling, dens anvendelse som et terapeutisk aktivt middel og farmasøytiske sammensetninger som innbefatter den nye formen.
N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid er en potent ligand av GABAA(γ-aminosmørsyreA) reseptorer anvendelig ved behandling eller forebygging av angst, epilepsi, søvnforstyrrelser og insomni, for vindisering av sedasjon-hypnose, anestesi og muskelrelaksasjon, og for modulering av den nødvendige tiden for å indusere søvn og dens varighet, slik det er beskrevet i WO 2006/136530 og US 2009/0111848.
US 2006/0189633 beskriver en amorf form av indiplon (N-metyl-N-[3-[3-[2-tienylkarbonyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid) for bruk ved behandling av insomni og søvnforstyrrelser.
WO 2005/014597 beskriver N-[3-(3-substituerte-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]sulfonamider for bruk ved behandling og forebygging av angst, epilepsi, søvnforstyrrelser og insomni, for indusering av sedasjon-hypnose, anestesi og muskelrelaksasjon, og for modulering av den nødvendige tiden for å indusere søvn og dens varighet.
US 2006/0063785 beskriver pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-forbindelser som er nyttige som anti-proliferative midler.
Gjennom foreliggende søknad refererer begrepet ”forbindelse (I)” til N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid.
Forbindelse (I) rapportert i beskrivelsene ovenfor er et krystallinsk materiale som viser et smeltepunkt på 165-167ºC.
Imidlertid har anvendelsen av forbindelse (I) i krystallinsk form blitt hemmet av dens fysiske karakteristikker, f.eks. dens lave løselighet. I virkeligheten er krystallinsk form av forbindelse (I) svært lite løselig, hvilket kan påvirke dens terapeutiske anvendelse og også fremstillingen av vandige sammensetninger derav.
Helt klart vil en hvilken som helst forbedring i de fysiske karakteristikkene til forbindelse (I) potensielt gi en mer fordelaktig behandling og økte fremstillingsmuligheter.
Således vil det være et signifikant bidrag til litteraturen å tilveiebringe en fast amorf form av forbindelse (I) som har økt løselighet, fremgangsmåter for dens fremstilling, dens anvendelse som et terapeutisk aktivt middel og farmasøytiske sammensetninger som innbefatter de nye formene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelse (I) i en amorf form. Fordelaktig er løseligheten av den amorfe formen ca. to ganger så høy som den til det krystallinske produktet.
Vanlige fremgangsmåter for fremstilling av amorfe substanser innbefatter smelting av nevnte substanser og rask avkjøling av smelten. Imidlertid er slike fremgangsmåter vanligvis begrenset til laboratorieskala på grunn av at de er upraktiske og lite egnet for industriell anvendelse.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av amorf form, hvilken fremgangsmåte innbefatter: (i) å løse opp N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid i diklormetan; (ii) fordampe løsemiddelet under vakuum; og (iii) tørke produktet for å fjerne restløsemiddel.
I en foretrukken utførelsesform innbefatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:
(i) å løse opp N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid i diklormetan;
(ii) tilsette trekull til løsningen;
(iii) varme opp blandingen til 30-50ºC;
(iv) røre blandingen i 20-45 minutter;
(v) avkjøle suspensjonen til 15-30 ºC;
(vi) fjerne trekullet ved filtrering;
(vii) fordampe løsemiddelet under vakuum; og
(viii) tørke produktet under vakuum ved 40-60ºC for å fjerne restløsemiddel.
I en foretrukken utførelsesform blir blandingen i trinn (iii) varmet opp til 40ºC (±5ºC).
I en annen utførelsesform blir blandingen rørt i trinn (iv) i 30 minutter (±5 minutter).
I en ytterligere annen utførelsesform blir suspensjonen i trinn (v) avkjølt til 20-25ºC.
I en ytterligere annen utførelsesform blir produktet i trinn (viii) tørket ved 50ºC (±5ºC).
Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe en amorf form av forbindelse (I) for anvendelse som et medikament.
Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en amorf form av forbindelse (I) blandet med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter, fortynningsmidler eller adjuvanser.
Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en amorf form av forbindelse (I) for anvendelse ved behandling eller forebygging av angst, epilepsi, søvnforstyrrelser og insomni, for å indusere sedasjonhypnose, anestesi og muskelrelaksasjon, og for modulering av den nødvendige tiden for å indusere søvn og dens varighet.
Farmasøytiske sammensetninger inkluderer dem som er egnet for oral, rektal og parenteral (som inkluderer subkutan, intramuskulær og intravenøs) administrasjon, selv om den mest egnede ruten vil avhenge av typen og alvorligheten av tilstanden som behandles. Den mest foretrukne ruten ifølge oppfinnelsen er den orale ruten.
Sammensetningene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og fremstilles ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene kjente i litteraturen for farmasi.
Den aktive forbindelsen kan kombineres med en farmasøytisk bærer i henhold til vanlige farmasøytiske sammenblandingsteknikker. Bæreren kan ha et bredt spekter av former, avhengig av formen av preparatet ønsket for administrasjon, f.eks. oral eller parenteral (som inkluderer intravenøse injeksjoner eller infusjoner). Ved fremstilling av sammensetningene for oral doseringsform, kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytisk mediene anvendes. Vanlige farmasøytiske medier inkluderer f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende i tilfellet orale, flytende preparater (slik som f.eks. suspensjoner, løsninger, emulsjoner og eliksirer); aerosoler; eller bærere slik som stivelser, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende i tilfellet orale, faste preparater (slik som f.eks. pulvere, kapsler og tabletter) der de orale, faste preparatene er foretrukket i forhold til de orale, flytende preparatene.
På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere anvendes. Hvis ønskelig kan tabletter belegges med standard vandige- eller ikkevandige teknikker.
Et passende doseringsområde for anvendelse er fra ca.0,01 mg til ca.100,00 mg total daglig dose, gitt som en én gang daglig administrasjon eller i oppdelte doser hvis påkrevet.
Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe anvendelse av en amorf form av forbindelse (I) for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av angst, epilepsi, søvnforstyrrelser og insomni, for å indusere sedasjon-hypnose, anestesi og muskelrelaksasjon, og for å modulere den nødvendige tiden for å indusere søvn og dens varighet.
Amorf forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan kjennetegnes ved pulverrøntgendiffraksjon. Den ledsagende figur 1 viser et typisk XR diffraktogram, som er kjennetegnet ved et bredt halo, som er det karakteristiske trekket for et hvilket som helst amorft materiale i røntgendiffraksjon.
FT-Raman spekteret av amorf forbindelse (I), figur 2, fremviser det karakteristiske trekket med brede signaler.
På samme måte som Raman spekteret, viser ATR-IR spekteret av det amorfe materialet, figur 3, signifikant bredere signaler enn de til krystallinske materialer. En særlig intens absorbsjon blir funnet ved 1099 cm<-1>.
Etter in situ fremstilling viser den amorfe formen en Tg (glassomvandlingstemperatur) på 61,3°C. Imidlertid viser DSC kurven til en aldret, amorf prøve, figur 4, en noe høyere Tg på 64°C. Over Tg rekrystalliserte prøven med et eksoterm maksimum ved 117°C og smeltet igjen ved 167°C.
På samme måte som krystallinsk forbindelse (I), er den amorfe formen en potent ligand av GABAAog er anvendelig ved behandling eller forebygging av angst, epilepsi, søvnforstyrrelser og insomni, for indusering av sedasjon-hypnose, anestesi og muskelrelaksasjon, og for modulering av den nødvendige tiden for å indusere søvn og dens varighet.
Figur 1 er pulverrøntgendiffraksjonskurven til forbindelse (I) i amorf form. Intensiteten, på ordinaten, uttrykkes i cps.
Figur 2 er Fourier-Transform (FT) - Raman spekteret av forbindelse (I) i amorf form.
Figur 3 er det Attenuerte Total Refleksjon (ATR) - IR spekteret av forbindelse (I) i amorf form.
Figur 4 er Differensiell Skanning Kalorimetri (DSC) kurven til forbindelse (I) i amorf form.
For at foreliggende oppfinnelse mer fullt skal forstås, er følgende eksempler gitt kun som illustrasjon.
Fremstilling av analytisk prøve (referanseeksempel): Amorf form av N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid
N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid (200 mg) ble smeltet i en aluminiumpanne på en Kofler varm benk. Pannen ble fjernet etter noen minutter og satt på den kalde benken. Prøven størknet i løpet av noen få minutter og ble forsiktig knust i en morter for analyse. Karakteristikkene til det resulterende produktet, som innbefatter pulverrøntgendiffraksjon, FT-Raman spektroskopi, ATR-IR spektroskopi og DSC, er beskrevet i delen som omfatter karakterisering av den amorfe formen.
Preparativt eksempel: Amorf form av N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid
Et 250 ml kar ble overstrømmet med nitrogen og tilsatt 9,23 g (0,023 mol) N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid og diklormetan (92,3 ml, 10 volum). Blandingen ble rørt for å forsikre fullstendig oppløsning, og deretter ble trekull (0,92 g) tilsatt, og blandingen ble varmet opp til 40 ºC og rørt i minst 30 minutter. Suspensjonen ble avkjølt til 20-25 ºC, og den resulterende blandingen ble filtrert for å fjerne trekull, som ble vasket med ytterligere diklormetan (2 x18,5 ml). Diklormetanekstraktene ble samlet og fordampet under vakuum og ytterligere tørket under vakuum ved 50ºC (± 5ºC) for å fjerne restløsemiddel. N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid ble oppnådd som et fast stoff (7,9 g), som ble identifisert til å være et amorft materiale. Utbytte 85%. Renhet ≥95%.
<1>H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1,98 (3H, s,), 3,3 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,18-7,20 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J = 2,4 og 7,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 395 (MH<+>)
Karakteristikkene til det resulterende produktet er fullt i overensstemmelse med de som ble oppnådd i referanseeksempelet.
Sammensetningseksempel 1: 5 mg tabletter
Sammensetningseksempel 2: 10 mg kapsler
Sammensetningseksempel 3: orale dråper
l Sammensetningseksempel 4: 2,5 mg tabletter
Sammensetningseksempel 5: 5 mg kapsler
Sammensetningseksempel 6: Orale dråper
l
KARAKTERISERING AV AMORF FORM
Den amorfe formen av forbindelse (I) ble karakterisert ved anvendelse av følgende fremgangsmåter.
Instrumentelle og eksperimentelle betingelser
Pulverrøntgendiffraksjon: Bruker D8 Advance. Cu Kα bestråling; røreffekt 35kV/45mA; detektor VANTEC1; 0,017° 2 θ trinnstørrelse, 105±5 s pr. trinn, 2°-50° 2 θ skanningområde (trykt område kan være forskjellig). Silisium enkel krystall prøveholdere ble anvendt, prøvediameter 12 mm, dybde 0,1 mm.
FT-Raman spektroskopi: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 nm eksitasjon, 100 mW lasereffekt, Ge-detektor, 64 skan, område 50-3500 cm<-1>, 2 cm<-1>oppløsning. Aluminium prøveholder.
DSC: Perkin Elmer DSC 7. Gull smeltedigler, oppvarmingshastighet 2°C min<-1>eller 10°C min<-1>, varierende start- og slutt-temperaturer.
Karakterisering av amorf form
Pulverrøntgendiffraksjon: Røntgendiffraktogrammet viser et bredt halo, som er det karakteristiske trekket til et hvilket som helst amorft materiale i røntgendiffraksjon. Røntgendiffraktogrammet er vist i figur 1. Intensiteten, på ordinaten, er uttrykt i cps.
FT-Raman spektroskopi: FT-Raman spekteret er vist i figur 2.
ATR-IR spektroskopi: En særlig intens absorbsjon ble funnet ved 1099 cm<-1>. ATR-IR spekteret er vist i figur 3.
DSC: Etter in situ fremstilling viste den amorfe formen en Tg på 61,3°C. DSC kurven til den aldrede, amorfe prøven viste en noe høyere Tg på 64°C med en uttalt relaksasjonstopp ved ca.7 J/g. Over Tg rekrystalliserte prøven med et eksotermmaksimum ved 117°C og smeltet igjen ved 167°C. Smeltetemperaturen og smelteentalpien indikerer at rekrystallisering til krystallinsk materiale har funnet sted. Det er verdt å merke seg at rekrystalliseringsentalpien på 61 J/g til 67 J/g er mer enn 10% mindre enn smelteentalpien. Dette tyder i sterk grad på at noen ytterligere ordning eksisterer allerede i glasstilstanden sammenlignet med smelten over 167°C. Én mulig forklaring kan være at dimerdannelsen allerede har funnet sted i den glassaktige "amorfe" tilstanden, men uten noen lang-rekkefølge ordning i prøven. Antagelsen av noen grad av ordning i glasstilstanden bekreftes ved en evaluering av ΔCp verdiene. ΔCp til Tg beløper seg til 0,3 J/(g K), mens det typisk vil forventes en verdi nær 0,4 J/(g K) for en amorf lavmolar masseforbindelse. I tillegg beløper ΔCp knyttet til smeltetoppen ved 167°C seg til mer enn 0,4 J/(g K), og det er kjent at ΔCp verdiene ved smeltetoppen og ved glassomvandlingen typisk er svært like. Fra alt dette har det blitt konkludert at den såkalte amorfe tilstanden inneholder en (pre)krystallinsk fraksjon, som ikke bidrar til glassomvandlingen og reduserer den frigjorte rekrystalliseringsenergien. DSC kurven er vist i figur 4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86481406P | 2006-11-08 | 2006-11-08 | |
| EP06123652A EP1921079A1 (en) | 2006-11-08 | 2006-11-08 | Amorphous form of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide |
| PCT/EP2007/062014 WO2008055934A1 (en) | 2006-11-08 | 2007-11-07 | Amorphous form of n-{2-fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl-n-methyl-acetamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20092202L NO20092202L (no) | 2009-06-08 |
| NO341702B1 true NO341702B1 (no) | 2018-01-02 |
Family
ID=37836942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20092202A NO341702B1 (no) | 2006-11-08 | 2009-06-08 | Amorf form av N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8338436B2 (no) |
| EP (2) | EP1921079A1 (no) |
| JP (1) | JP5274472B2 (no) |
| KR (1) | KR101474033B1 (no) |
| CN (1) | CN101563350B (no) |
| AR (1) | AR063579A1 (no) |
| AU (1) | AU2007316607B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0718538A2 (no) |
| CA (1) | CA2667936C (no) |
| CL (1) | CL2007003218A1 (no) |
| DK (1) | DK2086978T3 (no) |
| ES (1) | ES2402981T3 (no) |
| HK (1) | HK1130789A1 (no) |
| MX (1) | MX2009004636A (no) |
| NO (1) | NO341702B1 (no) |
| PL (1) | PL2086978T3 (no) |
| PT (1) | PT2086978E (no) |
| RU (1) | RU2450005C2 (no) |
| SI (1) | SI2086978T1 (no) |
| TW (1) | TWI414526B (no) |
| UY (1) | UY30651A1 (no) |
| WO (1) | WO2008055934A1 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2478640C1 (ru) * | 2012-02-07 | 2013-04-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | N-АРИЛ-2,3-ДИАРОИЛ-8,10-ДИМЕТИЛПИРИДО[2',3':3,4]ПИРАЗОЛО[1,5-α]ПИРИМИДИН-4-КАРБОКСАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005014597A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Ferrer Internacional, S.A. | N-[3-(3-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL]-SULFONAMIDES, AND COMPOSITIONS, AND METHODS RELATED THERETO |
| US20060063785A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Wang Yanong D | Substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidines and process for making same |
| US20060189633A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Mai De Ltd. | Preparation of amorphous form of indiplon |
| WO2006136530A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Ferrer Internacional, S.A. | Halogenated pyrazolo [1,5-a]pyrimidines, processes, uses as gaba-a receptors ligand, compositions and intermediates |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA831407B (en) * | 1982-03-25 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Substituted ethenyl derivatives of 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidine and process for their preparation |
| US4521422A (en) | 1983-06-23 | 1985-06-04 | American Cyanamid Company | Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
| US6399621B1 (en) | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
| WO2006033795A2 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Wyeth | Substituted pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines for inhibiting abnormal cell growth |
| EP1918290A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-05-07 | Ferrer Internacional, S.A. | Polymorph B of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide |
-
2006
- 2006-11-08 EP EP06123652A patent/EP1921079A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-10-19 TW TW096139145A patent/TWI414526B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-10-19 UY UY30651A patent/UY30651A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-06 AR ARP070104934A patent/AR063579A1/es unknown
- 2007-11-07 CN CN200780041553XA patent/CN101563350B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-07 JP JP2009535725A patent/JP5274472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-07 MX MX2009004636A patent/MX2009004636A/es active IP Right Grant
- 2007-11-07 US US12/513,884 patent/US8338436B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-07 PL PL07822324T patent/PL2086978T3/pl unknown
- 2007-11-07 ES ES07822324T patent/ES2402981T3/es active Active
- 2007-11-07 SI SI200731198T patent/SI2086978T1/sl unknown
- 2007-11-07 EP EP07822324A patent/EP2086978B1/en not_active Not-in-force
- 2007-11-07 WO PCT/EP2007/062014 patent/WO2008055934A1/en active Application Filing
- 2007-11-07 RU RU2009121672/04A patent/RU2450005C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-07 DK DK07822324.5T patent/DK2086978T3/da active
- 2007-11-07 KR KR1020097011386A patent/KR101474033B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-07 BR BRPI0718538-3A patent/BRPI0718538A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-11-07 CA CA2667936A patent/CA2667936C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-07 AU AU2007316607A patent/AU2007316607B2/en not_active Ceased
- 2007-11-07 PT PT78223245T patent/PT2086978E/pt unknown
- 2007-11-08 CL CL200703218A patent/CL2007003218A1/es unknown
-
2009
- 2009-06-08 NO NO20092202A patent/NO341702B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-09-25 HK HK09108826.4A patent/HK1130789A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005014597A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Ferrer Internacional, S.A. | N-[3-(3-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL]-SULFONAMIDES, AND COMPOSITIONS, AND METHODS RELATED THERETO |
| US20060063785A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Wang Yanong D | Substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidines and process for making same |
| US20060189633A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Mai De Ltd. | Preparation of amorphous form of indiplon |
| WO2006136530A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Ferrer Internacional, S.A. | Halogenated pyrazolo [1,5-a]pyrimidines, processes, uses as gaba-a receptors ligand, compositions and intermediates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2450005C2 (ru) | 2012-05-10 |
| SI2086978T1 (sl) | 2013-05-31 |
| PL2086978T3 (pl) | 2013-07-31 |
| TWI414526B (zh) | 2013-11-11 |
| AU2007316607B2 (en) | 2013-02-21 |
| JP5274472B2 (ja) | 2013-08-28 |
| CN101563350A (zh) | 2009-10-21 |
| KR101474033B1 (ko) | 2014-12-17 |
| EP2086978B1 (en) | 2013-01-23 |
| HK1130789A1 (en) | 2010-01-08 |
| CL2007003218A1 (es) | 2008-05-16 |
| EP2086978A1 (en) | 2009-08-12 |
| BRPI0718538A2 (pt) | 2013-11-19 |
| JP2010509282A (ja) | 2010-03-25 |
| KR20090091154A (ko) | 2009-08-26 |
| CN101563350B (zh) | 2012-11-07 |
| UY30651A1 (es) | 2008-05-02 |
| US8338436B2 (en) | 2012-12-25 |
| US20100137339A1 (en) | 2010-06-03 |
| AU2007316607A1 (en) | 2008-05-15 |
| RU2009121672A (ru) | 2010-12-20 |
| CA2667936A1 (en) | 2008-05-15 |
| MX2009004636A (es) | 2009-05-27 |
| ES2402981T3 (es) | 2013-05-13 |
| AR063579A1 (es) | 2009-02-04 |
| PT2086978E (pt) | 2013-04-04 |
| TW200825086A (en) | 2008-06-16 |
| WO2008055934A1 (en) | 2008-05-15 |
| EP1921079A1 (en) | 2008-05-14 |
| NO20092202L (no) | 2009-06-08 |
| DK2086978T3 (da) | 2013-04-15 |
| CA2667936C (en) | 2013-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5058151B2 (ja) | アセナピン・マレイン酸塩の結晶形 | |
| KR102078077B1 (ko) | 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법 | |
| EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
| JP2011513485A (ja) | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類固体 | |
| ITMI990866A1 (it) | Nuovo composto | |
| JP2020517713A (ja) | （ｓ）−２−（（２−（（ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）アミノ）プロパンアミドの多形体及び固体形態と、生産方法 | |
| JP2011515421A5 (no) | ||
| CN102675395A (zh) | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 | |
| NO341702B1 (no) | Amorf form av N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid | |
| CN111315748B (zh) | 3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-7-基)吡咯-2,5-二酮晶体 | |
| US9266822B2 (en) | Solid forms of tacedinaline | |
| WO2012003413A1 (en) | Novel solid forms of tacedinaline | |
| KR101489062B1 (ko) | 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법 | |
| EP3960742A1 (en) | Crystals of alkynyl-containing compound, salt and solvate thereof, preparation method, and applications | |
| JP5156381B2 (ja) | Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの水和物ならびにそれに関連するプロセスおよび方法 | |
| CN108840908A (zh) | 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法 | |
| EP1838717A2 (en) | Amorphous and crystalline forms of dorzolamide hydrochloride and processes of making same | |
| CN103755765A (zh) | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |