CN101559192A - 温中和胃的中药颗粒剂及其质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种温中和胃的中药颗粒剂及其质量控制方法，通过对该制剂的制备工艺参数进行优化筛选，并在该制剂的质量控制方法中通过对木香、茯苓、厚朴进行薄层定性检测，对木香烃内酯进行定量检测，保证了药品的安全性和有效性，提高了产品质量，便于药品的标准化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种温中和胃的中药颗粒剂及其质量控制方法，属于中药技术领域。
背景技术
《中药成方制剂》第11册第141页公布了该制剂的处方及制备方法和质量控制方法：
【处方】木香 70g 砂仁 70g 白术 100g
陈皮 100g 茯苓 100g 半夏(制) 100g
香附(醋制)70g 枳实(炒)70g 豆蔻(去壳)70g
厚朴(姜制)70g 广藿香 70g 甘草 30g
【制法】以上十二味，半夏和生姜30g照流浸膏剂与浸膏剂的渗漉法，用药材6倍量的70％醇作溶剂，浸渍24小时，以每分钟1～3ml的速度，缓缓渗漉，漉液备用。木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香用蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至约870ml，放冷，加等量乙醇，静置，倾取上清液，滤过，滤液与上述漉液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.33～1.36(50～55℃)的清膏，取清膏1份、蔗糖粉1.5份、糊精2份、乙醇适量，制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混匀，即得。
【鉴别】取本品15g，加乙醇-浓氨试液(1∶1)5ml，放置20分钟，加氯仿20ml，超声处20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取辛弗林对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液20μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨试液(12∶6∶3∶3∶1)为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，喷以0.5％茚三酮乙醇溶液，在105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的紫色斑点。
按该工艺生产的产品，木香烃内酯与厚朴酚的含量极低，而木香中的木香烃内酯具有松弛平滑肌、解痉和利胆作用，厚朴中的厚朴酚具有抗菌、抗炎、肌肉松弛作用，这与中医的行气止痛，健脾消食的功能主治基本相吻合，所以有必要对该工艺和相应的质量控制方法做进一步改进，以增强该中药制剂的疗效。
发明内容
本发明目的在于提供一种温中和胃中药颗粒剂及其制备方法。
为实现以上发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种温中和胃的中药颗粒剂，该颗粒剂由如下重量比的原料药制成，
木香 70g 砂仁 70g 白术 100g
陈皮 100g 茯苓 100g 半夏(制) 100g
香附(醋制)70g 枳实(炒)70g 豆蔻(去壳)70g
厚朴(姜制)70g 广藿香 70g 甘草 30g
该颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
1)取木香破碎成粗粉，加乙醇浸泡后，加热，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；药渣以同样方法加入乙醇强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏A；
2)取厚朴破碎成粗粉加乙醇浸泡后，加热，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入乙醇强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏B；
3)取半夏和生姜30g加乙醇溶液，浸泡，冷回流提取，动态热回流提取，回收乙醇，浓缩至相对密度1.01～1.05，得醇提稠膏C；
4)取砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香用蒸馏法提取挥发油，得挥发油D；蒸馏后的水溶液另器收集为水溶液E；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液F；
5)滤液F与上述水溶液E合并，浓缩至50～55℃相对密度为1.10，放冷，加等体积乙醇，静置，倾取上清液，滤过，得滤液G；
6)滤液G与上述醇提稠膏A、B、C合并，回收乙醇，浓缩至50～55℃相对密度为1.33～1.36的清膏，加入常规辅料，制粒、干燥，加入上述挥发油D，混匀，即得。
该中药颗粒剂的制备方法还可以为：
1)取木香破碎成粗粉，加90％乙醇6倍量浸泡4小时后，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏A；
2)取厚朴破碎成粗粉加90％乙醇3倍量浸泡4小时后，再加入1.5倍量90％醇，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏B；
3)取半夏和生姜30g加70％乙醇6倍量，浸泡4小时，冷回流提取1小时，动态热回流提取6小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.01～1.05，得醇提稠膏C；
4)取砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香加水8～10倍量，蒸馏6小时提取挥发油，得挥发油D；蒸馏后的水溶液另器收集为水溶液E；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，一煎加水8倍量，二煎加水6倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液F；
5)滤液F与上述水溶液E合并，浓缩，一效真空0.04MPa，二效真空0.06MPa至50～55℃相对密度为1.10，放冷至室温，加等体积95％乙醇，静置24小时，倾取上清液，滤过，得滤液G；
6)滤液G与上述醇提稠膏A、B、C合并，回收乙醇，浓缩至50～55℃相对密度为1.33～1.36的清膏，加入常规辅料，制粒、干燥，加入上述挥发油D，混匀，即得。
本发明中药颗粒剂的质量控制方法，包含下述a、b、c、d四种检测中的至少一种检测：
a.去氢木香内酯的定性检测
取本发明颗粒剂5g，研细，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，加热回流1小时，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液、样品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60~90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
b.茯苓的定性检测
取本发明颗粒剂，研细，加水溶解，加乙醚及饱和氯化钠溶液提取三次，分取乙醚液，室温挥干，残渣加正己烷溶解，作为供试品溶液。另取茯苓对照药材，加乙醚，加热回流1小时，滤过，滤液室温挥干，残渣加正己烷溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液、样品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30~60℃)-丙酮-乙酸乙酯为展开剂，预饱和15分钟，展开，取出，晾干，置波长为365nm的紫外灯下观察。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
c.厚朴酚、和厚朴酚的定性检测
取本发明颗粒剂，研细，加乙醚加热回流，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液、对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
d.木香烃内酯的定量检测
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水为流动相；检测波长为225nm，理论塔板数按木香烃内酯计算应不低于3000。
精密称定木香烃内酯对照品加醋酸乙酯溶解，并稀释至刻度，摇匀，用孔径为0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
取本发明颗粒剂，研细，精密称取，置具塞锥型瓶中，精密加入氯仿，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液，置蒸发皿中，挥干，残渣加适量甲醇，微热使溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用孔径为0.45μm的微孔滤膜滤过，即得。分别精密吸取对照品液、供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
优选的，该质量控制方法包含下述a、b、c、d四种检测中的至少一种检测：
a.去氢木香内酯的定性检测
取发明颗粒剂5g，研细，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，加热回流1小时，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液1μl、样品溶液2~4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10∶20∶7∶0.5比例的石油醚(60~90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
b.茯苓的定性检测
取本发明颗粒剂15g，研细，加水50ml溶解，加乙醚及饱和氯化钠溶液提取三次，每次加乙醚25ml、饱和氯化钠溶液10ml，分取乙醚液，室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为供试品溶液。另取茯苓对照药材4g，加乙醚50ml，加热回流1小时，滤过，滤液室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液2μl、样品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以84∶15∶1比例的石油醚(30~60℃)-丙酮-乙酸乙酯为展开剂，预饱和15分钟，展开，取出，晾干，置波长为365nm紫外灯下观察。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
c.厚朴酚、和厚朴酚的定性检测
取本发明颗粒剂5g，研细，加乙醚30ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液约10μl、对照品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以27∶1比例的苯-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
d.木香烃内酯的定量检测
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；13∶7比例的甲醇-水为流动相；检测波长为225nm，理论塔板数按木香烃内酯计算应不低于3000。
精密称定木香烃内酯对照品1mg，置25ml量瓶中，加醋酸乙酯溶解，并稀释至刻度，摇匀，用孔径为0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
取本发明颗粒剂，研细，精密称取10g，置具塞锥型瓶中，精密加入氯仿100ml，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置蒸发皿中，挥干，残渣加适量甲醇，微热使溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用孔径为0.45μm微孔滤膜滤过，即得供试品液。
分别精密吸取对照品液、供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
本品中每袋含木香以木香烃内酯(C15H20O2)，计不得少于0.25mg。
本制备方法和质量控制方法，结合药学试验得出了优化的生产过程和控制参数，使木香烃内酯、厚朴酚、和厚朴酚的保留率大大提高，通过药效学实验证实，按本工艺制备的颗粒剂较原有产品温中和胃的功效显著增强。实践证明，该制备方法便于药品的标准化、现代化生产，有利于提高生产效率，保证了药品的安全性和有效性。
具体实施方式
下述实验例和实施例进一步说明但不限于本发明。
实验例1木香烃内酯提取方法的考察
1.以木香烃内酯的含量为考察指标，采用正交试验对提取浓缩工艺中加入乙醇浓度、体积、乙醇浸提温度进行参数考察。具体方法如下：
分别称取木香70g共9份破碎成粗粉。按照正交表L9(34)安排，进行正交试验，对9个样品分别加入乙醇浸泡后，加热，强制循环提取两次，合并提取液，回收乙醇，得醇提稠膏。对9个提取物中木香烃内酯的含量进行测定。
含量测定方法为：色谱柱：Merck Lichrocart C14柱(125mm×4mm，5um)，流动相(甲醇∶水)＝70∶30，检测波长：225nm，流速：1.0ml/min，柱温25℃。对照品液：精密吸取0.5222mg/ml的术香烃内酯4mI于20mI容量瓶中，加入0.2ml乙酸己酯溶解，再用甲醇定容至20mI：得混合对照液浓度为104.44ug/ml)。
供试品溶液的配制：精密称取醇提稠膏样品约0.5g，加入10ml乙酸乙酯溶解，用甲醇定容至50ml，精密吸取上述溶液1ml，用甲醇稀释至25ml，过滤，吸取20ul注入液相色谱仪即得。
结果换算成每克木香中木香烃内酯的含量(mg/g)，进行方差分析，结果分别见表1、表2、表3。
表1.乙醇提取工艺因素水平表
表2.水煎工艺筛选正交试验数据表
表3.方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00
由表2中极差R值大小显示，各因素作用主次为C＞A＞B；直观分析以A2B1C2为最佳工艺；由表3方差分析结果表明：C因素的影响具有显著性意义，A、B因素的影响无显著性意义。
验证试验：按A2B1C2方案所示条件重复三次试验，结果见表4：
表4.醇提工艺重复性试验结果表
结论：该工艺稳定可行。
木香的提取工艺确定为：木香破碎成粗粉，加90％乙醇6倍量浸泡4小时后，加热至50℃，打循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置20分钟后，再次打循环半小时，放液，以同样方法加入90％乙醇4倍量打循环2次，合并煎液，回收乙醇即得。
实验例2厚朴酚提取方法的考察
为了避免水蒸气蒸馏过程中厚朴酚的分解，故采用与实验例1相近似的方法解决该问题。
具体方法为：取厚朴破碎成粗粉6份，取其中三份加90％乙醇3倍量浸泡4小时后，再加入1.5倍量90％乙醇，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并煎液，回收乙醇，分别得醇提稠膏；剩余三份，加入处方比例的木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香分别加水8倍量，蒸馏6小时，收集挥发油。测定其中厚朴酚的含量。
厚朴酚得含量测定方法：色谱柱：Merck Lichrocart C14柱(125mm×4mm，5um)，流动相(甲醇∶水)＝78∶22，检测波长：294nm，流速：1.0ml/min，柱温25℃。对照品液：精密称取厚朴酚对照品适量，加入20mL容量瓶中，加入甲醇定容至20mI，制成1ml含厚朴酚40μg的溶液。)。
供试品溶液的配制：精密称取所的样品约0.5g(ml)，加入10ml甲醇溶解、过滤，用甲醇定容至50ml，过滤，吸取20ul注入液相色谱仪即得。结果见下表5
表5.厚朴酚提取方法的考察
由以上结果可以看出，厚朴采用90％乙醇浸泡单独提取所得厚朴酚，比与木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香共同水蒸气蒸馏法显著增加。
实验例3.木香的定性检测
1、木香的定性检测中样品提取时间的优选：
取按实施例1所得制品5g共4份，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，按下表所列时间加热回流，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液1μl、样品溶液2~4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60~90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸(10∶20∶7∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。结果见下表6：
表6回流提取时间的优选实验结果
| 提取时间(min) | 30 | 60 | 90 | 120 |
| 显色效果 | 供试品在相应对照品位置斑点显色较浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色清晰 | 供试品在相应对照品位置斑点显色清晰 | 供试品在相应对照品位置斑点分离不好 |
由表6可以看出，回流提取时间选定为60min，能有效检测样品中所含的去氢木香内酯。
2、本检测方法中展开剂用量配比的优选：
取上述供试品溶液、去氢木香内酯对照品溶液各2μl点于不同的硅胶G薄层板上，分别用石油醚(60~90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸配比为5∶20∶7∶0.5、10∶20∶7∶0.5、15∶20∶7∶0.5、25∶20∶7∶0.5、25∶20∶7∶0.5的展开剂展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。观察各薄层板上供试品各斑点展开的效果，结果见下表7：
表7展开剂用量配比优选实验结果
| 展开剂配比 | 5∶20∶7∶0.5 | 10∶20∶7∶0.5 | 15∶20∶7∶0.5 | 20∶20∶7∶0.5 | 25∶20∶7∶0.5 |
| 展开效果 | 很差 | 好 | 差 | 较差 | 出现拖尾 |
从表7可以看出展开剂配比为10∶20∶7∶0.5时，供试品溶液展开效果最好，没有出现拖尾、主斑点分离不好等现象。
3、本检测方法中样品溶液点样量的优选：
分别取供试品溶液各1μl、2μl、3μl、4μl、5μl，点于同一硅胶G薄层板上，用石油醚(60～90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸10∶20∶7∶0.5的展开剂展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见下表8：
表8样品溶液点样量优选实验结果
| 点样量 | 1μl | 2μl | 3μl | 4μl | 5μl |
| 效果 | 供试品在相应对照品位置无斑点 | 供试品在相应对照品位置斑点显色清晰但较浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色好 | 供试品在相应对照品位置斑点显色清晰但较浅 | 供试品在相应对照品位置斑点分离不好 |
从表8可以看出供试品点样量在2～4μl时，在薄层板上显色效果较好，适合试验要求。
4、阴性对照试验
取缺木香的阴性样品，照上述检测方法中供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，展开后在对照品溶液对应位置上没有出现相应斑点，说明所选取的检测实验专属性强。
根据以上实验确定本发明颗粒剂中木香的检测方法为：
取发明颗粒剂5g，研细，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，加热回流1小时，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液1μl、样品溶液2~4μl，分别点于同一硅胶(薄层板上，以石油醚(60~90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸(10∶20∶7∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实验例4.茯苓的定性检测
1.萃取溶液比例的筛选
取按实施例1所得制品15g共4份，研细，加水50ml溶解，以下列比例的混合溶液萃取，分取乙醚液，室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为供试品溶液。另取茯苓对照药材4g，加乙醚50ml，加热回流1小时，滤过，滤液室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，分别吸取等量对照药材溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30~60℃)-丙酮-乙酸乙酯为展开剂，预饱和15分钟，展开，取出，晾干，紫外灯下观察(365nm)。结果见下表9：
表9萃取溶剂比例的优选实验结果
| 溶剂比例(乙醚∶饱和氯化钠溶液) | 25∶1 | 25∶5 | 25∶10 | 25∶15 |
| 结果 | 萃取过程中乳化现象较严重，斑点分离效果不好 | 萃取过程中有明显乳化现象，斑点分离效果不好 | 萃取过程中有明显乳化现象轻微，斑点分离效果较好 | 萃取过程中有明显乳化现象轻微，斑点分离效果较好，但颜色较浅 |
由表9可以看出，萃取溶液的优选比例为，乙醚∶饱和氯化钠溶液25∶10
2、本检测方法中展开剂用量配比的优选：
取上述供试品溶液、茯苓对照药材溶液各5μl点于不同的硅胶G薄层板上，分别用石油醚(30~60℃)-丙酮-乙酸乙酯配比为69∶30∶1∶、74∶25∶1、79∶20∶1、84∶15∶1、89∶10∶1的展开剂预饱和15分钟，展开，取出，晾干，紫外灯下观察(365nm)。结果见下表10：
表10展开剂用量配比优选实验结果
| 展开剂配比 | 69∶30∶1 | 74∶25∶1 | 79∶20∶1 | 84∶15∶1 | 89∶10∶1 |
| 展开效果 | 很差 | 较差 | 差 | 好 | 出现拖尾 |
从表10可以看出展开剂配比为84∶15∶1时，供试品溶液展开效果最好，没有出现拖尾、主斑点分离不好等现象。
3、本检测方法中样品溶液点样量的优选：
分别取供试品溶液各2μl、4μl、6μl、8μl、10μl，点于同一硅胶G薄层板上，用石油醚(30~60℃)丙酮乙酸乙酯84∶15∶1的展开剂展开剂预饱和15分钟，展开，取出，晾干，紫外灯下观察(365nm)。观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见下表11：
表11样品溶液点样量优选实验结果
| 点样量 | 2μl | 4μl | 6μl | 8μl | 10μl |
| 效果 | 供试品在相应对照药材位置无斑点 | 供试品在相应对照药材位置斑点显色清晰但较浅 | 供试品在相应对照药材位置斑点显色清晰但较浅 | 供试品在相应对照药材位置斑点显色好 | 供试品在相应对照药材位置斑点分离不好 |
从表11可以看出供试品点样量在8μl时，在薄层板上显色效果较好，适合试验要求。
4、阴性对照试验
取缺茯苓的阴性样品，照上述检测方法中供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，展开后在对照品溶液对应位置上没有出现相应斑点，说明所选取的检测实验专属性强。
根据以上实验确定本发明颗粒剂中茯苓的检测方法为：
取本发明颗粒剂15g，研细，加水50ml溶解，加乙醚及饱和氯化钠溶液提取三次(每次加乙醚25ml、饱和氯化钠溶液10ml)，分取乙醚液，室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为供试品溶液。另取茯苓对照药材4g，加乙醚50ml，加热回流1小时，滤过，滤液室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取对照药材溶液2μl、样品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30~60℃)-丙酮-乙酸乙酯(84∶15∶1)为展开剂，预饱和15分钟，展开，取出，晾干，紫外灯下观察(365nm)。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实验例5.厚朴的定性检测
1.样品回流提取时间的筛选
取按实施例1所得制品5g共4份，加乙醚30ml，按下表所列时间加热回流，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙醋1ml使溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液约8μl、对照品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-甲醇混合液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。结果见下表12：
表12回流提取时间的优选实验结果
由表12可以看出，回流提取时间选定为30min，能有效检测样品中所含的去氢木香内酯。
2、本检测方法中展开剂用量配比的优选：
取上述供试品溶液、对照品溶液各8μl点于不同的硅胶G薄层板上，分别用苯-甲醇配比为12∶1、17∶1、22∶1、27∶1的展开剂展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。观察各薄层板上供试品各斑点展开的效果，结果见下表13：
表13展开剂用量配比优选实验结果
| 展开剂配比 | 12∶1 | 17∶1 | 22∶1 | 27∶1 |
| 展开效果 | 供试品在相应对照品位置斑点分离不好 | 供试品在相应对照品位置斑点分离不好 | 供试品在相应对照品位置斑点显色较浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色清晰 |
从表13可以看出展开剂配比为27∶1时，供试品溶液展开效果最好，没有出现拖尾、主斑点分离不好等现象。
3、本检测方法中样品溶液点样量的优选：
分别取供试品溶液各2μl、4μl、6μl、8μl、10μl，厚朴酚、和厚朴酚对照品溶液点于同一硅胶G薄层板上，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，以苯-甲醇(27∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色。观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见下表14：
表14样品溶液点样量优选实验结果
| 点样量 | 2μl | 4μl | 6μl | 8μl | 10μl |
| 效果 | 供试品在相应对照品位置无斑点 | 供试品在相应对照品位置斑点显色清晰但浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色较浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色较浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色清晰 |
从表14可以看出供试品点样量在10μl时，在薄层板上显色效果较好，适合试验要求。
4、阴性对照试验
取缺厚朴的阴性样品，照上述检测方法中供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，展开后在对照品溶液对应位置上没有出现相应斑点，说明所选取的检测实验专属性强。
根据以上实验确定本发明颗粒剂中厚朴的检测方法为：
取本发明颗粒剂5g，研细，加乙醚30ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙醋1ml使溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液约10μl、对照品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-甲醇(27∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实验例6.木香烃内酯的定量检测
1.仪器与样品
检测仪器：Agilent 1100型高效液相色谱仪；十八烷基硅烷键合硅胶(4.6×150mm，5μm)厂家：Agilent Technologies安捷伦科技有限公司(中国)
进样器：自动进样器
流动相：甲醇-水(13∶7)
流速：1.0ml/min
检测波长：225nm
柱温：室温
对照品来源：木香烃内酯购于中国药品生物制品检定所批号：1512-200001
测定方法：取按实施例2[含量]项下供试品溶液的制备方法制备样品液；并按[制法]项下制备缺木香的空白样品，制备阴性对照液。用微孔滤膜(0.45μm)滤过。分别精密吸取阴性对照液、对照品液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
2.含量检测方法考察
(1)供试品测定条件的考察：
①提取溶媒量的考察：
按含量测定项下方法对供试品溶液进行检测。按供试品溶液的制备项下的方法精密称取本品三份每份5g，分别置具塞锥形瓶中，分别精密加入氯仿15ml、50ml、100ml。以每克药品中木香烃内酯的含量为指标确定加入氯仿量。测定结果见下表15：
表15：加氯仿试验结果
以上结果表明：加氯仿50ml、100ml所得每克药品木香烃内酯含量基本相同，根据实际生产需要选用加氯仿50ml。
②超声时间考察：
按含量测定项下方法对供试品溶液进行检测。供试品溶液制备3份，分别超声处理10分钟、30分钟、50分钟。以每克药品中木香烃内酯的含量为指标确定超声时间。测定结果见下表16：
表16：超声时间试验结果
以上结果表明：超声时间30分钟、50分钟所得每克药品木香烃内酯含量基本相同，
根据实际生产需要选用30分钟。
(2)含量测定方法考察：
①线性关系考察取对照品溶液(0.044mg/ml)摇匀，分别精密吸取2、4、6、8、10、12μl注入高效液相色谱仪，测定峰面积，结果见下表，表明木香烃内酯在0.088ug-0.528ug间呈线性关系，其回归方程为：
Area＝2012.170192*Amt-7.838534(r＝0.998110287)
表17：线性关系考察
②稳定性试验对照品溶液，分别于配制后0、2、4、6、12、24小时，依法测定，结果表明，其在24小时内基本稳定，结果见下表：
表18：稳定性试验
③精密度试验精密吸取供试品溶液10μl，重复进样5次，求得相对标准偏差＜2％，结果见下表：
表19：精密度试验
④重现性试验按正文方法，取同一批样品5份，分别进行测定，求得相对标准偏差＜2％，结果见下表：
表20：重现性试验
⑤回收率试验精密称取已知含量的同一批的样品5g再分别精密称取木香烃内酯对照品0.35mg，按正文供试品溶液的制备方法操作，测定其含量，并计算其回收率，测定结果见下表：
表21：回收率试验
本品中每袋含木香以木香烃内酯(C15H20O2)，计不得少于0.10mg。
从以上试验结果可以看出，本发明所采用的含量测定方法其线性关系、稳定性、精密度、重现性、回收率均良好，能够有效控制本发明组合物中木香烃内酯的含量。故确定本发明颗粒剂中木香烃内酯的含量检测方法为：
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm，5μm)；甲醇-水(13∶7)为流动相；检测波长为225nm，理论塔板数按木香烃内酯计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称定木香烃内酯对照品1mg，置25ml量瓶中，加醋酸乙酯溶解，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得(每1ml中含木香烃内酯0.04mg)。
供试品溶液的制备取本发明颗粒剂，研细，精密称取10g，置具塞锥型瓶中，精密加入氯仿100ml，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理(功率250W，频率40KHz)30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置蒸发皿中，挥干，残渣加适量甲醇，微热使溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。测定方法分别精密吸取对照品液、供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
本品中每克含木香以木香烃内酯(C15H20O2)计，不得少于0.05mg。
实验例3.药效学实验
1.材料
1.1实验动物：
昆明种小鼠、wistar大鼠、家兔；
1.2受试药品：
本发明中药颗粒剂：按实验例2方法及处方比例制备；
香砂养胃颗粒：按背景技术中(《中药成方制剂》第11册第141页)公布的处方及制法制备。
2.方法与结果
2.1对大鼠胃液分泌的影响
Wistar大鼠30只(雄性200-220克)，随机分组，每组10只，禁食不禁水46小时，各组动物给药(灌胃)，共3天。末次给药后均禁食24小时，不禁水。乙醇麻醉下，沿大鼠腹中线剪(或切)一小口，轻轻找出胃，将幽门结扎，再由十二指肠给药一次，缝合腹壁切口。2小时后拆线，打开腹腔，结扎喷门，摘出胃，沿胃大弯剪开胃腔，倾出胃内容物，收集于刻度离心管中，记录胃液量，以精密pH试纸(pH0.5-5.0)测胃内容物的pH值，再以1500转/分钟，离心10分钟。
胃液总酸度及总酸排出量测定：上清胃液1.0ml，加酚红指示标1滴，用0.01mol/LNaOH液滴定，直至胃液先呈黄色后转为红色2秒内不消失为终点，记录NaOH液的消耗量。实验结果见表22。
表22对大鼠胃液分泌的影响(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 胃液量(ml) | 总酸度(mmol/L) | 总酸排出量(mmol/L.H) |
| 空白对照组 | - | 10 | 4.8±1.3 | 7.22±2.63 | 19.2±12.42 |
| 香砂养胃颗粒 | 3 | 10 | 2.75±0.7** | 3.15±1.52 | 5.20±1.91** |
| 本发明中药颗粒剂 | 3 | 10 | 1.63±0.4** | 1.16±1.52 | 2.24±1.44**# |
统计学处理以组间t检验比较差异的显著性，与空白对照组比较，**P＜0.01，与香砂养胃颗粒比较#P＜0.05.
2.2对脾虚小鼠炭末推进功能的影响
对脾虚小鼠小肠推进功能的影响取昆明种小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为4组，即正常对照组、模型组、香砂养胃颗粒组，本发明中药颗粒剂组，每组10只，ig100％大黄水煎液1ml/只(正常对照组ig同体积的蒸馏水)，连续8d，出现溏便，纳呆，消瘦，少动，毛发枯涩，畏寒等“脾虚”症状。造模第5d开始每天下午ig给药(0.2ml/10g，正常对照组ig同体积的蒸馏水)，第8d将动物称体重后禁食24h，未次给药1h后ig5％的炭末(用10％阿拉伯胶配制)，20min后处死动物，立即剖腹腔取出胃肠，平铺一玻璃板上，测量炭末头端在肠管内的移动距离和小肠全长(自幽门至回盲部)，计算推进百分率。
表23.对脾虚小鼠炭末推进功能的影响(x±s；n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 体重增长(g) | 推进百分率(％) |
| 正常对照组 | -- | 10 | 7.01±1.10 | 67.2±12.01 |
| 模型组 | -- | 10 | 4.11±1.35## | 42.61±4.76 |
| 香砂养胃颗粒 | 3 | 10 | 4.66±1.58 | 58.38±6.89# |
| 本发明中药颗粒剂 | 3 | 10 | 5.90±1.72 | 64.30±11.42##* |
注：与模型组相比#P＜0.05，##P＜0.01；与香砂养胃颗粒组比较，*P＜005，**P＜0.01。
2.3对正常小鼠胃排空的作用小鼠30只，随机分为3组。实验前小鼠禁食12小时，分别灌服药物或蒸馏水20ml/kg，给药后2小时，每鼠灌胃0.04％酚红溶液(含1.5％羧甲基纤维素)0.2ml，20分钟后处死动物，结扎贲门和幽门后取出胃，置于30ml 0.5N NaOH溶液中，沿胃大弯剪开胃，充分洗下胃内容物，取5ml 3000rpm离心10分钟，吸上清液用722型分光光度计于560nm波长测吸光度(OD值)。标准管吸取0.2ml酚红溶液直接加入30ml0.5N NaOH溶液中测OD值，以样本OD值与标准管OD值的比值计算胃酚红残留率，以胃酚红残留率为指标评价胃排空速度。结果见下表24：
表24对正常小鼠胃排空的影响(x±s)
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量(g/kg) | 酚红胃残留率(％) |
| 空白对照 | 10 | -- | 61.6±24.5 |
| 本发明中药颗粒剂 | 10 | 1.5 | 32.3±14.3**# |
| 香砂养胃颗粒 | 10 | 1.5 | 41.0±17.9* |
与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与香砂养胃颗粒组比较#P＜0.05。
以上结果表明，本发明中药颗粒剂及香砂养胃颗粒对正常小鼠胃排空均有促进作用。其中本发明中药颗粒剂的作用高于香砂养胃颗粒。
2.4对肾上腺素负荷小鼠胃排空的影响小鼠60只分层随机分为5组，用肾上腺素制备胃排空抑制模型，同2.1所述方法进行试验，给药前禁食12小时，给药后1小时45分除正常对照组外，各组小鼠皮下注射肾上腺素0.5mg/kg，15分钟后灌胃酚红溶液，30分钟后处死动物，按上述方法分别测量胃酚红残留率。结果见下表25。
表25对肾上腺素负荷小鼠胃排空的影响(x±s)
| 组别鼠数(只) | 剂量(g/kg) | 酚红胃残留率(％) |
| 正常对照组 | - | 34.6±15.5** |
| 肾上腺素+水 | - | 88.8±16.6 |
| 肾上腺素+本发明中药颗粒剂 | 1.5 | 45.2±19.8**# |
| 肾上腺素+香砂养胃颗粒 | 1.5 | 62.8±22.9** |
与肾上腺素组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与香砂养胃颗粒组比较#P＜0.05。
以上结果表明，肾上腺素组胃酚红残留率显著升高，本发明中药颗粒剂组和香砂养胃颗粒对照组胃酚红残留率则较单纯肾上腺素组明显下降，说明本发明中药颗粒剂与香砂养胃颗粒对肾上腺素引起胃排空抑制有一定的拮抗作用，其中本发明中药颗粒剂的拮抗作用较香砂养胃颗粒有显著性增强。
下述实施例均能实现上述实验例所述的实验效果
实施例1
处方：木香 70g 砂仁 70g 白术 100g
陈皮 100g 茯苓 100g 半夏(制) 100g
香附(醋制)70g 枳实(炒)70g 豆蔻(去壳)70g
厚朴(姜制)70g 广藿香 70g 甘草 30g
制法：
1)取木香破碎成粗粉，加90％乙醇6倍量浸泡4小时后，加热至50℃，强制循环小时，温度保持45℃，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏A；
2)取厚朴破碎成粗粉加90％乙醇3倍量浸泡4小时后，再加入1.5倍量90％乙醇，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持45℃，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏B；
3)取半夏和生姜30g加70％乙醇6倍量，浸泡4小时，冷回流提取1小时，动态热回流提取6小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.01～1.05，得醇提稠膏C；
4)砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香加水8倍量，蒸馏6小时提取挥发油，得挥发油D；蒸馏后的水溶液另器收集为水溶液E；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，一煎加水8倍量，二煎加水6倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液F；
5)滤液F与上述水溶液E合并，浓缩，一效真空0.04MPa，二效真空0.06MPa至50℃相对密度为1.10，放冷至室温，加等体积95％乙醇，静置24小时，倾取上清液，滤过，得滤液G；
6)滤液G与上述醇提稠膏A、B、C合并，回收乙醇，浓缩至50℃相对密度为1.33的清膏，加入蔗糖375g、糊精500g，制粒、干燥，加入上述挥发油D，混匀，即得。
鉴别：
(1)取本品5g，研细，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，加热回流1小时，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液1μl、样品溶液2-4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸(10∶20∶7∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品15g，研细，加水50ml溶解，加乙醚及饱和氯化钠溶液提取三次(每次加乙醚25ml、饱和氯化钠溶液10ml)，分取乙醚液，室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为供试品溶液。另取茯苓对照药材4g，加乙醚50ml，加热回流1小时，滤过，滤液室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液2μl、样品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-丙酮-乙酸乙酯(84∶15∶1)为展开剂，预饱和15分钟，展开，取出，晾干，紫外灯下观察(365nm)。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(3)取本品5g，研细，加乙醚30ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取供试品溶液约10μl，对照品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-甲醇(27∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量：
照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm，5μm)；甲醇-水(13∶7)为流动相；检测波长为225nm，理论塔板数按木香烃内酯计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称定木香烃内酯对照品1mg，置25ml量瓶中，加醋酸乙酯溶解，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得(每1ml中含木香烃内酯0.04mg)。
供试品溶液的制备取本品装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约10g，置具塞锥型瓶中，精密加入氯仿100ml，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理(功率250W，频率40KHZ)30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置蒸发皿中，挥干，残渣加适量甲醇，微热使溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。
测定方法分别精密吸取对照品液、供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
本品中每克含木香以木香烃内酯(C15H20O2)计0.07mg。
实施例2.
处方：木香 70g 砂仁 70g 白术 100g
陈皮 100g 茯苓 100g 半夏(制) 100g
香附(醋制)70g 枳实(炒)70g 豆蔻(去壳)70g
厚朴(姜制)70g 广藿香 70g 甘草 30g
制法：
1)取木香破碎成粗粉，加90％乙醇6倍量浸泡4小时后，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持在55℃之间，静置20分钟后，再次液强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量打循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏A；
2)取厚朴破碎成粗粉加90％乙醇3倍量浸泡4小时后，再加入1.5倍量90％醇，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持在55℃之间，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加90％乙醇4倍量强制循环2次，合并率液，回收乙醇，得醇提稠膏B；
3)取半夏和生姜30g加70％乙醇6倍量，浸泡4小时，冷回流提取1小时，动态热回流提取6小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.05，得醇提稠膏C；
4)砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香加水10倍量，蒸馏6小时提取挥发油，得挥发油D；蒸馏后的水溶液另器收集为水溶液E；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，一煎加水8倍量，二煎加水6倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液F；
5)滤液F与上述水溶液E合并，浓缩，一效真空0.04MPa，二效真空0.06MPa至50～55℃相对密度为1.10，放冷至室温，加等体积95％乙醇，静置24小时，倾取上清液，滤过，得滤液G；
6)滤液G与上述醇提稠膏A、B、C合并，回收乙醇，浓缩至55℃相对密度为1.36的清膏，加入蔗糖375g、糊精500g，制粒、干燥，加入上述挥发油D，混匀，即得。
鉴别：
(1)取本品5g，研细，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，加热回流1小时，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液1μl、样品溶液2-4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸(10∶20∶7∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品15g，研细，加水50ml溶解，加乙醚及饱和氯化钠溶液提取三次(每次加乙醚25ml、饱和氯化钠溶液10ml)，分取乙醚液，室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为供试品溶液。另取茯苓对照药材4g，加乙醚50ml，加热回流1小时，滤过，滤液室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液2μl、样品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-丙酮-乙酸乙酯(84∶15∶1)为展开剂，预饱和15分钟，展开，取出，晾干，紫外灯下观察(365nm)。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(3)取本品5g，研细，加乙醚30ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取供试品溶液约10μl，对照品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-甲醇(27∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量：
照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm，5μm)；甲醇-水(13∶7)为流动相；检测波长为225nm，理论塔板数按木香烃内酯计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称定木香烃内酯对照品1mg，置25ml量瓶中，加醋酸乙酯溶解，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得(每1ml中含木香烃内酯0.04mg)。
供试品溶液的制备取本品装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约10g，置具塞锥型瓶中，精密加入氯仿100ml，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理(功率250W，频率40KHZ)30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置蒸发皿中，挥干，残渣加适量甲醇，微热使溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。
测定方法分别精密吸取对照品液、供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
本品中每克含木香以木香烃内酯(C15H20O2)计0.06mg。
实施例3.
处方：木香 70g 砂仁 70g 白术 100g
陈皮 100g 茯苓 100g 半夏(制) 100g
香附(醋制)70g 枳实(炒)70g 豆蔻(去壳)70g
厚朴(姜制)70g 广藿香 70g 甘草 30g
制法：
1)以上十二味，木香破碎成粗粉，加90％乙醇6倍量浸泡4小时后，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持45℃，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏A；
2)取厚朴破碎成粗粉加90％乙醇3倍量浸泡4小时后，再加入1.5倍量90％醇，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持45℃，静置20分钟后，再次打循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏B；
3)取半夏和生姜30g加70％乙醇6倍量，浸泡4小时，冷回流提取1小时，动态热回流提取6小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.01～1.05，得醇提稠膏C；
4)砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香加水8倍量，蒸馏6小时提取挥发油，得挥发油D；蒸馏后的水溶液另器收集为水溶液E；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，一煎加水8倍量，二煎加水6倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液F；
5)滤液F与上述水溶液E合并，浓缩，一效真空0.04MPa，二效真空0.06MPa至50℃相对密度为1.10，放冷至室温，加等体积95％乙醇，静置24小时，倾取上清液，滤过，得滤液G；
6)滤液G与上述醇提稠膏A、B、C合并，回收乙醇，浓缩至50℃相对密度为1.33的清膏，加入蔗糖375g、糊精500g，制粒、干燥，加入上述挥发油D，混匀，即得。
鉴别：
取本品5g，研细，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，加热回流1小时，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液1μl、样品溶液2-4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸(10∶20∶7∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例4.
处方：木香 70g 砂仁 70g 白术 100g
陈皮 100g 茯苓 100g 半夏(制) 100g
香附(醋制)70g 枳实(炒)70g 豆蔻(去壳)70g
厚朴(姜制)70g 广藿香 70g 甘草 30g
制法：
1)以上十二味，木香破碎成粗粉，加90％乙醇6倍量浸泡4小时后，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持在55℃之间，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏A；
2)取厚朴破碎成粗粉加90％乙醇3倍量浸泡4小时后，再加入1.5倍量90％乙醇，加热至50℃，强制循环小时，温度保持在55℃之间，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏B；
3)取半夏和生姜30g加70％乙醇6倍量，浸泡4小时，冷回流提取1小时，动态热回流提取6小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.05，得醇提稠膏C；
4)砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香加水10倍量，蒸馏6小时提取挥发油，得挥发油D；蒸馏后的水溶液另器收集为水溶液E；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，一煎加水8倍量，二煎加水6倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液F；
5)滤液F与上述水溶液E合并，浓缩，一效真空0.04MPa，二效真空0.06MPa至50～55℃相对密度为1.10，放冷至室温，加等体积95％乙醇，静置24小时，倾取上清液，滤过，得滤液G：
6)滤液G与上述醇提稠膏A、B、C合并，回收乙醇，浓缩至55℃相对密度为1.36的清膏，加入蔗糖375g、糊精500g，制粒、干燥，加入上述挥发油D，混匀，即得。
含量：
照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm，5μm)；甲醇-水(13∶7)为流动相；检测波长为225nm，理论塔板数按木香烃内酯计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称定木香烃内酯对照品1mg，置25ml量瓶中，加醋酸乙酯溶解，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得(每1ml中含木香烃内酯0.04mg)。
供试品溶液的制备取本品装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约10g，置具塞锥型瓶中，精密加入氯仿100ml，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理(功率250W，频率40KHZ)30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置蒸发皿中，挥干，残渣加适量甲醇，微热使溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。
测定方法分别精密吸取对照品液、供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
本品中每克含木香以木香烃内酯(C15H20O2)计0.06mg。
Claims (4)
1.一种温中和胃的中药颗粒剂，该颗粒剂由如下重量比的原料药制成，
木香 70g 砂仁 70g 白术 100g
陈皮 100g 茯苓 100g 半夏(制) 100g
香附(醋制) 70g 枳实(炒) 70g 豆蔻(去壳) 70g
厚朴(姜制) 70g 广藿香 70g 甘草 30g
其特征为该颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
1)取木香破碎成粗粉，加乙醇浸泡后，加热，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入乙醇强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏A；
2)取厚朴破碎成粗粉加乙醇浸泡后，加热，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入乙醇强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏B；
3)取半夏和生姜30g加乙醇溶液，浸泡，冷回流提取，动态热回流提取，回收乙醇，浓缩至相对密度1.01～1.05，得醇提稠膏C；
4)取砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香用水蒸气蒸馏法提取挥发油，得挥发油D；蒸馏后的水溶液另器收集为水溶液E；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液F；
5)滤液F与上述水溶液E合并，浓缩至50～55℃相对密度为1.10，放冷，加等体积乙醇，静置，倾取上清液，滤过，得滤液G；
6)滤液G与上述醇提稠膏A、B、C合并，回收乙醇，浓缩至50～55℃相对密度为1.33～1.36的清膏，加入常规辅料，制粒、干燥，加入上述挥发油D，混匀，即得。
2.如权利要求1所述的中药颗粒剂的制备方法，其特征为该方法还可以为：
1)取木香破碎成粗粉，加90％乙醇6倍量浸泡4小时后，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏A；
2)取厚朴破碎成粗粉加90％乙醇3倍量浸泡4小时后，再加入1.5倍量90％乙醇，加热至50℃，强制循环半小时，温度保持在45～55℃之间，静置20分钟后，再次强制循环半小时，过滤，滤液备用；以同样方法加入90％乙醇4倍量强制循环2次，合并滤液，回收乙醇，得醇提稠膏B；
3)取半夏和生姜30g加70％乙醇6倍量，浸泡4小时，冷回流提取1小时，动态热回流提取6小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.01～1.05，得醇提稠膏C；
4)取砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、广藿香加水8~10倍量，蒸馏6小时提取挥发油，得挥发油D；蒸馏后的水溶液另器收集为水溶液E；药渣与其余茯苓等三味及大枣50g，加水煎煮二次，一煎加水8倍量，二煎加水6倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，得滤液F；
5)滤液F与上述水溶液E合并，浓缩，一效真空0.04MPa，二效真空0.06MPa至50~55℃相对密度为1.10，放冷至室温，加等体积95％乙醇，静置24小时，倾取上清液，滤过，得滤液G；
6)滤液G与上述醇提稠膏A、B、C合并，回收乙醇，浓缩至50~55℃相对密度为1.33~1.36的清膏，加入常规辅料，制粒、干燥，加入上述挥发油D，混匀，即得。
3.如权力要求1或2所述的中药颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法包含下述a、b、c、d四种检测中的至少一种检测：
a.去氢木香内酯的定性检测
取本发明颗粒剂5g，研细，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，加热回流1小时，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液、供试品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
b.茯苓的定性检测
取本发明颗粒剂，研细，加水溶解，加乙醚及饱和氯化钠溶液提取三次，分取乙醚液，室温挥干，残渣加正己烷溶解，作为供试品溶液；另取茯苓对照药材，加乙醚，加热回流1小时，滤过，滤液室温挥干，残渣加正己烷溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液、供试品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-乙酸乙酯为展开剂，预饱和15分钟，展开，取出，晾干，置波长为365nm的紫外灯下观察；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
c.厚朴酚、和厚朴酚的定性检测
取本发明颗粒剂，研细，加乙醚加热回流，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯使溶解，作为供试品溶液；另取厚朴酚、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液、对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
d.木香烃内酯的定量检测
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水为流动相；检测波长为225nm，理论塔板数按木香烃内酯计算应不低于3000；
精密称定木香烃内酯对照品加醋酸乙酯溶解，并稀释至刻度，摇匀，用孔径为0.45μm微孔滤膜滤过，即得；
取本发明颗粒剂，研细，精密称取，置具塞锥型瓶中，精密加入氯仿，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液，置蒸发皿中，挥干，残渣加适量甲醇，微热使溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用孔径为0.45μm的微孔滤膜滤过，即得供试品液；
分别精密吸取对照品液、供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
4.如权利要求3所述的质量控制方法，其特征在于该方法包含下述a、b、c、d四种检测中的至少一种检测：
a.去氢木香内酯的定性检测
取发明颗粒剂5g，研细，加水20ml、氯仿20ml、盐酸3ml，加热回流1小时，分取氯仿层，用水洗至中性，挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取去氢木香内酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液1μl、供试品溶液2～4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10∶20∶7∶0.5比例的石油醚(60～90℃)-苯-乙酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
b.茯苓的定性检测
取本发明颗粒剂15g，研细，加水50ml溶解，加乙醚及饱和氯化钠溶液提取三次，每次加乙醚25ml、饱和氯化钠溶液10ml，分取乙醚液，室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为供试品溶液；另取茯苓对照药材4g，加乙醚50ml，加热回流1小时，滤过，滤液室温挥干，残渣加正己烷0.5ml溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照药材溶液2μl、供试品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以84∶15∶1比例的石油醚(30～60℃)-丙酮-乙酸乙酯为展开剂，预饱和15分钟，展开，取出，晾干，置波长为365nm紫外灯下观察；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
c.厚朴酚、和厚朴酚的定性检测
取本发明颗粒剂5g，研细，加乙醚30ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取厚朴酚、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液约10μl、对照品溶液8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以27∶1比例的苯-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
d.木香烃内酯的定量检测
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；13∶7比例的甲醇水为流动相；检测波长为225nm，理论塔板数按木香烃内酯计算应不低于3000；
精密称定木香烃内酯对照品1mg，置25ml量瓶中，加醋酸乙酯溶解，并稀释至刻度，摇匀，用孔径为0.45μm微孔滤膜滤过，即得；
取本发明颗粒剂，研细，精密称取10g，置具塞锥型瓶中，精密加入氯仿100ml，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置蒸发皿中，挥干，残渣加适量甲醇，微热使溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用孔径为0.45μm微孔滤膜滤过，即得供试品液；
分别精密吸取对照品液、供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；
本品中每克含木香以木香烃内酯(C15H20O2)计，不得少于0.05mg。
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| CN101559192B (zh) | 2012-04-25 |
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