CN101557841A - 生物医学装置的表面处理 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种表面改进的生物医学装置，其包括在生物医学装置的至少一部分上具有涂层的生物医学装置，所述涂层包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物：其中R独立地是C2－C20烃基团，n是2～5000的整数。

Description

生物医学装置的表面处理
技术领域
本发明涉及包括眼用透镜、支架(stent)、移植物和导管的生物医学装置的表面处理，以提高其润湿性。
背景技术
由例如含硅氧烷材料制成的医学装置(如眼用透镜)已经研究了许多年。这类材料通常可以分为两大类，即水凝胶类和非水凝胶类。水凝胶类可吸收并将水分保持在平衡状态，而非水凝胶类不吸收大量的水分。不考虑它们的含水量，非水凝胶和水凝胶聚硅氧烷医学装置都趋向于具有相对疏水的不可润湿的表面，所述表面对油脂具有高亲合性。这种问题对于隐形眼镜是特别相关的问题。
本领域技术人员早已认识到需要改变这类硅氧烷隐形眼镜的表面，以便其与眼睛相容。已知的是，隐形眼镜表面的亲水性增加改善了隐形眼镜的润湿性。这又与改善隐形眼镜的配戴舒适度联系起来。此外，透镜表面会影响透镜对沉积物的敏感度，特别是对透镜配戴过程中的来自眼泪的蛋白质和油脂的沉积物。累积的沉积物会引起眼的不适或甚至发炎。在长期配戴的透镜的情况下(即所用透镜不是每日睡觉前取出的)，表面尤其重要，因为长期配戴的透镜必须设计成在长时期内具有高标准的舒适性和生物相容性。
硅氧烷透镜已进行等离子体表面处理以改善其表面性能，例如，表面被赋予更高的亲水性、抗沉积性、抗刮性或其他改变。早期公开的等离子体表面处理的例子包括对隐形眼镜的表面进行含有惰性气体或氧的等离子体处理(参见，例如，美国专利No.4,055,378；4,122,942；和4,214,014)；各种烃单体(参见，例如，美国专利No.4,143,949)；以及氧化剂与烃类如水与乙醇的组合(参见，例如，WO 95/04609和美国专利No.4,632,844)。美国专利No.4,312,575公开了一种方法，通过对硅氧烷或聚氨酯透镜进行电辉光放电(等离子体)过程而在该透镜上提供阻挡涂层，该过程首先在放电过程中使透镜经历烃气氛，随后使透镜经历氧气氛，由此增加透镜表面的亲水性。
美国专利No.4,168,112、4,321,261和4,436,730公开了用相反电荷的离子聚合物处理带电的隐形眼镜表面以在透镜表面上形成聚电解质络合物而改善润湿性的方法。
美国专利No.4,287,175公开了一种润湿隐形眼镜的方法，包括将水溶性固体聚合物插入眼角(cul-de-sac of the eye)。所公开的聚合物包括纤维素衍生物、丙烯酸酯和天然产物(如明胶、果胶和淀粉衍生物)。
美国专利No.5,397,848公开了一种将亲水性组分结合进隐形眼镜和眼内透镜所用的聚硅氧烷聚合物材料中的方法。
美国专利No.5,700,559和5,807,636公开了将包括基底、基底上的离子聚合物层和以离子键结合至聚合物层的杂乱的聚电解质层的亲水性制品(例如，隐形眼镜)。
美国专利No.5,705,583公开了生物相容的聚合物表面涂层。所公开的聚合物表面涂层包括由具有正电荷中心的单体合成的涂层，所述单体包括阳离子和两性离子单体。
欧洲专利申请No.EP 0 963 761 A1公开了生物医学装置，其具有据说稳定的、亲水的和抗菌的涂层，且其是利用偶联剂通过酯或酰胺键将含羧基的亲水涂层连接至表面上而形成的。
美国专利No.6,428,839公开了一种改善医学装置的润湿性的方法，包括以下步骤(a)提供由包含亲水性单体和含硅氧烷单体的单体混合物形成的医学装置；和(b)使医学装置的表面与包含(甲基)丙烯酸的聚合物或共聚物的溶液接触。
通常，医学装置如隐形眼镜在包装中的保存期间和在配戴期间接触pH为6.5～8.0的水性环境。与由(甲基)丙烯酸的聚合物或共聚物形成的涂层相关的问题是，在该pH环境中使用隐形眼镜期间，这些聚合物高度离子化，并且具有较小的表面活性。因此，可以相对容易地从透镜除去涂层，从而露出透镜表面并导致润湿性和光滑性下降。
因此，期望提供一种改善的生物医学装置，如聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜，其具有光学透明的亲水性表面膜，其将不仅具有改善的润湿性，还将通常容许在人眼中长期使用聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜。在长期配戴聚硅氧烷水凝胶透镜的情况下，期望提供一种还具有高透氧性和透水性表面的隐形眼镜。这种表面处理的透镜在实际应用中配戴舒适，且容许长期配戴而没有对眼角膜的刺激作用和其他不利影响。
发明内容
根据本发明的第一实施方案，提供一种改善生物医学装置的润湿性的方法，所述方法包括以下步骤：使生物医学装置的表面与包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物的组合物接触：
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数。
根据本发明的第二实施方案，提供一种改善生物医学装置的润湿性的方法，所述方法包括以下步骤：使由包含亲水性单体和含硅氧烷单体的单体混合物形成的生物医学装置的表面与包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物的组合物接触：
Figure A20078004629100082
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数。
根据本发明的第三实施方案，提供一种表面改进的生物医学装置，其包括在表面上具有涂层的生物医学装置，所述涂层包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物：
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数。
根据本发明的第四实施方案，提供一种表面改进的生物医学装置，其包括在表面上具有涂层的生物医学装置，所述涂层包含从包括一种或多种C2-C20直链的、枝化的和环状的2-α-烷基丙烯酸的单体混合物的聚合或共聚得到的聚合物或共聚物。
根据本发明的第五实施方案，提供一种形成表面改进的生物医学装置的方法，所述方法包括(a)提供生物医学装置；和(b)用包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物的涂层组合物涂布所述生物医学装置的表面：
Figure A20078004629100092
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数，
根据本发明的第六实施方案，提供一种方法，包括：
(a)在包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物的溶液中浸渍眼用装置：
Figure A20078004629100093
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数，
其中所述溶液的同渗质量摩尔浓度(osmolality)至少约200mOsm/kg，pH为约6～约9；
(b)包装所述溶液和所述装置以防止所述装置被微生物污染；和
(c)使所包装的溶液和装置灭菌。
根据本发明的第七实施方案，提供一种保存眼用装置的包装系统，其包括密封容器，所述密封容器包含浸在包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物的水性包装溶液中的一个或多个未使用的眼用装置：
Figure A20078004629100101
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数，
其中所述溶液的同渗质量摩尔浓度至少约200mOsm/kg，pH为约6～约9，并且被热灭菌。
根据本发明的第八实施方案，提供一种保存眼用装置的包装系统，其包括：
(a)包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物的水性包装溶液：
Figure A20078004629100102
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数，
其中所述溶液的同渗质量摩尔浓度至少约200mOsm/kg，pH为约6～约9；
(b)至少一个眼用装置；和
(c)容纳所述溶液和眼用装置并足以保持所述溶液和眼用装置的无菌状态的容器，其中所述溶液不含有消毒有效量的消毒剂。
附图说明
图1是显示一系列多元羧酸的2位取代基的构象转变的图。
图2是显示一系列多元羧酸的X-射线光电子分光计光谱(XPS)的碳1s(C1s)光电子区的图。
图3是显示一系列不同多元羧酸的XPS光谱的氧1s(O1s)光电子区的图。
图4是显示一系列多元羧酸的XPS光谱的硅氧烷百分比浓度的图。
图5是显示一系列多元羧酸的接触角数据的图。
具体实施方式
本发明提供一种表面改进的生物医学装置如隐形眼镜，例如，聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜，在其上的至少一部分具有涂层。涂层组合物通过在其上形成涂层有利地改善了生物医学装置的亲水性和耐油脂性。
本发明所用的优选的生物医学装置是眼用装置，更优选隐形眼镜，最优选由聚硅氧烷水凝胶制成的隐形眼镜。用本发明所述的涂层组合物涂布生物医学装置如可润湿的聚硅氧烷系水凝胶制剂，从而在生物医学装置上形成光滑的、稳定的、高度可润湿的含有多元羧酸的表面涂层。
本发明中，术语″透镜″和″眼用装置″指存在于眼睛中或眼睛上的装置。这些装置可以提供光学校正、创伤护理、药物输送、诊断功能或化妆增强或者这些性能的任何组合。这类装置的代表性例子包括但不限于软质隐形眼镜(例如，软质水凝胶透镜、软质非水凝胶透镜等)、硬质隐形眼镜(例如，硬质透气性透镜材料等)、眼内透镜、覆盖透镜(overlay lense)、眼睛插入物、光学插入物等。如本领域技术人员所理解的，如果透镜能够本身折叠而没有破裂，那么其被认为是″软质的″。本发明可以使用已知用于生产生物医学装置(包括眼用装置)的任何材料。
特别有用的是，本发明使用的生物相容性材料包括常用于眼用透镜(包括隐形眼镜)的软性和刚性材料。优选的基底是水凝胶材料，包括聚硅氧烷水凝胶材料。特别优选的材料包括与亲水性单体共聚的乙烯基官能化的聚二甲基硅氧烷、与亲水性单体共聚的氟化的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯官能化的氟化聚环氧乙烷。本发明所用的基底材料的代表性例子包括美国专利No.5,310,779；5,387,662；5,449,729；5,512,205；5,610,252；5,616,757；5,708,094；5,710,302；5,714,557和5,908,906中公开的那些，在此通过引用将它们的内容加入。
本发明可以使用多种材料，特别优选聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜材料。通常水凝胶是公知的材料种类，包括含有平衡态的水的水合的、交联的聚合物体系。聚硅氧烷水凝胶的含水量通常大于约5重量％，更通常为约10～约80重量％。这类材料通常是通过将含有至少一种含硅氧烷的单体和至少一种亲水性单体的混合物聚合来制备的。通常，可采用含硅氧烷的单体或亲水性单体作为交联剂(交联剂定义为具有多个可聚合的官能度的单体)，或可以采用单独的交联剂。聚硅氧烷水凝胶形成中可用的含硅氧烷的单体单元在本领域是公知的，美国专利No.4,136,250；4,153,641；4,740,533；5,034,461；5,070,215；5,260,000；5,310,779；和5,358,995中提供了大量的例子。
可用的含硅的单体单元的代表性例子包括大体积的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体。大体积的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体的例子由以如下式I的结构代表：
其中X指-O-或-NR-；每个R1独立地指氢或甲基；每个R2独立地指低级烷基、苯基或如下式代表的基团
Figure A20078004629100122
其中每个R2独立地指低级烷基或苯基；和h是1～10。
大体积单体的例子是甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷或三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯(有时称为TRIS)和三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基乙烯基氨基甲酸酯(有时称为TRIS-VC)等。
这类大体积单体可以与硅氧烷大分子单体共聚，其是在分子的两个或更多个末端用不饱和基团封端的聚(有机硅氧烷)。美国专利No.4,153,641公开了例如各种不饱和基团，如丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。
另一类代表性的含硅氧烷的单体包括但不限于含硅氧烷乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体，例如，1，3-二[4-乙烯氧基羰氧基)丁-1-基]四甲基-二硅氧烷；3-(三甲基甲硅烷基)丙基乙烯基碳酸酯；3-(乙烯氧基羰硫基)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯；叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯等；和其混合物。
另一类含硅单体包括聚氨酯-聚硅氧烷大分子单体(有时也称为预聚物)，其可具有类似于传统聚氨酯弹性体那样的硬-软-硬嵌段。其可用亲水性单体如HEMA封端。这类硅氧烷氨基甲酸酯的例子在许多出版物中公开，包括Lai，Yu-Chin，″The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacryates inPolyurethane-Polysiloxane Hydrogels，″Journal of Applied Polymer Science，Vol.60，1193-1199(1996)。PCT公开的申请No.WO 96/31792公开了这类单体的例子，在此通过引用将其全部公开内容并入。硅氧烷氨基甲酸酯单体的另外例子由式II和III代表：
(II)E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E′；或
(III)E(*D*G*D*A)a*D*A*D*E′；
其中：
D独立地指具有6～约30个碳原子的烷基二基、烷基环烷基二基、环烷基二基、芳基二基或烷基芳基二基；
G独立地指具有1～约40个碳原子的烷基二基、环烷基二基、烷基环烷基二基、芳基二基或烷基芳基二基，且其可在主链中含有醚键、硫键或胺键；
*指氨基甲酸酯或脲基键；
a至少为1；
A独立地指如下式IV的二价聚合基团：
Figure A20078004629100141
其中每个Rs独立地指具有1～约10个碳原子并在碳原子之间可以含有醚键的烷基或氟-取代的烷基；m′至少为1；和p是提供约400～约10,000的重量部分的数；
每个E和E′独立地指如下式V代表的可聚合的不饱和有机基团：
Figure A20078004629100142
其中：
R3是氢或甲基；
R4是氢、具有1～6个碳原子的烷基或CO-Y-R6基团，其中Y是-O-、-S-或-NH-；
R5是具有1～约10个碳原子的二价亚烷基；
R6是具有1～约12个碳原子的烷基；
X指-CO-或-OCO-；
Z指-O-或-NH-；
Ar指具有约6～约30个碳原子的芳香族基团；
w为0～6；x为0或1；y为0或1；和z为0或1。
优选的含硅氧烷氨基甲酸酯单体由如下式VI代表：
Figure A20078004629100151
其中m至少为1，优选3或4，a至少为1，优选为1，p是提供约400～约10,000的重量部分的数，优选至少约30，R7是除去异氰酸酯基团后的二异氰酸酯的二基，例如异佛尔酮二异氰酸酯的二基，和每个E″是如下式代表的基团：
Figure A20078004629100152
在本发明的另一个实施方案中，聚硅氧烷水凝胶材料包含(即，整体地，在共聚合的单体混合物中)约5～约50重量％、优选约10～约25重量％的一种或多种硅氧烷大分子单体，约5～约75重量％、优选约30～约60重量％的一种或多种聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体，以及约10～约50重量％、优选约20～约40重量％的亲水性单体。通常，硅氧烷大分子单体是在分子的两个或更多个末端用不饱和基团封端的聚(有机硅氧烷)。除了上述结构式中的端基之外，美国专利No.4,153,641公开了另外的不饱和基团，包括丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。诸如美国专利No.5,310,779；5,449,729和5,512,205中所公开的含富马酸材料也是根据本发明的有用基底。硅烷大分子单体可以是具有一个或多个硬-软-硬嵌段和用亲水性单体封端的含硅乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯或聚氨酯-聚硅氧烷。
适合的亲水性单体包括但不限于酰胺类，如二甲基丙烯酰胺、二甲基甲基丙烯酰胺，环内酰胺类，如N-乙烯基-2-吡咯烷酮，和用可聚合的基团官能化的聚(烯基二醇)。有用的官能化的聚(烯基二醇)的例子包括含有单甲基丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯端基的改变链长的聚(二乙二醇)。在一个实施方案中，聚(烯基二醇)聚合物可以含有至少两种烯基二醇单体单元。另外的例子是美国专利No.5,070,215中公开的亲水性乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体，以及美国专利No.4,910,277中公开的亲水性噁唑酮单体。其他适合的亲水性单体对于本领域技术人员来说是显而易见的。
代表性的含硅氧烷的单体的另一种类别包括氟化单体。例如，如在美国专利No.4,954,587；5,010,141和5,079,319中所描述的，这种单体已被用于形成氟聚硅氧烷水凝胶，以降低由其制成的隐形眼镜上沉积物的累积。发现使用具有特定氟化侧基即-(CF2)-H的含硅氧烷的单体提高了亲水性单体单元和含硅氧烷的单体单元之间的相容性。参见，例如，美国专利No.5,321,108和5,387,662。
上述硅氧烷材料仅是示例性的，还可以使用通过用根据本发明的亲水性涂层组合物涂布已经公开在各种出版物中、并被持续开发用于隐形眼镜和其他医学装置中的其他材料而具有优点的材料用作基底。
可以使用各种常规技术制造用于本发明的隐形眼镜，从而得到具有所需的后透镜表面和前透镜表面的成型品。旋模(spincasting)方法公开在美国专利No.3,408,429和3,660,545中；静模(static casting)方法公开在美国专利No.4,113,224、4,197,266和5,271,876中。在加工操作之后可以固化单体混合物，以提供具有所需的最终结构的隐形眼镜。作为例子，美国专利No.4,555,732公开了一种方法，其中通过在模具中旋模来固化过量的单体混合物以形成具有前透镜表面和相对较大厚度的成型品。然后，车削固化的旋模制品的后表面，以提供具有所需厚度和后透镜表面的隐形眼镜。在透镜表面的车削后可以进行进一步的加工操作，例如，边缘修整操作。
通常，有机稀释剂包含在初始单体混合物中，以使通过聚合单体混合物形成的聚合产物的相分离最小，并且降低反应的聚合混合物的玻璃化转变温度，这样使得固化过程更有效，最终生成更均匀的聚合产物。初始单体混合物和聚合产物的充分均匀性对于聚硅氧烷水凝胶是特别重要的，主要是包含含硅氧烷的单体的原因，其会倾向于与亲水性共聚单体分离。适合的有机稀释剂包括例如一元醇，如C6-C10直链脂肪族一元醇，例如，正己醇和正壬醇；二醇类，如乙二醇；多元醇类，如甘油；醚类，如二甘醇单乙基醚；酮类，如甲基乙基酮；酯类，如庚酸甲酯；和烃类，如甲苯。优选地，有机稀释剂充分挥发，以促进通过在环境压力或接近环境压力下蒸发而从固化的制品中除去有机稀释剂。通常，稀释剂可以占单体混合物的约5～约60重量％，约10～约50重量％是特别优选的。如果需要，固化的透镜可以进行溶剂去除，这可以通过在环境压力或接近环境压力或真空下蒸发来实现。可以使用高温来缩短蒸发稀释剂所需的时间。
在除去有机稀释剂之后，可以对透镜进行脱模和任选的加工操作。加工步骤包括例如磨光或抛光透镜边缘和/或表面。通常，这类加工过程可以在从模具上剥离制品之前或之后进行。作为例子，可以通过使用真空镊子从模具夹起透镜而从模具干剥离透镜。
接下来，生物医学装置与本发明的涂层组合物接触。装置可以是未被水合的或在水或水溶液中预水合。本发明的涂层组合物含有具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物：
Figure A20078004629100171
其中R独立地是C2-C20烃基团，优选C2-C6烃基团，n是2～5000的整数，优选2～约2000，最优选约10～约1000。适合的C2-C20烃基团包括例如直链或枝化的烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基等。共聚物可以是无规、嵌段或接枝共聚物。聚合物或共聚物的重均分子量可以为约500～约1,000,000，优选约10,000～约500,000。
本文使用的烷基的代表性例子包括例如含有2～20、优选2～6个碳原子的饱和或不饱和的直链或枝化的含碳原子和氢原子的烃链基团，例如，乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基等。
本文使用的环烷基的代表性例子包括例如取代或未取代的3～20、优选约3～约6个碳原子的非芳香族单环或多环环系，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文使用的环烷基烷基的代表性例子包括例如取代或未取代的含3～20、优选约3～6个碳原子的含有环状环的基团，其直接与烷基连接，然后在烷基的任何碳原子处与单体的主结构连接，结果产生稳定的结构，例如，环丙基甲基、环丁基乙基等。
本文使用的环烯基的代表性例子包括例如取代或未取代的含3～20、优选约3～6个碳原子的含有环状环的基团，其具有至少一个碳-碳双键，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
本文使用的芳基的代表性例子包括例如取代或未取代的5～20、优选5～7个碳原子的芳香族基团，例如，苯基等。
本文使用的芳基烷基的代表性例子包括例如与上面定义的烷基直接键合的取代的或未取代的上面定义的芳基，例如，-CH2C6H5、-C2H5C6H5等。
通常，可以从包括一种或多种C2-C202-α-烃取代的丙烯酸的单体混合物的聚合或共聚得到聚合物或共聚物。制备聚合材料使用的优选的烃取代的丙烯酸单体包括乙基丙烯酸(EAA)、丙基丙烯酸(PAA)、丁基丙烯酸(BAA)和它们的混合物。
可以使用这些单体本身或其他单体如丙烯酸的共聚物。其他单体的代表性例子包括亲水性单体，如丙烯酰胺类，例如，N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)等；乙烯基内酰胺类，例如，N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)等；(甲基)丙烯酸酯化的聚(环氧烷烃)，例如，甲氧基聚氧化乙烯甲基丙烯酸酯等，(甲基)丙烯酸羟基烷基酯类，例如，甲基丙烯酸羟基乙基酯(HEMA)等，环氧官能单体，例如，甲基丙烯酸缩水甘油基酯(GMA)等和它们的混合物。
可以通过本身已知的任何方式从相应单体(这里的术语单体也包括大分子单体)通过本领域技术人员常用的聚合反应合成聚合物或共聚物。例如，在一个实施方案中，可以通过至少(a)将一种或多种单体混合在一起；(b)加入聚合引发剂；(c)使单体/引发剂混合物经历热能或紫外线源或其他光并固化混合物得到聚合物或共聚物。典型的聚合引发剂包括生成自由基的聚合引发剂，如乙酰过氧化物、月桂酰过氧化物、癸酰过氧化物、辛酰过氧化物(coprylylperoxide)、苯甲酰过氧化物、叔丁基过氧化新戊酸酯、过碳酸钠、叔丁基过辛酸酯和偶氮二异丁腈(AIBN)。还可以使用紫外线自由基引发剂，如二乙氧基苯乙酮。固化过程当然取决于使用的引发剂和共聚单体混合物的物理特性如粘度。在任何情况下，所用的引发剂水平可以在占单体混合物的约0.01～约2重量％内变化。通常，通过加入自由基形成剂活化上述单体的混合物。
在另一种实施方案中，可以通过本领域中已知的自由基控制技术产生链段嵌段共聚物来合成嵌段共聚物。
形成聚合物或共聚物的单体混合物的聚合可以在溶剂存在下进行。适合的溶剂原则上是溶解所用的单体混合物的所有溶剂，例如，水，醇类，如低级链烷醇，例如，甲醇、乙醇等；甲酰胺类，如二甲基甲酰胺等；偶极非质子溶剂，如二甲基亚砜等；酮类，如丙酮、甲基乙基酮、环己酮等；脂肪族或芳香族烃类，如甲苯、二甲苯、正己烷等；醚类，如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷等；卤化烃，如三氯乙烷等，以及适合的溶剂的混合物，例如水和醇的混合物，例如，水/甲醇或水/乙醇混合物，等等。
可以通过常规技术，例如，浸泡、浸涂、喷涂、静电涂布等，在生物医学装置上形成涂层。例如，在一个实施方案中，生物医学装置的表面可以与本发明的含有由含有至少一种C2-C20烃取代的丙烯酸单体的单体混合物形成的聚合物或共聚物的涂层组合物接触，聚合物或共聚物在其表面上形成涂层。生物医学装置可以在足以在装置的表面上形成涂层的温度和时间与水或有机溶剂中的涂层聚合物接触。
可选择地，生物医学装置如隐形眼镜可以通过在含有上述聚合物或共聚物的包装溶液中浸渍生物医学装置来涂布。在一个实施方案中，该溶液是保存透镜的包装溶液。根据本发明的包装溶液是生理可相容的。具体来说，该溶液必须在透镜如隐形眼镜使用时是“眼用安全的”，即用该溶液处理的隐形眼镜通常对于直接置于眼睛上而没有冲洗是适合的和安全的，也就是说，该溶液对于通过已经用该溶液润湿的隐形眼镜而每天接触眼睛是安全和舒适的。眼用安全溶液具有与眼睛相容的张度(tonicity)和pH，并且包括根据ISO标准和美国食品药物管理局(FDA)规定为非细胞毒性的材料和量。聚合物或共聚物通常存在于溶液中的量为约10ppm～约10wt.％，优选约0.1wt.％～约5wt.％。
本发明的溶液还应当是无菌的，因为在剥离之前产品中没有微生物污染物必须在统计学上被证实到此类产品所需的程度。选择本发明有用的液体介质，使得对处理和照顾的透镜没有实质性的不利影响，并且允许或更便于本发明的透镜处理。液体介质优选是水基的。特别有用的水性液体介质是来自盐水的介质，例如，常规的盐水溶液或常规的缓冲盐水溶液。
本发明溶液的pH应保持在约6～约9、优选约6.5～约7.8的范围内。可以加入适合的缓冲液，如硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、三甲胺和各种混合的磷酸盐缓冲液(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的组合)和它们的混合物。一般而言，缓冲液的用量占溶液的约0.05～约2.5重量％，优选约0.1～约1.5重量％。
通常，也使用张度剂调节本发明的溶液，以接近正常泪液的渗透压，相当于0.9％的氯化钠溶液或2.5％的甘油溶液。单独使用或组合使用生理盐水使该溶液成为基本上等渗的，否则如果只是与无菌水混合并成为低渗或高渗的，透镜将失去其所需的光学参数。相应地，过量盐水会导致形成高渗溶液，这会造成刺痛和眼睛刺激。
适合的张度调节剂的例子包括但不限于氯化钠和氯化钾、右旋糖、甘油、氯化钙和氯化镁等和其混合物。这些试剂通常单独用量为约0.01～约2.5％w/v，优选约0.2～约1.5％w/v。优选地，张度剂的用量可以提供最终渗透值至少约200mOsm/kg，优选约200～约400mOsm/kg，更优选约250～约350mOsm/kg，最优选约280～约320mOsm/kg。
如果需要，一种或多种额外成分可以包括在包装溶液中。选择这类额外成分以便为包装溶液赋予或提供至少一种有益的或所需的性能。这类额外成分可以选自一种或多种眼用装置护理组合物中常规使用的成分。这类额外成分的例子包括清洗剂、润湿剂、营养剂、掩蔽剂、增粘剂、隐形眼镜调节剂、抗氧化剂等和其混合物。这些额外成分中的每种以为包装溶液赋予或提供有益的或所需的性能的有效量包含在包装溶液中。例如，这些额外成分在包装溶液中的量可以与在例如其他常规隐形眼镜护理产品中使用的这类成分的量相似。
有用的掩蔽剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠盐、碱金属六偏磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸钠等和它们的混合物。
有用的增粘剂包括但不限于羟基乙基纤维素、羟基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等和它们的混合物。
有用的抗氧化剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、N-乙酰半胱氨酸、丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯等和它们的混合物。
根据本发明的包装和保存生物医学装置如眼用透镜的方法包括至少包装浸在水性眼用透镜包装溶液中的眼用透镜。该方法可以包括就在制造眼用透镜之后在交付给用户/配戴者之前在水性包装溶液中浸渍透镜。可选择地，在本发明的溶液中的包装和保存可以在交付给最终用户(配戴者)之前但在制造和运输干状态的透镜之后的中间时间发生，其中通过在眼用透镜包装溶液中浸渍透镜使干透镜水合。因此，交付给用户的包装可以包括密封容器，所述密封容器包含浸在根据本发明的水性包装溶液中的一个或多个未使用的眼用透镜。
在一个实施方案中，导致本发明的眼用透镜包装系统的步骤包括：(1)在包括后和前模具部分的模具中使眼用透镜成型，(2)从模具中取出透镜并使透镜水合，(3)将含有C2-C20烃取代的丙烯酸聚合物或共聚物的包装溶液引入其中支持有透镜的容器，和(4)密封该容器。优选地，该方法还包括以下步骤：对容器的内容物灭菌。灭菌可以在密封容器之前，或最方便的是在密封容器之后发生，并且可以通过本领域中已知的任何适合的方法进行，例如，在约120℃以上的温度下对密封容器和其内容物高压灭菌。
在另一个实施方案中，本发明包括：(1)在包括后和前模具部分的模具中使眼用透镜成型，(2)从模具中取出透镜，和(3)将透镜和含有C2-C20烃取代的丙烯酸聚合物或共聚物的溶液引入容器中。
下面的实施例能够使本领域技术人员实施本发明，并且仅仅是说明本发明。这些实施例不应理解为限制本发明的范围，本发明的范围由权利要求书限定。
实施例1
步骤I：制备2-乙基丙烯酸
使用文献(例如，Ferrito等人，Macromol.Synth.，11，pp.59-62(1992))中所述的过程从乙基丙二酸二乙酯制备2-乙基丙烯酸。将乙基丙二酸二乙酯(100g，0.53mol)加到1L圆底烧瓶中，并与700mL 1M KOH的95％乙醇液一起搅拌过夜。然后使用旋转蒸发仪除去乙醇，将残余物溶解在最少量水中，并通过缓慢加入浓HCl酸化至pH 2.0。将分离出的油(2-乙氧羰基丁酸)吸入乙醚中(用分液漏斗，3x200mL醚)，用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗2-乙氧羰基丁酸(84.9g，0.53mol)放在1L圆底烧瓶中，并冷却到-5℃。然后将二乙胺(55mL，0.53mol)加到烧瓶中，将含有43.5g福尔马林(0.54mol)溶液的滴液漏斗滴加到反应混合物中，同时使溶液缓慢升至室温。搅拌24小时后，用回流冷凝管代替滴液漏斗，反应升至60℃保持8小时。然后将反应混合物冷却到0℃，缓慢加入浓硫酸，直到气体产生结束。用3x200mL乙醚萃取混合物，用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到2-乙基丙烯酸酯。将粗的2-乙基丙烯酸酯(64.1g，0.5mol)放在1L圆底烧瓶中，加入600ml 2M KOH水溶液。烧瓶装有回流冷凝管，反应回流20小时。使溶液冷却到室温，用1N HCl酸化至pH 2。用700mL醚萃取分离出的油4次，用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。真空蒸馏黄色油(bp 50℃/1mm Hg)，得到纯的无色的2-乙基丙烯酸(35g)。
步骤II：制备聚(2-乙基丙烯酸)
将蒸馏过的2-乙基丙烯酸放在安瓿中，并进行4次冷冻-脱气-解冰循环，真空下密封。加入AIBN(0.1-5mol％)，在64℃下进行本体聚合24小时。得到的浆料溶解在甲醇中，在乙醚中沉淀。过滤收集沉淀的聚合物，在pH 9的磷酸盐缓冲液中溶解，在纤维素透析管中对水透析几天(MWCO＝1000)。
实施例2
步骤I：制备2-丙基丙烯酸
通过改变文献(例如，Ferrito等人，Macromol.Synth.，11，pp.59-62(1992))中所述的过程从丙基丙二酸二乙酯制备2-丙基丙烯酸，其中使用丙基丙二酸二乙酯代替乙基丙二酸二乙酯。使用的过程与实施例1相同。真空蒸馏粗2-丙基丙烯酸(黄色油)(b.p.60℃/1mm Hg)，得到纯的无色的2-丙基丙烯酸(35gm)。
步骤II：制备聚(2-丙基丙烯酸)
将蒸馏过的2-丙基丙烯酸放在安瓿中，并进行4次冷冻-脱气-解冰循环，真空下密封。加入AIBN(0.1-5mol％)，在64℃下进行本体聚合24小时。得到的浆料溶解在甲醇中，在乙醚中沉淀。过滤收集沉淀的聚合物，在pH 10的磷酸盐缓冲液中溶解，在纤维素透析管中对水透析几天(MWCO＝1000)。
实施例3
多元羧酸的构象性质
通过使用文献(例如，Chen等人，J.Polym.Sci.Polym.Chem.，17，pp.1103-1116(1979))中所述的过程观察共溶解的芘的稳态荧光，研究了一系列多元羧酸在溶液中的构象转变。在此研究中，通过在pH足够高以溶解多元羧酸的5mM缓冲液(磷酸盐或硼酸盐)中溶解多元羧酸(4mg/ml)和芘(200μM)来制备低缓冲能力的聚合物贮备溶液。使用柠檬酸-磷酸盐、磷酸钠和磷酸二钠、或硼酸-硼砂缓冲系统制备pH 2.2～10.0的较高缓冲能力的缓冲液(100mM)。通过将0.5ml聚合物/芘贮备溶液与1.5ml在各种溶液pH下较高缓冲能力的溶液混合得到最终浓度为1mg/mL多元羧酸和50μM芘，来制备荧光测量用的样品。在337nm下激励芘，通过使用PTI荧光分光光度计测量在373nm(峰1)和384nm(峰3)发射的荧光强度，观察构象转变。
被研究的一系列多元羧酸是聚丙烯酸(PAA，MW＝450,000，从Polysciences，Inc.，Warrington，PA得到)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA，MW＝9,500，从Aldrich Chemical，Milwaukee，WI得到]、实施例1的聚(2-乙基丙烯酸)(PEAA，MW＝30,000)和实施例2的聚(2-丙基丙烯酸)(PPAA，MW＝9,000)。在这一系列多元羧酸中，在2位的取代基从质子、到甲基、到乙基、到丙基疏水性逐渐变得更大。构象转变的研究结果表明，取代基对构象转变的影响，可以参见图1。对于PAA，转变中点大约在pH 4，对于更疏水改性的多元羧酸这一转变中点移到更高pH[PMAA＝pH 5；PEAA＝pH 6.25；和PPAA＝pH7.25]。这种构象转变与聚合物的离子化相关，其中在较高pH值时，链高度离子化，有更大亲水性(因此在芘分析中呈现出低荧光强度)，在较低pH值时，羧酸根沿聚合物链被质子化，并且聚合物链皱缩成更紧凑的圈，而更疏水，因此表面活性更大。这种情况相应于芘分析中的高荧光强度，而芘位于疏水性皱缩圈中。
实施例4
用多元酸溶液处理隐形眼镜
制备浓度为0.5重量％的实施例3所述的含有PAA、PMAA、PEAA和PPAA的水溶液，pH分别调节为2.9、3.2、5.5和6.1。用去离子水冲洗由balafilicon A制成的Pure
Figure A20078004629100241
隐形眼镜(Bausch & Lomb Incorporated，Rochester，New York，USA)，并与2.5mL上述水溶液一起放入透镜小瓶中。然后使透镜小瓶高压灭菌30分钟(121℃，30PSI)。冷却后，从高压灭菌的小瓶中取出透镜，通过在去离子水中浸渍10次来冲洗，并放到闪烁管中的不同pH(2.6-8.8)的缓冲液中。在所需pH下彻底冲洗透镜后，对透镜进行表面分析。可选择地，本发明的透镜和溶液可以在包含在用盖膜(lidstock)密封的泡罩包装(blister package)中的同时被高压灭菌。
实施例5
涂布透镜的XPS分析
使用XPS分析实施例4的用4种不同多元羧酸[PAA、PMAA、PEAA和PPAA]处理并用不同pH的缓冲液(2.6-8.8)彻底冲洗的Pure
Figure A20078004629100242
透镜。分析从前表面(面对空气的透镜侧)和后表面(接触眼睛的透镜侧)得到的三个部分。结果总结在图2-4中，分别显示了XPS谱中的碳1s(C1s)光电子区、氧1s(O1s)光电子区和硅氧烷百分比浓度。在图2中，在约289eV下观察到XPS谱的碳1s区中的羰基碳。该峰看起来对于PAA和PMA最强，而对于PEAA和PPAA较弱，这是所预期的，因为多元羧酸中重复单元中的碳数从PMAA(4)到PEAA(5)再到PPAA(6)增加。在图3中，显示XPS谱的氧1s区。在约537eV处出现的峰可以归因于多酸上的羧酸的-OH基团。
图4显示了用各种多元羧酸处理并已用各种pH的缓冲液彻底冲洗的Pure
Figure A20078004629100243
透镜在多酸溶液中高压灭菌后的XPS谱中的硅氧烷％。冲洗溶液的pH在图中高于每个柱条。Pure Vision对照以实体黑色柱条显示。通过检测XPS谱中的硅氧烷％可以容易地看到PAA涂层在pH 6.0时开始被从基底冲洗掉，PMAA在pH 6.6时开始被从基底冲洗掉，而分别在pH 8.0和8.8时PEAA和PPAA仍牢固地结合在表面上。数据表明，更大疏水改性聚的(羧酸)，即PEAA和PPAA，更难于从下面的透镜基底上冲洗掉，并能够在透镜包装溶液最希望的pH范围(pH 6.7-8.0)下覆盖硅氧烷表面。
实施例7
涂布透镜的接触角分析
对20个多元羧酸涂布的透镜和一个对照Pure
Figure A20078004629100251
透镜进行接触角分析。用实施例3所述的PAA、PMAA、PEAA或PPAA涂布测试透镜，每个涂层以5个不同pH值涂布。从缓冲溶液中取出透镜并使用干净刀四等分。将四块安装在干净的载玻片上，并在氮气干燥箱中干燥过夜。在脱水的透镜上在每块的两个点上测量接触角。用于测量的仪器是AST产品视频接触角系统(VCA)2500XE。该仪器采用低功耗显微镜，可以产生水滴的清晰像，立即捕集在计算机屏幕上。HPLC水抽到VCA系统的微注射器中，从注射器将0.6μl滴分配到样品上。通过沿着水滴的周围设置3～5个标记来计算接触角。使用软件计算代表水滴周长的曲线，并记录接触角。对于每个测量报道右接触角和左接触角。
接触角研究的结果显示在图5中。与对照Pure
Figure A20078004629100252
透镜相比，用各种多元羧酸聚合物涂布的所有透镜均具有较低的水接触角(即，更可润湿的透镜表面)。还感兴趣地注意到，一般而言，随着在2位的取代基的疏水性增加，测量的接触角增加，可能是由于侧链疏水性的原因。此外，通过XPS分析显示出接近对照的硅氧烷水平的样品(pH 6.0下的PAA和pH 6.6下的PMAA)持续具有低接触角，可能是由于这样一个事实，即当与对照相比时需要几乎不存在聚合物以大幅降低接触角。
可以理解，对于本发明公开的实施方案可以作出各种修改。因此，上述说明不应该被解释为限制优选的实施方案，而仅是作为优选实施方案的例子。例如，上述和按操作本发明的最佳方式实施的功能仅是说明目的。本领域技术人员在本发明的范围和精神内可以实施其他的排列和方法。此外，本领域技术人员可以预期到所附特征和优点内的其他变化。

Claims (25)

1.一种改善生物医学装置的润湿性的方法，所述方法包括以下步骤：使所述生物医学装置的表面与包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物的组合物接触：
Figure A2007800462910002C1
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述生物医学装置是隐形眼镜。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述生物医学装置是聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜。
4.如权利要求1所述的方法，其中R是C2-C6直链或枝化的烷基。
5.如权利要求1所述的方法，其中R是乙基或丙基。
6.如权利要求1所述的方法，其中从包含一种或多种C2-C6直链的、枝化的和环状的2-α-烷基丙烯酸的单体混合物的聚合或共聚得到所述聚合物或共聚物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述单体混合物还包含一种或多种亲水性单体。
8.一种表面改进的生物医学装置，其包括在表面上具有涂层的生物医学装置，所述涂层包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物：
Figure A2007800462910003C1
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数。
9.如权利要求8所述的表面改进的生物医学装置，其中所述生物医学装置是隐形眼镜。
10.如权利要求8所述的表面改进的生物医学装置，其中所述生物医学装置是聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜。
11.如权利要求8所述的表面改进的生物医学装置，其中R是C2-C6直链或枝化的烷基。
12.如权利要求8所述的表面改进的生物医学装置，其中R是乙基或丙基。
13.如权利要求8所述的表面改进的生物医学装置，其中从包含一种或多种C2-C6直链的、枝化的和环状的2-α-烷基丙烯酸的单体混合物的聚合或共聚得到所述聚合物或共聚物。
14.如权利要求13所述的表面改进的生物医学装置，其中所述单体混合物还包含一种或多种亲水性单体。
15.一种方法，包括：
(a)在包含具有一个或多个如下式的重复单元的聚合物或共聚物的溶液中浸渍眼用装置：
Figure A2007800462910004C1
其中R独立地是C2-C20烃基团，n是2～5000的整数，
其中所述溶液的同渗质量摩尔浓度至少为约200mOsm/kg，pH为约6～约9；
(b)包装所述溶液和所述装置以防止所述装置被微生物污染；和
(c)使所包装的溶液和装置灭菌。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述生物医学装置是隐形眼镜。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述生物医学装置是聚硅氧烷水凝胶隐形眼镜。
18.如权利要求15所述的方法，其中R是C2-C6直链或枝化的烷基。
19.如权利要求15所述的方法，其中R是乙基或丙基。
20.如权利要求15所述的方法，其中从包含一种或多种C2-C6直链的、枝化的和环状的2-α-烷基丙烯酸的单体混合物的聚合或共聚得到所述聚合物或共聚物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述单体混合物还包含一种或多种亲水性单体。
22.如权利要求15所述的方法，还包括密封所述包装中的所述装置和所述溶液。
23.如权利要求22所述的方法，其中在密封所述包装之后进行热灭菌。
24.如权利要求15所述的方法，其中所述溶液不含有消毒有效量的消毒剂。
25.如权利要求15所述的方法，其中所述溶液不含有杀菌化合物。
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