CN101550128A - 中心手性诱导的轴手性双胺化合物及其合成方法 - Google Patents

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CN101550128A CNA2009100609220A CN200910060922A CN101550128A CN 101550128 A CN101550128 A CN 101550128A CN A2009100609220 A CNA2009100609220 A CN A2009100609220A CN 200910060922 A CN200910060922 A CN 200910060922A CN 101550128 A CN101550128 A CN 101550128A
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Abstract

中心手性诱导的轴手性双胺化合物，其结构式见右，式中X、Y为氢、溴、氯、碘、甲基或芳基。其制法：2－碘－3－硝基苯酚与具有中心手性的2，4－戊二醇或其衍生物反应，得到具有中心手性的2，4－双[(2－碘－3－硝基)苯氧]戊烷；再通过偶联、还原得到(S)－[6，6’－((R，R)－2，4－戊二醇氧)]－2，2’－双氨基－1，1’－联苯或(R)－[6，6’－((S，S）－2，4－戊二醇氧)]－2，2’－双氨基－1，1’－联苯双胺；将中心手性诱导的轴手性联苯双胺与卤化试剂反应得到对映体纯的3，3′－二卤或3，3′，5，5′－四卤代轴手性联苯双胺；对映体纯的3，3′－二卤或3，3′，5，5′－四卤代轴手性联苯双胺发生Suzuki偶联反应制得对映体纯的3，3′－二甲基或芳基或3，3′，5，5′－四甲基或芳基轴手性联苯双胺。本发明原料简单易得，操作简单。本发明制备的一系列对映体纯手性二胺可以应用于一系列的不对称催化反应中。

Description

中心手性诱导的轴手性双胺化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及基于中心手性诱导的轴手性双胺化合物及其合成方法。
背景技术
自从二十世纪六十年代，William S.Knowles和Ryoji Noyori首次应用手性瞵配体和钌的络合物作为均相不对称氢化的催化剂以来，手性膦配体的合成不断推陈出新，其中有代表性的有DIOP和BINAP系列，有C2对称性的联萘和联苯的手性骨架在手性双齿膦配体的合成中占有非常重要地位。
通过具有C2对称性的手性双胺化合物可以方便的制得具有C2对称性的亚膦酰胺类手性双齿配体。然而，通常具有C2对称性的具有联苯或联萘的手性双胺骨架，需要通过手性试剂对消旋体双胺化合物进行拆分来获得。由于化学拆分是一件繁琐的、经验性的工作，工作人员要将大量时间用在拆分过程，甚至最后不得不借助于制备HPLC的方法来获得光学纯的手性双胺，这为最终工业化推广应用造成了限制。
发明内容
本发明要解决的问题是提供基于中心手性诱导的轴手性双胺化合物及其合成方法。本发明利用具有中心手性的2，4-戊二醇为骨架，可以高选择性地诱导出轴手性。从根本上避免在合成轴手性双胺化合物过程中拆分这一环节，简化合成过程；而且手性诱导原料也即具有中心手性的2，4-戊二醇方便易得。
本发明提供的技术方案是，中心手性诱导的轴手性双胺化合物，其特征构型是(S，R，R)或(R，S，S)；其结构式为：
式中X、Y独立地选自氢、溴、氯、碘、甲基或芳基。
本发明还提供了上述中心手性诱导的轴手性双胺化合物的制备方法：
(1)以2-碘-3-硝基苯酚为原料，在碳酸钾存在下与具有中心手性的2，4-戊二醇双磺酸酯反应，得到具有中心手性的(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷；或在三苯基膦及偶氮二甲酸酯存在下2-碘-3-硝基苯酚与具有中心手性的2，4-戊二醇发生Mitsunobu反应得到具有中心手性的(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷；
(2)将所得(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷在120～160℃，铜粉催化下偶联制得(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯；
(3)将所得(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯在Pd/C存在下催化氢化还原得到权利要求1中所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯。
上述步骤(1)中在碳酸钾存在下2-碘-3-硝基苯酚与具有中心手性的2，4-戊二醇双磺酸酯的反应温度为50～120℃；在三苯基膦及偶氮二甲酸酯存在下2-碘-3-硝基苯酚与具有中心手性的2，4-戊二醇的反应温度为-20～50℃。
按物质的量比计，上述步骤(1)中2-碘-3-硝基苯酚∶碳酸钾∶具有中心手性的2，4-戊二醇双磺酸酯＝2∶2～10∶∶2～1.2；2-碘-3-硝基苯酚∶具有中心手性的2，4-戊二醇∶三苯基膦∶偶氮二甲酸酯＝2～2.2∶1∶2～2.2∶2～2.2。
按物质的量比计，上述步骤(2)中(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷∶铜粉＝1∶1～6；步骤(3)中(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯∶Pd/C(按Pd的量计)＝10～10000∶1。
本发明具有中心手性的2，4-戊二醇磺酸酯为(R，R)-2，4-戊二醇双对甲苯磺酸酯、(S，S)-2，4-戊二醇双对甲苯磺酸酯、(R，R)-2，4-戊二醇双甲磺酸酯或(S，S)-2，4-戊二醇双甲磺酸酯等。
按照本发明，将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯与过量的卤化试剂在0-100℃搅拌反应至反应结束(TLC跟踪)，分离、纯化得到本发明所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物；其中，当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶2，且卤化试剂为溴化物或单质溴时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶4-10，且卤化试剂为溴化物或单质溴时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶2，且卤化试剂为氯化物时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶4-10，且卤化试剂为氯化物时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶2，且卤化试剂为碘化物时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶4-10，且卤化试剂为碘化物时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯。
上述溴化物选自溴代丁二酰亚胺或二溴海因，上述氯化物为氯代丁二酰亚胺，上述碘化物为二氯一碘化苄基三甲基铵(BnMe3N+ICl- 2)等。
按照本发明，将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴或二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴或二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴或四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴或四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯与甲基或芳基硼酸发生Suzuki偶联反应制得本发明所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二甲基或二芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二甲基或二芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四甲基或四芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四甲基或四芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯。
按物质的量比计，上述(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴或二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴或二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴或四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴或四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶甲基或芳基硼酸＝1∶2～20。
本发明利用廉价易得的具有中心手性的2，4-戊二醇为骨架，可以高选择性的诱导出轴手性，从根本上避免在合成轴手性双胺过程中拆分这一环节，简化合成过程。而且2，4-戊二醇的合成过程简单，原料容易得到。本发明提供的轴手性双胺可用于不对称反应中，包括不对称氢化、硅氢化、铜氢化、氢转移、异构化等反应。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步说明：
本发明提供了上述中心手性诱导的轴手性双胺化合物的合成方法，合成路线如下所示
Figure A20091006092200081
化合物(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1)的合成：
以2-碘-3-硝基苯酚为原料，与具有中心手性的2，4-戊二醇双磺酸酯反应，得到具有中心手性的2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷，或在三苯基膦及偶氮二甲酸酯存在下与具有中心手性的2，4-戊二醇反应得到具有中心手性的(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1)。
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯(2)的合成：
将所得(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1)在120～160℃，铜粉催化下，偶联制得(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯(2)。
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯手性双胺(3)的合成：
将所得(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯(2)在Pd/C存在下催化氢化还原得到(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯手性双胺化合物(3)。
化合物(S)-[6，6’-((R，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1，-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、或(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4)的合成：
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯手性双胺(3)与过量的溴化试剂在10-100℃搅拌反应2-12小时，分离、纯化得到(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、或(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4)。
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、或(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(5)的合成：
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、或(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4)与芳基硼酸发生Suzuki偶联反应制得(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、或(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(5)。
实施例1
化合物(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1a)的合成
将2-碘-3-硝基苯酚(2.8g，0.01mol)溶于25mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(4.14g，0.03mol)，(2S，4S)-2，4-戊二醇双对甲苯磺酸酯(6.00mmol)，于80℃下加热至反应完毕(TLC跟踪)，减压蒸馏除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水后CH2Cl2提取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，旋去溶剂后柱层析纯化得淡黄色粉末状产品化合物(1a)5.26g，收率88％。[α]25 D＝-169.8(c 0.40，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.44(d，J＝5.7Hz，6H)，2.13～2.17(m，2H)，4.83～4.87(m，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18～7.7.24(t，2H)；13C NMR(CDCl3，TMS，75MHz)δ20.33，44.78，73.98，81.35，115.97，116.89，130.33，155.58，158.16；HRMS Calcd.for：C17H16I2N2O6：598.1277，found：597.9099.
实施例2
化合物(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1b)的合成
将2-碘-3-硝基苯酚(2.8g，0.01mol)溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(4.14g，0.03mol)，(2R，4R)-2，4-戊二醇双对甲苯磺酸酯(6.00mmol)，于50℃下加热至反应完毕(TLC跟踪)，减压蒸馏除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水后CH2Cl2提取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，旋去溶剂后柱层析纯化得淡黄色粉末状产品化合物(1b)5.26g，收率88％。[α]25 D＝+169.8(c 0.40，CHCl3).；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.44(d，J＝5.7Hz，6H)，2.13～2.17(m，2H)，4.83～4.87(m，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18～7.7.24(t，2H)；13C NMR(CDCl3，TMS，75MHz)δ20.33，44.78，73.98，81.35，115.97，116.89，130.33，155.58，158.16；HRMS Calcd.for：C17H16I2N2O6：598.1277，found：597.9099.
实施例3
化合物(R，R)-2，4-双([(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1a)的合成
将2-碘-3-硝基苯酚(2.8g，0.01mol)溶于25mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(0.05mol)，(2S，4S)-2，4-戊二醇双对甲磺酸酯(0.01mmol)，于100℃下加热至反应完毕(TLC跟踪)，减压蒸馏除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水后CH2Cl2提取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，旋去溶剂后柱层析纯化得淡黄色粉末状产品化合物(1a)5.26g，收率88％。
实施例4
化合物(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1b)的合成
将2-碘-3-硝基苯酚(2.8g，0.01mol)溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(0.05mol)，(2R，4R)-2，4-戊二醇双对甲磺酸酯(6.00mmol)，于120℃下加热至反应完毕(TLC跟踪)，减压蒸馏除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水后CH2Cl2提取，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，旋去溶剂后柱层析纯化得淡黄色粉末状产品化合物(1b)5.26g，收率88％。
实施例5
化合物(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1a)的合成
将2-碘-3-硝基苯酚(2.8g，0.01mol)，三苯基膦(2.62g，0.01mol)，(2S，4S)-2，4-戊二醇(0.52g，0.005mol)溶解于20mL无水四氢呋喃中，于-20℃下加入偶氮二甲酸丙酯(2.02g，0.01mol)，任其自然升至室温反应直到反应完全(TLC跟踪)，减压旋去大部分四氢呋喃后，柱层析纯化得淡黄色粉末状产品化合物(1a)5.68g，收率95％。
实施例6
化合物(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷(1b)的合成
将2-碘-3-硝基苯酚(0.022mol)，三苯基膦(0.022mol)，(2R，4R)-2，4-戊二醇(0.01mol)溶解于20mL无水四氢呋喃中，于0℃下加入偶氮二甲酸丙酯(0.022mol)，任其自然升至室温，然后加热至50℃反应直到反应完全(TLC跟踪)，减压旋去大部分四氢呋喃后，柱层析纯化得淡黄色粉末状产品化合物(1b)收率95％。
实施例7
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯(2a)的合成
将(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧基]-戊烷(4.65g，7.78mmol)，Cu(1.48g，23.3mmol)置于50mL Schlenk瓶中，然后在氩气保护条件加入无水N，N-二甲基甲酰胺20mL，于140℃油浴中加热反应至反应完毕(TLC跟踪)；然后将体系进行抽滤，得到的有机相减压除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入CH2Cl250mL后分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后脱去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物(2a)2.27g，收率85％。[α]25 D＝+327.6(c 0.40，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.44(d，J＝5.4Hz，6H)，1.79～1.80(m，2H)，4.58～4.63(m，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49～7.52(t，J＝7.79Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，TMS，75MHz)δ21.89，39.98，77.03，119.15，123.50，129.56，148.76，157.82；HRMS Calcd..for C17H16N2O6：344.3187，found：344.1012.
实施例8
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯(2b)的合成
将(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧基]-戊烷(4.65g，7.78mmol)，Cu(2.96g，46.6mmol)置于50mL Schlenk瓶中，然后在氩气保护条件加入无水N，N-二甲基甲酰胺20mL，于140℃油浴中加热反应至反应完毕(TLC跟踪)；然后将体系进行抽滤，得到的有机相减压除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入CH2Cl250mL后分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后脱去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物(2b)2.27g，收率85％。[α]25 D＝-327.6(c 0.40，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.44(d，J＝5.4Hz，6H)，1.79～1.80(m，2H)，4.58～4.63(m，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49～7.52(t，J＝7.79Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，TMS，75MHz)δ21.89，39.98，77.03，119.15，123.50，129.56，148.76，157.82；HRMS Calcd..for C17H16N2O6：344.3187，found：344.1012.
实施例9
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(3a)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯(1.78g，5.17mmol)，10％Pd/C(54mg)，30mL甲醇置于三口瓶中，室温常压氢化至反应完毕(TLC跟踪)，旋干溶剂后柱层析分离得白色粉末化合物(3a)1.45g，收率99％。[α]25 D＝+246.3(c 0.40，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.78～1.81(m，2H)，3.73(s，4H)，4.51～4.56(m，2H)，6.47(d，J＝8.1Hz，2H)，6.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07～7.13(t，2H)；13C NMR(CDCl3，TMS，75MHz)δ22.54，41.18，75.21，108.11，110.29，113.37，129.24，145.55，159.10；HRMSCalcd.for C17H20N2O2：284.3529，found 284.1525.
实施例10
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(3b)的合成将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯(17.8g，51.7mmol)，10％Pd/C(54mg)，100mL甲醇置于三口瓶中，室温常压氢化至反应完毕(TLC跟踪)，旋干溶剂后柱层析分离得白色粉末化合物(3b)14.5g，收率99％。[α]25 D＝-246.3(c 0.40，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.78～1.81(m，2H)，3.73(s，4H)，4.51～4.56(m，2H)，6.47(d，J＝8.1Hz，2H)，6.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07～7.13(t，2H)；13C NMR(CDCl3，TMS，75MHz)δ22.54，41.18，75.21，108.11，110.29，113.37，129.24，145.55，159.10；HRMSCalcd.for C17H20N2O2：284.3529，found 284.1525.
实施例11
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4a)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下加入单质溴(4mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，加入4mol/LNaOH溶液中和产生的HBr，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物(4a)0.84g，收率95％。[α]25 D＝+158.3(c 0.50，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.78～1.81(m，2H)，3.73(s，4H)，4.51～4.56(m，2H)，6.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)；HRMS Calcd.forC17H18Br2N2O2：439.9735，found 439.9729.
实施例12
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4b)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下加入单质溴(4.2mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，加入4mol/L NaOH溶液中和产生的HBr，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物(4b)0.84g，收率95％。[α]25 D＝-158.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.78～1.81(m，2H)，3.73(s，4H)，4.51～4.56(m，2H)，6.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)；HRMS Calcd.forC17H18Br2N2O2：439.9735，found 439.9729.
实施例13
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4a)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃下加入溴代丁二酰亚胺(NBS)(4mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末0.87g，收率98％。[α]25 D＝+158.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.78～1.81(m，2H)，3.73(s，4H)，4.51～4.56(m，2H)，6.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)；HRMS Calcd.for C17H18Br2N2O2：439.9735，found 439.9729.
实施例14
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4b)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温下加入溴代丁二酰亚胺(NBS)(4.2mmol)后至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末0.87g，收率98％。[α]25 D＝-158.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.78～1.81(m，2H)，3.73(s，4H)，4.51～4.56(m，2H)，6.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)；HRMS Calcd.for C17H18Br2N2O2：439.9735，found 439.9729.
实施例15
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4a)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入二溴海因(4mmol)的5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液后，加热50℃至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末0.80g，收率90％。[α]25 D＝+158.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.78～1.81(m，2H)，3.73(s，4H)，4.51～4.56(m，2H)，6.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)；HRMS Calcd.for C17H18Br2N2O2：439.9735，found 439.9729.
实施例16
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4b)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入二溴海因(4.2mmol)的5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液后，加热100℃至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末0.80g，收率90％。[α]25 D＝-158.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.78～1.81(m，2H)，3.73(s，4H)，4.51～4.56(m，2H)，6.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)；HRMS Calcd.for C17H18Br2N2O2：439.9735，found439.9729.
实施例17
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4c)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下加入单质溴(8mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，加入4mol/LNaOH溶液中和产生的HBr，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物(4c)1.14g，收率95％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.26(d，6H)，1.88(m，2H)，4.88(m，2H)，7.63(s，2H)；HRMS Calcd.for C17H16Br4N2O2：595.7945，found 595.7963.
实施例18
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4d)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下加入单质溴(20mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，加入4mol/L NaOH溶液中和产生的HBr，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末1.14g，收率95％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.26(d，6H)，1.88(m，2H)，4.88(m，2H)，7.63(s，2H)；HRMS Calcd.for C17H16Br4N2O2：595.7945，found 595.7963.
实施例19
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4c)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温下加入溴代丁二酰亚胺(NBS)(10mmol)后至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末0.81g，收率93％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.26(d，6H)，1.88(m，2H)，4.88(m，2H)，7.63(s，2H)；HRMS Calcd.for C17H16Br4N2O2：595.7945，found 595.7963.
实施例20
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4d)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温下加入溴代丁二酰亚胺(NBS)(18mmol)后至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末0.81g，收率93％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.26(d，6H)，1.88(m，2H)，4.88(m，2H)，7.63(s，2H)；HRMS Calcd.for C17H16Br4N2O2：595.7945，found 595.7963.
实施例21
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4c)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入二溴海因(8mmol)的5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液后，加热50℃至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末0.76g，收率86％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.26(d，6H)，1.88(m，2H)，4.88(m，2H)，7.63(s，2H)；HRMS Calcd.for C17H16Br4N2O2：595.7945，found 595.7963.
实施例22
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4d)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入二溴海因(11mmol)的5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液后，加热100℃至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末0.76g，收率86％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.26(d，6H)，1.88(m，2H)，4.88(m，2H)，7.63(s，2H)；HRMS Calcd.for C17H16Br4N2O2：595.7945，found 595.7963.
实施例23
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4e)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃下加入氯代丁二酰亚胺(NCS)(4.2mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末，收率90％。[α]25 D＝+177.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.43(d，J＝6.2Hz，6H)，2.05(m，2H)，4.21(m，2H)，6.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)；HRMS Calcd for C17H18Cl2N2O2：352.0745，found 352.0751.
实施例24
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4f)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃下加入氯代丁二酰亚胺(NCS)(6mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末，收率90％。[α]25 D＝-177.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.43(d，J＝6.2Hz，6H)，2.05(m，2H)，4.21(m，2H)，6.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)；HRMS Calcd for C17H18Cl2N2O2：352.0745，found 352.0751.
实施例25
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4g)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃下加入氯代丁二酰亚胺(NCS)(10mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末，收率89％。[α]25 D＝+145.6(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，1.98(m，2H)，4.50(m，2H)，6.88(s，2H)；HRMS Calcd for C17H16Cl4N2O2：419.9916，found 420.0003.
实施例26
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4h)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(568mg，2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃下加入氯代丁二酰亚胺(NCS)(19mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末，收率89％。[α]25 D＝-145.6(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，1.98(m，2H)，4.50(m，2H)，6.88(s，2H)；HRMS Calcd for C17H16Cl4N2O2：419.9916，found 420.0003.
实施例27
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4i)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(56.8mg，0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷与0.5mL甲醇中，0℃下加入CaCO3(0.6mmol)，BnMe3N+ICl- 2(0.42mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末，收率83％。[α]25 D＝+132.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.45(d，J＝6.5Hz，6H)，2.10(m，2H)，4.37(m，2H)，6.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)；HRMS Calcd for C17H18I2N2O2：535.9458，found 535.9467.
实施例28
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4j)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-(1，1’)-联苯(56.8mg，0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷与0.5mL甲醇中，0℃下加入CaCO3(0.6mmol)，BnMe3N+ICl- 2(0.42mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末，收率83％。[α]25 D＝-132.3(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.45(d，J＝6.5Hz，6H)，2.10(m，2H)，4.37(m，2H)，6.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)；HRMS Calcd for C17H18I2N2O2：535.9458，found 535.9467.
实施例29
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4k)的合成
将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(56.8mg，0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷与0.5mL甲醇中，0℃下加入CaCO3(0.6mmol)，BnMe3N+ICl- 2(0.84mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末，收率80％。[α]25 D＝+197.6(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.95(m，2H)，4.36(m，2H)，7.74(s，2H)；HRMSCalcd for C17H16I4N2O2：787.7391，found 787.7401.
实施例30
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(4l)的合成
将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(56.8mg，0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷与0.5mL甲醇中，0℃下加入CaCO3(0.8mmol)，BnMe3N+ICl- 2(1.2mmol)后任其升至室温至反应完毕(TLC跟踪)，旋去大部分溶剂后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液，分液后有机相加入Na2SO3溶液，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末，收率80％。[α]25 D＝+197.6(c 0.50，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.95(m，2H)，4.36(m，2H)，7.74(s，2H)；HRMSCalcd for C17H16I4N2O2：787.7391，found 787.7401.
实施例31
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二苯基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(5a)的合成
惰性气体保护下将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(440mg，1mmol)，三苯基膦(0.4mmol)，Ba(OH)2·8H2O(4.0mmol)，苯基硼酸(3.0mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺和0.4mL水中，加热回流至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物，收率80％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.42(d，J＝6.0Hz，6H)，1.88(m，2H)，4.08(m，2H)，6.25(m，2H)，7.03-7.51(m，14H)；HRMS Calcd.for C29H28N2O2：436.2151，found 436.2144.
实施例32
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3’，5，5’-四苯基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(5b)的合成
惰性气体保护下将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(440mg，1mmol)，三苯基膦(0.8mmol)，Ba(OH)2·8H2O(8.0mmol)，苯基硼酸(20.0mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺和1mL水中，加热回流至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物，收率77％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.42(d，J＝6.0Hz，6H)，1.75(m，2H)，4.01(m，2H)，7.03-7.51(m，22H)；HRMS Calcd.for C41H36N2O2：588.2777，found 588.2788.
实施例33
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3’，5，5’-四甲基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(5c)的合成
惰性气体保护下将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(440mg，1mmol)，三苯基膦(0.8mmol)，Ba(OH)2·8H2O(8.0mmol)，甲基硼酸(20.0mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺和1mL水中，加热回流至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物，收率65％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.45(d，J＝6.0Hz，6H)，1.79(m，2H)，2.35(s，12H)，4.04(m，2H)，6.80(m，2H)；HRMS Calcd.for C21H28N2O2：340.2151，found 340.2167.
实施例34
化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二(3，5-二甲基)苯基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(5d)的合成
惰性气体保护下将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(1mmol)，三苯基膦(0.4mmol)，Ba(OH)2·8H2O(4.0mmol)，3，5-二甲基苯基硼酸(3.0mmol)溶于4mLN，N-二甲基甲酰胺和0.4mL水中，加热回流至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物，收率85％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.41(d，J＝6.0Hz，6H)，1.93(m，2H)，2.38(s，12H)，4.12(m，2H)，6.36(m，2H)，7.03-7.51(m，10H)；HRMS Calcd.for C33H36N2O2：492.2777，found 492.2768.
实施例35
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3’，5，5’-四(3，5-二三氟甲基)苯基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(5e)的合成
惰性气体保护下将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(440mg，1mmol)，三苯基膦(0.8mmol)，Ba(OH)2·8H2O(8.0mmol)，3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸(20.0mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺和1mL水中，加热回流至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物，收率77％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.46(d，J＝6.0Hz，6H)，1.85(m，2H)，4.18(m，2H)，7.03-7.51(m，14H)；HRMS Calcd.for C49H28F24N2O2：1132.1767，found 1132.1787.
实施例36
化合物(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3’，5，5’-四(3，5-二叔丁基-4-甲氧基)苯基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(5f)的合成
惰性气体保护下将(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(440mg，1mmol)，三苯基膦(0.8mmol)，Ba(OH)2·8H2O(8.0mmol)，3，5-二(3，5-二叔丁基-4-甲氧基)苯基硼酸(20.0mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺和1mL水中，加热回流至反应完毕(TLC跟踪)，将反应液冷却后倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去CH2Cl2进行柱层析分离得黄色粉末化合物，收率77％。1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ1.34(s，72H)，1.45(d，J＝6.0Hz，6H)，1.86(m，2H)，3.75(s，12H)，4.18(m，2H)，7.03-7.51(m，10H)；HRMS Calcd.for C77H108N2O6：1156.8207，found 1156.8217.
实施例37双亚膦酰亚胺手性配体(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-N，N’-二(二苯基膦基)-1，1’-联苯-2，2’-双胺的合成
Figure A20091006092200191
50mL Schlenk瓶中加入(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯(1.0mmol)，Ar气保护下，加入无水无氧二氯甲烷7.5mL，加入-二甲氨基吡啶(0.22mmol，0.2eq)，加入三乙胺(4.4mmol)，然后加入二苯基氯化膦(3.3mmol)，室温反应24h后，旋干溶剂，用碱性氧化铝柱层析得到产品，产率79.5％。
[α]25 D＝-160.8(c 0.60，CHCl3)；IR(KBr)v 3494，3398，2928，1611，1435，1378，1355，1277，1195，1142，970，745，696cm-1；1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ7.70(s，1H)，7.23-7.32(m，8H)，7.15-7.17(m，2H)，7.12(s，1H)，4.84(d，J＝4.5Hz，1H)，4.26(br，2H)；13CNMR(CDCl3，TMS，75MHz)δ147.2，147.0，145.4，139.3-139.8(m)，131.6，130.5-131.0(m)，129.8，129.3，128.5，128.4，126.2，123.9，110.3，119.9，118.8，118.3，113.9，110.4；31P NMR(CDCl3，85％H3PO4，242.86MHz)δ41.09；HRMS Calcd.for C28H15Br2F12N2P+H+：796.9221，found：796.9214.
实施例38
双亚膦酰亚胺手性配体(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-N，N’-二(二苯基膦基)-1，1’-联苯-2，2’-双胺在Rh-催化的烯酰胺不对称氢化中的应用
用于不对称氢化的催化剂前体的合成：在氮气氛围下，将手性配体(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-N，N’-二(二苯基膦基)-1，1’-联苯-2，2’-双胺0.135mmol和Rh(COD)2BF40.12mmol溶于二氯甲烷12.5mL，室温条件下搅拌反应2小时；然后减压除去溶剂，转移入手套箱备用。
烯酰胺不对称氢化：5mL玻璃瓶中加入烯酰胺0.2mmol，加入小磁子，随高压釜一起转入手套箱；将手性催化剂用无水脱氧的甲苯配成0.001M溶液，取溶液1mL(0.001mmol，0.005eq)加入到玻璃瓶中，放入高压釜；密闭高压釜带出手套箱，通入氢气至10bar；5℃搅拌0.5-12小时后，过一个短而小的柱子即可用于手性GC或HPLC检测催化反应的转化率对映体过量，反应完全转化而且对映选择性高达99％。
同样，本发明的其它中心手性诱导的轴手性双胺化合物可如实施例37-38所示，与二苯基氯化膦反应得到相应的手性双膦配体，均可用于类似的不对称催化反应中。

Claims (10)

1.中心手性诱导的轴手性双胺化合物，其结构式为：
Figure A2009100609220002C1
式中X、Y为氢、溴、氯、碘、甲基或芳基。
2.权利要求1所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物的制备方法，其特征是：
(1)以2-碘-3-硝基苯酚为原料，在碳酸钾存在下与具有中心手性的2，4-戊二醇双磺酸酯反应，得到具有中心手性的(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷；或在三苯基膦及偶氮二甲酸酯存在下2-碘-3-硝基苯酚与具有中心手性的2，4-戊二醇发生Mitsunobu反应得到具有中心手性的(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷；
(2)将所得(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷在120～160℃，铜粉催化下偶联制得(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-(S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯；
(3)将所得(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯在Pd/C存在下催化氢化还原得到权利要求1中所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：步骤(1)中在碳酸钾存在下2-碘-3-硝基苯酚与具有中心手性的2，4-戊二醇双磺酸酯的反应温度为50～120℃；在三苯基膦及偶氮二甲酸酯存在下2-碘-3-硝基苯酚与具有中心手性的2，4-戊二醇的反应温度为-20～50℃。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征是：按物质的量比计，步骤(1)中2-碘-3-硝基苯酚∶碳酸钾∶具有中心手性的2，4-戊二醇双磺酸酯＝2∶2～10∶2～1.2；2-碘-3-硝基苯酚∶具有中心手性的2，4-戊二醇∶三苯基膦∶偶氮二甲酸酯＝2～2.2∶1∶2～2.2∶2～2.2。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征是：按物质的量比计，步骤(2)中(R，R)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷或(S，S)-2，4-双[(2-碘-3-硝基)苯氧]戊烷∶铜粉＝1∶1～6；步骤(3)中(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双硝基-1，1’-联苯∶Pd/C＝10～10000∶1。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征是：具有中心手性的2，4-戊二醇磺酸酯为(R，R)-2，4-戊二醇双对甲苯磺酸酯、(S，S)-2，4-戊二醇双对甲苯磺酸酯、(R，R)-2，4-戊二醇双甲磺酸酯或(S，S)-2，4-戊二醇双甲磺酸酯。
7.权利要求1所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物的制备方法，其特征是：将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯与过量的卤化试剂在0-100℃搅拌反应至反应结束，分离、
纯化得到权利要求1中所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物；当按物质的量比计，
(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-(S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶2，且卤化试剂为溴化物或单质溴时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶4-10，且卤化试剂为溴化物或单质溴时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶2，且卤化试剂为氯化物时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶4-10，且卤化试剂为氯化物时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四氯-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶2，且卤化试剂为碘化物时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯；当按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶卤化试剂＝1∶4-10，且卤化试剂为碘化物时，所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物为(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：所述溴化物选自溴代丁二酰亚胺或二溴海因，所述氯化物为氯代丁二酰亚胺，所述碘化物为二氯一碘化苄基三甲基铵。
9.权利要求1所述中心手性诱导的轴手性双胺的制备方法，其特征是：将(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴或二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴或二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴或四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴或四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯与甲基或芳基硼酸发生Suzuki偶联反应制得权利要求1所述中心手性诱导的轴手性双胺化合物(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二甲基或二芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二甲基或二芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四甲基或四芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四甲基或四芳基-2，2’-双氨基-1，1’-联苯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是：按物质的量比计，(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴或二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′-二溴或二碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯、(S)-[6，6’-((R，R)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴或四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯或(R)-[6，6’-((S，S)-2，4-戊二醇氧)]-3，3′，5，5′-四溴或四碘-2，2’-双氨基-1，1’-联苯∶甲基或芳基硼酸＝1∶2～20。
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