CN101534828A - A1腺苷受体的别构调节物 - Google Patents

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CN101534828A
CN101534828A CNA2007800421117A CN200780042111A CN101534828A CN 101534828 A CN101534828 A CN 101534828A CN A2007800421117 A CNA2007800421117 A CN A2007800421117A CN 200780042111 A CN200780042111 A CN 200780042111A CN 101534828 A CN101534828 A CN 101534828A
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China
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chlorphenyl
methyl
amino
ketone
thiene
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CNA2007800421117A
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皮尔·吉奥瓦尼·巴拉尔迪
艾伦·R·穆尔曼
罗密欧·罗马尼奥利
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King Pharmaceuticals Research and Development Inc
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King Pharmaceuticals Research and Development Inc
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Q的含义如本说明书中所定义的。式(I)的化合物是A1腺苷受体的别构调节物并因此可被用于治疗由A1腺苷受体介导的病况。因此，式(I)的化合物可被用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛诸如神经性疼痛；心脏疾病或病症，诸如心律失常，例如阵发性室上性心动过速，绞痛，心肌梗死和卒中；神经系统疾病或损伤；睡眠障碍；癫痫症；和抑郁症。

Description

A1腺苷受体的别构调节物
本发明涉及2-氨基噻吩衍生物，包括这种化合物的药物组合物，和通过采用这种化合物治疗包括以下在内的由A1腺苷受体介导的病况的方法：疼痛，特别是慢性疼痛诸如神经疼痛，心脏疾病或病症诸如心律失常，例如阵发性室上性心动过速，绞痛，心肌梗死和卒中，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
因此，本发明提供式(I)的化合物：
Figure A200780042111D00181
其中
R1是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基或被取代的环烷基；
R2、R3和R4彼此独立地是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基；
Q选自
Figure A200780042111D00182
Figure A200780042111D00183
和
Figure A200780042111D00184
其中
R5是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳烷基，被取代的杂芳烷基，酰基或被取代的酰基；
R6和R7彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它们与相同的碳原子连接，则组合为亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；
X是N或C-H；或
X是C-NR14R15，其中R14和R15彼此独立地是氢，C1-C3烷基，被取代的C1-C3烷基，芳基或被取代的芳基；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为羰基氧；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
←Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y→
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5-7元螺环，并且其中
Y是氧或硫；
R17和R18彼此独立地是氢，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基，环烷基，被取代的环烷基，芳基或被取代的芳基；
n是0或者是1或2的整数；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
Figure A200780042111D00191
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺环，并且其中
Y是氧或硫；
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可药用盐。
本发明的化合物提供了药理学试剂，其是A1腺苷受体的别构调节物，因此可被用于治疗由A1腺苷受体介导的病况。因此，式(I)的化合物可被用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛诸如神经性疼痛，心脏疾病或病症，诸如心律失常，例如阵发性室上性心动过速，绞痛，心肌梗死和卒中，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
以下列出了用于描述本发明化合物的多种术语。这些定义适用于它们在整个说明书中时所使用的术语，除非它们另外地单独地或作为更大基团的一部分被限制在特定情况中，例如，其中某一基团的连接点被限制在该基团内的特定原子，则该连结点用在该特定原子处的箭头符号来定义。
术语“烷基”是指含1-20个碳原子、优选1-10个碳原子和更优选1-7个碳原子的烃链。烃链可以是直链，例如己基或正丁基链，或者是支链，例如叔丁基，2-甲基-戊基，3-丙基-庚基。示例性的烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基等。
术语＂被取代的烷基＂是指被一个或多个、优选1-3个以下基团取代的如上所述的那些烷基：卤基，羟基，烷酰基，烷氧基，环烷基，环烷氧基，烷酰基氧基，硫醇，烷基硫基，烷基硫羰，磺酰基，氨磺酰基，氨甲酰基，氰基，羧基，酰基，芳基，芳基氧基，烯基，炔基，芳烷氧基，胍基，任选被取代的氨基，包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等在内的杂环基。
术语＂低级烷基＂是指含1-6个、优选1-4个碳原子的如上所述的那些烷基。
术语＂烯基＂是指具有至少两个碳原子并另外在连接点处包含碳-碳双键的任何以上所述的烷基。优选含2-6个碳原子的基团。
术语＂炔基＂是指具有至少两个碳原子并另外在连接点处包含碳-碳三键的任何以上所述的烷基。优选含2-6个碳原子的基团。
术语＂亚烷基＂是指通过单键连接的含1-6个碳原子的直链桥，例如，-(CH2)x-，其中x是1-6，在其中x大于1的那些情况下，该链可被一个或多个选自以下的基团间断：O、S、S(O)、S(O)2、CH＝CH、C≡C或NR，其中R可以是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，氨甲酰基，磺酰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且亚烷基可进一步被一个或多个选自以下的取代基所取代：任选被取代的烷基，环烷基，芳基，杂环基，氧代，卤素，羟基，羧基，烷氧基，烷氧基羰基等。
术语＂环烷基＂是指含3-12个碳原子的单环、二环或三环烃基，其各自可包含一个或多个碳-碳双键。
术语“被取代的环烷基”是指被一个或多个、优选1-3个诸如以下的取代基取代的如上所述的那些环烷基：烷基，卤基，氧代，羟基，烷氧基，烷酰基，酰基氨基，氨甲酰基，烷基氨基，二烷基氨基，硫醇，烷基硫基，氰基，羧基，烷氧基羰基，磺酰基，磺酰胺基，氨磺酰基，杂环基等。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，4，4-二甲基环己-1-基，环辛烯基等。
示例性的二环烃基包括冰片基，吲哚基，六氢吲哚基，四氢萘基，十氢萘基，双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.1]庚烯基，6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基，2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基，双环[2.2.2]辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
在本文所列的定义中，当烷基、环烷基、烯基或炔基作为术语的一部分被提及时，还包括被取代的烷基、环烷基、烯基或炔基。
术语＂烷氧基＂是指烷基-O-。
术语“环烷氧基”是指环烷基-O-。
术语＂烷酰基＂是指烷基-C(O)-。
术语“环烷酰基”是指环烷基-C(O)-。
术语“烯酰基”是指烯基-C(O)-。
术语“炔酰基”是指炔基-C(O)-。
术语＂烷酰基氧基＂是指烷基-C(O)-O-。
术语＂烷基氨基＂和＂二烷基氨基＂分别是指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语＂烷酰基氨基＂是指烷基-C(O)-NH-。
术语＂烷基硫基＂是指烷基-S-。
术语＂三烷基甲硅烷基＂是指(烷基)3Si-。
术语＂三烷基甲硅烷基氧基＂是指(烷基)3SiO-。
术语＂烷基硫羰＂是指烷基-S(O)-。
术语＂烷基磺酰基＂是指烷基-S(O)2-。
术语＂烷氧基羰基＂是指烷基-O-C(O)-。
术语＂烷氧基羰基氧基＂是指烷基-O-C(O)O-。
术语＂氨甲酰基＂是指H2NC(O)-，烷基-NHC(O)-，(烷基)2NC(O)-，芳基-NHC(O)-，烷基(芳基)-NC(O)-，杂芳基-NHC(O)-，烷基(杂芳基)-NC(O)-，芳烷基-NHC(O)-，烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语＂氨磺酰基＂是指H2NS(O)2-，烷基-NHS(O)2-，(烷基)2NS(O)2-，芳基-NHS(O)2-，烷基(芳基)-NS(O)2-，(芳基)2NS(O)2-，杂芳基-NHS(O)2-，芳烷基-NHS(O)2-，杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语＂磺酰胺基＂是指烷基-S(O)2-NH-，芳基-S(O)2-NH-，芳烷基-S(O)2-NH-，杂芳基-S(O)2-NH-，杂芳烷基-S(O)2-NH-，烷基-S(O)2-N(烷基)-，芳基-S(O)2-N(烷基)-，芳烷基-S(O)2-N(烷基)-，杂芳基-S(O)2-N(烷基)-，杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语＂磺酰基＂是指烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳烷基磺酰基等。
术语“任选被取代的氨基”是指伯或仲氨基，其可任选被诸如以下的取代基取代：酰基，磺酰基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，杂芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基，杂芳烷氧基羰基，氨甲酰基等。
术语“芳基”是指在环部分含6-12个碳原子的单环或二环芳烃，诸如苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢-1H-茚基和四氢萘基。
术语“被取代的芳基”是指在每个环部分中被1-4个诸如以下的取代基取代的如上所述的那些芳基：烷基，三氟甲基，环烷基，卤基，羟基，烷氧基，亚甲基二氧基，酰基，烷酰基氧基，芳基氧基，任选被取代的氨基，硫醇，烷基硫基，芳基硫基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，氨甲酰基，烷基硫羰，磺酰基，磺酰胺基，杂环基等。
术语“单环芳基”是指在芳基定义下的如上所述的任选被取代的苯基。优选地，单环芳基被1-3个选自卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
在本文所列的定义中，当芳基作为术语的一部分被提及时，还包括被取代的芳基。
术语“芳烷基”是指直接通过烷基连接的芳基，诸如苄基。
术语“芳烷酰基”是指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”是指直接通过烷氧基连接的芳基。
术语“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-。
术语“芳基硫基”是指芳基-S-。
术语“芳酰基”是指芳基-C(O)-。
术语“芳酰基氧基”是指芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰基氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳基氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”是指完全饱和的或不饱和的、芳香的或非芳香的环基，例如，其是4-7元单环系统、7-12元二环系统或10-15元三环系统，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。杂环基的含有杂原子的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮杂原子和硫杂原子还可任选地被氧化。杂环基可在杂原子或碳原子处连接。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，三唑基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂
Figure A200780042111D0025082136QIETU
基，氮杂
Figure A200780042111D0025082136QIETU
基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，1，3-二氧杂环戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基，1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环杂环基包括吲哚基，二氢吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，苯并噻嗪基，奎宁基，喹啉基，四氢喹啉基，十氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，十氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基(chromonyl)，香豆素基(coumarinyl)，苯并吡喃基，1，2-二氮杂萘基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(诸如呋喃[2，3-c]吡啶基)，呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基，二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，2，3-二氮杂萘基等。
示例性的三环杂环基包括咔唑基，二苯并氮杂
Figure A200780042111D0025082136QIETU
基，二噻吩并氮杂
Figure A200780042111D0025082136QIETU
基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，呫吨基，咔啉基等。
术语“被取代的杂环基”是指被1、2或3个选自以下的取代基取代的如上所述的那些杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤基；
(d)氧代，即，＝O；
(e)任选被取代的氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，诸如未被取代的低级烷氧基羰基；
(k)硫醇；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基；
(o)烷酰基氧基；
(p)芳酰基氧基；
(q)芳基硫基；
(r)芳基氧基；
(s)烷基硫基；
(t)甲酰基；
(u)氨甲酰基；
(v)芳烷基；和
(w)芳基，任选被烷基，环烷基，烷氧基，羟基，氨基，酰基氨基，烷基氨基，二烷基氨基或卤基取代。
术语“杂环氧基”是指通过氧桥连接的杂环基。
术语“杂环烷基”是指如上所述的非芳香杂环基。
术语“杂芳基”是指芳香杂环，例如单环或二环芳基，诸如吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基等，任选被例如卤素，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基或低级烷氧基取代。
术语“杂环烷酰基”是指杂环烷基-C(O)-。
术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”是指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”是指通过烷基连接的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”是指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”是指杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”是指烷酰基，环烷酰基，烯酰基，炔酰基，芳酰基，杂环烷酰基，杂芳酰基，芳烷酰基，杂芳烷酰基等。
术语“被取代的酰基”是指如上所述的那些酰基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基分别如本文上述被取代。
术语“酰基氨基”是指烷酰基氨基，芳酰基氨基，杂芳酰基氨基，芳烷酰基氨基，杂芳烷酰基氨基等。
术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物的可药用盐是指与酸形成的盐，即酸加成盐，诸如无机酸、有机羧酸和有机磺酸的盐，例如分别是盐酸、马来酸和甲磺酸的盐。
同样地，本发明的化合物的可药用盐是指与碱形成的盐，即阳离子盐，诸如碱金属和碱土金属的盐，例如钠、锂、钾、钙和镁的盐，以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟基甲基)-甲基-铵盐以及与氨基酸形成的盐(只要酸性基团构成该结构的一部分)。
如本文在以上描述的，本发明提供了式(I)的2-氨基噻吩衍生物，包括其的药物组合物，制备所述化合物的方法，和治疗由A1腺苷受体介导的病况的方法，所述病况包括但不限于疼痛，特别是慢性疼痛诸如神经性疼痛；心脏疾病或病症，诸如充血性心力衰竭，心律失常，例如阵发性室上性心动过速，绞痛，心肌梗死和卒中，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症，抑郁症，和各种炎性病况，该方法通过给药治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物进行。
优选的是式(I)的化合物，其中
R1是氢，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基；
或其药物组合物。
进一步优选的是式(I)的化合物，指定为A组，其中Q为
Figure A200780042111D00291
其中
R5是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳烷基，被取代的杂芳烷基，酰基或被取代的酰基；
R6和R7彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它们与相同的碳原子连接，则组合为亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
X是N或C-H；或
X是C-NR14R15，其中R14和R15彼此独立地是氢，C1-C3烷基，被取代的C1-C3烷基，芳基或被取代的芳基；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为羰基氧；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
←Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y→
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5-7元螺环，并且其中
Y是氧或硫；
R17和R18彼此独立地是氢，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基，环烷基，被取代的环烷基，芳基或被取代的芳基；
n是0或者是1或2的整数；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
Figure A200780042111D00292
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺环，并且其中
Y是氧或硫；
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可药用盐。
优选的是在A组中的化合物，指定为B组，其中
X是N；
或其可药用盐。
优选的是在B组中的具有式(IA)的化合物
其中
R1是氢，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基；
R2、R3和R4彼此独立地是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基；
R5是烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳烷基，被取代的杂芳烷基，酰基或被取代的酰基；
R6和R7彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它们与相同的碳原子连接，则组合为亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R8和R9彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；
或其可药用盐。
优选的是式(IA)的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
还优选的是式(IA)的化合物，其中
R5是单环芳基，任选被1-3个选自卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代；
或其可药用盐。
还优选的是式(IA)的化合物，指定为C组，其中
R2和R4是氢；
或其可药用盐。
优选的是在C组中的化合物，其中
R3是卤素、氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
还优选的是式(IA)的化合物，指定为D组，其中
R2和R3是氢；
或其可药用盐。
优选的是在D组中的化合物，其中
R4是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
还优选的是式(IA)的化合物，指定为E组，其中
R6、R7、R8和R9彼此独立地是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
优选的是在E组中的化合物，指定为F组，其中
R5是单环芳基，其任选被1-3个选自卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代；
或其可药用盐。
优选的是在F组中的化合物，指定为G组，其中
R2和R4是氢；
或其可药用盐。
优选的是在G组中的化合物，其中
R3是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
进一步优选的是在G组中的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
还优选的是在F组中的化合物，指定为H组，其中
R2和R3是氢；
或其可药用盐。
优选的是在H组中的化合物，其中
R4是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
进一步优选的是在H组中的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
还优选的是在A组中的化合物，指定为I组，其中
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
Figure A200780042111D00321
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺环，并且其中
Y是氧；
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可药用盐。
优选的是在I组中的具有式(IB)的化合物
Figure A200780042111D00331
其中
R1是氢，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基；
R2、R3和R4彼此独立地是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地是氢，C1-C3烷基，或被取代的C1-C3烷基；或
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可药用盐。
优选的是式(IB)的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
还优选的是式(IB)的化合物，其中
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基或C1-C4烷基；
或其可药用盐。
还优选的是式(IB)的化合物，指定为J组，其中
R2和R4是氢；
或其可药用盐。
优选的是在J组中的化合物，其中
R3是卤素、氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
还优选的是式(IB)的化合物，指定为K组，其中
R2和R3是氢；
或其可药用盐。
优选的是在K组中的化合物，其中
R4是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
还优选的是式(IB)的化合物，指定为L组，其中
R6、R7、R8和R9是氢；
或其可药用盐。
优选的是在L组中的化合物，指定为M组，其中
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基或C1-C4烷基；
或其可药用盐。
优选的是在L组中的化合物，指定为N组，其中
R2和R4是氢；
或其可药用盐。
优选的是在N组中的化合物，其中
R3是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
进一步优选的是在N组中的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
还优选的是在M组中的化合物，指定为O组，其中
R2和R3是氢；
或其可药用盐。
优选的是在O组中的化合物，其中
R4是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
进一步优选的是在O组中的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
本发明的化合物根据取代基的性质的不同而异，可具有一个或多个不对称中心。所得的非对映异构体，光学异构体即对映体，以及几何异构体及其混合物被包含在本发明的范围内。
本发明的具体方案是：
{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
1-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
2-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-(4-氯苯基)乙酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-异丙基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-环庚基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
(2-氨基-4-{[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-环辛基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
(2-氨基-4-{[4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氟-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-(螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(5-叔丁基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(4-氟螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(4-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(5-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基氨基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)甲基氨基]哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(7-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈
{2-氨基-4-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-3-基](4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-乙基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；和
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
或其可药用盐。
本发明的优选方案包括但不限于：
{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；和
{2-氨基-4-[4-((4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
或其可药用盐。
式(I)的化合物可使用本领域公知方法或使用其变体例如以下所列的用于其中R1是氢的式(I)的化合物的反应路线1中所示的方法来制备。
反应路线1：
Figure A200780042111D00421
如反应路线1所示例的，其中R1是氢并且R2、R3、R4和Q具有如本文以上定义的含义的式(I)的化合物，即，式(I’)的化合物，可通过其中R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的式(II)的化合物与式(II’)的2，5-二甲基-[1，4]二硫杂环己烷-2，5-二醇在碱诸如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、吗啉或N-甲基吗啉(NMM)的存在下在有机溶剂诸如低级醇、优选乙醇(EtOH)中稠合，得到其中R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的式(III)的化合物。
式(II)的化合物是已知的，或者如果它们是新的，则它们可采用本领域公知的方法或其变体例如如美国专利No.6,323,214所述制备。
得到的式(III)的化合物然后在本领域公知的反应条件下可被转化为其中R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义并且氨基已被邻苯二甲酰亚胺基保护起来的化合物(IV)，例如，通过在酸诸如乙酸存在的条件下在高温下用邻苯二甲酸酐处理式(III)的化合物。
得到的式(IV)的化合物然后可在噻吩环的5-位被卤化，得到其中R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义并且Hal1代表氯、溴或碘的式(V)的化合物，这采用本领域公知方法进行，例如，可在催化剂诸如过氧化苯甲酰和惰性有机溶剂诸如芳烃例如苯存在的条件下用卤化试剂诸如N-卤代琥珀酰亚胺例如N-溴代琥珀酰亚胺处理式(IV)的化合物，以得到其中Hal1例如是溴的式(V)的化合物。
得到的式(V)的化合物然后与卤化试剂诸如N-卤代琥珀酰亚胺例如N-溴代琥珀酰亚胺在催化剂诸如过氧化苯甲酰和有机溶剂诸如卤代烃例如四氯化碳或二氯乙烷存在的条件下反应，得到其中R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义并且Hal1和Hal2独立地代表氯、溴或碘的式(VI)的化合物。
得到的式(VI)的化合物然后与其中Q具有如本文以上定义的含义的式(VI’)的胺在碱诸如TEA、DIEA、NMM或碳酸钾或碳酸铯以及适当的有机溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在的条件下偶合，得到其中R2、R3、R4、Q和Hal1具有如本文以上定义的含义的式(VII)的化合物。
式(VI’)的胺是已知的，或者如果它们是新的，则它们可采用本领域公知的方法或其变体制备。
得到的式(VII)的化合物然后在还原剂例如分子氢存在的条件下在诸如炭载钯和有机溶剂诸如乙酸乙酯(EtOAc)、低级醇如EtOH和甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)或DMF存在的条件下进行卤化，得到其中R2、R3、R4和Q具有如本文以上定义的含义的式(VIII)的化合物。优选地，脱卤化反应在外来碱例如TEA存在的条件下进行。
最后，式(VIII)的化合物可通过例如在有机溶剂诸如低级醇例如EtOH中用肼处理而除去邻苯二甲酰亚胺基保护基而被转化为其中R2、R3、R4和Q具有如本文以上定义的含义的式(I’)的化合物。
如反应路线2所示例的，其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3、R4和Q具有如本文以上定义的含义的式(I)的化合物可如下制备：其中R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的式(II)的化合物与其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基的式(IX)的酮在元素硫和适当的碱诸如TEA、DIEA、吗啉或NMM、优选吗啉存在的条件下在有机溶剂诸如低级醇优选EtOH中反应，得到其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的(III’)式的化合物，
反应路线2：
Figure A200780042111D00441
Figure A200780042111D00451
作为替代，其中R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的式(II)的化合物可首先与其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基的式(IX)的酮在弱碱诸如哌啶、吡咯烷、吗啉或β-丙氨酸和有机溶剂如苯或甲苯存在的条件下进行缩合(Knoevenagel缩合)，得到下式的化合物，
Figure A200780042111D00452
其中R1、R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义，为E和Z异构体的混合物。优选地，稠合在有机酸诸如乙酸存在的条件下在接近溶剂沸点的温度下进行。随后式(IX’)的化合物用元素硫和适当的碱诸如TEA、DIEA、吗啉或NMM、优选TEA在有机溶剂诸如低级醇、优选EtOH中处理，则得到其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基并R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的式(III’)的化合物。
式(IX)的化合物是已知的，或者如果它们是新的，则它们可采用本领域公知的方法或其变体制备。
得到的式(III’)的化合物然后在酸诸如乙酸存在的条件下在高温下用邻苯二甲酸酐处理化合物(III’)而被转化为其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的化合物(IV’)。
作为替代，其中R1是芳基或被取代的芳基并且R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的式(IV’)的化合物可通过其中Hal1、R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义的式(V)的化合物在催化剂优选钯催化剂例如乙酸钯(II)或四(三苯膦)钯(0)和碱诸如氢氧化钠(NaOH)或碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在的条件下在适当的溶剂例如乙腈、DMF、二甲氧基乙烷(DME)或甲苯或其混合物中与下式的化合物偶合被制得，
Figure A200780042111D00461
其中R1是芳基或被取代的芳基并且R’和R”是氢或低级烷基，或者R’和R”组合为亚烷基，其与硼原子和氧原子一起形成5元或6元环，得到其中R1是芳基或被取代的芳基的式(IV’)的化合物。优选地，R’和R”是氢并且上述偶合反应即Suzuki反应在甲苯中在四(三苯膦)钯(0)和碳酸钾(K2CO3)存在的条件下在接近溶剂沸点的温度下进行。
式(V’)的化合物是已知的，或者如果它们是新的，则它们可采用本领域公知的方法或其变体制备。
然后，得到的式(IV’)的化合物可在噻吩环的4-位的甲基上被卤化，得到其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基，R2、R3和R4具有如本文以上定义的含义并且Hal2代表氯、溴或碘的式(X)的化合物，这通过本领域公知的方法进行，例如，式(IV’)的化合物与卤化试剂诸如N-卤代琥珀酰亚胺例如N-溴代琥珀酰亚胺在催化剂诸如过氧化苯甲酰和有机溶剂诸如乙腈(ACN)或卤代烃例如四氯化碳或二氯乙烷存在的条件下反应。应当注意到，在式(VI’)的化合物的噻吩环的4-位甲基的卤化反应当使用ACN作为溶剂时可在无催化剂存在的条件下进行。
得到的式(X)的化合物然后可与其中Q具有如本文以上定义的含义的式(VI’)的胺在碱诸如TEA、DIEA、NMM或碳酸钾或碳酸铯和有机溶剂诸如DCM、CHCl3和DMF存在的条件下偶合，得到其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3、R4、Q具有如本文以上定义的含义的式的化合物(XI)。
最后，式(VIII)的化合物可如本文以上所述通过除去邻苯二甲酰亚胺基保护基而被转化为其中R1是烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3、R4和Q具有如本文以上定义的含义的式(I)的化合物。
本文以上描述的方法可在惰性气氛、优选在氮气氛或氩气氛下进行。
在用本文所述方式被转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团，诸如氨基、硫醇、羧基和羟基，任选地被制备有机化学中常用的常规保护基所保护。被保护的氨基、硫醇、羧基和羟基是在温和条件下可被转化为游离的氨基、硫醇、羧基和羟基而不发生分子骨架被破坏或其它不希望有的副反应的那些基团。
引入保护基的目的是保护所述官能团避免在用来进行所需化学转化的条件下与反应组分发生不希望有的反应。对于特定反应而言，保护基的需要和选择是本领域技术人员公知的并且根据要被保护的官能团(羟基、氨基等)的性质、取代基作为分子的一部分的该分子的结构和稳定性、以及反应条件的不同而异。
满足这些条件的公知的保护基及其引入和除去描述于McOmie，＂Protective Groups in Organic Chemistry＂，Plenum Press，London，NY(1973)；以及Greene和Wuts，＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999)。
以上所述的反应根据标准方法进行，分别存在或不存在催化剂的稀释剂(所述稀释剂优选诸如对试剂是惰性的并且是其溶剂)，缩合剂或所述的其它试剂，和/或惰性气氛，在低温、室温(RT)或高温下，优选在所用溶剂的沸点或附近温度下，并且在大气压力或超过大气压力的条件下进行。优选的溶剂、催化剂和反应条件在后面的说明性实施例中进行阐述。
本发明另外包括本发明的方法的任何变体，在所述变体中在所述方法的任何阶段下可获得的中间产物用作起始材料并进行其余的步骤，或者在所述变体中反应组分以其盐的形式被使用。
本发明的化合物和中间体还可根据自身通常已知的方法进行彼此转化。
本发明还涉及任何新型的起始材料、中间体及其制备方法。
根据起始材料和方法的选择而异，新的化合物可以是可能的异构体之一或是其混合物，例如，作为实质上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体、外消旋物或其混合物的形式。上述的可能的异构体或其混合物处在本发明的范围内。
任何得到的异构体的混合物可以基于组成的物理化学差别被分离成纯的几何异构体或旋光异构体，非对映体，例如通过分步结晶和/或色谱法，例如通过采用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
最后，本发明的化合物以游离形式或以其盐形式(优选以其可药用盐形式)被获得。
特别地，本发明的包含碱性基团的化合物可被转化为酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。这些盐与例如以下的酸形成：无机酸，诸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；或有机羧酸，诸如(C1-C4)-烷羧酸，其例如是未被取代的或被卤素取代，例如乙酸；诸如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；诸如羟基羧酸，例如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸；诸如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或有机磺酸，诸如(C1-C4)-烷磺酸，例如甲磺酸；或芳基磺酸，其是未被取代的或被取代的(例如被卤素取代)。优选与盐酸、马来酸和甲烷磺酸形成的盐。盐可采用常规方法形成，有利地在醚或醇性溶剂诸如低级醇中形成。从后者的溶液中，盐可与醚例如与二乙醚或石油醚沉淀析出。得到的盐可通过用适当的碱例如氢氧化钠处理而被转化为游离化合物。这些盐和其它的盐还可用于所获得的化合物的纯化。
鉴于游离化合物和其盐形式的化合物之间的密切关系，无论化合物被何时提及时，其还意在包括对相应盐的提及，条件是在这种情况下这是可能的或适当的。
包括其盐在内的化合物还可以其水合物的形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
如本文以上所描述的，本发明的化合物是A1腺苷受体的别构调节物。因此，本发明提供了调节哺乳动物的A1腺苷受体的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。
另外，式(I)的化合物可被用于治疗由A1腺苷受体介导的病况。因此，这种化合物可被用于治疗性地治疗疼痛，特别是慢性疼痛诸如神经性疼痛，心脏疾病或病症，诸如心律失常，例如阵发性室上性心动过速，绞痛，心肌梗死和卒中，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
换句话说，本发明提供了治疗由A1腺苷受体介导的病况的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明的化合物。
如说明书和权利要求书中通篇所使用的，术语“治疗”包括相关领域技术人员已知的所有不同形式或方式的治疗，并且特别地包括预防性治疗、治愈性治疗、延迟疾病进展以及姑息性治疗。
本文使用的术语“治疗有效量”是指药物或治疗剂的将引起正被研究人员或临床医师所探求的组织、系统或动物(包括人)发生所需的生物学应答或医学应答的量。
术语“哺乳动物”或“患者”在本文可互换使用并且包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔、小鼠和实验室动物。优选的哺乳动物是人。
优选地，本发明的方法针对疼痛的治疗，所述疼痛一般地包括疼痛应对，并且特别是针对慢性疼痛、尤其是神经性疼痛的治疗和应对。神经性疼痛已被认为是由与神经系统有关的一些类型的病理损伤或病况引起的疼痛。各种类型的神经性疼痛可根据本发明进行治疗，例如糖尿病性神经病变和疱疹后神经痛。可根据本发明进行治疗的另外的可引起神经性疼痛的病理学病况包括三叉神经痛、由HIV感染和/或治疗所致的AIDS相关神经病，与癌治疗有关的疼痛，鞭梢(whip-lash)疼痛，假肢痛，外伤性损伤疼痛，复杂区域疼痛综合征以及由周围性血管疾病所致的疼痛。另外，本发明的方法可用于应对或治疗术后疼痛。本发明的优选方法还包括治疗心脏疾病或病症，以及缺血诱导的损伤，例如心律失常，绞痛，心肌梗死，卒中等。这些治疗的典型受试者包括例如心肌梗死、卒中、脑损伤或脊椎伤损患者，经历其中脑缺血是可能的并发症的大手术诸如心脏手术等的患者。
同样地，本发明提供了包括共同给药(例如伴随或依次)治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐和第二药物物质的如上所述的方法，所述第二药物物质是降血脂药、抗炎药、抗高血压药或鸦片类止痛药，例如如下文所述的。
本发明另外提供了药物组合物，其包括治疗有效量的单独的或与一种或多种可药用载体组合的本发明的化合物。
在实施本发明的方法时，本发明的别构腺苷A1受体增强剂可被配制成适合通过多种途径如经肠途径诸如经口或直肠、透皮、鞘内和非肠道给药途径被给药至包括人在内的哺乳动物的药物组合物，用于治疗由A1腺苷受体介导的病况。这种病况包括但不限于疼痛，特别是慢性疼痛诸如神经性疼痛，心脏疾病或病症，诸如心律失常，例如阵发性室上性心动过速，绞痛，心肌梗死和卒中，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
对于经口给药而言，包括别构腺苷A1受体增强剂或其可药用盐的药物组合物可以采取溶液剂、悬浮剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、微乳剂、单位剂量袋等的形式。
因此，本发明的化合物可用于包括有效量的所述化合物并与适合于借助多种途径给药特别是用于经肠或非肠道应用的赋形剂或载体结合或混合的药物组合物的制造中。优选包括活性成分以及以下物质的片剂以及硬壳或软壳的明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纤维素，甘氨酸和/或植物油；
b)润滑剂，例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要，还有
d)崩解剂，例如，淀粉，琼脂，海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂，着色剂，调味剂和甜味剂。
可注射的组合物优选是水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂有利地从油脂性乳液或悬浮液制得。
所述组合物可经过杀菌和/或包含助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，溶出促进剂，用于调节渗透压力的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可包含其它有治疗价值的物质。所述组合物可分别地根据常规的混合、造粒或包衣方法制备，并且包含约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
用于透皮应用的适当的制剂包括治疗有效量的本发明的化合物以及载体。有利的载体包括易吸收的药理学可接受的溶剂用于帮助穿过宿主的皮肤。特征性的透皮装置为绷带的形式，其包括背部件、包含与任选的载体和任选的速率控制障碍(从而使得在受控和预定的速率下在延长时段内递送化合物至宿主皮肤)在一起的化合物的储库、以及将该装置固定到皮肤上的手段。
用于约50-70千克的哺乳动物的单位剂量可包括约0.005毫克到2000毫克的活性成分，有利地为约1-1000毫克的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量根据温血动物(哺乳动物)的类型、体重、年龄和个体状况、给药形式以及所牵涉药物的不同而异。
因此，本发明提供了如上所述的药物组合物用于治疗由A1腺苷受体介导的病况，包括疼痛，特别是慢性疼痛诸如神经性疼痛，心脏疾病或病症，诸如心律失常，例如阵发性室上性心动过速，绞痛，心肌梗死和卒中，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
药物组合物可包含治疗有效量的如上所述的本发明的化合物，其单独或与另外的治疗剂组合，例如，各自处在本领域所报道的有效治疗剂量下。这种治疗剂包括：
a)降血脂药如HMG-CoA(3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂，鲨烯合成酶抑制剂，FXR(法尼醋衍生物X受体)和LXR(肝X受体)配体，考来烯胺，贝特类，烟酸和阿司匹林；
b)抗炎药；
c)抗高血压药，例如髓袢利尿药，ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，NEP(中性肽链内切酶)抑制剂，ACE/NEP抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，肾素抑制剂，β-肾上腺素能受体阻断剂，变力剂(inotropic agents)，钙通道阻断剂，醛甾酮受体拮抗剂，和醛固酮合酶抑制剂；和
d)鸦片类止痛药。
如上所述，本发明的化合物可与其它的活性成分同时、在其之前或之后被给予，通过相同或不同的给药途径被单独地给予，或者在相同的药物制剂中被给予。
通过通用名或商品名表示的治疗剂的结构可以得自现行版本的标准手册概要“The Merck Index”或者得自数据库录如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。任何本领域技术人员能够完全识别活性剂并且基于这些参考文献同样能够制造和在标准的体内和体内试验模型中试验药学适应症和性质。
因此，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物并结合另外的优选选自降血脂药、抗炎药、抗高血压药和鸦片类止痛药的治疗剂。
因为本发明的一方面涉及使用可以分开地进行共同给药的化合物的组合的治疗，因此本发明还涉及在药包形式中将分开的药物组合物组合使用。该药包包括两个分开的药物组合物：(1)包括式(I)的化合物或其可药用盐以及可药用的载体或稀释剂的组合物；和(2)包括降血脂药、抗炎药、抗高血压药或鸦片类止痛药或其可药用盐以及可药用的载体或稀释剂的组合物。(1)和(2)的量使得当分开地被共同给予时，获得有益的治疗效应。该药包包括用于包含分开的组合物的容器，诸如分开的瓶子或分开的箔袋，其中每个分隔部分包含多个剂型(例如片剂)，该剂型包括(1)或(2)。作为替代，药包不是将包含活性成分的剂型分隔开来，而是可包含分隔开的部分，每个分割开的部分包含整体剂量，该整体剂量又包括分开的剂型。这类药包的实例是泡罩包装，在该泡罩包装中，每个单独的水泡包含两个(或更多个)片剂，一个(或更多个)片剂包括药物组合物(1)，并且第二(或更多个)片剂包括药物组合物(2)。典型地，药包包括用于对分开的组分进行给药的指导说明。药包形式当分开的组分优选在不同的剂型(例如经口和非肠道)中在不同的剂量间隔下被给予时特别有利，或者当根据处方医师的要求需要定制该组合中的独立组分时特别有利。因此，在本发明的情况中，药包包括：
(1)在第一剂型中的治疗有效量的组合物，其包括式(I)的化合物或其可药用盐以及可药用的载体或稀释剂；
(2)在第二剂型中的组合物，其包括其量为使得在给药后获得有益的治疗效应的降血脂药、抗炎药、抗高血压药或鸦片类止痛药或其可药用盐、以及可药用的载体或稀释剂；和
(3)用于容纳所述的第一和第二剂型的容器。
本发明另外涉及如上所述的药物组合物用作药物。
本发明另外涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗由A1腺苷受体介导的病况的药物中的应用，所述病况包括疼痛，特别是慢性疼痛诸如神经性疼痛，心脏疾病或病症，诸如心律失常，例如阵发性室上性心动过速，绞痛，心肌梗死和卒中，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
因此，本发明还涉及式(I)的化合物用作药物，涉及式(I)的化合物在制备用于治疗由A1腺苷受体介导的病况的药物组合物中的应用，以及涉及用于由A1腺苷受体介导的病况的药物组合物，该药物组合物包括式(I)的化合物或其可药用盐并结合用于其的可药用的稀释剂或载体。
最后，本发明提供了方法或应用，其包括给予式(I)的化合物以及治疗有效量的降血脂药、抗炎药、抗高血压药或鸦片类止痛药。
最终，本发明提供了方法或应用，其包括给予作为本文所述的药物组合物形式的式(I)的化合物。
以上所述的性质在有利地采用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体器官、组织及其制备物的体外和体内试验中进行论证。所述化合物可以溶液的形式例如优选水性溶液的形式体外施用，并且以肠道、非肠道、有利地为鞘内或静脉内途径例如以悬浮液或在水性溶液中的形式体内施用。体外剂量可介于约10-2摩尔浓度和10-10摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以根据给药途径的不同而异，为约0.000001mg/kg到1000mg/kg，优选约0.00001mg/kg到100mg/kg，更优选约0.001mg/kg到10mg/kg。
本发明化合物的活性可以采用本领域充分描述的方法例如下文所述的方法进行评价：
从用人重组A 1 、A 2A 和A 3 腺苷受体转染的CHO细胞中获得的膜 制备物：
hCHO-A1、hCHO-A2A和hCHO-A3细胞无性繁殖系进行粘附性生长并在37℃下，在5％CO2/95％空气中保持在包含营养混合物F12的Dulbecco氏修饰的Eagle培养基中，包含10％的胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)、遗传霉素(geneticine)(G418)0.2mg/mL。在37℃下30分钟(Klotz等人，Naunyn-Schmied.Arch Pharm.1998，357，1-9)。细胞以1:5到1:10的速率每周分裂2或3次。对于膜制备物除去培养基。将细胞用PBS洗涤并从T75烧瓶中被刮进冰冷的低渗缓冲液(5mM Tris HCl，2mMEDTA，pH7.4)中。细胞悬浮液用Polytron进行匀浆化并将匀浆在1,000xg下旋转10分钟。然后在100,000xg下将上清液离心30分钟。膜小球被再悬浮在50mM Tris HCl缓冲液(pH7.4)中用于A1腺苷受体，被再悬浮在50mM Tris HCl缓冲液(pH7.4)、10mM MgCl2中用于A2A腺苷受体，被再悬浮在50mM Tris HCl缓冲液(pH7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA中用于A3腺苷受体，并在37℃下与3UI/mL的腺苷脱氨酶温育30分钟。根据Bio-Rad方法(Bradford，1976)采用牛白蛋白作为标准参考来测定蛋白质浓度。
腺苷受体结合实验：
为了测定本发明的化合物对与A1、A2A和A3受体结合的效果，将得自hCHO-A1、hCHO-A2A、hCHO-A3的膜在缓冲溶液中在不存在或存在供试化合物的条件下温育。供试试剂被溶解在DMSO中并从在DMSO中的100倍的浓溶液中被加入到试验中。对照温育也包含1％的DMSO。结合放射性和游离放射性通过将试验混合物过滤通过采用Micro-mate 196细胞收集器的Whatman GF/B玻璃纤维过滤器(PackardInstrument Company)进行分离。在具有Micro-Scint 20的Top CountMicroplate闪烁计数器(57％效力)上对过滤器结合放射性进行计数。
[ 3 H]CCPA对hCHO-A 1 的饱和结合：
一式三份，在25℃，在50mM Tris-HCl，pH7.4中，在不存在或存在供试化合物(10μM)的条件下，进行[3H]CCPA(0.05到20nM)对在CHO膜中表达的人A1受体的饱和结合实验。将在1μM的R-PIA存在的条件下的结合定义为是非特异性结合。
[ 3 H]CCPA对hCHO-A 1 的竞争性结合：
一式三份，在250μL的最终体积中，在包含1nM[3H]CCPA、50mM Tris-HCl，pH7.4和100mL的稀释膜和在从1nM到50μM范围内的至少6-8个不同浓度下的供试化合物的试管中在25℃下进行90分钟来进行竞争性结合实验(Baraldi等人，J.Med.Chem.2003，46，794-809)。将在1μM R-PIA存在的条件下的结合定义为是非特异性结合。将别构增强测量为是不同浓度的供试化合物增加1nM[3H]CCPA对hCHO-A1膜的特异性结合的作用。
竞争性结合实验：
1nM[3H]DPCPX(Borea等人，Life Sciences 1996，59，1373-1388)、2nM[3H]ZM 241385(Borea等人，Biochem.Pharmacol.1995，49，461-469)和2nM[3H]MRE 3008F20(Varani等人，Mol.Pharmacol.2000，57，968-975)对hCHO-A1、hCHO-A2A和hCHO-A3的竞争性结合实验分别在25℃下达90分钟、在4℃下达60分钟和在4℃下达150分钟温育膜(100μg的蛋白质/试验)来进行。一式两份，在100μL的最终体积中，在包含50mM Tris HCl缓冲液(10mM MgCl2，1mM EDTA用于A3)，pH7.4和100μL的膜以及至少6-8个不同浓度的供试化合物的试管中进行竞争性结合实验。将非特异性结合定义为是在分别用于A1、A2A和A3的1μM的DPCPX、ZM 241385和MRE 3008F20存在的条件下的结合，并且为总结合的约30％。
[3H]DPCPX(比放射性，120 Ci/mmol)和[3H]CCPA(比放射性，55Ci/mmol)可得自NEN Research Products(Boston，MA)；[3H]ZM241385(比放射性，17Ci/mmol)可得自Tocris Cookson(Bristol，UK)；[3H]MRE 3008F20(比放射性，67 Ci/mmol)可得自AmershamInternational(Buckinghamshire，UK)。
在CHO细胞中cAMP增强的测量(功能试验)：
将别构增强测量为是在不同浓度(0.01、0.1、1和10μM)下的供试化合物降低hCHO-A1细胞中cAMP含量的作用。为了开始实验，从12孔板中取出生长培养基并将细胞用温暖的Hanks缓冲盐水洗涤一次。然后除去洗液并用新鲜的Hanks溶液置换，该Hanks溶液含有毛喉素(1μM)、咯利普兰(20μM)、N6-环戊基腺苷(CPA，0.01nM)、腺苷脱氨酶(2U/mL)和供试化合物。毛喉素用于刺激腺苷酸环化酶的活性15，咯利普兰用于抑制cAMP磷酸二酯酶，腺苷脱氨酶用于降解内源性腺苷，和CPA用于引起活化腺苷受体数据的少量增加。在供试化合物存在的条件下在36℃下温育6分钟后，除去温育溶液并加入盐酸(最终浓度50mM)以终止药物作用。在细胞的20份酸化提取物中的cAMP含量如前所述通过放射免疫法进行测定(Kollias-Baker等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，281，761-768)。因为别构调节物对hCHO-A1细胞的效应的幅度改变随着传代数的不同而敏锐地改变并且在不同小份的细胞中略有不同，在25个各自的实验中评价了供试化合物的作用和参考化合物(PD81，723)的作用。每个供试化合物对cAMP含量的效应表示为是在不存在药物(对照，100％)的条件下的cAMP含量的值的百分数。
慢性炎性疼痛模型：
跖内注射酵母聚糖诱导的机械痛觉过敏被用作慢性炎性疼痛模型(Meller等人，Neuropharmacology，33：1471-1478，1994)。在该模型中，通常是雄性Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-250克)接受跖内注射3mg/100μL的酵母聚糖到一个后爪中。在该后爪内发生显著的炎症。通常在炎性损害后的24小时，当机械痛觉脱敏被认为完全建立时，给予药物用于评价效力。
慢性神经性疼痛模型：
可使用包括一些形式的周围神经损害的慢性神经性疼痛的两个动物模型。在Seltzer模型(Seltzer等人，Pain，43：205-218，1990)中，Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-250克)被麻醉并从一条大腿(通常是左侧)的中间位置向上制造小的切口以暴露出坐骨神经。在接近转节并恰好是后二头肌半腱肌神经从总坐骨神经分叉的点的末梢部位处小心地剔除结缔组织周围的神经。将7-0丝缝线用3/9弧度的反向切割小型针插入到神经中，并且紧密地结扎，使得神经厚度的背根1/3到1/2被结扎线所保持。肌肉和皮肤用缝线和闭合箝进行闭合，并且用抗生素粉末涂抹伤口。在赝品动物中，坐骨神经被暴露出，但是未被结扎并且伤口如在非赝品动物中那样被闭合。
在慢性收缩损伤(CCI)模型(Bennett，G.J.和Xie，Y.K.Pain，33：87-107，1988)中，大鼠被麻醉并从一条大腿(通常是左侧)的中间位置向上制造小的切口以暴露出坐骨神经。清除结缔组织周围的神经并在神经四周松散地捆扎四根4/0铬肠线结扎线，每个间距约1毫米，从而结扎线仅仅刚刚束紧神经的表面。如上所述将伤口用缝线和闭合箝进行闭合。在赝品动物中，坐骨神经被暴露出，但是未被结扎并且伤口如在非赝品动物中那样被闭合。
与Seltzer和CCI模型相对比，Chung模型牵涉脊神经的结扎(Kim，S.O.和Chung，J.M.Pain，50：355-363，1992)。在该模型中，Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-250克)被麻醉并置于卧姿下并且在脊柱左侧在L4-S2水平下制造切口。深入切割通过脊旁肌并从L4-S2水平下的棘突椎板分离肌肉将显示坐骨神经的分化形成L4、L5和L6脊神经的部分。使用小型骨钳小心地除去L6腰椎横突使得这些脊神经是可视的。分离出L5脊神经并用0-7丝缝线紧密地结扎。伤口用单根肌肉缝线(6-D丝线)和一个或两个皮肤闭合箝闭合并涂抹以抗生素粉末。在赝品动物中，L5神经如上所述被暴露出，但是未被结扎并且伤口如前所述被闭合。
行为指数：
在所有的慢性疼痛模型(炎性疼痛和神经性疼痛)中，通过测量两个后爪对由Analgesymeter施加的增加的压力刺激的缩爪阈值来评价机械痛觉过敏。通过测量用von Frey丝对两个后爪的跎表面施加的非有害性机械刺激的缩爪阈值来评价机械触摸痛。通过测量对施加到每个后爪下侧的有害的热刺激的缩爪等待时间来评价热痛觉过敏。关于所有的模型，在术后的1-3天内形成机械痛觉过敏和触摸痛以及热痛觉过敏并且持续至少50天。对于本文所述的试验，药物在术前和术后被施用以评价它们对术后约14天的痛觉过敏的发展的影响，从而确定它们逆转已建立的痛觉过敏的能力。
痛觉过敏的逆转百分数计算如下；
Figure A200780042111D00601
在上述的疼痛模型中，所有的手术在安氟醚/O2吸入麻醉条件下进行。在所有情况下，伤口在术后被闭合并允许动物恢复。在所有被采用的疼痛模型中，在几天以后，除了赝品操作动物之外在所有的动物中，发展了显著的机械痛觉过敏和热痛觉过敏以及触摸痛，其中具有降低的痛觉阈和增强的后爪对接触、压力或热刺激的反射缩爪应答。在术后，动物还表现出针对受影响的爪的特征性改变。在大多数动物中，受影响的后爪的脚趾合拢在一起并且脚略微转向一侧，并且在一些大鼠中，脚趾也向下卷曲。被结扎大鼠的步态发生改变，但是跛行是罕有的。一些大鼠被观察到从笼底部抬高受影响的后爪并且显示当保持该姿态时具有下肢的异常僵硬的拉伸。大鼠倾向于对接触非常敏感并且可发声。否则的话，大鼠的一般健康和状况是良好的。
为了说明本发明，实施例4的化合物在测量在表达人A1-腺苷受体的CHO细胞中的cAMP水平的功能试验中显示出约100nM的IC50值。另外，实施例4的化合物在10μM浓度下增加了激动剂[3H]CCPA对人A1腺苷受体的BMAX值到高达600％。同样地，实施例60的化合物表现出在激动剂[3H]CCPA的BMAX值有约6倍的增加。
以下实施例意在示例性说明本发明而不被认为对本发明构成限制。如果未以其它方式被提及的话，则所有的蒸发在减压下进行，优选在约10mmHg到100mmHg之间进行。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准的分析方法例如微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征例如MS、IR和NMR进行证实。使用的缩写是本领域的常规术语。
实施例1
{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00611
A.(2-氨基-4-甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
向在水/冰浴(4℃)中冷却的3-(4-氯苯基)-3-氧代-丙腈(900mg，5mmol)和2，5-二甲基-[1，4]二硫杂环己烷-2，5-二醇(450mg，2.5mmol)在绝对EtOH(10mL)中的悬浮液中加入TEA(5mmol，0.7mL)。在室温下搅拌10分钟后，将混合物回流2小时，得到的红-褐色溶液经过冷却和浓缩，将残余物溶解在EtOAc(10mL)中，有机相随后用1％w/v的HCl水溶液(5mL)、饱和NaHCO3溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到褐色残余物。将残余物悬浮在乙醚(15mL)中，将悬浮液搅拌30分钟并过滤。将滤液浓缩，用石油醚悬浮并将得到的悬浮液搅拌30分钟并过滤，将滤液浓缩，并将残余物用EtOAc-石油醚为2-8的混合物作为洗脱液进行柱色谱纯化，得到(2-氨基-4-甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮，为橙色固体：m.p.148-150℃.1HNMR(CDCl3)δ：1.66(s，3H)，5.85(s，1H)，6.61(br s，2H)，7.38(d，J＝6.4Hz，2H)，7.45(d，J＝6.4Hz，2H)；IR(KBr)cm-1：3345，1589，1435，1267。
B.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
将标题A化合物(755mg，3mmol)溶解在乙酸(20mL)中，然后向溶液中加入邻苯二甲酸酐(3.6mmol，533mg)并将该混合物加热回流15小时，蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，有机溶液用饱和NaHCO3溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，将残余物浴石油醚(20mL)搅拌1小时，通过过滤收集固体，得到2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮，为褐色粉末：1H NMR(CDCl3)δ：2.24(s，3H)，7.02(s，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62-8.00(m，6H)。
C.2-[5-溴-3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基噻吩-2-基]异吲哚-1，3-二酮
向标题B化合物(20mmol，7.6g)在苯(150mL)中的溶液中加入过氧化苯甲酰(484mg，2mmol)并将混合物加热回流。在回流条件下，加入N-溴代琥珀酰亚胺(20mmol，3.56g)和过氧化苯甲酰(484mg，2mmol)的混合物并将该混合物另外回流6小时。减压除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc(330mL)中，有机溶液随后用饱和NaHCO3溶液(200mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到褐色粉末，将该粉末用石油醚(200mL)悬浮，将该混合物搅拌30分钟并通过过滤收集固体，得到2-[5-溴-3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮，其无需另外纯化即可用于下一步：m.p.194-195℃.1HNMR(CDCl3)δ：2.09(s，3H)，7.19(d，J＝7.4Hz，2H)，7.62-7.71(m，6H)；IR(KBr)cm-1：1728，1664，1587，1368，717。
D.2-[5-溴-4-溴甲基-3-(4-氯苯甲酰基)噻吩-2-基]异吲哚-1，3-二酮
向标题C化合物(20mmol，9.2g)在CCl4(150mL)中的悬浮液中加入过氧化苯甲酰(242mg，1mmol)并将混合物加热回流，在回流条件下，加入N-溴代琥珀酰亚胺(20mmol，3.56g)和过氧化苯甲酰(242mg，1mmol)的混合物并将混合物回流另外1小时，此时，如果反应未完成，则加入N-溴代琥珀酰亚胺(2mmol，356mg)和过氧化苯甲酰(242mg，1mmol)的混合物并将该混合物回流另外1小时，得到的黄色溶液被冷却到室温并通过过滤除去沉淀的琥珀酰亚胺并用CCl4(25mL)洗涤，滤液用5％ NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色粉末，将粉末用石油醚(100mL)悬浮，将混合物搅拌30分钟，通过过滤收集固体，得到2-[5-溴-4-溴甲基-3-(4-氯苯甲酰基)噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄色固体：m.p.173-175℃.1H NMR(CDCl3)δ：4.65(s，2H)，7.20(d，J＝6.6Hz，2H)，7.66(d，J＝6.6Hz，2H)，7.62-7.71(m，4H).IR(KBr)cm-1：1727，1658，1348，1330，1084。
E.2-[5-溴-3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
向标题D化合物(900mg，1.6mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌的溶液中加入TEA(1.1equiv.，1.76mmol，243mg)，将混合物用冰/水浴冷却，并加入4-苯基哌嗪(3equiv.，5mmol，810mg)，将混合物在室温下搅拌2小时，用DCM(5mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，有机层经过干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到褐色残余物，其通过柱色谱纯化(EtOAc-石油醚为4-6作为洗脱液)，得到2-[5-溴-3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-苯基-哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄色固体：m.p.186-193℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.34(t，J＝5.0Hz，2H)，3.42(t，J＝5.2Hz，2H)，3.94(t，J＝5.2Hz，2H)，6.80-6.93(m，4H)，6.93-7，28(m，4H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.82(d，J＝6.8Hz，1H)。
F.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
将含有Et3N(0.3mL，2mmol，1equiv)的标题E化合物(2mmol)在DMF(20mL)中的溶液在120mg的10％Pd/C存在下在60psi氢化3小时，通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩，将残余物溶解在DCM(20mL)中，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂并将残余物通过柱色谱(EtOAc-DCM为2-8作为洗脱液)纯化，得到2-[3-(4-氯-苯甲酰基)-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮，为白色固体：m.p.220-222℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.92(t，J＝5.0Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.34(t，J＝5.0Hz，2H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.94(t，J＝5.2Hz，2H)，6.69(s，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21(d，J＝6.8Hz，2H)，7.37-7.52(m，4H)，7.52(t，J＝6.8Hz，1H)，7.58-7.60(m.3H)，7.83(d，J＝6.8Hz，1H)。
G.{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
将标题F化合物(0.5mmol)和100％一水合肼(1.2eq，0.6mmol，29mL)在绝对乙醇(10mL)中的搅拌的悬浮液加热回流3小时，之后，将所得溶液在室温下放置1小时，在起始材料完全溶解后反应完成。蒸发溶剂并将残余物在EtOAc(10mL)和水(5mL)之间分配，分离有机相，用盐水(2mL)洗涤，干燥并真空浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(EtOAc-DCM/2-8作为洗脱液)，得到{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮为黄色固体：m.p.112℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(m，4H)，2.94(m.4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.83(m，3H)，7.23(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)。
根据类似于实施例1的所述方式制备了以下的化合物。
实施例2
{2-氨基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00641
标题化合物通过柱色谱纯化(MeOH作为洗脱液)。黄色油。
1H NMR(CDCl3)δ：2.24(s，3H)，2.322.44(m，6H)，3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H)，6.10(m，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例3
{2-氨基-4-[4-((4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/2:8作为洗脱液)。黄色固体，m.p.70-72℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝5.2Hz，4H)，2.85(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.06(s，2H)，6.13(s，1H)，6.82(m，2H)，6.92(t，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3421，1587，1509，1262，1087。
实施例4
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00652
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.148-150℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝4.6Hz，4H)，2.88(t，J＝4.6Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.74(d，J＝9.2Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3366，1591，1498，1426，1234，1085，815。
实施例5
{2-氨基-4-[4-((4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00661
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/2:8作为洗脱液)。黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝5.4Hz，4H)，2.83(t，J＝5.4Hz，4H)，3.10(s，2H)，3.75(s，3H)，6.08(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.82(d，J＝10.2Hz，2H)，6.86(d，J＝10.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3366，1591，1498，1426，1234，1085，815。
实施例6
{2-氨基-4-[(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00662
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.73-75℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.26(s，3H)，2.32(t，J＝5.6Hz，4H)，2.86(t，J＝5.6Hz，4H)，3.12(s，2H)，6.10(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：1722，1614，1514，1261，1089，1021。
实施例7
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00663
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/4:6作为洗脱液)。黄色固体，m.p.130-131℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.01(t，J＝5.0Hz，4H)，3.00(s，2H)，3.27(t，J＝5.0Hz，4H)，6.09(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.53-6.61(m，3H)，7.40(d，J＝6.6Hz，2H)，7.57(d，J＝6.6Hz，2H)，8.15(m，1H).IR(KBr)cm-1：2963，1595，1434，1261，1096，1022。
实施例8
{2-氨基-4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00671
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:1作为洗脱液)。黄色固体，m.p.141-143℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.99(s，2H)，3.55(t，J＝4.8Hz，4H)，6.13(br s，3H)，6.44(t，J＝4.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，8.26(d，J＝4.8Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3386，1712，1586，1423，1260，1084，798。
实施例9
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.102-104℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝4.6Hz，4H)，2.90(t，J＝4.6Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.66(dd，J＝9.0和2.8Hz，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2964，1591，1435，1262，1096，1020，800。
实施例10
4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.173-175℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.01(t，J＝4.8Hz，4H)，3.03(s，2H)，3.08(t，J＝4.8Hz，4H)，6.08(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2963，1606，1261，1097，1016，808。
实施例11
{2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00682
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.197-199℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.01(t，J＝5.2Hz，4H)，2.93(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3356，1587，1512，1430和1076。
实施例12
{2-氨基-4-[(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00691
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.115-117℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝5.2Hz，4H)，2.78(t，J＝5.2Hz，4H)，3.10(s，2H)，6.06(br s，2H)，6.11(s，1H)，6.60(d，J＝7.4Hz，1H)，6.72(d，J＝7.4Hz，1H)，6.80(t，J＝7.4Hz，，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3342，1578，1534，1432和1084。
实施例13
{2-氨基-4-[(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00692
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.102-104℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝5.2Hz，4H)，2.86(t，J＝5.2Hz，4H)，3.02(s，2H)，6.04(s，2H)，6.12(s，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3417，1578，1512，1264，1092。
实施例14
{2-氨基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00701
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)。黄色固体，m.p.167-169℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝5.2Hz，4H)，2.97(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.14(s，1H)，7.01(m，3H)，7.26(t，J＝9.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3346，1578，1522，1424和1082。
实施例15
1-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮
Figure A200780042111D00702
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/2:8作为洗脱液)。黄色固体，m.p.60-61℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.73(t，J＝4.8Hz，2H)，1.78(t，J＝4.8Hz，2H)，2.93(s，2H)，3.19(t，J＝5.2Hz，2H)，3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.59(s，2H)，6.06(s，1H)，6.09(s，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3342，1578，1502，1442和1082。
实施例16
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00711
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.185-186℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.83(t，J＝4.8Hz，2H)，1.92(t，J＝4.8Hz，2H)，2.99(s，2H)，3.15(t，J＝5.0Hz，2H)，3.49(t，J＝5.0Hz，2H)，6.08(s，1H)，6.10(s，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3352，1564，1512，1434和1068。
实施例17
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:MeOH/7:3作为洗脱液)。黄色固体，m.p.86-88℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.01(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，3.24(t，J＝5.2Hz，4H)，6.09(br s，2H)，6.12(s，1H)，6.72(d，J＝5.6Hz，2H)，6.87(d，J＝5.6Hz，2H)，8.06(d，J＝7.4Hz，2H)，8.19(d，J＝7.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2956，1578，1445，1256，1077，1012。
实施例18
{2-氨基-4-[(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00721
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:1作为洗脱液)。黄色固体，m.p.85-86℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.38(t，J＝5.2Hz，4H)，2.66(t，J＝5.2Hz，4H)，3.34(s，2H)，5.72(s，2H)，5.84(s，2H)，5.86(dd，J＝8.2和2.4Hz，1H)，6.05(d，J＝2.2Hz，1H)，6.24(d，J＝2.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3376，1577，1532，1423和1054。
实施例19
{2-氨基-4-[(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00722
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：2.05(t，J＝4.4Hz，4H)，2.78(t，J＝4.4Hz，4H)，3.01(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，2H)，7.43(t，J＝7.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2978，1578，1452，1267，1078，1012。
实施例20
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00731
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/2:8作为洗脱液)。黄色固体，m.p.150-152℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.02(t，J＝4.8Hz，4H)，2.93(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.08(s，2H)，6.13(s，1H)，6.45(t，J＝7.0Hz，1H)，6.53(m，2H)，7.17(q，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3434，1577，1534，1256，1077。
实施例21
{2-氨基-4-[(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00732
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.185-187℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.92(t，J＝4.8Hz，4H)，2.99(s，2H)，6.09(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.64(s，2H)，6.76(s，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2965，1587，1444，1272，1085和1033。
实施例22
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00733
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)。黄色固体，m.p.198-200℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.02(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，3.04(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3352，1568，1512，1423和1077。
实施例23
2-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-(4-氯苯基)乙酮
Figure A200780042111D00741
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:MeOH/9.5:0.5作为洗脱液)。黄色固体，m.p.77-78℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.73(t，J＝4.8Hz，4H)，3.42(t，J＝4.8Hz，4H)，3.56(s，2H)，3.72(s，2H)，6.06(br s，2H)，6.08(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3333，1584，1512，1434和1074。
实施例24
{2-氨基-4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00742
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)。黄色固体，m.p.170-172℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.77(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.06(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.80(m，3H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2955，1592，1424，1278，1092和1034。
实施例25
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00751
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.82(m，3H)，7.36(d，J＝6.6Hz，2H)，7.58(d，J＝6.6Hz，2H).IR(无分析试剂)cm-1：2988，1564，1433，1256，1082和1047。
实施例26
{2-氨基-4-[(4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00752
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.161-163℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.01(t，J＝4.6Hz，4H)，2.85(t，J＝4.6Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.68(m，1H)，6.81(dd，J＝6.4和3.0Hz，1H)，6.93(t，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2972，1577，1432，1271，1094和1032。
实施例27
{2-氨基-4-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00761
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:MeOH/1:1作为洗脱液)，黄色固体，m.p.120-122℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.17(m，6H)，1.64(m，5H)，1.78(t，J＝5.2Hz，4H)，2.39(t，J＝5.2Hz，4H)，3.13(s，2H)，5.69(br s，2H)，6.91(s，1H)，7.39(d，J＝7.2Hz，2H)，7.48(d，J＝7.2Hz，2H)。
实施例28
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00762
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：1.67(m，4H)，2.27(m，1H)，2.54(t，J＝5.4Hz，4H)，3.04(s，2H)，6.09(s，2H)，6.16(s，1H)，7.33(s，4H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(t，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3378，1556，1443，1412，1074和822。
实施例29
{2-氨基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.110-112℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.46(t，J＝5.4Hz，4H)，2.84(t，J＝5.4Hz，4H)，3.03(s，2H)，6.21(br s，2H)，6.24(s，1H)，6.81(d，J＝9.6Hz，2H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.65(d，J＝9.6Hz，2H)，8.13(d，J＝9.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3455，1733，1551，1533。
实施例30
{2-氨基-4-[(4-异丙基哌嗪-1-基]甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:MeOH/3:7作为洗脱液)，黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：1.02(m，6H)，1.99(t，J＝5.2Hz，4H)，2.35(t，J＝5.2Hz，4H)，2.57(m，1H)，2.93(s，2H)，6.05(br s，2H)，6.10(s，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)。
实施例31
{2-氨基-4-[(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00772
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/2:8作为洗脱液)，褐色固体，m.p.178℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.42(t，J＝5.4Hz，4H)，2.54(t，J＝5.4Hz，4H)，3.03(s，2H)，6.04(s，2H)，6.11(s，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，2H)，7.06(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)。
实施例32
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00781
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.143-145℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.01(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.52(m，2H)，7.02(m，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2967，1587，1433，1267，1085和1033。
实施例33
{2-氨基-4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00782
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:MeOH/6:4作为洗脱液)，黄色固体，m.p.95-97℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.16(m，4H)，1.48(m，5H)，1.82(t，J＝5.2Hz，4H)，2.79(s，2H)，2.85(t，J＝5.2Hz，4H)，5.72(br s，2H)，6.90(s，1H)，7.32(d，J＝7.0Hz，2H)，8.00(d，J＝7.0Hz，2H)。
实施例34
{2-氨基-4-[(4-环庚基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00783
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:MeOH/7:3作为洗脱液)，黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：1.26(m，12H)，1.79(t，J＝5.2Hz，4H)，2.09(t，J＝5.2Hz，4H)，2.81(m，1H)，3.03(s，2H)，6.03(br s，2H)，6.09(s，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例35
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00791
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:1作为洗脱液)，黄色固体，m.p.65-67℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.88(t，J＝4.6Hz，4H)，2.21(m，4H)，2.92(s，2H)，3.36(s，2H)，6.02(br s，2H)，6.09(s，1H)，7.24(m，4H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3372，1589，1478，1433，1241。
实施例36
{2-氨基-4-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00792
标题化合物通过柱色谱纯化(DCM:MeOH/9.5:0.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.153-155℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.88(t，J＝4.6Hz，4H)，2.24(t，J＝4.6Hz，4H)，3.41(s，2H)，3.48(s，2H)，6.01(br s，2H)，6.06(s，1H)，7.24(m，5H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3377，1592，1468，1423，1251。
实施例37
(2-氨基-4-{[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(DCM:MeOH/9.5:0.5作为洗脱液)，黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：1.92(t，J＝4.6Hz，4H)，2.27(m，4H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95(s，2H)，6.09(br s，3H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3376，1588，1456，1434，1242。
实施例38
{2-氨基-4-[(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00802
标题化合物通过柱色谱纯化(MeOH:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.230-231℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.55(t，J＝4.6Hz，4H)，1.88(t，J＝4.6Hz，4H)，2.92(s，2H)，2.92(s，2H)，6.02(br s，2H)，6.09(s，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.8和5.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3358，1577，1468，1423，1267。
实施例39
{2-氨基-4-[(4-环辛基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(DCM:MeOH/0.5:9.5作为洗脱液)，黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：1.21(m，10H)，1.44(m，4H)，1.76(m，5H)，2.42(t，J＝5.2Hz，4H)，3.14(s，2H)，5.74(br s，2H)，6.88(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例40
(2-氨基-4-{[4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00812
标题化合物通过柱色谱纯化(DCM:MeOH/9.5:0.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.60-61℃1H NMR(CDCl3)δ：1.62(m，2H)，1.90(t，J＝4.8Hz，4H)，2.24(m，4H)，2.58(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(s，2H)，6.02(br s，2H)，6.09(s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3382，1578，1455，1432，1222。
实施例41
{2-氨基-4-[(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00821
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.142-143℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝4.6Hz，4H)，2.76(t，J＝4.6Hz，4H)，3.01(s，2H)，6.05(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝11和2.6Hz，1H)，7.31(d，J＝2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2972，1578，1455，1265。
实施例42
{2-氨基-4-[(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00822
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.62-63℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.82(m，3H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H).IR(无分析试剂)cm-1：2976，1555，1442，1265，1077。
实施例43
{2-氨基-4-[(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00823
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色油。1H NMR(CDCl3)δ：2.01(t，J＝4.8Hz，4H)，2.67(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.05(br s，2H)，6.13(s，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H).IR(KBr)cm-1：3353，1563，1533，1438和1077。
实施例44
{2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.141-143℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.96(t，J＝4.4Hz，4H)，2.87(t，J＝4.4Hz，4H)，2.94(s，2H)，6.01(br s，2H)，6.07(s，1H)，6.78(dd，J＝8.2和2.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2977，1578，1443，1277，1078。
实施例45
{2-氨基-4-[(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00832
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.153-155℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.98(t，J＝4.6Hz，4H)，2.87(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.58(t，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2977，1583，1443，1277，1083。
实施例46
{2-氨基-4-[(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00841
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.59-61℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.06(t，J＝4.6Hz，4H)，2.75(t，J＝4.6Hz，4H)，3.02(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.15(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(t，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2984，1583，1443，1283，1123。
实施例47
{2-氨基-4-[(4-(2-氟-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00842
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.161-163℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.80(t，J＝4.8Hz，4H)，3.01(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2967，1577，1452，1271，1110。
实施例48
{2-氨基-4-[(4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00851
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.162-163℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.00(t，J＝4.8Hz，4H)，2.93(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.10(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.26(m，3H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H).IR(无分析试剂)cm-1：2982，1551，1434，1255，1082。
实施例49
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00852
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.128-130℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.02(t，J＝4.8Hz，4H)，2.82(t，J＝4.6Hz，4H)，3.02(s，2H)，6.05(br s，2H)，6.09(s，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(t，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2977，15678，1466，1272。
实施例50
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00861
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.151-153℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.92(t，J＝4.8Hz，4H)，3.01(s，2H)，6.09(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2973，1614，1264，1087，1032。
实施例51
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00862
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:MeOH/6:4作为洗脱液)，黄色固体，m.p.101-103℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.01(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.09(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(m，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H).IR(KBr)cm-1：2958，1586，1444，1270，1096。
实施例52
{2-氨基-4-[(4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00863
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.78-80℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.07(t，J＝4.6Hz，4H)，2.81(t，J＝4.6Hz，4H)，3.03(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.15(s，1H)，6.93(s，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2988，1568，1462，1271。
实施例53
{2-氨基-4-[(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00871
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.138℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.78(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(s，2H)，6.00(br s，2H)，6.07(s，1H)，6.54(t，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(t，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-1：2981，1565，1453，1254，1072。
实施例54
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00872
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.105℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，2.12(t，J＝5.4Hz，2H)，2.21(t，J＝5.4Hz，2H)，2.67(m，2H)，3.11(s，2H)，3.21(m，1H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，IR(KBr)cm-1：3372，1588，1523，1233。
实施例55
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
Figure A200780042111D00881
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.25:9.75作为洗脱液)，黄色固体，m.p.143-145℃.1H NMR(CDCl3)δ.1.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.94(s，2H)，2.98(t，J＝4.8Hz，4H)，6.14(s，1H)，6.28(br s，2H)，6.82(t，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.85(s，1H)。
实施例56
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.100-102℃.1H NMR(CDCl3)δ.1.94(t，J＝4.8Hz，4H)，2.90(t，J＝4.8Hz，4H)，2.93(s，2H)，6.14(s，1H)，6.29(br s，2H)，6.49(m，2H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.15(q，J＝7.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.84(s，1H)。
实施例57
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.163-165℃.1H NMR(CDCl3)δ.1.92(t，J＝4.8Hz，4H)，2.89(t，J＝4.8Hz，4H)，3.02(s，2H)，6.73(s，1H)，6.84(m，5H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(s，1H)。
实施例58
{2-氨基-4-(螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(DCM:EtOAc/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.209-211℃.1H NMR(CDCl3)δ 2.06(t，J＝6.0Hz，4H)，3.02(t，J＝6.0Hz，4H)，3.52(s，2H)，6.02(br s，2H)，6.76(m，5H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)。
实施例59
{2-氨基-4-(5-叔丁基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00901
标题化合物通过柱色谱纯化(DCM:EtOAc/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.100-102℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.27(s，9H)，1.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.01(t，J＝6.0Hz，4H)，3.67(s，2H)，6.15(br s，2H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.84(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例60
{2-氨基-4-(4-氟螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00902
标题化合物通过柱色谱纯化(DCM:EtOAc/9.9:0.1作为洗脱液)，黄色固体，m.p.80-81℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.81(t，J＝6.0Hz，4H)，2.08(t，J＝6.0Hz，4H)，3.03(s，2H)，6.10(s，1H)，6.13(br s，2H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(t，J＝7.6Hz，1H)，6.72(m，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例61
{2-氨基-4-(4-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00911
标题化合物通过柱色谱纯化(DCM:EtOAc/7:3作为洗脱液)，黄色固体，m.p.184-186℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.93(t，J＝5.6Hz，4H)，2.20(s，3H)，3.14(m，4H)，3.46(s，2H)，5.84(m，2H)，6.64(m，3H)，6.88(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例62
{2-氨基-4-(5-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00912
标题化合物通过柱色谱纯化(石油醚：EtOAc/2:8作为洗脱液)，白色固体，m.p.119-121℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.77(t，J＝5.2Hz，4H)，2.06(t，J＝5.2Hz，4H)，2.23(s，3H)，3.02(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.12(s，1H)，6.54(m，3H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例63
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基氨基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00913
标题化合物通过柱色谱纯化(环己烷：EtOAc/8:2作为洗脱液)。质量(m/z)：460.48(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.18(m，1H)，1.81(m，5H)，2.24(m，3H)，3.06(s，2H)，3.09(m，1H)，6.04(br s，2H)，6.18(s，1H)，6.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例64
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基甲基氨基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00921
标题化合物通过柱色谱纯化(环己烷：EtOAc/8:2作为洗脱液)。质量(m/z)：476.47(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.40(m，3H)，1.67(m，3H)，2.20(m，2H)，2.70(s，3H)，2.92(s，2H)，3.30(m，1H)，6.02(br s，2H)，6.11(s，1H)，6.62(d，2H，J＝9.2Hz)，7.12(d，2H，J＝9.2Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz).÷。
实施例65
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00922
标题化合物通过柱色谱纯化(环己烷：EtOAc/8:2作为洗脱液)。质量(m/z)：460.56(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.60(m，2H)，2.02(m，2H)，2.18(m，2H)，3.06(s，2H)，3.21(m，2H)，3.29(m，2H)，5.97(br s，2H)，6.11(s，1H)，6.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例66
{2-氨基-4-[(7-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(环己烷：EtOAc/8:2作为洗脱液)。质量(m/z)：486.48(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.61(m，2H)，1.84(m，2H)，2.01-2.14(m，4H)，3.00-3.09(m，4H)，3.18(m，2H)，6.09(br s，2H)，6.11(s，1H)，6.39(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例67
{2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00932
标题化合物通过柱色谱纯化(环己烷：EtOAc/8:2作为洗脱液)。质量(m/z)：472.42(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 2.03(m，2H)，2.10(m，2H)，2.73(m，2H)，2.85(m，2H)，3.06(s，2H)，3.34(m，2H)，6.06(br s，2H)，6.10(s，1H)，6.54(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例68
{2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00941
标题化合物通过柱色谱纯化(环己烷：EtOAc/8:2作为洗脱液)。质量(m/z)：458.64(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.62(m，2H)，2.04(m，1H)，2.35(m，1H)，2.79(m，2H)，2.96-3.12(m，4H)，6.01(br s，2H)，6.29(d，2H，J＝8.8Hz)，6.36(m，1H)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例69
{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00942
A.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4，5-二甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
向(2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(532mg，2mmol；根据美国专利No.6,323,214所述制备)在乙酸(15mL)中的溶液中加入邻苯二甲酸酐(360mg，2.4mmol)并将混合物加热回流15小时，真空蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)、水(5mL)、然后是盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，将粗产物在石油醚(20mL)中搅拌1小时，然后过滤，得到(2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4，5-二甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄色粉末。1H NMR(CDCl3)δ：2.10(s，3H)，2.43(s，3H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(m，4H)。
B.2-[4-(溴甲基)-3-(4-氯苯甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
向在乙腈(10mL)中的标题A化合物(2mmol，798mg)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2mmol，356mg.)并将混合物加热回流2小时，之后，加入另外一份的N-溴代琥珀酰亚胺(2mmol，356mg.)并继续回流另外2小时，然后减压除去溶剂，将残余物溶解在DCM(15mL)中，用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到褐色油。然后该残余物进行急骤色谱纯化(EtOAc：石油醚/2:8作为洗脱液)，得到化合物，为黄色固体，将该粉末悬浮在石油醚(10mL)中，将混合物搅拌30分钟，然后过滤，得到2-[4-溴甲基-3-(4-氯苯甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮：m.p.173-175℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.53(s，3H)，4.65(s，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(m，2H)，7.73(m，2H)。
C.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
向标题B化合物(900mg，0.5mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入K2CO3(0.6mmol，83mg)，用冰/水浴将混合物冷却，然后加入1-(4-氟苯基)哌嗪(3equiv.，1.5mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，然后减压除去溶剂，并向残余物中加入DCM(15mL)和水(5mL)的混合物，有机相用盐水(5mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到褐色残余物，其通过柱色谱纯化(乙酸乙酯：DCM/1:9作为洗脱液)，得到2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮：m.p.110-112℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.23(t，J＝4.8Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.72(t，J＝4.8Hz，4H)，3.23(s，2H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(t，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(m，2H)，.7.72(m，2H)。
D.{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
将标题C化合物(0.5mmol)和一水合肼(0.6mmol，29mL)在绝对EtOH(10mL)中的搅拌的悬浮液加热回流3小时，将得到的溶液在室温下放置1小时，在起始材料完全溶解后反应完成。蒸发溶剂并将残余物在DCM(10mL)和水(5mL)之间分配，分离的有机相用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩，得到残余物，其通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)，得到{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}-(4-氯苯基)甲酮，为黄色固体：m.p.70-72℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.83(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(s，2H)，5.82(br s，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)。
根据类似于实施例69的所述方式制备了以下的化合物。
实施例70
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00961
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.78-80℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.98(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(s，2H)，5.80(br s，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(t，J＝8.4Hz，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例71
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00971
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.76-78℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.95(s，2H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，5.82(br s，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例72
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00972
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.83-85℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.98(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.87(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(s，2H)，5.80(br s，2H)，6.73(d，J＝9.2Hz，2H)，7.16(d，J＝9.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例73
{2-氨基-4-[(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00981
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.73-75℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.96(t，J＝5.2Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.87(t，J＝5.2Hz，4H)，2.94(s，2H)，5.81(br s，2H)，6.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.29(d，J＝9.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例74
{2-氨基-4-[(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.72-73℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.99(t，J＝5.2Hz，4H)，2.04(s，3H)，2.89(t，J＝5.2Hz，4H)，2.98(s，2H)，5.80(br s，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例75
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00983
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.85-87℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.98(t，J＝5.4Hz，4H)，2.331(s，3H)，3.08(s，2H)，3.11(t，J＝5.4Hz，4H)，6.26(br s，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝9.2Hz，2H)，8.05(d，J＝9.2Hz，2H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例76
4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈
Figure A200780042111D00991
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.76-77℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.96(t，J＝4.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.95(s，2H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，5.84(br s，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例77
{2-氨基-4-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-3-基](4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D00992
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc作为洗脱液)，黄色固体，m.p.48-50℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.84(t，J＝5.2Hz，4H)，2.18(s，3H)，2.86(t，J＝5.2Hz，4H)，3.40(s，2H)，3.49(s，2H)，5.79(br s，2H)，7.26(m，5H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例78
{2-氨基-4-[(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01001
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1.5:8.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.63-65℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.98(t，J＝5.4Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.80(t，J＝5.4Hz，4H)，2.94(s，2H)，3.75(s，3H)，5.81(br s，2H)，6.81(s，4H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例79
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01002
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.77-79℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.98(t，J＝5.2Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.25(s，3H)，2.85(t，J＝5.2Hz，4H)，2.94(s，2H)，5.81(br s，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例80
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01011
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/1:9作为洗脱液)，黄色固体，m.p.63-65℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.96(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.88(t，J＝4.8Hz，4H)，2.94(s，2H)，5.82(br s，2H)，6.63(dd，J＝9.2和2.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例81
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01012
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.60-61℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.99(t，J＝5.2Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.96(m，6H)，5.81(br s，2H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例82
{2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.75:9.25作为洗脱液)，黄色固体，m.p.58-60℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.96(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.92(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，5.82(br s，2H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例83
{2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01022
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.133-135℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.98(t，J＝4.4Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.93(t，J＝4.4Hz，4H)，2.96(s，2H)，5.82(br s，2H)，6.84(dd，J＝8.8和2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例84
{2-氨基-5-乙基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01031
A.(Z)和(E)2-(4-氯苯甲酰基)-3-甲基己-2-烯腈的混合物
戊烷-2-酮(20mmol)、3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈(3.6g，20mmol)、β-丙氨酸(180mg，2mmol)、乙酸(2.6mL)和甲苯(60mL)的混合物在Dean-Stark系统中加热回流18小时，将溶液冷却到室温，然后用EtOAc(50mL)稀释，用5％ NaHCO3(3 x 20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和最后真空浓缩，通过将粗残余物在硅胶上使用EtOAc:石油醚(0.5:9.5)作为洗脱液进行色谱纯化，得到两个异构体的混合物，为无色油。
B.(2-氨基-5-乙基-4-甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
将标题A化合物(5mmol)、TEA(0.7mL，5mmol)和硫(192mg，6mmol)在EtOH(10mL)中加热回流2小时，冷却到室温后，除去溶剂并将残余物溶解在DCM(20mL)中，有机溶液用0.1N HCl(5mL)、5％NaHCO3(5mL)、水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，粗残余物在硅胶柱上用EtOAc:石油醚(1:9)洗脱进行纯化，得到(2-氨基-5-乙基-4-甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮，为黄色油。1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，5.77(bs，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)。
C.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基-5-乙基-噻吩-2-基]-异吲哚-1，3-二酮
将标题B化合物(4mmol)溶解在乙酸(25mL)中，向该溶液中加入邻苯二甲酸酐(5mmol，740mg)并将混合物加热回流5小时，真空蒸发溶剂并将残余物溶解在DCM(30mL)中，有机溶液用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，粗产物首先在石油醚(20mL)中研磨1小时，然后通过柱色谱纯化(EtOAc:石油醚/2:8作为洗脱液)，得到2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基-5-乙基-噻吩-2-基]-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体：m.p.115-117℃.1H-NMR(CDCl3)：δ 1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(m，2H)，7.79(m，2H)。
D.2-[5-乙基-4-溴甲基-3-(4-氯-苯甲酰基)-噻吩-2-基]-异吲哚-1，3-二酮
向标题C化合物(2mmol)在CCl4(40mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(784mg，4.4mmol)和过氧化苯甲酰(32mg)的混合物，并将混合物回流2小时，所得的黄色溶液然后被冷却到室温，在此期间，琥珀酰亚胺分离出并通过过滤除去。将滤液真空浓缩，将残余物用DCM(20mL)稀释，有机溶液用5％ NaHCO3(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色残余物，其通过柱色谱纯化(EtOAc:石油醚/2:8作为洗脱液)，得到2-[5-乙基-4-溴甲基-3-(4-氯-苯甲酰基)-噻吩-2-基]-异吲哚-1，3-二酮，为橙色油。1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.6Hz，3H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，4.66(s，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，2H)，7.73(m，2H)，7.76(m，2H)。
E.2-{3-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基-5-乙基]-噻吩-2-基}-异吲哚-1，3-二酮
向用冰/水冷却的标题D化合物(0.5mmol)在无水DMF(2.5mL)中的搅拌的溶液中加入TEA(0.12mL，1mmol)，然后加入适当的1-(4-氟苯基)哌嗪(0.6mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时，减压除去溶剂，将残余物溶解在DCM(10mL)中，用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发后，残余物在硅胶上进行柱色谱纯化(EtOAc:石油醚/1.5:8.5作为洗脱液)，得到2-{3-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基-5-乙基]-噻吩-2-基}-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体：m.p.122-124℃.1H NMR(CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.99(m.4H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，3.02(m，4H)，3.22(s，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.84(m，2H)。
F.{2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题E化合物(0.25mmol)和100％一水合肼(0.3mmol，14μL)在绝对EtOH(5mL)中的搅拌的溶液回流3小时，蒸发溶剂并将残余物在DCM(10mL)和水(5mL)之间分配，分离的有机相用盐水(2mL)洗涤并干燥，然后真空浓缩，得到残余物，其通过柱色谱纯化(EtOAc:DCM/8:2作为洗脱液)，得到{2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮，为黄色固体：m.p.123-125℃.1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.98(m.4H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.84(m，4H)，2.96(s，2H)，5.77(bs，2H)，6.82(m，2H)，6.93(dJ＝9.0Hz，2H)，7.34(dJ＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)。
根据类似于实施例84的所述方式制备了以下的化合物。
实施例85
{2-氨基-5-乙基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01051
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:石油醚/1.5:8.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.104-106℃.1H-NMR(CDCl3)：δ 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.98(m.4H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.92(m，4H)，2.96(s，2H)，5.78(bs，2H)，6.85(m3H)，7.23(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例86
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01061
标题化合物通过柱色谱纯化(EtOAc:石油醚/1.5:8.5作为洗脱液)，黄色固体，m.p.115-117℃.1H-NMR(CDCl3)：δ 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.97(m.4H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88(m，4H)，2.96(s，2H)，5.77(bs，2H)，6.72(dJ＝9.0Hz，2H)，7.19(dJ＝9.0Hz，2H)，7.34(dJ＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)。
实施例87
{2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01062
A.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基-5-苯基噻吩-2-基]异吲哚-1，3-二酮
根据Romagnoli等人在J.Med.Chem.2006，49(13)，3906-3915中所述过程从实施例1的标题化合物制备了标题A化合物。产物通过柱色谱纯化(洗脱液EtOAc:石油醚/1.5:8.5作为洗脱液)，得到2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基-5-苯基噻吩-2-基]异吲哚-1，3-二酮，为褐色固体，m.p.223-225℃.1H NMR(CDCl3)δ：2.24(s，3H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(m，5H)，7.80(m，6H)。
B.2-[4-溴甲基-3-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基噻吩-2-基]异吲哚-1，3-二酮
向标题A化合物(458mg，1mmol)在CCl4(10mL)中的回流悬浮液中加入NBS(180mg，1mmol)和过氧化苯甲酰(14mg，0.06mmol)并将混合物回流1小时，之后，加入N-溴代琥珀酰亚胺(180mg，1mmol)和过氧化苯甲酰(14mg，0.06mmo)的混合物，并将混合物回流另外1小时，然后将黄色溶液冷却到室温，在冷却期间分离出的琥珀酰亚胺通过过滤被除去，滤饼用CCl4(5mL)洗涤，滤液用5％ NaHCO3溶液(5mL)、水(5mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥Na2SO4，并浓缩，得到黄色固体，其用石油醚(10mL)悬浮，混合物搅拌30分钟，通过过滤收集固体，得到2-[4-溴甲基-3-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基噻吩-2-基]异吲哚-1，3-二酮，其就这样用于后面的反应而无需另外纯化，m.p.160-161℃.1HNMR(CDCl3)δ：4.73(s，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.68(m，8H)。
C.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-4-((哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基]异吲哚-1，3-二酮
向标题B化合物(265mg，0.5mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入K2CO3(70mg，0.5mmol)，用冰/水浴冷却混合物，然后加入哌啶(4equiv.，2mmol)，混合物在室温搅拌2小时，之后，减压除去溶剂，将残余物聚集在EtOAc(15mL)和水(5mL)中，有机相用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到褐色残余物，其通过柱色谱纯化(EtOAc:石油醚/1.5:8.5作为洗脱液)，得到2-[3-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-4-((哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基]异吲哚-1，3-二酮，为黄色固体，m.p.187-189℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.25(m，6H)，1.65(m，4H)，2.98(s，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(m，3H)，7.73(m，8H)。
D.{2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
标题C化合物(0.5mmol)和100％一水合肼(1.2eq，0.6mmol，29μL)在绝对乙醇(10mL)中的搅拌的悬浮液回流1小时，之后，蒸发溶剂并将残余物在EtOAc(10mL)和水(5mL)之间分配，分离的有机相用盐水(2mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到残余物，其通过柱色谱纯化(EtOAc：石油醚/4:6作为洗脱液)，得到{2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮，为黄色固体，m.p.185-187℃.1H NMR(CDCl3)δ：1.24(m，6H)，1.66(m，4H)，2.99(s，2H)，5.69(br s，2H)，7.33(m，7H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)。
实施例88(规模扩大合成的实施例)
{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
Figure A200780042111D01081
A.(2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
向装备有机械搅拌器和温度计的12L的3颈圆底烧瓶中加入3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈(800g，4.46mol)、绝对EtOH(4L)、硫(321g，4.46mol)和乙基甲基酮(321g，4.46mol)，加入吗啉(388g，4.46mol)，混合物变稠，将温度从18℃升温到30℃，将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，加热回流过夜，然后冷却到环境温度，并真空浓缩，将残余物与得自500g反应的先前批次的原料合并，合并的残余物被聚集在EtOAc(12L)中，用水(6L)、10％ NaHSO4(3L)和盐水(2L)洗涤，用无水NaSO4干燥并过滤通过硅藻土，滤液真空浓缩，得到胶状固体，通过过滤收集固相，用己烷洗涤并空气干燥，得到(2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮，为棕褐色的固体(680g)。
B.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4，5-二甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
向装备有机械搅拌器和温度计的12L的3颈圆底烧瓶中加入标题A化合物(800g，3.01mol)、乙酸(6L)和邻苯二甲酸酐(535g，3.62mol)，将反应混合物搅拌回流过夜，然后将其冷却到环境温度并真空浓缩，将甲基-叔丁基醚(MTBE，2L)加入到残余物中，得到的淤浆经过过滤，固体用MTBE(500mL)和己烷(1L)洗涤，然后空气干燥，得到2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4，5-二甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮为棕褐色的固体(1050g)。1H NMR光谱与结构一致。
C.2-[4-(溴甲基)-3-(4-氯苯甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
向装备有机械搅拌器和温度计的三颈3L圆底烧瓶中加入标题B化合物(150g，0.38mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(67g，0.38mol)和乙腈(1.5L)，将反应混合物搅拌回流2小时，然后用更多的N-溴代琥珀酰亚胺(67g，0.38mol)处理，继续加热回流2小时，将反应混合物冷却到环境温度，并真空浓缩，将残余物聚集在DCM(600mL)中并用水(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，暗褐色固体通过色谱纯化(DCM作为洗脱液)，得到棕褐固体，其在乙醚(Et2O，300mL)中成淤浆，然后过滤并干燥，得到2-[4-(溴甲基)-3-(4-氯苯甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮，为灰白色固体(86g)。1H NMR光谱与结构一致。
D.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
向装备有机械搅拌器的2L圆底烧瓶中加入标题化合物(80.7g，0.17mol)、CHCl3(1.2L)和三乙胺(3equiv)，将混合物在冰/水浴中冷却到～5℃，然后加入适当的4-(3-氟苯基)哌嗪(0.9equiv)，将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后在环境温度下搅拌1小时，将反应混合物用水(500mL)、饱和NaHCO3(500mL)和盐水(500mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩到一半体积，粗物质通过色谱纯化(2％EtOAc，在DCM中)，将洗脱液真空浓缩，然后在Et2O(300mL)中成淤浆，过滤并干燥，得到2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基]异二氢吲哚-1，3-二酮(40g)，为灰白色固体。
E.{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
向2L圆底烧瓶中加入标题D化合物(40g，0.07mol)、甲苯(0.2M)和EtOH(0.2M)，一次性加入水合肼(1.5equiv，64％的肼)，将混合物加热回流，当达到回流温度时，反应混合物变成透明的黄色溶液，当继续加热时形成沉淀物。通过TLC监控反应，并且当反应完毕(通常～5小时)时，将反应混合物冷却到环境温度并浓缩，将残余物聚集在Et2O(150mL)中，用水(150mL)、饱和NaHCO3(150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，所得的黄色固体在乙醇(80mL)中搅拌，然后过滤并干燥，得到{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮，为黄色固体(24g)，m.p.140-141℃.ESI-MS：444(M+H)+.元素分析：计算值C 62.22％，H5.22％，N 9.46％；实测值C 62.21％，H 5.27％，N 9.48％.1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ 7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz)，7.09-7.21(m，1H)，6.46-6.59(m，3H)，5.82(s，2H)，2.89-2.95(m，6H)，2.22(s，3H)，1.95-1.99(m，4H)。

Claims (52)

1.式(I)的化合物
Figure A200780042111C00021
其中：
R1是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基或被取代的环烷基；
R2、R3和R4彼此独立地是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基；
Q选自
Figure A200780042111C00022
和
其中
R5是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳烷基，被取代的杂芳烷基，酰基或被取代的酰基；
R6和R7彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它们与相同的碳原子连接，则组合为亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；
X是N或C-H；或
X是C-NR14R15，其中R14和R15彼此独立地是氢，C1-C3烷基，被取代的C1-C3烷基，芳基或被取代的芳基；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为羰基氧；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
←Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y→
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5-7元螺环，并且其中
Y是氧或硫；
R17和R18彼此独立地是氢，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基，环烷基，被取代的环烷基，芳基或被取代的芳基；
n是0或者是1或2的整数；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
Figure A200780042111C00031
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺环，并且其中
Y是氧或硫；
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是氢、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基；
或其可药用盐。
3.权利要求2的化合物，其中Q是
Figure A200780042111C00032
其中
R5是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳烷基，被取代的杂芳烷基，酰基或被取代的酰基；
R6和R7彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它们与相同的碳原子连接，则组合为亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
X是N或C-H；或
X是C-NR14R15，其中R14和R15彼此独立地是氢，C1-C3烷基，被取代的C1-C3烷基，芳基或被取代的芳基；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为羰基氧；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
←Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y→
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5-7元螺环，并且其中
Y是氧或硫；
R17和R18彼此独立地是氢，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基，环烷基，被取代的环烷基，芳基或被取代的芳基；
n是0或者是1或2的整数；或
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺环，并且其中
Y是氧或硫；
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中
X是N；
或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其由式(IA)表示：
Figure A200780042111C00051
其中
R1是氢，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基；
R2、R3和R4彼此独立地是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基；
R5是烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳烷基，被取代的杂芳烷基，酰基或被取代的酰基；
R6和R7彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它们与相同的碳原子连接，则组合为亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R8和R9彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；
或其可药用盐。
6.权利要求5的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
7.权利要求5的化合物，其中
R5是单环芳基，其任选被1-3个选自卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代；
或其可药用盐。
8.权利要求5的化合物，其中
R2和R4是氢；
或其可药用盐。
9.权利要求8的化合物，其中
R3是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
10.权利要求5的化合物，其中
R2和R3是氢；
或其可药用盐。
11.权利要求10的化合物，其中
R4是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
12.权利要求5的化合物，其中
R6、R7、R8和R9彼此独立地是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
13.权利要求12的化合物，其中
R5是单环芳基，其任选被1-3个选自卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代；
或其可药用盐。
14.权利要求13的化合物，其中
R2和R4是氢；
或其可药用盐。
15.权利要求14的化合物，其中
R3是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
16.权利要求15的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
17.权利要求13的化合物，其中
R2和R3是氢；
或其可药用盐。
18.权利要求17的化合物，其中
R4是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
19.权利要求18的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
20.权利要求3的化合物，其中
X是C-R16，其中R16和R5组合为下式所示的二价基团
Figure A200780042111C00071
其与连接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺环，并且其中
Y是氧；
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可药用盐。
21.权利要求20的化合物，其由式(IB)表示：
Figure A200780042111C00081
其中
R1是氢，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基；
R2、R3和R4彼此独立地是氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，卤素，羟基，硝基，氰基，烷氧基，或被取代的烷氧基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地是氢，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可药用盐。
22.权利要求21的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
23.权利要求21的化合物，其中
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基或C1-C4烷基；
或其可药用盐。
24.权利要求21的化合物，其中
R2和R4是氢；
或其可药用盐。
25.权利要求24的化合物，其中
R3是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
26.权利要求21的化合物，其中
R2和R3是氢；
或其可药用盐。
27.权利要求26的化合物，其中
R4是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
28.权利要求21的化合物，其中
R6、R7、R8和R9是氢；
或其可药用盐。
29.权利要求28的化合物，其中
R19和R20彼此独立地是氢，卤素，氰基，三氟甲基或C1-C4烷基；
或其可药用盐。
30.权利要求29的化合物，其中
R2和R4是氢；
或其可药用盐。
31.权利要求30的化合物，其中
R3是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
32.权利要求31的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
33.权利要求29的化合物，其中
R2和R3是氢；
或其可药用盐。
34.权利要求33的化合物，其中
R4是卤素，氰基或三氟甲基；
或其可药用盐。
35.权利要求34的化合物，其中
R1是氢或C1-C3烷基；
或其可药用盐。
36.权利要求1的化合物，其选自：
{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
1-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
2-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-(4-氯苯基)乙酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-异丙基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-环庚基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
(2-氨基-4-{[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-环辛基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
(2-氨基-4-{[4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氟-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-(螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(5-叔丁基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(4-氟螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(4-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(5-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基氨基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)甲基氨基]哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(7-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苄腈
{2-氨基-4-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-3-基](4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-乙基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；和
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
或其可药用盐。
37.权利要求1的化合物，其选自：
[2-氨基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-基](4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；和
{2-氨基-4-[4-((4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
或其可药用盐。
38.用于调节哺乳动物中的A1腺苷受体的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1到37中任一项的化合物。
39.用于治疗哺乳动物中的由A1腺苷受体介导的病况的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1到37中任一项的化合物。
40.权利要求39的方法，其中由A1腺苷受体介导的病况选自疼痛，心脏疾病或病症，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
41.权利要求40的方法，其中疼痛是神经性疼痛。
42.权利要求40的方法，其中心脏疾病或病症选自心律失常、绞痛、心肌梗死和卒中。
43.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1到37中任一项的化合物以及一种或多种可药用载体。
44.权利要求43的药物组合物，其用于治疗疼痛，心脏疾病或病症，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
45.权利要求44的药物组合物，其中疼痛是神经性疼痛。
46.权利要求43的药物组合物，其用作药物。
47.权利要求43的药物组合物在制备用于治疗由A1腺苷受体介导的病况的药物中的应用。
48.权利要求1到37中任一项的化合物在制备用于治疗由A1腺苷受体介导的病况的药物组合物中的应用。
49.权利要求47或48的应用，其中由A1腺苷受体介导的病况选自疼痛，心脏疾病或病症，神经系统疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫症和抑郁症。
50.权利要求49的应用，其中疼痛是神经性疼痛。
51.权利要求1到37中任一项的化合物，其用作药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113082020A (zh) * 2021-04-08 2021-07-09 徐州医科大学 一种腺苷受体激动剂的增强剂及其应用

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