CN101530617A - 一种含ppar调节剂和锶盐的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的组合如组合制剂或药物组合物,其中包含(a)PPAR调节剂,(b)锶盐作为活性成分。该活性成分不与,或与一种或一种以上的药剂学上可以接受的赋形剂组合。用于同时、分开或顺序使用;及运用该组合改善、预防或治疗PPAR调节剂的治疗或预防作用引起的骨质疏松,或用于改善、预防或治疗既有PPAR调节剂所治疗或预防的疾病,又有骨质疏松疾病的人群。
Description
技术领域
本发明涉及的组合如组合制剂或药物组合物,其中包含(a)PPAR调节剂,(b)锶盐或与一种或一种以上的药剂学上可以接受的载体,用于同时、分开或顺序使用;及运用该组合改善、预防或治疗糖尿病,尤其是2型糖尿病及其并发症和骨质疏松及其相关并发症,或由糖尿病治疗过程中由于糖尿病药物的多方面作用或副作用而产生的骨质疏松或与骨质疏松相关疾病的有效组合和用途。
背景技术
随着人们生活水平的提高,人口老龄化以及肥胖发生率的增加,糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。糖尿病严重危害人类身体健康,死亡率仅次于恶性肿瘤及心血管疾病。据统计,糖尿病在中国的发病率达到2%,中国已确诊的糖尿病患者约4000万,并以每年100万的速度递增。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病,其中90%为2型糖尿病。糖尿病是一种遗传基因决定的,由感染、肥胖等有关环境因素触发,其临床以高血糖,高血脂、高粘血症倾向为主要标志的全身慢性代谢性疾病;其疾病生理为绝对或相对胰岛素分泌不足引起代谢紊乱,临床以多饮,多食、多尿、消瘦为主要症状,即“三多一少”症状,常易引发多种急、慢性合并症;每一种并发症均严重影响患者的生活质量。现在对于2型糖尿病的治疗主要有胰岛素治疗、双胍类药物治疗、磺酰脲类药物治疗、餐时高血糖药物治疗、减少碳水化合物吸收的药物治疗、醛糖还原酶抑制剂和以PPAR配体为主的胰岛素增敏剂治疗。胰岛素由于使用的不方便导致很多病人难以接受,醛糖还原酶抑制剂由于特殊的作用机制和价格昂贵不作为糖尿病的一线用药,磺酰脲类药物和餐时高血糖治疗药物因为促进胰岛素的分泌,加速胰岛β细胞的衰竭和容易引起低血糖而被许多医生弃用,PPAR调节剂的胰岛素增敏剂现已逐步成为医生和病人的首要选择。
PPAR调节剂的问世是糖尿病口服治疗药物领域的重大突破。其作用机制是通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPARY)或相关亚型,放大胰岛素的降糖作用,使肌肉、脂肪对葡萄糖的摄取增加,肝糖元生成减少,其优点在于减少胰岛素抵抗,更有效的发挥胰岛素功能;它不仅能降低空腹血糖,而且能降低餐后血糖,且单用时只降低高血糖而不引起低血糖;可以保护胰岛β细胞,恢复自身分泌胰岛素的功能,达到长期血糖稳定控制的目标;同时它也可以与其他口服降糖药及胰岛素联合使用,降低顽固性高血糖。除了降糖作用外,PPAR调节剂还能降低血压、改善脂类代谢以及预防糖尿病肾脏病变等。有全面控制2型糖尿病代谢紊乱的效能。正是因为这类药物直接从减轻胰岛素抵抗的方面来干预糖尿病病程,达到降糖与改善糖尿病血管并发症危险因素的治疗目的,给众多糖尿病患者带来了希望。
但是,作为PPAR调节剂却与骨质疏松及骨折风险密切相关,首先,PPAR调节剂能减少成骨细胞的形成和转化成熟,降低骨矿物质的密度,加速骨的流失;以罗格列酮为代表的PPAR调节剂能够减少骨的形成,加速骨的流失,其作用机制主要表现在以下几个方面:1)PPARγ激活后,改变了骨髓干细胞的谱系,使成骨细胞向脂肪细胞转化,从而减少了成骨细胞及成骨细胞的转化成熟(Expert Opin Drug Saf.2008 Jan;7(1):69-78;J Bone Miner Metab.2008;26(1):13-23.)。2)PPAR γ调节剂抑制成骨细胞的形成和抑制与骨骼形成相关的几种合成代谢调节物的表达,如PPAR γ调节剂能减少矿化骨小瘤和碱性磷酸酯酶活性、逆转录聚合酶链反应显示以环格列酮为代表的PPAR γ调节剂能抑制骨形态形成蛋白-2和鲑鱼降钙素,PPARγ调节剂还抑制NF-kappaB相关的下游的COX-2和iNOS成骨细胞信号等(Bone.2007 Oct;41(4):562-74.)3)通过抑制胰岛素样生长因子的表达影响骨的采集,从而影响成骨细胞(Endocrinology.2007 Feb;148(2):903-11)。
其次,PPARγ调节剂能抑制破骨细胞分化转变,这种作用表现出强烈的抑制骨重吸收,防止了骨的流失,不断增加的骨量、减少的骨腔空间和脾脏的髓外造血功能(Endocrinology.1999 Nov;140(11):5060-5;Nat Med.2007Dec;13(12):1496-503.)。这种作用还可能有希望用于治疗类风湿性关节炎炎性的骨重吸收作用(Bone.2008 Apr;42(4):765-74.)
第三:PPARγ调节剂能特异性的降低血骨特异碱性磷酸酯酶的活性(J ClinEndocrinol Metab.2007 Sep;92(9):3523-30;Bone.2007 Oct;41(4):562-74.)
第四:加大骨的流失和加速骨的老化,体外和体内的动物试验研究均证明,PPARγ通过信号调节作用于多功能间质细胞,使用噻唑烷二酮处理后的啮齿类动物可减少骨的形成和骨量,使骨骼发生显性的老化(0steoporos Int.2008Feb;19(2):129-37,Endocrinology.2007 Jun;148(6):2669-80;Cell Metab.2008 Mar;7(3):188-90)。
正是因为PPAR调节剂特别是罗格列酮和吡格列酮的这些作用,使长期应用PPAR调节剂的患者有骨折的风险,特别是髋和腕关节的骨折风险最大。大多数骨折可导致明显的功能障碍、疼痛及生活质量下降。尤其是发生在髋部的骨折,它与年龄和其他疾病因素联系紧密,骨折后并发症多,致死率达15%~30%,而且死亡多发生在骨折后的6个月内。这些原因应限制了PPAR调节剂在老年、绝经妇女和本身有骨质疏松的糖尿病患者的应用。
锶盐(例如雷尼酸锶,strontium ranelate等)作为新一代骨质疏松症的治疗药物,是不可多得的抗骨质疏松良药,是具有重要意义的新一代抗骨质疏松药。是具有双重作用机制的骨质疏松治疗药,一方面在成骨细胞富集的细胞中,以雷尼酸锶为代表的锶盐能增加胶原蛋白与非胶原蛋白的合成,通过增强前成骨细胞的增殖而促进成骨细胞介导的骨形成。另一方面,能剂量依赖地抑制前破骨细胞的分化,从而抑制破骨细胞介导的骨吸收。能够优化骨吸收与骨形成,同时不影响骨骼矿化,不改变骨结构晶体,对增强骨强度和骨密度有肯定疗效,这种作用对于骨质疏松预防和治疗意义非常重大。
本发明将PPAR调节剂与锶盐组成组合,利用锶盐增强成骨细胞增殖、促进骨形成来拮抗PPAR调节剂的减少成骨细胞形成的作用;利用锶盐抑制破骨细胞的作用,与PPAR调节剂对破骨细胞的作用,获得协同效应。运用该组合,用于改善、预防或治疗PPAR调节剂治疗或预防作用引起的骨质疏松,或用于改善、预防或治疗既有PPAR配体所治疗或预防的疾病,又有骨质疏松疾病的人群。
维生素D可促进小肠对钙的吸收,其代谢物促进肾小管重吸收磷和钙,提高血钙,血磷浓度,维持及调节血浆钙磷正常浓度,促进骨骼钙化。因此,锶盐类药物在用于骨质疏松治疗或预防时要求添加维生素D。在欧洲药品评价署(EMEA)批准上市的雷尼酸锶的使用说明中指出锶盐与维生素D同时给药没有药物相互作用。因此为方便患者用药,也有提供同时含有维生素D药物组合的必要。
发明内容:
因此,本发明涉及一种药物组合,该组合包含(a)PPAR调节剂和(b)锶盐作为活性成分。该活性成分不与,或与一种或一种以上的药剂学上可以接受的赋形剂组合。
本发明的另外一个目的在于该组合物的用途,该组合物能够导致PPAR调节剂诱导的脂肪细胞分化从而抑制的成骨细胞形成(其会导致骨质疏松)的不利副作用有所改进或消失,因此,运用该组合,可以改善、预防或治疗PPAR调节剂的治疗或预防作用引起的骨质疏松,或用于改善、预防或治疗既有PPAR调节剂所治疗或预防的疾病,又有骨质疏松疾病的人群。更确切的说就是用于改善、预防、抑制或降低PPAR调节剂诱导生成的骨质疏松,同时保持或增加预防或治疗糖尿病及其并发症的作用,或用于改善、预防或治疗既有糖尿病及其并发症,也有骨质疏松疾病的人群。
上述组合,可以以单一单位剂量形式给与,或者将组合中的每种成分以个别剂量形式一起或依顺序分别给与患者,如果该组合作为两种分别的组合物施与,那么两种活性试剂的施与在一段时间内发生,使得该段时间内患者能够获得两种活性试剂组合的优点。
上述组合,可以但不限于作为适用于口服的形式存在,如粉剂、片剂、硬或软胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、混悬液、口服液、胶浆剂、袋或瓶装剂形式等药剂学上可以接受的口服给药方式。
上述组合物,其中的PPAR调节剂和锶盐可以为常规释放形式,也可以为两种活性成分中的一种或两种均是控释形式、延长释放形式,胃肠道或非胃肠道特殊部位释放形式,可以是任何形状的制剂。
上述组合可以是一种或多种PPAR调节剂与一种或多种锶盐组成的混合物,或分散在各自不同的药学上可以接受的赋形剂中(例如双层或多层片)。
上述组合,其中的锶盐以向成年人提供约0.01g至大约4g的每日剂量存在。
上述组合,其中的PPAR调节剂优选自PPARγ调节剂、选择性(部分)PPARγ调节剂、PPARα调节剂、PPARδ调节剂、PPARα/γ双重调节剂或者PPAR泛调节剂(Pan Agonists)等;进一步优选自吡格列酮、罗格列酮或者这些化合物可药用的各种盐;如优选自吡格列酮、盐酸吡格列酮、罗格列酮、盐酸罗格列酮、罗格列酮钠盐、马来酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮或曲格列酮等。
上述组合,其中的锶盐可以但不限于是雷尼酸锶、氯化锶、葡萄糖酸锶、丙二酸锶、硬脂酸锶、柠檬酸锶、琥珀酸锶、乳酸锶、甲磺酸锶、草酸锶、富马酸锶、马来酸锶、苹果酸锶、酒石酸锶、磷酸锶、硝酸锶、樟脑酸锶、碳酸锶、乙磺酸锶。优选雷尼酸锶、氯化锶、葡萄糖酸锶、丙二酸锶等。
上述组合,其中的PPAR调节剂和锶盐可以是微粉化的或没有微粉化的、可以是无水的或含水的,也可以是各种立体异构体含手性异构体,非晶型的及不同晶型或多晶型物。
上述组合,PPAR调节剂每天提供的剂量,将按制定规章的机构(如FDA、EMEA、SFDA等)所批准的使用剂量,可以在通过适用说明书或其他文献查到。或者是医药从业者提出的并通过实验验证的剂量为准。
上述组合,PPAR调节剂每天提供的剂量,对于成年人来说,剂量大约在0.1mg至大约1000mg的范围内。尤其是大约1mg至100mg范围内,更特别地是大约1mg至45mg范围内。或者由于根据本发明的组合所带来的好处。也可以使用更小的剂量。
上述组合,每天给予剂量PPAR调节剂与锶盐重量比为约0.5∶1000至约1∶2。
具体实施实例
通过以下具体实例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明,对于本领域的技术人员而言,不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例;凡基于本发明上述内容所实现的组合和技术均属于本发明的范围。
实施例1
颗粒剂的制备
制备方法,将雷尼酸锶、马来酸罗格列酮、阿斯帕坦、微晶纤维素等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,加入15%聚微酮溶液搅拌制软材,过16目药筛制粒,60-70℃烘干后,用16目和30目药筛筛分,测定主药含量,装袋即得。
使用方法:一日一次,一次一袋。
实施例2
颗粒剂的制备
制备方法:雷尼酸锶、马来酸罗格列酮、甘露醇、阿斯帕坦、甜橙香精等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,加入2%羟丙甲基纤维素溶液适量搅拌制软材,过16目药筛制粒,60-70℃烘干后,用16目和30目药筛筛分,测定主药含量,装袋即得。
使用方法:一日一次,一次一袋。
实施例3
颗粒剂的制备:
制备方法:雷尼酸锶、马来酸罗格列酮、维生素D3、甘露醇、阿斯帕坦、甜橙香精等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,加入2%羟丙甲基纤维素溶液适量搅拌制软材,过16目药筛制粒,烘干后,用16目和30目药筛筛分,测定主药含量,装袋即得。
使用方法:一日一次,一次一袋。
实施例4
咀嚼片的制备
制备方法:将雷尼酸锶、马来酸罗格列酮、阿斯帕坦、糊精等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,加入10%聚微酮溶液搅拌制软材,过20目药筛制得湿颗粒,60-70℃烘干后,用24目整粒后,加入甜橙香精、微粉硅胶和硬脂酸镁,混匀,测定主药含量,计算片重,采用胶囊性冲模压片。
使用方法:一日一次,一次二片;或一天两次,一次一片。
实施例5
咀嚼片的制备
制备方法:将雷尼酸锶、马来酸罗格列酮、阿斯帕坦、乳糖等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,2%羟丙甲基纤维素溶液适量搅拌制软材,过20目药筛制得湿颗粒,60-70℃烘干后,用24目整粒后,加入硬脂酸镁和甜橙香精,混匀,测定主药含量,计算片重,采用胶囊性冲模压片。
使用方法:一日一次,一次二片;或一天两次,一次一片。
实施例6
咀嚼片的制备
制备方法:将雷尼酸锶、马来酸罗格列酮、维生素D3、阿斯帕坦、乳糖等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,2%羟丙甲基纤维素溶液适量搅拌制软材,过20目药筛制得湿颗粒,60-70℃烘干后,用24目整粒后,加入硬脂酸镁和甜橙香精,混匀,测定主药含量,计算片重,采用胶囊性冲模压片。
使用方法:一日一次,一次二片;或一天两次,一次一片。
实施例7
片剂的制备
制备方法:将雷尼酸锶、马来酸罗格列酮、低取代羟丙基纤维素等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,加10%聚维酮溶液适量搅拌制软材,过20目药筛制得湿颗粒,60-70℃烘干后,用24目整粒后,加入微粉硅胶和硬脂酸镁,混匀,测定主药含量,计算片重,采用胶囊性冲模压片。
使用方法:一日一次,一次四片;或一天两次,一次二片。
实施例8
双层片的制备
制备方法:将雷尼酸锶、低取代羟丙基纤维素粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,加2%羟丙甲基纤维素溶液搅拌制软材,过20目药筛制得湿颗粒,60-70℃烘干后,用24目整粒后,加入微粉硅胶和硬脂酸镁,混匀,得颗粒1。同时将马来酸罗格列酮、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁等按照相同的方法制粒,得颗粒2。分别测定颗粒1和颗粒2的含量,计算每层的重量,然后将颗粒1和颗粒2置双层压片机上,按照各自的重量,压制成双层片。
使用方法:一日一次,一次四片;或一天两次,一次二片。
实施例9
颗粒剂的制备
制备方法,将雷尼酸锶、盐酸吡格列酮、阿斯帕坦、微晶纤维素等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,加入15%聚微酮溶液搅拌制软材,过16目药筛制粒,60-70℃烘干后,用30目和16目药筛筛分,测定主药含量,装袋即得。
使用方法:一日一次,一次一袋。
实施例10
咀嚼片的制备
制备方法:将雷尼酸锶、盐酸吡格列酮、阿斯帕坦、乳糖等粉碎过100目药筛备用,然后按照等量递加法将上述粉末混合均匀,2%羟丙甲基纤维素溶液适量搅拌制软材,过20目药筛制粒,60-70℃烘干后,用24目整粒后,加入硬脂酸镁和甜橙香精,混晕,测定主药含量,计算片重,采用胶囊性冲模压片。
使用方法:一日一次,一次二片;或一天两次,一次一片。
实施例11
口服液的制备
使用方法:一日一次,一次10mL。
Claims (10)
1.一种新的药物组合,该组合包含(a)PPAR调节剂和(b)锶盐或与一种或一种以上的药剂学上可以接受的载体,用于同时、分开、或顺序使用。
2.权利要求1所述的组合,其中的(a)PPAR调节剂和(b)锶盐可以为常规释放形式,也可以是两种活性成分中的一种或两种均是控释形式、延长释放形式,在胃肠道或非胃肠道特殊部位释放形式,可以是任何形状的制剂。
3.权利要求1和2的任何一项所述的组合,其中的PPAR调节剂优选自PPARγ调节剂、选择性(部分)PPARγ调节剂、PPARα调节剂、PPARδ调节剂、PPARα/γ双重调节剂或者PPAR泛调节剂(Pan Agonists)等;进一步优选自吡格列酮、罗格列酮或者这些化合物可药用的各种盐。其中的锶盐可以但不限于是雷尼酸锶、氯化锶、葡萄糖酸锶、丙二酸锶、硬脂酸锶、柠檬酸锶、琥珀酸锶、乳酸锶、甲磺酸锶、草酸锶、富马酸锶、马来酸锶、苹果酸锶、酒石酸锶、磷酸锶、硝酸锶、樟脑酸锶、碳酸锶、乙磺酸锶等。优选自雷尼酸锶、氯化锶、葡萄糖酸锶。
4.权利要求1至4的任何一项所述的组合,其中的PPAR调节剂和锶盐可以是微粉化的或没有微粉化的、可以是无水的或含水的,也可以是各种立体异构体含手性异构体,非晶型的及不同晶型或多晶型物。
5.权利要求1至4的任何一项所述的组合,其中的锶盐以向成年人提供约0.01g至约4g的每日剂量存在。
6.权利要求1至5的任何一项所述的组合,其中的PPAR调节剂每天提供的剂量以制定规章的机构(如FDA、EMEA、SFDA等)所批准的使用剂量,或者是医药从业者提出的并通过实验验证的剂量为准。
7.权利要求1至6的任何一项所述的组合,其中的PPAR调节剂每日剂量大约在0.1mg至1000mg的范围内。尤其是大约1mg至100mg范围内,更特别是大约1mg至45mg范围内。或者由于本发明的组合所带来的好处,也可以使用更小的剂量。
8.权利要求1至7的任何一项所述的组合,每日给予剂量PPAR调节剂与锶盐重量比为约0.5:1000至约1:2。
9.权利要求1至8的任何一项所述的组合,可以但不限于作为适用于如粉剂、片剂、硬或软胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、混悬液、口服液、胶浆剂、袋或瓶装剂形式等药剂学上可以接受口服给药方式。
10.权利要求1至9的任何一项所述的组合,其目的包括该组合物的用途。运用该组合,可以改善、预防或治疗PPAR调节剂的治疗或预防作用引起的骨质疏松,或用于改善、预防或治疗既有PPAR调节剂所治疗或预防的疾病,又有骨质疏松疾病的人群。更进一步但不限于是用于改善、预防、抑制或降低PPAR调节剂诱导生成的骨质疏松,同时保持或增加PPAR调节剂治疗糖尿病及其并发症的作用,或用于改善、预防或治疗既有糖尿病及其并发症,也有骨质疏松的人群。
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EP2756841A1 (en) * | 2013-01-21 | 2014-07-23 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising an acid salt |
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