CN101530377B - 皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品及制备方法。本发明的三种(夜用型、日用型、辅助型)祛斑纳米乳将国际新型被动靶向透皮传递给药系统(TDDS)作为载体，将不同生物学功效、作用途径和理化特性的祛斑功效成分有机结合及增溶，组成良好共济协同联合增效作用体系，防治及减轻面部色素代谢异常所致色斑(如黄褐斑、炎性色素沉着、晒斑等)有显著效果；该产品球形颗粒粒径极小，被动靶向作用明显，顺应性，同向性，流动性，分散性极佳，透皮吸收好，穿透能力强，质地均匀，细腻，润滑，光泽，感觉舒适，无刺激性和副作用，且外观呈清淡黄色，略带乳光，晶莹剔透，清澈透明，胶而不粘，浓而不稠，油而不腻，稳定性良好，且制备无需特殊设备，易于推广应用。

Description

皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品及其制备方法 

技术领域

本发明涉及皮肤色素代谢障碍及医学美容保健产品和新型化妆品制剂技术，特别指一种可成功应用于人体皮肤色素沉着抑制及淡化或减轻面部皮肤色斑、特别是黄褐斑的一类新型皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品及其制备方法。 

背景技术

(一)关于皮肤外用祛斑功效成分的背景技术：目前关于皮肤外用祛斑功效成分，一是抑制酪氨酸酶的活性，酪氨酸酶(TYR)是黑素生成的关键酶，对TYR活性的调节，可直接影响黑素的合成，如：氢醌、维甲酸、熊果甙、氢醌-α-糖甙、曲酸、甲基龙胆酸盐、L-抗环血酸-2-磷酸镁、壬二酸、蔷薇科植物提取物、半胱氨酸、4-硫代雷琐辛、3-氨基酪氨酸、5-羟基-2-2羟甲基-γ-吡啶酮、长春花及甘草提取物等可以抑制TYR的活性，能有效的治疗各种色素增多性皮肤病；二是阻止色素细胞增生，如：4-羟基苯甲醚、N-乙酰基-4-S半胱胺基酚(NASC)通过选择性地引起黑素细胞中毒而引起脱色作用；抑制色素小体的形成和促使其分解。从抑制黑素细胞活性及增殖、防止黑素形成及加速黑素降解等方面入手，同时尽量避免和减少诱因。三是抗氧化剂清除自由基，当人体清除自由基的功能降低时，自由基会与机体发生迅速作用造成强烈损伤，其中氧自由基对脂质生物膜关系最大，过氧化酯质(LPO)即体内细胞膜结构中多价不饱和脂肪酸受氧自由基作用生成脂质过氧化物，SOD为体内天然的氧自由基清除剂，可使超氧阴离子的歧化反应大大加速，使之无害。LPO过量生成和SOD活性降低均可造成膜脂质过氧化，使膜结构和功能受损，引起多种疾病。有报道对黄褐斑患者血中LPO和SOD含量测定，发现LPO明显增多(42.9％)，SOD显著降低(82.9％)，SOD/LPO比值下降；另有研究测得黄褐斑患者血中不饱和脂肪酸 含量明显低于正常人，亚油酸及花生四烯酸含量低于正常人，提示黄褐斑患者体内氧化与抗氧化之间平衡发生紊乱，脂质过氧化反应增强，抗氧化酶的保护功能减弱，由于体内黑素的形成是酪氨酸经一系列氧化反应的结果，患者可能因多种因素导致SOD酶活性降低，氧化反应加速，黑色素形成过多，细胞衰老、破坏。因此抗氧化治疗对此病有效。常用的抗氧化剂有，VC、VE、茶多酚制剂、碧箩芷pycnogenol；四是化学剥脱剂，果酸、羟乙酸、雷琐辛、水杨酸、柠檬酸、乳酸、三氯乙酸等通过创伤表皮再形成来去除色素沉着达到祛斑的效果；五是遮光剂，紫外线是引起黑素增加的因素之一，其中又以中波紫外线最为重要。UVB会增加活性氧组分，使得黑素合成能力增加。在祛斑化妆品中添加遮光剂能吸收、散射及反射紫外线的能力，减少上紫外线的有害影响。常用的遮光剂有，对氨基苯甲酸(PABA)酯类、肉桂酸酯类、邻氨基苯甲酸酯类、二苯甲酮类，目前研究的芦荟、海藻、芦丁、黄芩、银杏、等天然动植物的提取成分具有较强的防晒作用，且对皮肤有很好的相容性，不产生刺激过敏等副作用，是祛斑遮光剂的选择方向；但总的来说，黑素细胞中的酪氨酸酶在黑素合成中起到关键作用，研究该酶的反应活性及其影响因素，减少或促进色素的生成为目前色素障碍性疾病的基础和临床研究热点。 

(二)各种皮肤祛斑化妆品相关新剂型的背景技术：到目前为止，皮肤外用祛斑的药物剂型(含特殊用途化妆品)和美容保健产品已有几十种之多，比较常用的也有二三十种。皮肤祛斑化妆品常用的剂型有膏剂、霜剂、乳剂、酊剂、水剂、面膜等。如将氢醌、维甲酸、壬二酸、曲酸及一些具有祛斑作用的天然药物和中草药提取物等加入适宜基质或载体中制成一种易涂于皮肤表面或面部皮肤的固体、半固体、液体、溶液等制剂。皮肤祛斑化妆品等制剂中的祛斑功效成分经过皮肤吸收后，可产生祛斑或淡斑的治疗作用。有些祛斑面膜是根据中西医结合理论，运用高新技术从天然药物和中草药中提取某些祛斑功效成分，并将其制备成膜剂外敷面部、坚持数月可起到一定的祛斑疗效，使色斑淡化消 退；如碧欧泉晶白净化淡斑面膜宣传有三重功效。第一甘草精华淡化已经形成的色斑；第二排毒复合配方中的纯植物精华净化肌肤，帮助排出内部毒素；第三去角质配方豆蔻和棕榈石蜡精华，温和去除含有黑色素的老废角质，调理出细润白皙肤质。又如欧莱雅紧致抗皱淡斑美白精华将欧莱雅活力紧致抗皱淡斑美白修护精华结合巴黎莱雅多种有效专利成份，能有效淡化斑点，促进肌肤新陈代谢，改善肤色暗沉的困扰，恢复明亮紧实的美丽肌肤。还有美国芯丝翠活性面部精华液是乳糖酸技术的经典代表产品之一，它含有10％乳糖酸及维他命A、C、E等成分，独特的Flim Matrix科技，可以深度滋润锁水，刺激肌肤细胞更新再生，紧实、提升面部弹性轮廓、淡化皱纹，并均匀肤色，收细毛孔，淡化色斑，增强皮肤细胞伤口的修复能力，强化肌肤保护功能等。另外，还有白大夫白肤祛斑霜，其主要成份是常春藤、维生素C、鞠酸、咖啡酸等，能抑制皮肤内酪氨酸酶活性，使色斑逐渐减退。而且，还有Avon/雅芳光璨美白净斑精华露，采用一些美白祛斑复合成分，含有水解樱桃萃取物、维他命C和甘草提取物等成分，能降低酪氨酸酶活性，有效仰制肌肤底层黑色素产生，同时持续还原肌肤表面已生成的黑色素，淡化斑点并改善暗沉肤色，让肌肤真正白得透亮。雅芳新活净白祛斑霜，采用3-C阻断因子，配合特有的Parsol 1789和SPF15防晒配方，全程抑制、转化黑色素，全面淡化、祛除各种斑点。除此之外，市面销售的还有金菊寇特效祛班霜，主要成份为芦荟、木瓜素、透明质酸、胶原蛋白、细胞激活因子、维生素C，E等。产品宣传说特效祛斑霜能抑制黑色素形成，分解并还原已沉积的黑色素，迅速化解人体自然分泌的黑色素，并能阻隔黑性紫外线照射，防止黑色素形成。淡化消除雀斑、蝴蝶斑、日晒斑、黄褐斑、老年斑、妊娠斑及各种斑点，使各种色斑淡化消褪。 

(三)皮肤祛斑制剂中的透皮吸收技术现状：在局部治疗黄褐斑中由于皮肤的角质层是药物透皮吸收的主要屏障，为了增加药物的经皮渗透以达到治疗要求，可采取添加一些促进透皮渗透剂，以帮助其功效成分进入皮肤表皮深层和 真皮层发挥生物学效应。目前皮肤外用祛斑制剂中的促透皮剂主要有皮吸收促进剂表面活性剂类、氮酮类、醇类化合物、二甲基亚风及其类似物等。有报道，一种祛斑止痒膏中的蛇床子素、补骨脂素以及血竭的部分成分能通过离体皮肤，而氮酮是有效促进蛇床子素透皮吸收的重要成分，其累积透过量提高为2.38倍。可见透皮渗透促进剂能很大地增加药物的皮肤吸收。选择各种渗透促进剂改善皮肤的渗透性外，还可以采用离子导入法、电致孔法和超声波法。离子导入法是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加祛斑药物或功效成分分子透过皮肤进入皮肤的过程。离子导入法的特点：(1)离子导入法与传统的被动扩散动力的透皮转运比较，特别适用于离子型和大分子祛斑类药物的透皮给药。(2)可以通过调节电流大小控制祛斑药物经皮离子导入的速度，在经皮离子导入过程中，祛斑药物透过量受电流强度的影响，因此可以通过随时调节电流的大小控制释药速度，可以维持药效又不因药物浓度过度波动引起全身系统的副作用，使用方便安全有效。当离子导入仪与生物传感器配合使用时，根据“生物反馈控制”释药原理设计祛斑释药装置，成为以受试者自体信号调节给药速度的最新型控制祛斑给药系统。离子导入的机制主要是：第一电场力的作用：皮肤的角质层是由不良导体角蛋白，不导电的脂质及导电性的附属器(汗腺、毛囊、皮脂腺等)组成，但后者占整个皮肤面积的比例比较小，而角质层下的细胞外液和血液含有电解质.具有高度的导电性，所以相对来说，角质层是非导电性的屏障，当皮肤上加有电压后，皮肤电压主要是在角质层两侧产生电压差，这个电压差即为祛斑药物通过皮肤转运的主要动力。这样，在电场作用下，祛斑离子型药物通过导电性通道转运进入皮下微循环系统。祛斑阳离子药物被阳极排斥透过皮肤。祛斑阴离子药物被阴极排斥透过皮肤，中性分子在电渗流作用下也能够透过皮肤。第二电渗作用：当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧液体将产生定向移动，这种现象叫做电渗作用，又称之为电渗流。电渗流有利于祛斑离子药物或中性分子及大分子物质的孔道途径转运。该孔道包括毛囊、汗腺、 皮脂腺等皮肤附属器，皮肤中结构缺损的部位等。第三电流诱导作用，在离子导入过程中，应用于皮肤的整体电流密度可能很低，但是孔道处的电流密度可以相当大，能引起皮肤结构的改变，导致皮肤渗透性的增加。电流诱导引起皮肤结构的改变，主要是通过形成可逆性的孔道。 

(四)纳米乳的背景技术：纳米乳(ME)是粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，是水，油，表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性，透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，热力学稳定的分散体系。纳米乳除了具有乳剂的一般特征外，还具有粒径小，透明，稳定、靶向释药等特殊优点，并提高了药物疗效，降低毒副作用，是一新型理想的药物释放载体。 

(五)现有技术中存在的缺陷和不足： 

目前皮肤祛斑功效成分和祛斑化妆品种类繁多，有些确有一定祛斑作用和效果，但在实际应用上却存在着诸多不足和缺陷甚至危害。具体表现在：①起效慢：黄褐斑是一种常见的发生于颜面的色素沉着性疾病，临床表现常见发生在面部的对称性蝴蝶状或局限性褐色或淡褐色斑，此病多见于成年女性，真正病因不明，因此治疗难度较大。目前采用的祛斑功效成分和活性物质多为水溶性，即使有些天然植物或中草药的提取物质为醇溶性的或是油溶性，但因表皮屏障结构严密，加上祛斑功效成分自身理化特性决定了其透皮吸收作用和效果一般，因此其祛斑效果不仅有限且起效较慢；②疗效差：黄褐斑虽表现在体外却发生在体内，因此，外用治疗效果有限，特别是目前外用制剂设计多考虑治标，其组方欠合理，添加功效成分协同性差，从而影响祛斑功效成分应有生物学作用功效及优势发挥；加上目前皮肤祛斑化妆品及其相关制剂大多仍采用一些传统工艺生产的膏剂、霜剂、乳剂、凝胶剂、精华素等剂型，其稳定性一般，透皮吸收很难，加上载药量不足，因此疗效较差；③易反弹：黄褐斑发生与发展与机体内分泌变化为主要原因，并与遗传、种族、肝脏疾病、某些药物、化妆品、紫外线、情绪等多种复杂 因素有关，且从中医整体观念看，色素沉着与五脏六腑也有重要联系，因此黄褐斑不仅治疗难度较大，且易于反弹或复发。目前市面销售的祛斑化妆品均为治标不治本，因此使用后经常复发，且复发后症状加重；④损伤大：目前市面上有些祛斑化妆品过多使用含苯酚类化合物，包括对苯二酚(氢醌)类祛斑化妆品，不仅其理化性质极不稳定，易在空气中氧化变色影响外观，且氢醌有较强细胞毒性，使用浓度过大或时间过久均能造成皮肤基底细胞层黑素细胞严重破坏或损伤，引起皮肤永久性白斑。而且氢醌属于苯环类化合物，长期蓄积毒性并具有一定致癌、致畸、致基因突变性；⑤危害大：有些祛斑化妆品非法使用一些含汞类化合物(氯化汞、氯化氨基汞或碘化汞等)，不仅对皮肤危害极大，且对整个机体也危害性极大。汞是有毒重金属，易被皮肤吸收，并迅速在皮肤组织及细胞内积聚，不仅可引起皮肤色素过度沉着和致敏及面颈部接触性皮炎，且对全身发生潜在危害，轻者可引起头疼、失眠、乏力、倦怠、记忆力下降、体重下降、贫血、脱发、口炎等，重者可发生肌肉、骨骼、肾脏、心脏、中枢神经系统损伤等，甚至危及全身代谢和生命活动；⑥刺激性大：有些祛斑化妆品过多使用一些含有维他命A酸又称维A酸或维甲酸和第一代果酸(α-羟酸)等，这些祛斑化妆品的刺激性很大。因为维甲酸和α-羟酸如添加浓度过大、使用周期过长，很容易造成对皮肤组织的刺激性、酸过敏、光毒性、接触性皮炎、甚至引起基因突变等。而且维甲酸和果酸的应用浓度掌握不好，使用方法不妥，还会发生直接皮肤灼伤(如出现皮肤充血、水肿、潮红、灼痛、流水、起鳞屑等)和间接皮肤灼伤(主要是指日光对治疗区皮肤的刺激，增加皮肤对紫外线的吸收及皮肤对紫外线的防御能力)；⑦稳定性差：氢醌、曲酸、维生素C及酚类化合物等理化性质均不稳定，尤其是对光照、氧气、酸碱度(PH)、温度等外界环境影响因素的耐受性较差，使其功效成分含量和作用等均明显下降。且，由于其理化性质均不稳定，易使其功效成分被氧化或自氧化而使产品颜色不断加深，严重影响产品的外观及内在品质，产品中含量或浓度及分子结构等出现相应变化，造成产品疗效的进一步下降。 

发明内容

本发明的目的是针对背景技术中存在的一些缺点、不足、问题、甚至缺陷等加以补充、改进、创新和发明的一类三种(夜用型、日用型、辅助型)皮肤外用祛斑功效纳米乳制剂联合应用于面部色素代谢异常所致色斑(主要是黄褐斑、炎性色素沉着、晒斑等)治疗和预防的皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品制剂(新型美容化妆品)及其制备方法。 

本发明夜用型皮肤祛斑功效纳米乳的配方组成及用量： 

肉豆蔻酸异丙酯110-150g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯280-320g，聚甘油脂肪酸酯80-120g，三重蒸馏水或蒸馏水310-350g，乳糖酸18-28g，葡萄糖酸内酯18-28g，谷胱甘肽18-28g，辅酶Q₁₀3.0-9.0g，氮酮3.0-9.0g，维生素E 18-28g，Symwhite-377德国高效美白祛斑剂8.0-16.0g，共计1000g。 

本发明日用型皮肤祛斑功效纳米乳的配方组成及用量： 

肉豆蔻酸异丙酯120-180g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯320-380g，聚甘油脂肪酸酯100-150g，三重蒸馏水或蒸馏水220-280g，甘醇酸28-38g，谷胱甘肽12-22g，辅酶Q₁₀6.0-12.0g，氮酮3.8-9.8g，维生素E 18-38g，Symwhite-377德国高效美白祛斑剂8.8-19.8g，共计1000g。 

本发明辅助型皮肤祛斑功效纳米乳的配方组成及用量： 

肉豆蔻酸异丙酯68-98g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯280-380g，聚甘油脂肪酸酯80-138g，三重蒸馏水或蒸馏水280-368g，30％过氧化氢98-138g，氮酮8.8-13.8g，Symwhite-377德国高效美白祛斑剂8.8-18.8g，柠檬酸3.8-6.8g，二水合柠檬酸三钠1.8-3.8g，共计1000g。 

本发明夜用型皮肤祛斑功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是： 

肉豆蔻酸异丙酯131g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯307.5g，聚甘油脂肪酸酯102.5g，三重蒸馏水338.6g，乳糖酸23.8g，葡萄糖酸内酯23.8g，谷胱甘肽23.8g，辅酶Q10 6.5g，氮酮6.5g，维生素E22.9g，Symwhite-377德国高效美白 祛斑剂13.1g，最终精确用量共计1000g。 

本发明日用型皮肤祛斑功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是： 

肉豆蔻酸异丙酯154.2g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯366g，聚甘油脂肪酸酯122g，三重蒸馏水248g，甘醇酸34.6g，谷胱甘肽17.4g，辅酶Q10 7.7g，氮酮7.7g，维生素E27g，Symwhite-377德国高效美白祛斑剂15.4g，最终精确用量共计1000g。 

本发明辅助型皮肤祛斑功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是： 

肉豆蔻酸异丙酯84.7g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯330g，聚甘油脂肪酸酯110g，三重蒸馏水325.6g，30％过氧化氢117g，氮酮11g，Symwhite-377德国高效美白祛斑剂14.3g，柠檬酸4.6g，二水合柠檬酸三钠2.8g，最终精确用量共计1000g。 

本发明夜用型皮肤外用祛斑功效纳米乳的制备方法是： 

①按上述夜用型皮肤祛斑功效纳米乳的原料配比，先用分析天平准确称取一定重量的第三代果酸--乳糖酸置于经过清洗消毒过的干燥三角烧瓶之中，加入三重蒸馏水或者蒸馏水进行充分溶解后，再准确称取一定重量的第二代果酸--葡萄糖酸内酯，将其用三重蒸馏水或者蒸馏水溶解后倒入盛有乳糖酸溶液的三角烧瓶之中，再在此三角烧瓶中加入一定量的小分子抗氧化剂--谷胱甘肽；然后，迅速将上述成分在一定温度条件下进行充分混合均匀后，再用彩色记号笔将此混合溶液清楚地标记为水相(I)。 

②用分析天平准确称取一定重量的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，置于另一个经过清洗消毒干燥过的三角烧瓶之中；再准确称取一定重量的新型德国高效美白祛斑剂Symwhite-377，并直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯(IPM)的三角烧瓶之中；轻轻混均后，再将此三角烧瓶放置于一定温度的恒温水浴箱中恒温水浴，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解；将溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，，再依次分别加入辅酶Q₁₀、维生素E和氮酮，开启超声振荡器进行超声震荡一定时间并进行充分混合溶解后，用记号笔将此溶液清楚标记为油相(II)。 

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C) ＝3∶1的比例，分别准确称取一定重量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的洁净干燥三角烧瓶之中；加盖，并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器进行充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，几分钟后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔将此溶液清楚标记为S/C混合物相(III)。 

④按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝18％∶41％∶41％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物(III)置于第四个经过洗消过的洁净干燥三角烧瓶之中，进行充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器搅拌，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器进行搅拌。 

⑤关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下2000mL三角烧瓶，观察其外观如是清亮橘黄色、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为皮肤外用的1000g第一代夜用皮肤祛斑功效纳米乳；并将此1000g第一代夜用皮肤祛斑功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。 

本发明日用型皮肤外用祛斑功效纳米乳的制备方法是： 

①按上述日用型皮肤祛斑功效纳米乳的原料配比，用分析天平分别准确称取一定重量的第一代果酸--甘醇酸并置于经过清洗消毒过的干燥三角烧瓶之中，再加入一定重量的三重蒸馏水或蒸馏水进行充分溶解后，再准确称取一定重量的含巯基小分子抗氧化剂--谷胱甘肽，直接加入至盛有甘醇酸溶液的上述三角烧瓶中，并在一定温度条件下进行充分混合均匀后，用彩色记号笔将此混合溶液清楚地标记为水相(I)。 

②用分析天平准确称取一定重量的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，置于另一个经过洗消过的三角烧瓶之中；再准确称取适量的德国高效美白祛斑剂Symwhite-377 直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯(IPM)的三角烧瓶之中；轻轻混合均匀后，再将此三角烧瓶放置于一定温度的恒温水浴中，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解；将此溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，依次分别加入一定重量的辅酶Q₁₀、维生素E和氮酮，利用超声震荡仪器进行充分混合溶解后，用记号笔将此溶液清楚标记为油相(II)。 

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)＝3∶1的比例，分别准确称取一定量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的洁净干燥三角烧瓶之中；加盖并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器进行充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，几分钟后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔将此溶液清楚标记为S/C混合物相(III)。 

④按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝21.2％∶48.8％∶30％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物(III)置于第四个经过洗消过的洁净三角烧瓶之中，并将两液相进行充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器搅拌，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声震荡，或在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌搅拌。 

⑤关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下三角烧瓶，观察其外观如是清亮橘黄色、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为皮肤外用的1000g第一代日用皮肤祛斑功效纳米乳；并将此1000g第一代日用皮肤祛斑功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。 

本发明辅助型皮肤祛斑功效纳米乳的制备方法是： 

①按上述辅助皮肤祛斑功效纳米乳的原料配比，用分析天平分别准确称取一定量的柠檬酸和二水合柠檬酸三钠同置于经过洗消过的三角烧瓶之中，加入 一定重量的三重蒸馏水进行充分溶解后，最后加入一定浓度的过氧化氢，充分混合均匀后，用彩色记号笔将此溶液清楚地标记为水相(I)。 

②用分析天平准确称取一定重量的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，置于另一个经过洗消过的三角烧瓶之中；再准确称取一定重量的新型德国高效美白祛斑剂-Symwhite-377，直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯的三角烧瓶之中；轻轻混合均匀后，再将此三角烧瓶放置于一定温度的恒温水浴中，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解；将溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，称取一定量的氮酮并加入其中；充分混合溶解后，用记号笔将此溶液清楚标记为油相(II)。 

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)＝3∶1的比例，分别准确称取一定量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的洁净三角烧瓶之中；加盖并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器进行充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，几分钟后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔将此溶液清楚标记为S/C混合物相(III)。 

④按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝11％∶44％∶45％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物(III)并同置于第四个经过洗消过的洁净三角烧瓶之中，并两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中超声震荡，或在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器搅拌，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声震荡，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器搅拌。 

⑤关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下三角烧瓶，观察其外观如是清亮透明、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为皮肤外用的1000g皮肤祛斑辅助纳米乳。将此1000g皮肤外用祛斑辅助纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。 

本发明的有益效果： 

本发明应用皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品可产生如下有益的效果：①起效时间缩短：皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品中的日用和夜用纳米乳体系中均含有第一、二、三代果酸，具有剥脱浅表性色斑的作用，使色斑颜色变淡，加上辅助祛斑功效纳米乳的协同作用，使祛斑起效时间缩短；②治疗效果提高：皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品中的日用和夜用及辅助纳米乳体系中均含有新型德国高效美白祛斑剂-Symwhite-377，使之形成高浓度梯度并在作用部位皮肤迅速形成祛斑功效成分“储库”，加上新型被动靶向透皮传递给药系统(TDDS)-纳米乳作为功效成分的载体，有利于Symwhite-377最大限度发挥其作用优势，使祛斑治疗的效果提高。特别是纳米乳系统不仅球形颗粒的粒径极小、纳米级颗粒分布极其均匀、被动靶向作用明显、透皮吸收好、穿透能力强，加上能使祛斑功效成分的分散性、增溶性、包容性、包裹性、缓释性、控释性、流动性增强，因此，更加有利于祛斑治疗的效果提高；③舒适性更好：纳米乳质地极其均匀、细腻、润滑、光泽，涂抹面部或皮肤十分舒适，加上纳米清淡黄色、外观漂亮、晶莹剔透、清澈透明、且微带乳光、胶而不粘、浓而不稠、油而不腻，且作用温和、稳定性、感官性等良好，因此，其使用的舒适性更好；④安全性更佳：无论是夜用型、还是日用型、或者是辅助型祛斑功效纳米乳，均未使用任何含汞类化合物(氯化汞、氯化氨基汞或碘化汞等)等危害性极大的添加剂，也未有添加含对苯二酚(氢醌)等细胞毒性较大的添加剂和有可能诱导癌变等副作用的曲酸等，而是使用一些具有同样作用功效的无细胞毒性的皮肤美白祛斑功效成分(如德国生产Symwhite-377等)，加上合理使用性能温和、刺激性较小的第二、三代果酸或控制剂量使用第一代果酸，同时使用法国生产的植物提取物Labrasol和Oleique等原料，虽具有自然、潜在性的角质溶解和隐性剥脱，但皮肤无潮红、无灼痛、无刺激性；甚至连一些对皮肤可能出现刺激性的防腐剂、渗透剂、乳化剂或表面活性剂、助乳化剂或助表面活性剂等都未加入，因此，实 际应用时安全性更佳；⑤产品稳定性更好：本发明采用的新型纳米乳体系本身具有对热稳定性，即使是高速离心，其油相和水相均不会出现分离现象，较传统乳剂和膏霜剂更加稳定，而且均未使用含有氢醌、曲酸、维生素C、酚类化合物等理化性质均不稳定，尤其是对光照、氧气、酸碱度(PH)、温度等外界环境影响因素耐受性较差的祛斑功效成分，加上祛斑功效成分与纳米乳载体的完美匹配，使其稳定性更好；⑥透皮吸收好：本发明采用的新型空白纳米乳的粒径在0-80nm之间(主要分布在30-40nm的范围内)，具有极其微小的粒径，即使添加了各种不同类型的祛斑功效成分或添加剂，其粒径也在100nm左右(主要分布在80-90nm的范围内)，具有粒径微小，分布均匀，易于透皮吸收的特点；同时，本发明采用的新型空白纳米乳体系本身具有溶解表皮角质层的作用，能使皮肤屏障功能减弱，加上该体系还能扩大表皮细胞间隙的作用，能使表皮棘细胞连接丝断裂，有利于祛斑功效成分的透皮吸收；而且，本发明的纳米乳体系具有增溶祛斑功效成分的作用，使功效成分在单位体积内的含量或浓度大大提高，从而使其在皮肤表面上应用时迅速形成高浓度功效成分储库，这些祛斑功效成分按照高浓度梯度形成被动靶向作用，加快透皮渗透和吸收；⑦具有缓释、控释和长效作用；皮肤外用祛斑纳米乳渗透进入皮肤后能在皮肤内部形成药物贮库，达到缓释、控释和长效作用，对于防止祛斑后的反弹或复发具有重要意义；⑧本发明采用的是目前最具特色的新型药物被动靶向载体--纳米乳载体系统，较目前采用的传统工艺生产的膏剂、霜剂、乳剂、凝胶剂、精华素等剂型的肉眼感官性更好，稳定性更佳，透皮吸收更强，使用感觉更舒适，实际效果更显著；而且，由于本发明工艺简单，操作方便，制备容易，无需特殊仪器设备和提供能量，常温下即可生产和配制，既不破坏所添加的祛斑功效成分的含量及其生物活性，又不改变纳米乳载体系统的特性，既不污染空气和环境，又能节省时间和能源，还能降低成本和消耗，且易推广和应用。总的来说，本发明的制备技术及产品，祛斑作用强，起效时间快，维持时间长，副作用小，顺应性好，生产方便，操作简单，成本便宜等。 

本发明要解决如下技术问题： 

①合理使用祛斑功效成分：同步合理使用第一、二、三代果酸不仅能提高表皮色斑剥脱效果，也能降低表皮剥脱产生的副作用和刺激性。但如不能合理控制祛斑功效成分果酸用量和反应条件，则可出现明显剥脱而增加对皮肤刺激性，并可产生一定副作用及后遗症。为此，本发明重点解决第一、二、三代果酸使用浓度和剂量及应用条件，通过控制整个纳米乳体系PH值并结合增加缓冲体系以维持PH稳定，达到既能提高表皮色斑剥脱效果，又能降低剥脱产生副作用和刺激性目的；②解决主要祛斑功效成分的应用浓度和稳定性：提高主要祛斑功效成分浓度，并维持其在纳米乳体系中稳定性，以确保祛斑效果显著。然而，普通剂型很难提高单位体积中功效成分浓度或剂量。本发明采用的纳米乳体系因粒径小，分散好，能对功效成分显著增溶，加上其配制温度在室温条件下即可进行配制，因此减少了过高温度对功效成分的破坏，从而解决了主要祛斑功效成分的应用浓度和稳定性问题；③解决祛斑功效成分与载体相互匹配的问题：祛斑功效成分通常在不同的媒介中具有不同的溶解度或分散性，祛斑功效成分越多、用量越大，其与载体纳米乳体系的匹配难度越大。为此，本发明采用相似相溶的技术，分别将溶解性相同的成分各自溶解后再进行体系合成配制，即先分别将水溶性的祛斑功效成分溶解在水相之中，而脂溶性或油溶性的祛斑功效成分则溶解在油相之中，如果水油均不溶的成分则设法溶解在乳化剂或助乳化剂、或者乳化剂与助乳化剂混合液中，且采用每种成分分别溶解的方法，然后再按照纳米乳形成体系的比例进行配制，从而解决祛斑功效成分与载体相互匹配的问题；④解决祛斑有效性问题：有效性是产品的关键和核心，通过比较研究发现，在采用三代果酸剥脱表皮色斑之后，再采用德国新型皮肤美白祛斑剂Symwhite-377具有较氢醌、曲酸、熊果苷更好的效果，且安全性、稳定性更好，因此本发明在三种纳米乳体系中均添加该新型皮肤美白祛斑剂Symwhite-377，以最大限度发挥其作用优势，确保祛斑作用效果。 

本发明的技术原理： 

本发明应用皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品是分别利用夜用型、日用型和辅助型三种祛斑功效纳米乳各自的作用特点和技术优势整合在一起，形成对皮肤色斑更加明显的作用效果。而夜用型、日用型和辅助型三种祛斑功效纳米乳配制的共同原理是：将肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为油相，法国天然植物提取的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作为乳化剂，聚甘油脂肪酸酯(PlurolOleique)为助乳化剂，蒸馏水作为水相。由于乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有助于油相肉豆蔻酸异丙酯和水相蒸馏水的相互交融并形成乳滴，而助乳化剂聚甘油脂肪酸酯也是皮肤美白或增白外用纳米乳形成的重要条件。特别是由于聚甘油脂肪酸酯与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯各自特殊的理化特性，使助乳化剂聚甘油脂肪酸酯可以插入到与乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的界膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的凝固性和柔顺性，并可增加与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度，且进一步降低界面张力，有利于形成更加稳定的皮肤美白或增白外用纳米乳。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯常受溶解度的限制，而聚甘油脂肪酸酯能使辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度增大，乳滴更容易进一步分散，特别是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯在肉豆蔻酸异丙酯和蒸馏水相界面进一步大量吸附，使两者在连续相内的浓度降低，界面张力重新成为正值，使之逐步形成稳定的皮肤外用祛斑功效纳米乳。由于通过乳化剂和助乳化剂能够使油相和水相交融并形成纳米乳滴，而且助乳化剂可以插入到乳化剂的界膜中，使之形成复合凝聚膜，提高膜的凝固性和柔顺性，并可增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于皮肤外用祛斑功效纳米乳形成后更加稳定。与此同时设法通过将油溶性祛斑功效成分溶解于油相肉豆蔻酸异丙酯之中，而将水溶性祛斑功效成分溶解于水相之中，并在辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯形成的S/C混合物和蒸馏水等成分作用和参与下，自然形成皮肤外用祛斑纳米乳。 

本发明的组方原则： 

本发明的组方原则，其总体上讲应主要包括如下四个方面：合法性、安全性、有效性、创新性。产品的合法性是绝对不添加国际上或国家法规禁用的祛斑功效成分。如氯化氨基汞，虽有短暂的美白祛斑效果，但由于汞制剂能够对机体各个系统、特别是生命重要器官等具有明显的蓄积毒性和长期危害，因此汞制剂是皮肤美容化妆品中违禁品；氢醌最早使用，虽也有一定的美白祛斑效果，但在使用过程中出现强烈的刺激性和可疑的致癌性，以及皮肤色素不均匀分布等已被限制或禁止用于皮肤美白化妆品；曲酸也是曾经允许使用过的美白祛斑剂，但有报道说它有致癌性，在发达国家也限制了它的使用；另外还有诸如皮质类固醇激素等严禁使用。产品的安全性是对所使用和添加的美白祛斑功效成分高度重视其对皮肤应用的感官刺激性、理化刺激性、光敏反应刺激性、免疫反应刺激性及其它刺激性等，确保产品使用的高度安全性。产品的有效性是指产品按照设计要求使用一定时间后出现较为满意的祛斑效果。产品的创新性是指在产品的概念、剂型、配方、制备工艺和操作技术、应用方法等方面需要有一定的创新。皮肤祛斑功效纳米乳，特别是整合三种纳米乳分时段同步应用，由我们首先提出，这是概念上创新；采用国际上最新流行的被动靶向药物载体系统-纳米乳技术用于皮肤美容，并制备出皮肤祛斑纳米乳剂型，也是我们最新提出，这是剂型上创新；将具有柔性、自然、隐性浅表性表皮角质性剥脱以去除已形成或沉积的皮肤黑素，然后采用一些共济协同、联合增效配方组成，这是配方组成上创新；利用纳米乳体系中的四大液相将不同来源、不同理化特性的祛斑功效成分有机配伍，并在无需特殊仪器设备和自然常温下进行配制，不仅保持其产品的稳定性和良好外观感官，且大大减少环境污染和能源消耗及降低生产成本等，这是在制备工艺和操作技术的创新；另外，在实际应用中，我们首先提出并强调皮肤祛斑功效纳米乳的三联整合疗法方案，这是在应用方法方面的创新。 

具体地说，本发明应用皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品，其组方原则分为三大部分：①纳米乳基础配方的组方原则：纳米乳处方的基本成分是油相、水相、乳化剂(表面活性剂)、助乳化剂(助表面活性剂)在油相、水相、乳化剂、助乳化剂四个组分中，一般可将乳化剂及其用量固定，油相、水相、助乳化剂三个组分占正三角形的三个顶点，在恒温制作相图。通常的做法是：将一定组成的油相、乳化剂、助乳化剂混合溶液用水相进行滴定。每次加水相时用滴管进行滴定，同时进行搅拌，然后仔细观察是否是透明的纳米乳或是混浊的纳米乳。在加入水相使纳米乳达到完全平衡后，纳米乳应该是透明、澄清、流动、且带有乳光的液体。当然也可将乳化剂和助乳化剂混合溶液作为正三角形的一个顶点，则油相和水相作为正三角形的另外两个顶点组成伪三相图。②祛斑功效成分的组方原则：第一是利用具有表皮剥脱作用的果酸将已经沉积在皮肤表面的黑素沉着及其角质层完全或部分去除，以减少或减淡皮肤表面的色斑或黑素沉着，同时削弱皮肤表面的屏障功能，以利于相关祛斑功效成分更加直接和有效的发挥作用；第二是利用相关祛斑功效成分具有显著抑制酪氨酸酶活性，影响黑素细胞中黑素的生成和转运、减少皮肤色素沉着的形成的作用，预防或抑制黑素生成增加和色斑继续形成；第三是通过补充含巯基类化合物和小分子抗氧化剂进一步巩固或维持祛斑作用和效果、并减少或抑制色斑再生和反弹；第四是利用部分成分能迅速美白和另一部分成分能长久美白使皮肤美白祛斑能长短结合且肉眼可见；③配制产品的组方原则：不同的祛斑功效成分具有不同的理化特性和作用，而且，实际添加浓度也有差异一般地说，处方中的祛斑功效成分是按照皮肤祛斑纳米乳组方原则及其依据进行设计。进行祛斑纳米乳配制时，可按照其功效成分的溶解性，先分别将其溶解在相应的相液中。当油相、乳化剂、助乳化剂确定了之后，可通过伪三相图找出纳米乳区域，从而确定它们各自的用量，从而使其具有较好的疗效性、较高的使用安全性，且对人体皮肤刺激性小，无明显副作用，以及比较稳定和持久的祛斑效果。 

本发明的祛斑作用机制： 

本发明采用皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品对面部色斑进行治疗和预防，其作用机制如下：①利用空白纳米乳体系中的某些基质成分，如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酸酯、聚甘油脂肪酸脂等，具有促进角阮细胞代谢，能使表皮棘细胞层之上、特别是老化角质层发生自然隐性剥脱，从而加速表皮各层黑素颗粒的排泄和剥离，使已形成并沉积在皮肤表面的黑素颗粒或黑素小体自然去除，同时可使原来晒伤晒黑的死皮及灰暗的老化角质层更新，使皮肤逐渐达到增白和光亮，甚至可使原有色斑变淡或减轻；而且肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸馏水为组成空白纳米乳和形成美白剥脱祛斑纳米乳的重要成分和关键体系，具有被动靶向载体功能，功效成分增溶，灰暗角质溶解，灰暗角质层自然隐性剥脱，表皮层棘细胞连接丝断开，促进皮肤渗透吸收，保湿，滋润，抗菌等。②利用皮肤外用祛斑功效纳米乳中的第一代果酸-甘醇酸、第二代果酸-葡萄糖酸内酯、第三代果酸--乳糖酸的表皮剥脱作用，能使表皮棘细胞层之下、基底细胞层之上的表皮组织进一步发生剥脱，这样可使沉积在其中的色斑及黑素沉着或表皮各层黑素颗粒被进一步去除，从而使原有皮肤色斑进一步变淡或减轻；而且，果酸还可以促进皮肤老化角质细胞脱落使皮肤细胞更新，改善被紫外线伤害的皮肤，对于肤色和肤质也有一定的改善效果，同时能使毛孔畅通，使祛斑成份更容易被皮肤吸收。③在皮肤表皮进行浅表性剥脱后，皮肤对祛斑功效成分的屏障功能减弱，透皮渗透吸收的通道打开、祛斑功效成分的透皮渗透和吸收的速率提高、生物利用度增加；加上纳米乳所形成的超微粒径靶向载体给药系统，使祛斑功效成分透皮吸收进一步增强，作用时间加快、疗效明显提高；④祛斑主要成分--新型德国高效美白祛斑剂-Symwhite-377含有苯乙基间苯二酚结构，具有较对苯二酚(氢醌)、曲酸、壬二酸、熊果苷、银松素、二氢银松素等美白祛斑剂更加的作用效果，被认为是目前最有效的酪氨酸酶抑制剂之一。酪氨酸酶是促进在黑色素细胞中生成黑色素的关键，而利用 能有效抑制黑素细胞内酪氨酸酶活性的高效抑制剂Symwhite-377，能有效阻断多巴、多巴醌及多巴色素的合成，以阻断黑素颗粒的形成，防止色斑加重或加深；而且Symwhite-377还能有效抑制B16V细胞合成黑色素的活性；⑤祛斑复配功效成分--谷胱甘肽(GSH)是一种重要的小分子抗氧化剂，能清除诱导色斑加重的氧自由基。还原型谷胱甘肽在体内能保护许多蛋白质和酶等分子中的巯基不被自由基等有害物质氧化，从而让蛋白质和酶等分子发挥其生理功能。增加皮肤组织中谷胱甘肽含量，对保护皮肤组织细胞膜上蛋白质的巯基处于还原状态，预防或抑制皮肤色素沉着具有重要意义；而且谷胱甘肽(GSH)还是含有巯基的小分子肽类物质，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽，分子量为307.33。由于GSH的分子量小，因此较易透过皮肤发挥其有效的生物学作用。最新研究表明，GSH能够纠正乙酰胆碱、胆碱酯酶的不平衡，起到抗过敏作用；GSH及其代谢产物半胱氨酸作为小分子抗氧化剂可有效抑制自由基强氧化反应，抑制自由基诱导的酪氨酸酶的活性增高，从而可防止皮肤老化及色素沉着，减少黑色素的形成，改善皮肤抗氧化能力并使皮肤产生光泽。⑥辅酶Q10又名“泛醌”，是一种存在于多种生物体内的脂溶性天然维生素类物质，它是细胞自身产生的天然抗氧化剂，是人体内不可缺少的参与代谢的重要活性物质。它的主要机理是细胞电子和质子的传递体，参与蛋白质和脂肪代谢，是细胞呼吸和代谢为人体细胞产生能量所必需的激活剂。它是一种人体肌肤本身就存在的天然小分子，能加速细胞更新，激发细胞活性，从而大大促进细胞摄取营养的能力。在护肤品中添加辅酶Q10，能有效地帮助皮肤细胞主动吸收护肤品中的其它养分，使护肤成份不再简单地停留在肌肤表面，真正实现护肤品的成份功效。辅酶Q10在对抗老化、减少皱纹、恢复肌肤光泽弹性、美白等方面具有独到的效果，并能有效补充细胞能量、延缓肌肤老化、修复自由基对细胞造成的损伤、保护脆弱肌肤，同时对促进细胞代谢功能、清除血液垃圾、有效抑制黑色素、改善暗沉肌肤等有一定效果。⑦维生素E是一种很强的脂溶性小分子抗氧化剂和自由 基清除剂，它不仅可以阻断自由基的连锁反应，保护细胞膜的稳定性，防止膜上脂质过氧化作用，而且，维生素E还能有效防止紫外线诱导的氧化损伤，预防紫外线诱发的色素代谢紊乱。当皮肤受紫外线影响诱发产生自由基时，维生素E能够发挥一定的延缓光老化、老年斑、防晒、抑制晒斑、黄褐斑等作用；⑧利用小分子抗氧化剂或自由基清除剂谷胱甘肽、辅酶Q₁₀、维生素E等氧化还原反应，使通过化反应所形成并沉积在皮肤表面的氧化型黑素颗粒或黑素小体部分还原，加速表皮内黑素颗粒的分解；同时，还原黑素各代谢中间体，阻断多巴至黑素的氧化反应过程，并通过小分子抗氧化剂或自由基清除剂的氧化还原反应，抑制或减轻因自由基催化及氧化反应导致的多巴反应增强，使表皮黑素生成和积累得以控制和减少，色斑变淡或减轻。⑨过氧化氢是一种皮肤脱色剂具有较强的渗透性和氧化作用，而且，过氧化氢可形成氧化能力很强的羟自由基，通过破坏表皮角质层角质蛋白基础分子结构，从而具有一定的脱色、抑菌、杀菌、防腐、清洁皮肤的作用。用过氧化氢溶液不仅能去除皮肤污垢，还能增强皮肤表面细胞的活性，抑制氧化型黑色素沉着，使皮肤变得细腻有弹性；另外，过氧化氢溶液还有淡化毛发颜色的功能，过氧化氢在偏酸性条件下和常温下较为稳定，而利用柠檬酸-柠檬酸三钠缓冲体系制造较为酸的液体环境，使皮肤脱色和快速美白作用的过氧化氢浓度维持相对稳定；⑩柠檬酸和二水合柠檬酸三钠能够组成良好的缓冲体系，维持纳米乳体系PH值的相对稳定，从而有利于祛斑功效成分的有效发挥。而且，柠檬酸属于α羟酸类，本身具有一定的色素溶解或移除作用。此外，皮肤外用祛斑纳米乳组合产品添加了一种共同的成分氮酮，它是一种高效无毒的非极性透皮渗透促进剂，属于癸基甲基亚砜同吡咯烷酮的复合体，对皮肤刺激性很小，无明显不良反应性，特别是氮酮作为透皮渗透促进剂，能影响表皮角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，直接作用于皮肤屏障的脂质结构，并使之完全流化，以便美白祛斑功效成分，特别是Symwhite-377的透皮吸收，从而最大限度发挥其辅助美白祛的生物学作用。 

本发明的主要技术构思： 

本发明采用三联整合皮肤外用祛斑功效纳米乳，因此在技术构思方面将从夜用型皮肤外用祛斑功效纳米乳的制备、日用型皮肤外用祛斑功效纳米乳的制备、辅助型皮肤外用祛斑功效纳米乳的制备三个大部分进行设计。 

第一大部分：夜用型皮肤外用祛斑功效纳米乳的制备：①首先选择并确定肉豆蔻酸异丙酯作为油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂，聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂，三重蒸馏水作为水相；②再选择并确定乳糖酸、葡萄糖酸内酯、Symwhite-377德国高效美白祛斑剂、谷胱甘肽、辅酶Q10、维生素E、氮酮等为夜用型祛斑功效纳米乳体系中祛斑及辅助功效成分；③然后在选择并确定肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸馏水、乳糖酸、葡萄糖酸内酯、Symwhite-377德国高效美白祛斑剂、谷胱甘肽、辅酶Q10、维生素E、氮酮等为夜用型皮肤外用祛斑功效纳米乳的完整配方组成；④最后再分析并确定夜用型祛斑功效纳米乳的完整配方及其各原料的溶解特性，并将能溶于水的各成分按配方比例分别溶于水之中，使之成为水相；而将能溶于肉豆蔻酸异丙酯的各成分按配方比例分别溶于其中，使之成为油相；同样，将既不能溶于水、又不能溶于肉豆蔻酸异丙酯的各成分按配方比例分别溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、或者它们的混合物之中，使之成为乳化剂/助乳化剂混合相；再根据实验及软件绘制的伪三元相图计算出水相、油相、乳化剂/助乳化剂混合相等各自添加的比例进行配制。 

第二大部分：日用型皮肤外用祛斑功效纳米乳的制备：①首先选择并确定肉豆蔻酸异丙酯作为油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂，聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂，三重蒸馏水作为水相；②再选择并确定甘醇酸、Symwhite-377德国高效美白祛斑剂、谷胱甘肽、辅酶Q10、维生素E、氮酮等为日用型皮肤外用祛斑功效纳米乳体系中祛斑及辅助功效成分；③然后再选择并确定肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸馏水、甘醇酸、 Symwhite-377德国高效美白祛斑剂、谷胱甘肽、辅酶Q10、维生素E、氮酮等为日用型皮肤外用祛斑功效纳米乳的完整配方组成部分；④最后再分析并确定日用型祛斑功效纳米乳的完整配方及其各原料的溶解特性，并将能溶于水的各成分按配方比例分别溶于水之中，使之成为水相；而将能溶于肉豆蔻酸异丙酯的各成分按配方比例分别溶于其中，使之成为油相；同样，将既不能溶于水、又不能溶于肉豆蔻酸异丙酯的各成分按配方比例分别溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、或者它们的混合物之中，使之成为乳化剂/助乳化剂混合相；再根据实验及软件绘制的伪三元相图计算出水相、油相、乳化剂/助乳化剂混合相等各自添加的比例进行配制。 

第三大部分：辅助型皮肤外用祛斑功效纳米乳的制备：①首先选择并确定肉豆蔻酸异丙酯作为油相、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为乳化剂或表面活性剂，聚甘油脂肪酸酯为助乳化剂或助表面活性剂，三重蒸馏水作为水相；②再选择并确定30％过氧化氢、Symwhite-377德国高效美白祛斑剂、氮酮、柠檬酸、二水合柠檬酸三钠等为辅助型皮肤外用祛斑功效纳米乳体系中祛斑及辅助功效成分；③然后再选择并确定肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸馏水、30％过氧化氢、Symwhite-377德国高效美白祛斑剂、氮酮、柠檬酸、二水合柠檬酸三钠等辅助型皮肤外用祛斑功效纳米乳的配方组成部分；④最后，再进行辅助型祛斑功效纳米乳工艺流程和制备技术及操作方法的确定即首先分析并确定辅助型祛斑功效纳米乳的完整配方及其各原料的溶解特性，并将能溶于水的各成分按配方比例分别溶于水之中，使之成为水相；而将能溶于肉豆蔻酸异丙酯的各成分按配方比例分别溶于其中，使之成为油相；同样，将既不能溶于水、又不能溶于肉豆蔻酸异丙酯的各成分按配方比例分别溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、或者它们的混合物之中，使之成为乳化剂/助乳化剂混合相；再根据实验及软件绘制的伪三元相图计算出水相、油相、乳化剂/助乳化剂混合相等各自添加的比例进行配制。 

本发明的主要技术创新点： 

本发明的主要创新点：①将不同生物学功效、作用途径和理化特性的祛斑功效成分有机结合、并组成良好的共济协同作用体系尚属首创；②将目前国际上新型透皮传递给药系统(TDDS)纳米乳与Symwhite-377德国高效美白祛斑剂及诸种祛斑功效成分合理组合、并复合配制成高效皮肤外用祛斑功效纳米乳、且通过简单地涂抹方式进行美容祛斑方面应用尚属首创；③采用相似相溶的化学原理将诸多祛斑功效成分先分溶、后同溶、最后成功地溶于同一纳米乳体系的技术方法尚属首创；④按照药物冲击剂量及倍增协同原理将夜用型、日用型、辅助型三种祛斑功效纳米乳整合成一类皮肤外用治疗或预防皮肤色素或色斑的技术方法尚属首创；⑤利用纳米乳所具有的热力学稳定的、各向同性的、流动性好、清澈透明、晶莹剔透的、有细微黄色的、略带乳光的分散体系的特点，所配制的祛斑功效纳米乳不仅具有良好的感官性，且实际使用舒适性极佳；⑥利用纳米乳的分子粒径微小、分布也非常均匀等特点所配制的祛斑功效纳米乳不仅较其它剂型具有对皮肤渗透作用更快、吸收效果更好的特点，而且使用更加安全、无副作用；⑦使纳米乳体系增溶作用放大，大大提高单位体积溶媒中的功效成分浓度和剂量，使功效成分在纳米乳的微小液滴内的浓度可以达到很高，这对于功效成分快速通过表面活性剂分子组成的界面膜，从而，使其在面部皮肤上应用时，迅速形成功效成分储库，并使之按照梯度渗透规则，形成由高到低、由外向内的被动靶向作用和缓释控释效应，达到高效释放和显著疗效。而且，功效成分增溶在水包油型纳米乳液的小液滴中，避免了与连续相的接触，可以保护那些易于水解的功效成分在到达作用部位之前不被分解或水解；⑧采用法国从天然植物中提取的辛酸癸酸聚乙二醇甘油脂和聚甘油脂肪酸酯，且它们与纯净水相所占纳米乳体系近90％的比例，因此，胶而不粘，油而不腻，浓而不稠，对皮肤的刺激性小，安全性好，副作用少，毒性作用无，而且具有无损伤、无潮红、无知觉的表皮角质层自然隐性剥脱使其具有较好的去除已形成的皮肤色素沉着的效果。 

本发明实施时的主要注意事项： 

①为防止含有杂质或金属离子及微生物等污染，产品配制所用容器须按规定清洗和消毒，最好用强酸浸泡后水冲，再清水洗净，后用蒸馏水浸泡晾干，并置于烘箱高温消毒干燥后备用；②为产品质量、稳定性和使用效果，在进行产品配制时，务必高度注意所用原料的质量和来源；③为确保纳米乳体系配制成功，在进行产品配制时，纳米乳体系中油相、水相、乳化剂/助乳化剂的添加顺序和剂量要求准确无误；④本发明需要采用绘制伪三元相图法进行纳米乳的制备，选择将水相和油相按比例混合制备成二元液，同时用S/C混合液作为滴定液对二元液进行滴定，这样在滴定过程中只需观察一次相变过程，降低了用水相或油相作为滴定液进行滴定时出现两次相变而产生的误差，还可大大缩短配制的时间和准确性；⑤为提高工作效率或溶解速度，在有条件的情况下，可采用超声进行震荡以加速功效成分或添加剂的溶解，切记不要采用高温溶解的方法，以免破坏功效成分；⑥由于液态溶液的比重或密度不同的关系，在进行产品配制时，所选配制容器的容量一定要稍大于实际配制的产品量，这样既便于各成分充分混合和溶解，也便于超声震荡或者搅拌混匀，而不至于往外溢出；⑦由于本发明的产品配方中未添加防腐剂，故在进行产品配制时，应严格按照无菌操作要求进行操作，避免产品纳米乳产品受到污染，影响产品质量；⑧本发明的产品务必避光包装、并尽可能置于阴凉、干燥、通风、避光处保存；⑨功效成分属水溶性，则先将它溶于水相之中；如功效成分属油溶性，则先将它溶于油相之中；如功效成分属醇溶性，则先将它溶于醇剂之中，再分别溶于油相或水相或乳化剂/助乳化剂体系之中，之后，再按本发明设计的各项比例进行纳米乳配制；⑩配制纳米乳时，应掌握和控制好S/C的用量，原则上其添加量以确保能维持纳米乳相对稳定的最低剂量为宜。如功效成分添加后纳米乳各液相时再次出现浑浊或不溶解时，仍可先根据伪三元相图进行估算，并在配制最后的搅拌时，用水相滴定，或乳化剂/助乳化剂混合物滴定，或乳化剂或助乳化剂单独滴定，直至纳米乳澄清和透明为止。 

具体实施方式

本发明皮肤外用空白纳米乳的主要制备原料：肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC497)、三重蒸馏水或蒸馏水。 

本发明祛斑功效纳米乳中主要功效成分及辅助原料：德国新型高效美白祛斑剂苯乙基间苯二酚(Symwhite-377)、维生素E、辅助酶Q₁₀、谷胱甘肽、30％过氧化氢、乳糖酸、葡萄糖酸内酯、甘醇酸、氮酮、柠檬酸、二水合柠檬酸三钠等。 

本发明配制主要器材及软件：分析天平、药物天平、液体快速混合器、定时恒温磁力搅拌器、超声震荡仪、石英管玻璃双重蒸馏水器、一定规格的容器、烧瓶、烧杯、吸管、滴定管等。另外有分析软件Origin 7.0图形分析系统等。 

实施例一：夜用型皮肤外用祛斑功效纳米乳制备(以配制1000g为例) 

1.配方组成及用量：肉豆蔻酸异丙酯131g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯307.5g、聚甘油脂肪酸酯102.5g、三重蒸馏水338.6g、乳糖酸23.8g、葡萄糖酸内酯23.8g、谷胱甘肽23.8g、辅酶Q10 6.5g、氮酮6.5g、维生素E 22.9g、Symwhite-377德国高效美白剂13.1g。 

2.具体制备技术及操作方法： 

①用分析天平分别准确称取23.8g乳糖酸置于经过洗消过的1000mL三角烧瓶之中，再加入338.6g三重蒸馏水或者蒸馏水进行充分溶解后，再加入23.8g葡萄糖酸内酯，溶解后再加入23.8g谷胱甘肽，在70±5℃充分混合均匀后，用彩色记号笔清楚地标记为水相(I)410g，并将此溶液作为水相。 

②用分析天平准确称取131g重量的肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过洗消过的500mL三角烧瓶之中；然后，再准确称取13.1g的德国高效美白剂Symwhite-377，并直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯的三角烧瓶之中；轻轻混合均匀后，再将此三角烧瓶放置于温度为70±5℃的恒温水浴中，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解，将溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，依 次加入6.5g辅酶Q10，22.9g维生素E和6.5g氮酮，超声5min充分混合溶解后，用记号笔清楚标记为油相(II)180g。 

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)＝3∶1的比例，分别准确称取307.5g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和102.5g聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的1000mL洁净三角烧瓶之中；加盖，并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，并将其调至II档，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔清楚标记为S/C混合物(III)410g。 

④按油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝18％∶41％∶41％比例，分别取水相(I)410g、S/C混合物(III)410g置于第四个经过洗消过的2000mL洁净三角烧瓶之中。 

⑤将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)180g，并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min。 

⑥关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下2000mL三角烧瓶，观察其外观如是清亮橘黄色、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为1000g夜用型皮肤外用祛斑功效纳米乳。将其迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖密闭和包装，并统一置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中保存即可。 

实施例二：日用型皮肤外用祛斑功效纳米乳(以配制1000g为例) 

1.配方组成及用量：肉豆蔻酸异丙酯154.2g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯366g、聚甘油脂肪酸酯122g、三重蒸馏水248g、甘醇酸34.6g、谷胱甘肽17.4g、辅酶Q₁₀7.7g、氮酮7.7g、维生素E 27g、Symwhite-377德国高效美白剂15.4g。 

2.具体制备技术及操作方法： 

①用分析天平分别准确称取34.6g甘醇酸置于经过洗消过的1000mL三角烧瓶之中，再加入248g三重蒸馏水或蒸馏水进行充分溶解后，最后加入17.4g谷胱甘肽，在70±5℃充分混合均匀后，用彩色记号笔清楚地标记为水相(I)300g，并将此溶液作为水相。 

②用分析天平准确称取154.2g重量的肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过洗消过的500mL三角烧瓶之中；然后，再准确称取15.4g的德国高效美白剂Symwhite-377直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯的三角烧瓶之中；轻轻混合均匀后，再将此三角烧瓶放置于温度为70±5℃的恒温水浴中，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解，将溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，依次加入7.7g辅酶Q10，27g维生素E和7.7g氮酮，超声5min充分混合溶解后，用记号笔清楚标记为油相(II)212g。 

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)＝3∶1的比例，分别准确称取366g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和122g聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的1000mL洁净三角烧瓶之中；加盖，并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，并将其调至II档，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔清楚标记为S/C混合物(III)488g。 

④按照油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝21.2％∶48.8％∶30％比例，分别取水相(I)300g、S/C混合物(III)488g置于第四个洗消过的2000mL洁净三角烧瓶中。 

⑤将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)212g，并将整个体系在超声振荡器中超声5min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min。 

⑥关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下2000mL三角烧瓶，观察其外观如是清亮橘黄色、流体性和分散性好、有明显可见乳光，即为1000g日用型皮肤外用祛斑功效纳米乳。将其迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。 

实施例三：辅助型皮肤外用祛斑功效纳米乳(以配制1000g为例) 

1.配方组成及用量：肉豆蔻酸异丙酯84.7g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯330g、聚甘油脂肪酸酯110g、三重蒸馏水325.6g、30％过氧化氢117g、氮酮11g、Symwhite-377德国高效美白剂14.3g、柠檬酸4.6g、二水合柠檬酸三钠2.8g。 

2.具体制备技术及操作方法： 

①用分析天平分别准确称取4.6g柠檬酸和二水合柠檬酸三钠2.8g置于经过洗消过的1000mL三角烧瓶之中，再加入325.6g三重蒸馏水进行充分溶解后，最后加入117g过氧化氢(30％)，充分混合均匀后，用彩色记号笔清楚地标记为水相(I)450g，并将此溶液作为水相。 

②用分析天平准确称取84.7g重量的肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过洗消过的500mL三角烧瓶之中；然后，再准确称取14.3g的德国高效美白剂苯乙基间苯二酚(Symwhite-377)直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯的三角烧瓶之中；轻轻混合均匀后，再将此三角烧瓶放置于温度为70±5℃的恒温水浴中，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解；将溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，称取氮酮11g加入其中；充分混合溶解后，用记号笔清楚标记为油相(II)110g。 

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶聚甘油脂肪酸酯(C)＝3∶1的比例，分别准确称取330g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和110g聚甘油脂肪酸酯，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的1000mL洁净三角烧瓶之中；加盖，并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器，并将其调至II档，充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液 体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔清楚标记为S/C混合物(III)440g。 

④按油相(II)∶S/C(III)∶水相(I)＝11％∶44％∶45％比例，分别取水相(I)450g、S/C混合物(III)440g置于第四个经过洗消过的2000mL洁净三角烧瓶之中。 

⑤将上述水相(I)、S/C混合物(III)两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声2min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)110g，并将整个体系在超声振荡器中超声10min左右，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器，以200rpm·min^-1的转速磁力搅拌20min。 

⑥关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下2000mL三角烧瓶，观察其外观如是清亮透明、流体性和分散性好、有明显可见乳光者，即为1000g辅助型皮肤外用祛斑功效纳米乳。将其迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。 

本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行的描述，并非对本发明构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前题下，本领域中工程技术人员和学者对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。 

Claims (5)

1.一种皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品，包括夜用型、日用型、辅助型皮肤三种皮肤祛斑功效纳米乳，其特征在于这种祛斑功效纳米乳组合产品的配方组成及用量分别是：

夜用型皮肤祛斑功效纳米乳的配方组成及用量：肉豆蔻酸异丙酯110-150g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯280-320g，Plurol Oleique CC497 80-120g，三重蒸馏水或蒸馏水310-350g，乳糖酸18-28g，葡萄糖酸内酯18-28g，谷胱甘肽18-28g，辅酶Q₁₀3.0-9.0g，氮酮3.0-9.0g，维生素E 18-28g，Symwhite-377德国美白祛斑剂8.0-16.0g；

日用型皮肤祛斑功效纳米乳的配方组成及用量：肉豆蔻酸异丙酯120-180g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯320-380g，Plurol Oleique CC497 100-150g，三重蒸馏水或蒸馏水220-280g，甘醇酸28-38g，谷胱甘肽12-22g，辅酶Q₁₀ 6.0-12.0g，氮酮3.8-9.8g，维生素E 18-38g，Symwhite-377德国美白祛斑剂8.8-19.8g；

辅助型皮肤祛斑功效纳米乳的配方组成及用量：肉豆蔻酸异丙酯68-98g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯280-380g，Plurol Oleique CC497 80-138g，三重蒸馏水或蒸馏水280-368g，30％过氧化氢98-138g，氮酮8.8-13.8g，Symwhite-377德国美白祛斑剂8.8-18.8g，柠檬酸3.8-6.8g，二水合柠檬酸三钠1.8-3.8g。

2.根据权利要求1所述的皮肤外用祛斑功效纳米乳组合产品，其祛斑功效纳米乳组合产品的最佳各原料的重量配比分别是：

夜用型皮肤祛斑功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是：肉豆蔻酸异丙酯131g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯307.5g，Plurol Oleique CC497 102.5g，三重蒸馏水338.6g，乳糖酸23.8g，葡萄糖酸内酯23.8g，谷胱甘肽23.8g，辅酶Q10 6.5g，氮酮6.5g，维生素E22.9g，Symwhite-377德国美白祛斑剂13.1g，最终精确用量共计1000g；

日用型皮肤祛斑功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是：肉豆蔻酸异丙酯154.2g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯366g，Plurol Oleique CC497 122g，三重蒸馏水248g，甘醇酸34.6g，谷胱甘肽17.4g，辅酶Q10 7.7g，氮酮7.7g，维生素E27g，Symwhite-377德国美白祛斑剂15.4g，最终精确用量共计1000g；

辅助型皮肤祛斑功效纳米乳的最佳各原料的重量配比是：肉豆蔻酸异丙酯84.7g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯330g，Plurol Oleique CC497 110g，三重蒸馏水325.6g，30％过氧化氢117g，氮酮11g，Symwhite-377德国美白祛斑剂14.3g，柠檬酸4.6g，二水合柠檬酸三钠2.8g，最终精确用量共计1000g。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的夜用型皮肤外用祛斑功效纳米乳，其特征在于制备方法包括以下步骤：

①按上述夜用型皮肤祛斑功效纳米乳的原料配比，先用分析天平准确称取配方量的乳糖酸置于经过清洗消毒过的干燥三角烧瓶之中，加入三重蒸馏水或者蒸馏水进行充分溶解后，再准确称取配方量的葡萄糖酸内酯，将其用三重蒸馏水或者蒸馏水溶解后倒入盛有乳糖酸溶液的三角烧瓶之中，再在此三角烧瓶中加入配方量的谷胱甘肽；然后，迅速将上述成分在70±5℃充分混合均匀后，再用彩色记号笔将此混合溶液清楚地标记为水相(I)；

②用分析天平准确称取配方量的肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过清洗消毒干燥过的三角烧瓶之中；再准确称取配方量的德国美白祛斑剂Symwhite-377，并直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯的三角烧瓶之中；轻轻混均后，再将此三角烧瓶放置于70±5℃的恒温水浴箱中恒温水浴，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解；将溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，再依次分别加入辅酶Q₁₀、维生素E和氮酮，开启超声振荡器进行超声震荡5min并进行充分混合溶解后，用记号笔将此溶液清楚标记为油相(II)；

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶Plurol Oleique CC497(C)＝3∶1的比例，分别准确称取配方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和PlurolOleique CC497，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的洁净干燥三角烧瓶之中；加盖，并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器进行充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔将此溶液清楚标记为S/C混合物相(III)；

④按照油相(II)∶S/C混合物相(III)∶水相(I)＝18％∶41％∶41％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物相(III)置于第四个经过洗消过的洁净干燥三角烧瓶之中，进行充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器搅拌，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器进行搅拌；

⑤关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下2000mL三角烧瓶，观察其外观是清亮橘黄色、流体性和分散性好、有明显乳光者，即为皮肤外用的1000g夜用皮肤祛斑功效纳米乳；并将此1000g夜用皮肤祛斑功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的日用型皮肤外用祛斑功效纳米乳，其特征在于制备方法包括以下步骤：

①按上述日用型皮肤祛斑功效纳米乳的原料配比，用分析天平分别准确称取配方量的甘醇酸并置于经过清洗消毒过的干燥三角烧瓶之中，再加入配方量的三重蒸馏水或蒸馏水进行充分溶解后，再准确称取配方量的谷胱甘肽，直接加入至盛有甘醇酸溶液的上述三角烧瓶中，并在70±5℃充分混合均匀后，用彩色记号笔将此混合溶液清楚地标记为水相(I)；

②用分析天平准确称取配方量的肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过洗消过的三角烧瓶之中；再准确称取配方量的德国美白祛斑剂Symwhite-377直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯的三角烧瓶之中；轻轻混合均匀后，再将此三角烧瓶放置于70±5℃的恒温水浴中，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解；将此溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，依次分别加入配方量的辅酶Q₁₀、维生素E和氮酮，利用超声震荡仪器进行充分混合溶解后，用记号笔将此溶液清楚标记为油相(II)；

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶Plurol Oleique CC497(C)＝3∶1的比例，分别准确称取配方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和PlurolOleique CC497，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的洁净干燥三角烧瓶之中；加盖并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器进行充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔将此溶液清楚标记为S/C混合物相(III)；

④按照油相(II)∶S/C混合物相(III)∶水相(I)＝21.2％∶48.8％∶30％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物相(III)置于第四个经过洗消过的洁净三角烧瓶之中，并将两液相进行充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中震荡并超声，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器搅拌，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声震荡，或在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌搅拌；

⑤关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下三角烧瓶，观察其外观是清亮橘黄色、流体性和分散性好、有明显乳光者，即为皮肤外用的1000g日用皮肤祛斑功效纳米乳；并将此1000g日用皮肤祛斑功效纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的辅助型皮肤外用祛斑功效纳米乳，其特征在于制备方法包括以下步骤：

①按上述辅助皮肤祛斑功效纳米乳的原料配比，用分析天平分别准确称取配方量的柠檬酸和二水合柠檬酸三钠同置于经过洗消过的三角烧瓶之中，加入配方量的三重蒸馏水进行充分溶解后，最后加入30％的过氧化氢，充分混合均匀后，用彩色记号笔将此溶液清楚地标记为水相(I)；

②用分析天平准确称取配方量的肉豆蔻酸异丙酯，置于另一个经过洗消过的三角烧瓶之中；再准确称取配方量的德国美白祛斑剂-Symwhite-377，直接加入至盛有肉豆蔻异丙酯的三角烧瓶之中；轻轻混合均匀后，再将此三角烧瓶放置于70±5℃的恒温水浴中，并用超声振荡器进行震荡超声，使之完全溶解；将溶解后的上述体系自然放置，待恢复至室温后，称取配方量的氮酮并加入其中；充分混合溶解后，用记号笔将此溶液清楚标记为油相(II)；

③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S)∶Plurol Oleique CC497(C)＝3∶1的比例，分别准确称取配方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和PlurolOleique CC497，并将这两者原料置于第三个经过洗消过的洁净三角烧瓶之中；加盖并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上，打开液体快速混合器进行充分混合均匀，使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物，3-5min后，关闭液体快速混合器，取下三角烧瓶，并用记号笔将此溶液清楚标记为S/C混合物相(III)；

④按照油相(II)∶S/C混合物相(III)∶水相(I)＝11％∶44％∶45％的比例，先分别取水相(I)、S/C混合物相(III)并同置于第四个经过洗消过的洁净三角烧瓶之中，并两液相充分混合后，再在室温25℃条件下或者自然室温中，将其放入超声振荡器中超声震荡，或在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器搅拌，然后，再在此容器中直接加入油相(II)，并将整个体系在超声振荡器中超声震荡，或者在室温25℃条件下或者自然室温中，启动定时恒温磁力搅拌器搅拌；

⑤关闭超声振荡器或者定时恒温磁力搅拌器，取下三角烧瓶，观察其外观是清亮透明、流体性和分散性好、有明显乳光者，即为皮肤外用的1000g皮肤祛斑辅助纳米乳，将此1000g皮肤外用祛斑辅助纳米乳迅速分装于不同规格的避光玻璃容器之中，迅速加盖，包装，并置于干燥、通风、阴凉、避光的室温之中密闭保存即可。