CN101528276A - 过氧化氢递送系统 - Google Patents

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Abstract

提供了一种递送系统，例如一种皮肤敷料，包括含有过氧化氢的一个上组分，以及在水合状态下的一个下组分，这样当该上和下组分被置于彼此相接触时，过氧化氢迁移至该下组分。

Description

过氧化氢递送系统
发明领域
本发明涉及一种递送系统，例如包括过氧化氢的一种敷料，用于施加至人类或动物身体的一部分，尤其用于皮肤治疗，例如一个伤口部位。
发明背景
过氧化氢(H2O2)是一种已知的用于皮肤和伤口的抗微生物物质。它通过白细胞作为对感染反应的免疫防御活性的一部分以及通过酶超氧化物歧化酶的作用在体内自然地产生。没有已知的微生物逃脱机制，通过这些机制微生物可以逃脱它的作用并且它具有短的寿命，非常迅速地分解成组织中的水和氧。然而，过量的过氧化氢可以对组织细胞有毒，并且医学界盛行的态度是它潜在的毒性太大以至于不能证实其对皮肤或开放伤口的常规应用。即使如此，可以使用非常谨慎的有限量的过氧化氢作为一种手段来使伤口周围富集充足的氧气，假设很少(如果有的话)完整的过氧化氢到达这些活组织。过氧化氢酶以及分解过氧化氢的其他物质以足够的量存在于伤口内，以及在表皮内以确保非常快速的分解。
为了这些原因，需要提供一种手段将过氧化氢递送到伤口或皮肤，该手段超过了将一种过氧化氢源作为一种液体或一种膜或其他形式直接在伤口或皮肤上进行直接施用。如果要使过氧化氢有效地用于治疗伤口或皮肤，则需要一种更受控制的施用方法。
特别是，如果剂量水平通过一个简单的可实行的机制被可靠地并且自动地控制，过氧化氢可以被安全地使用至最大利益。任何这种机制将必须限制过氧化氢递送至伤口或皮肤的速率，这样在可感知的量能够离开该敷料之前，它即刻并且完全地分解成水和氧。在这种情况下，将有可能实现氧合作用，而伤口的组织未曾经历过氧化氢暴露。在某些类型的伤口敷料或器具中，过氧化氢可以被用来驱动从碘化物产生碘，假设在发生该反应的敷料内有一个反应器室，并且过氧化氢的进入可以被适当地调整。因此，过氧化氢可以在其自己的权限内作为一种抗微生物剂被用在伤口治疗或皮肤条件下，作为提供氧的一种方式或者为了受控的碘递送作为在原位驱动碘产生的一种方式。所希望的可能是同时提供所有三种功能。
过氧化氢作为一种抗微生物物质用于清洁各种类型的伤口以及作为一种生物上相容的一般杀菌剂已经使用很多年了。它通常作为一种比“漂白剂”(次氯酸钠溶液)环境上更加可接受的以及更安全的替代物被用于家庭和表面清洁。在医学应用中，已经使用了包含过氧化氢的软膏，例如用于治疗小腿溃疡、受压溃疡、较小的伤口和感染。然而存在与目前使用的过氧化氢相关的问题。过氧化氢溶液不稳定，容易氧化成水和氧；此外，高浓度的过氧化氢可以损伤普通皮肤并且损失伤口床内负责愈合的细胞。非常困难或者甚至不可能使用过氧化氢作为预先剂量的伤口敷料的一部分，因为其不稳定性可能使得产品具有不方便的很短的贮存期。在应用时配置简单的过氧化氢溶液将不能在一个有用的延长期限提供一种持久的递送。当它用在伤口治疗时(例如在英国药典中所描述)，需要非常高的浓度(典型地是3％)来达到在一个非常短的时间间隔一个强有力的抗微生物效果。即使这种类型的短爆发可能是有效的，因为过氧化氢的抗微生物功效以及当释放大量的气态氧时发生的不可避免的发泡的物理清洁效果，但是有其它缺点如这种高浓度可能相对地损害宿主细胞并且可能阻碍愈合过程。为此，过氧化氢的用途趋于被限制在伤口的最初清洁和消毒。即使如此，它是一种自然的防御物质，通过身体本身的细胞产生(纵然在较低的浓度下)并且它日益被认作一种细胞间和细胞内的信使分子，包含在细胞到细胞的分子信号和调节内。毫无疑问，如果过氧化氢可以在一个适当的时间进程以正确的浓度并且具有正确的附属分子或配方来使用，它潜在地是一种非常有益的分子。
W02005/072784涉及包含一种水合的水凝胶材料的一种皮肤敷料，其包括一种乳酸盐离子来源以及一种葡萄糖供给，它可以与包含一种预先制成的过氧化氢供给或者一种过氧化氢前体物质的一种重叠层结合使用。
发明概述
本发明提供了一种过氧化氢递送系统，包括含有过氧化氢的一个上组分，以及水合状态下的一个下组分，因此当上和下组分被置于彼此接触时，过氧化氢迁移至该下组分。
该递送系统优选地不含一种乳酸盐离子源以及一种葡萄糖供给。
该上组分可以是在湿润或干燥状态下，但是为了储存稳定性优选在干燥状态下。
该递送系统适合于将过氧化氢递送到人类或动物身体的一部分。然而，典型地它被施加至皮肤，例如一个伤口部位，并且在这种情况下，该递送系统采取一种敷料的形式并且该上和下组分是敷料组分。
该递送系统被设计为用作一个单独的单元，其中这两个组分在使用时集合在一起。该下组分是指靠近使用中的皮肤的组分，而该上组分位于该下敷料组分的顶端。
这些组分由可以作为一种粘附实体配制的一种材料构成，无论是以薄片(或膜)形式，还是作为一种无定形凝胶(例如可以从一个分配器挤压出)以及当被用于一种靶点时(例如一个伤口或一块皮肤区域)它将位于合适的位置。
“干燥状态”意思是在该材料中没有游离水，这样在温度、压力和湿度的正常环境条件下没有通过蒸发而发生显著的或可测量的水损失。干燥状态包括烘干状态，这是一个特别彻底干燥的状态。烘干状态意思是通过在一个水分不透过层封闭的一个环境内储存而维持的一个状态，其中该材料通过一种添加的干燥剂严格地保持不含水。
在实施方案中，其中该上组分是在干燥状态下，该过氧化氢特别稳定并且保持在该材料中。该上组分在合适的条件下储存一个延长的时间段，其中该过氧化氢在其中保持稳定。
含过氧化氢的上组分
该过氧化氢被掺合在该上组分内，其可被认为是该过氧化氢的一种“载体”材料。该上组分可以处于一种干燥的形式，如果这更加方便或成本有效，但是该载体材料处于一种水合的状态下同样是可以接受的，例如一种高水含量的水凝胶。该过氧化氢优选地分散遍及该上组分。典型地该上组分包含一种基质(无论是干燥状态或水合状态)，其中该过氧化氢分散在其中，优选地以一种适当均匀的方式。
该上组分优选地包含一种聚合物材料。
一种优选的聚合物材料包含聚乙烯醇(PVA)。PVA对于皮肤治疗用途具有方便和可接受的特性，例如是无毒的。PVA也容易处理和使用，当将PVA在水中的溶液干燥时容易形成一个膜，所得到的膜容易处理。PVA还容易得到并且便宜。不需要交联来形成一种固体材料，例如以一种膜的形式，尽管交联可以任选使用。基于分子量和水解程度，PVA在很宽范围的级别内可得，分子量和水解程度影响该材料的物理性质。适当级别的PVA可以容易选择来产生一种为一种特殊的预期用途而具有希望的性质的聚合物产品。例如，为了用于皮肤敷料，通过使用分子量在100,000至200,000范围内的PVA已经获得了良好的结果，基本上完全水解(98％-99％水解)，例如以来自Aldrich的编码36，316-2的形式，以非交联的形式。
另一种优选的聚合物材料包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP的性质非常接近PVA的性质，并且PVP对于皮肤治疗用途也是可以接受的。PVP在不同分子量的范围内很容易得到。适当级别的PVP可以容易地选择。例如，使用分子量平均为360,000的PVP已经获得了良好的结果，例如以来自Sigma的编码PVP360的形式，以一种非交联的形式。
可以使用聚合物材料的混合物，发现至少一些PVP的存在对于过氧化氢的稳定性是有益的。
可以选择该上组分的形式以适应预期的用途。对于用在皮肤敷料中，该组分方便地处于一种薄片、层或膜的形式。该层或膜典型地具有在0.01mm至1.0mm范围内的厚度，优选在0.05mm至0.5mm的范围内。
该过氧化氢可以按过氧化氢本身或者与其他实体组合或络合的过氧化氢的形式掺合到该上组分中。用一种过氧化氢尿素络合物已经获得了良好的结果：这作为一种干粉是可以获得的，并且因此容易处理，但是将释放过氧化氢。
该过氧化氢材料可以任选地包括一种支撑物以在当浸湿时提供硬度。
该过氧化氢材料也可以包括一种湿润剂，例如甘油或丙二醇，来帮助该干燥膜的弹性。
该上组分通过混合一种聚合物溶液(例如PVA和/或PVP的一种水溶液)以及过氧化氢(例如过氧化氢尿素络合物的一种水溶液)而方便地制成，并且干燥该混合物以产生一种固体材料，例如通过一个浇注过程以形成膜。合适的技术对于本领域的那些技术人员是熟知的。
下水合的组分
该下组分是处于一种水合状态，这意味着它包含足够的水用于在该上组分中携带的过氧化氢通过其结构扩散并且扩散至与该靶点(例如伤口或皮肤)的界面。如果该上组分以一种干燥状态供应，通过与该下组分的水接触变成含水(浸湿)的。在这种情况下，过氧化氢将溶解并且释放到该下组分中。在该下组分中需要足够的水在该材料和一种水源之间形成一个接触液体联接。
另外，该下组分提供了一种湿气源，其可以在使用中作用在一个目标伤口部位内来保持一个有益的潮湿环境。
该下组分的材料可以处于水凝胶、一种海绵、一种泡沫的形式或者亲水基质的一些其他形式，亲水基质能够保持足够的水以允许在该过氧化氢层和该靶点之间的一个受控的扩散程。优选地，该水将包含溶质，该溶质用来调节过氧化氢的通过，例如通过氢键合，氢键合可以通过适当浓度的聚合物实现，例如多糖类，包括糖胺聚糖类。优选地该层将包含聚丙烯酸的聚合物，例如聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(聚AMPS)，其用来传递固体凝胶性质同样还有稳定性来控制过氧化氢的传送。
该下组分可以按多种方式控制过氧化氢通量率，包括通过选择其物理维度(尤其是深度，影响扩散路径距离)，它的含水量(水越少引起越慢的扩散速率)，它的组合物(与固定的氢键合基团减慢过氧化氢运动)和/或与该靶点(例如伤口部位)的界面处的表面体系结构，和/或与该上组分的界面处(影响接触面积并且因此影响转移进或出该下组分的速率)，例如它可以具有一个波状外形(有可能缩成皱纹的)表面。
因为当浸湿时该上组分释放过氧化氢，该携带水的下组分可以既用作该过氧化氢的再水合/溶解的一种水源(如果在干燥状态下)又用作该过氧化氢通过该递送系统的手段，例如从一种敷料递送至一个伤口。水合/溶解的速率可以通过这两层的结合后的性质以及它们相互作用的方式来控制。这进而又可以调节过氧化氢到达例如一个伤口的速率，并且可以被用来保证该剂量仅有效地将一个伤口暴露至氧，而非暴露至过氧化氢(通过组织过氧化氢酶和在与该敷料直接接触中的其他分解过氧化氢的物质的作用)是足够的。
另外，该下组分可以作为一个反应器进行，其中该过氧化氢活跃地分解成氧和水(例如通过包含碘离子，这些碘离子经受与该过氧化氢的一个复杂的化学反应，得到适当的氧生产量)。该下组分还可以提供合成和递送活性伤口护理物质的益处，典型地是通过与过氧化氢的化学反应。例如，碘可以用这种方式合成，通过碘离子的氧化，作为一种抗微生物剂。同过氧化氢一样，伤口以一个可受控的速率得到碘是有益的，这样有足够的碘来杀死微生物，但是该水平足够低以避免对伤口组织的毒性作用。通过尿囊素的递送提供了另一个实例，其宣称具有愈合作用。尿囊素不稳定，因此对于该传输层优选预先配制相对稳定的尿酸盐离子，这些尿酸盐离子通过所进入的过氧化氢被氧化以产生尿囊素。
典型地，皮肤或伤口与该携带水的下组分直接接触。该下组分，优选当以如下所讨论的一种水合的水凝胶的形式，能够(取决于它的化学成分)起作用来吸收水和从一个伤口部位渗出的其他物质，使得该敷料通过从一个伤口部位除去这些物质来执行一个有价值的和有用的功能。
可以选择该下组分的形式以适应预期的用途。对于用于皮肤敷料，该材料方便地处于一种薄片、层或膜的形式。该层或膜典型地具有0.01mm至1.0mm范围内的一个厚度，优选地在0.05mm至0.5mm的范围内。
该下组分可以替代地处于一种无定形凝胶或洗剂的形式，优选一种水凝胶，不具有一种固定的形式或形状，其能够在三维空间被变形和成形，包括通过一个喷嘴被挤压。无定形凝胶典型地是不交联的或具有低水平的交联。可以使用一种剪切稀化无定形凝胶。当经受剪切力时(例如当通过一个喷嘴被灌注或挤压)这样一种凝胶是液体但是当静止时是凝固的。因此该凝胶可以处于一种可进行配制的可浇注或可挤压的组分的形式，例如从一个可压缩的管或一个像注射器的分配器，包含一个活塞和圆筒，典型地具有大约3mm直径的一个喷嘴。这样一种凝胶能以一种表面层的形式被使用，或者作为一种完全适合的凝胶进入一个伤口腔洞内，该凝胶填充进可得的空间并且接触该伤口表面。
这种方法在腔洞伤口的治疗中找到了特殊的应用，例如通过从一个管或注射器挤压，腔洞用该无定形凝胶和置于该凝胶上的一个上组分(例如一个膜，可能以卷起的状态)填充。还有可能将该材料以待填充进一个腔洞的绳或带的形式携带。在浸湿该上组分时，例如通过来自该凝胶或洗剂的水，过氧化氢被释放出并且与该伤口部位的过氧化氢酶反应产生氧。如果该凝胶或洗剂包括碘离子，那么或者在该凝胶内产生大部分氧(如果该碘离子处于一个低浓度)或者产生大量水平的碘和氧(如果该碘离子处于一个适合的增加的浓度)。
一个典型的无定形凝胶配方的实例是：15％w/w的AMPS(钠盐)，5％w/w的葡萄糖，0.05％的w/w碘化钾，0.1％的乳酸锌，0.19％的聚乙二醇二丙烯酸酯以及0.01％的羟基环己基苯基酮，用分析等级去离子(DI)水将体积补充至100％。这些试剂被充分地混合和溶解，然后聚合30秒-60秒之间，使用一个递送大约100mW/cm2的UV-A(紫外线A幅射)灯，以形成所需的水凝胶。这可以处于一种扁平薄片的形式，或者更方便地，位于塑料注射器内。然后该无定形凝胶可以从一个注射器配制进一个靶点。
水凝胶
该下组分优选地处于一种水合的水凝胶的形式。一种水合的水凝胶意思是一种或多种处于水合形式的基于水的或水性的凝胶。一种水合的水凝胶能够起作用来吸收水和从一个伤口部位渗出的其他物质，使得该敷料通过从一个伤口部位除去这些物质而执行一种有价值的和有用的功能。该水合的水凝胶也提供了一种湿气源，其可以在使用中起作用来维持一个伤口部位潮湿，帮助愈合。该水合的水凝胶也作为一种水源，引起过氧化氢的释放。一种水合的水凝胶的用途具有其他益处，如在WO 03/090800中所讨论。
合适的水合的水凝胶在WO 03/090800中披露。该水合的水凝胶方便地包含亲水聚合物材料。合适的亲水聚合物材料包括聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸盐，例如由First Water Ltd以专有的薄片水凝胶的形式供应，包括聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(聚AMPS)或它的盐(例如在WO 01/96422中所描述)，多糖类例如多糖胶质，特别是黄原胶(例如按照商标Keltrol可以获得)，不同的糖类，多元羧酸类(例如按照商标Gantrez AN-169BF从ISP欧洲可以获得)，聚(甲基乙烯醚共-马来酸酸酐)(例如按照商标Gantrez AN 139可以获得，具有在20,000至40,000范围内的分子量)，聚乙烯吡咯烷酮(例如以被称作PVP K-30和PVP K-90的可以商购到的形式)，聚氧化乙烯(例如按照商标Polyox WSR-301可以获得)，聚乙烯醇(例如按照商标Elvanol可以获得)，交联的聚丙烯酸的聚合物(例如按照商标Carbopol EZ-1可以获得)，纤维素和改性纤维素，包含羟丙基纤维素(例如按照商标Klucel EEF可以获得)，羧甲基纤维素钠(例如按照商标Cellulose Gum 7LF可以获得)以及羟乙基纤维素(例如按照商标Natrosol 250LR可以获得)。
亲水聚合物材料的混合物可以用于凝胶中。
在亲水聚合物材料的一种水合的水凝胶内，所希望的是该亲水聚合物材料，基于该凝胶的总重量，以至少按重量计1％的浓度存在，优选至少2％，更优选至少5％，仍然更优选至少10％，或者至少20％，希望的是至少25％并且甚至更希望的是至少30％。可以使用甚至更高的量，基于该凝胶的总重量，高达大约按重量计40％。
一种优选的水合的水凝胶包含聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(聚AMPS)或它的盐，优选以该凝胶总重量的按重量计大约30％的量。
该下组分可以通过已知的方式生产。优选地通过AMPS单体的聚合作用生产，该AMPS单体以大约40％w/v的速度溶解在缓冲至大约5.5的pH的一种溶液中，包含控制过氧化氢传输或反应的速度所需的任何其他成份，例如碘化物。如果需要碘化物主要是仅为了将过氧化氢分解成氧和水，该碘化物浓度应该是大约0.01％w/v。如果它被用来既释放氧又合成碘，那么碘化物的水平应该是从大约0.05％w/v至大约0.2％w/v。用于生产这种材料的方法如在专利号EP1631328中所描述。
用途
对于在身体上的用途，该递送系统，例如一种皮肤敷料，可以通过将该上组分敷设在该下组分上来简单地组合。这可以远离该皮肤/伤口表面进行，在这种情况下该复合敷料作为一个单一实体被置于该皮肤/伤口上，该过氧化氢上组分面向外，远离该皮肤表面。替代地，该下组分可以首先施用于该靶点皮肤或伤口部位，并且然后该过氧化氢组分可以被加到顶端。两种组分也可以按尺寸裁减，如果该敷料对于将治疗的区域太大的话，其中该上组分保持比该下组分小，因此阻止该上组分与该皮肤或伤口表面直接接触。
通常该下组分将直接置于身体上，但是有可能存在介入材料。
对于大多数身体治疗，该递送系统通过位于或接近人或动物的皮肤被用于皮肤治疗，例如在一个伤口上或为了美容或治疗目的将被处理的上一块皮肤区域上，例如对于如上所讨论的一个很宽范围的条件的治疗。
如果该上组分是在一种干燥状态下(例如一种PVA膜)，使用时它们刚被放在一起它就自动被供应有来自该下组分的水。一旦再水合，该过氧化氢以一个预先确定的速度可以迁移进该下组分并且因此到该敷料和该伤口或皮肤之间的界面。如果该过氧化氢层已经含水(例如一个具有溶解的过氧化氢的40％w/v的聚AMPS水凝胶)，然后它仅保持该过氧化氢扩散进入并且通过该下组分。在两种情况下，过氧化氢以一个适合的速度释放，具有如上所讨论的已知的有益效果。
特别是，该复合敷料可以用于一种皮肤治疗敷料或伤口敷料。
可任选的成份
除了本质上用于控制过氧化氢的通道和/或与过氧化氢反应以在合适位置产生有益试剂的组分之外，该敷料，以及优选地该下组分，可以掺合一种或多种其他有效成分，例如锌离子，如在WO 2004/108917中所披露。已知锌离子与过氧化氢形成稳定络合物，帮助过氧化氢递送至该目标部位。锌也是一种必要的营养的痕量元素，其在健康组织的生长和修复中具有多种功能。
在本发明的第二方面，该递送系统内可以包括乳酸盐离子。乳酸盐离子在该递送系统内具有温和的缓冲效应。乳酸盐离子也被认为在刺激血管发生(新血管的生长和再生)上具有重要的作用。然而，乳酸盐离子在本发明的第一方面是缺失的。
在本发明的第二方面，该递送系统内可以包括一种葡萄糖源。葡萄糖被认为参与(作为一种代谢前体)建立不同类型的多糖类，这些多糖形成细胞外基质(ECM)，对组织修复和愈合是必要的。这种类型优选的皮肤接触层披露于我们的欧洲专利申请号04250508.1中以及英国专利申请号0427444.5中。然而，在本发明的第一方面不存在一种葡萄糖源。
包装
该递送系统方便地包括，或使用一种覆盖层或外层以已知的方式来将该敷料粘附至人或动物受试者的皮肤。
该递送系统的组分优选在使用前单独包装以优化性能，例如被密封在合适的无菌不透水包装内，例如层压铝箔的包装内。
优选实施方案
在一个优选实施方案中，该递送系统是一种敷料，其包含一种干燥状态下的一种层形式的上组分，该上组分包含一种过氧化氢尿素络合物和PVA，以及一种下组分，它是一种一种层形式的聚-AMPS水凝胶。
在以下实例中将通过说明参照附图对本发明进行进一步描述，其中：
图1是一张电流(单位微安)对时间(单位分)的图，示出了由根据本发明的一种聚合物膜结合一个含碘的水凝胶传输层而致的碘产生量；
图2是氧合效应(与100％下大气氧相比)对时间(单位分)的图，示出了由根据本发明的一种聚合物膜结合一个水凝胶层而致的氧产生量；以及
图3是一个从干燥储存的膜回收的H2O2对储存时间(单位天)的图，以回收的μg H2O2每毫克膜表示。
图4是一个电流(单位微安)对时间(单位分)的图，显示了由根据本发明的一个聚合物膜以及由包含葡萄糖和/或乳酸盐离子的聚合物膜而致的碘生成。
实例1
将聚乙烯醇(PVA)(98％-99％水解，分子量124,000-186,000，来自Aldrich编码36，316-2)溶解在去离子水中达到一个5％w/w的最终浓度。将该水加热至沸点，并且在不断搅拌下缓慢加入该PVA颗粒。水的温度保持在80℃或以上，直至该PVA溶解。该PVA溶液在使用前允许冷却至大约(21℃)的室温。
将脲过氧化氢(UHP)(包含35％的过氧化氢，来自Sigma编码U1753)加入到该5％的PVA溶液中，得到1.0％w/w。这给出一个4.95％w/w的最终PVA浓度。该UHP容易溶解，并且需要在室温下(21℃)仅轻微搅拌来溶解该粉末。
为了形成构成一种上组分的干燥膜，使用了一个表面积为124cm2的塑料容器。向其中倒入10克或者20克的UHP/PVA溶液。该UHP/PVA溶液在整个表面均匀散开，并且置于40℃下干燥16小时-24小时。在将这些膜干躁之后，在室温下(21℃)将它们移走并且置于密封的塑胶袋内。这些膜具有大约0.1mm或0.2mm的一个厚度，这取决于所用的UHP/PVA溶液的量。
为了评估过氧化氢(H2O2)从该UHP/PVA膜的释放，碘和氧的产生量利用电流电化学(amperometric electrochemistry)从一个二级水合的水凝胶测量。
构成一种下组分的一个水合的水凝胶层被配制成包括按重量计以下成份：
水(来自Fisher，蒸馏的，去离子的，分析等级)     64.7％
AMPS钠(来自Lubrizol，AMPS2405单体)             30.0％
聚乙二醇二丙烯酸酯(来自PEG400二丙烯酸酯，UCB Chemicals，作为Ebecryl 11可以获得)(一种交联剂)                0.19％
1-羟基环己基苯基酮(来自Aldrich-40，561-2)(一种光敏引发剂)                                                0.01％
无水葡萄糖，(来自Fisher，分析等级，编码GO50061)5.00％
碘化钾(来自Fisher，分析等级，P584050)          0.05％
左旋乳酸锌水合物(来自Aldrich)                  0.10％
将该混合物配制进包含一个聚酯粗布(聚酯无纺的，开放的网状支撑物，可以从HDK Industries公司得到，产品编码5722)的浇注盘内，尺寸为100mm×100mm，深度大约1.5mm。该水凝胶然后通过暴露于一个紫外灯的照射下在大约100mW/cm2的额定功率高达60秒而被固定。该水凝胶然后允许被冷却至30℃或更低。
使用一种Ezescan仪器和英国Luton Whistonbrook Technologies提供的软件进行测量(Ezescan是一个商标)。使用包含一个用碳糊筛网印刷的氧化铝衬底的一个传感器(来自英国Electra Ltd的ED5000)以产生3个电极(工作电极、参比电极和对电极)进行测量。该参比电极被进一步涂敷Ag/AgCl糊。为了测量氧，并且阻止来自过氧化氢的干扰，该氧传感器被包裹并且密封在一个0.005英寸(0.013mm)厚的一个特氟隆(Teflon)氟碳单一层内(特氟隆是一个商标)。这形成了能够放进电极缓冲的一个腔。为了测量碘的产生量，在16小时内应用一个-100mV的电势，并且为了测量氧的产生量，在16小时内使用了一个-550mV的电势。
碘测量：
该开放的传感器通过一个合适的连接器块和引线被连接至该Ezescan仪器。该块和传感器被包含进一个腔内，以使得通过蒸发水损失最小化。25μl的0.1M KCl溶液被添加到该工作电极。一个5×5cm×0.1cm正方形的二级水凝胶被放置在该KCl和传感器上，因此该工作电极处于该水凝胶的中心。一个2×2cm正方形的UHP/PVA膜被放置在该水凝胶的中心，直接在该电极之上。然后使用该电势，并且在25℃进行该实验16小时，每分钟读取产生的电流。
由于UHP释放，该过氧化物将碘化物氧化成碘并且扩散遍及该水凝胶。该碘然后可以在该电极减少，并且所产生的电流被用作过氧化物释放的一个标记物。
这些结果在图1中示出。这些结果表明(i)产生了碘，并且(ii)不同重量的PVA/UHP膜释放出一个增加量的UHP。
氧测量：
将该传感器用0.1M KCl填充，并且在使用前在该溶液中浸渍24小时。该传感器用新鲜的0.1M KCl清洗和再填充。该开口端被密封以阻止流体损失。该传感器通过一个合适的连接器块和引线被连接至该Ezescan仪器。该单元和传感器被包含进一个腔内，以使通过蒸发的水损失最小化。对于该传感器上面的特氟隆(Teflon)，加入25μl的去离子水，并且然后使用一个-550mV的电势。监测该电流响应直至在大约-2.5μA形成指示与大气氧的平衡的一个稳定态。然后将水移走并且用在水中的25μl 0.1mg/ml的过氧化氢酶(相当于6活力单位)替代。
在这上面，放置一个5×5cm正方形的二级水凝胶，之后是一个2×2cm正方形的UHP/PVA膜。该实验在25℃进行16小时，每分钟读取电流。该技术的原理与可商购的‘克拉克氧传感器’的原理相同。如果氧通过过氧化氢酶介导的过氧化氢分解而产生，它将通过该特氟隆层扩散进该电极电解质并且在KCl中平衡，其中它将对于(vs.)该Ag-AgCl参比电极在-550mV平衡的一个工作电极时减少。所得到的阴极电流与溶解的氧的浓度成比例。
结果如图2所示，它是一个以大气氧(作为100％)的百分比表达的氧产生量对时间的图。该特氟隆涂敷的传感器用大气氧(稳定态被标为100％)平衡。在运行开始后大约50分钟，过氧化氢酶被施加到该特氟隆表面，之后施加到该水凝胶层(与碘实验使用相同的组合物)，然后该PVA/UHP膜被加在最上面。
图2表明(i)产生了氧并且在该电极可测量，以及(ii)增加了重量的PVA/UHP膜递送不同体积的氧。
实例2
如实例1所描述制备5％w/w的PVA溶液。
通过在95g去离子水中溶解5g PVP(360,000平均分子量，Sigma编码PVP360)制备5％w/w的PVP溶液。该PVP是冷水可溶解的并且不需要任何其他处理。
使用这些母液，制备以下各项：
样品1：向5％的PVP溶液加入水以得到0.5％w/w。最终[PVP]＝4.92％w/w。
样品2：向5％的PVA溶液加入UHP以得到1.4％w/w。最终[PVA]＝4.93％w/w。pH＝5.9。
样品3：如样品2，但是用少量的柠檬酸调节pH以得到pH 4.3。
样品4：向5％的PVA溶液加入UHP以得到1.4％w/w，并且加入PVP以得到1％w/w。最终[PVA]＝4.88％。pH＝5.9。
样品5：如样品4，但是用少量柠檬酸调节pH以得到pH 4.3。
将10g每种样品配制到一个8.4cm直径的培养皿内，并且在40℃干燥18小时。然后将样品2-5在室温下(大约21℃)储存在一个干燥器内，同时将样品1在室温下(大约21℃)不进行干燥而储存。
使用以下方法测试样品的过氧化氢。
将10mg每种膜移走并且置于一个7ml的小巧的容器内。加入1ml的去离子水，并且这些样品浸湿30分钟以允许过氧化氢扩散出。向一个4ml试管中加入2.2ml的去离子水、0.5ml 0.1M的磷酸钠pH 5.0(用柠檬酸)、0.1ml 1mg/ml的乳过氧化物酶、在DMSO中的0.1ml3mg/ml TMB(四甲基联苯胺)。然后将0.5ml的浸湿样品的水加入到该试管内，混合并且允许静置5分钟以便颜色显现。5分钟之后，然后在630nm处读取该颜色。然后从过氧化氢在水中的一个标准曲线估计存在的过氧化氢的量，使用同样的测定方法测定。
图3中的结果表明了在PVP、PVA和PVA+PVP膜中过氧化氢的稳定性。在测试期间，维持稳定的过氧化氢膜。PVP的用途显现出是帮助膜内的过氧化氢稳定性。这被认为是由于已知的在PVP和过氧化氢之间的络合作用。
实例3：
如实例1中所描述制备5％w/w的PVA溶液。
向该5％的PVA溶液加入PVP(360,000平均分子量，Slgma编码PVP360)和H2O2(30％w/w，Sigma编码H1009)以得到最终浓度分别为1％和0.5％。PVA最终浓度为4.85％。20g的这种混合物被倒入一个10cm2的盘内并且在40℃干燥16小时。
使用以下配方制备二级水凝胶层：
试剂                     凝胶1     凝胶2     凝胶3     凝胶4
水(来自Fisher，蒸馏的，  64.7％    67.8％    69.7％    69.8％
去离子的，分析等级)
AMPS钠(来自Lubrizol      30.0％    30.0％    30.0％    30.0％
AMPS 2405单体)
聚乙二醇二丙烯酸酯       0.19％    0.19％    0.19％    0.19％
(PEG700二丙烯酸酯，来
自Aldrich-455008)(一
种交联剂)
1-羟基环己基苯基酮(来    0.01％    0.01％    0.01％    0.01％
自Aldrich-40，561-2)
(一种光敏引发剂)
无水葡萄糖，(来自        5.00％    5.00％    0％       0％
Fisher，分析等级，编码
GO50061)
碘化钾(来自Fisher，分    0.05％    0.05％    0.05％    0.05％
析等级，P584050)
左旋乳酸锌水合物(来自    0.10％    0％       0.10％    0％
Aldrich)
将50g每种配方倒入一个10cm2的盘内并且在100mW/cm2UV照射下聚合25秒。将这些凝胶移走并且在使用前在4℃下储存。
在该二级水凝胶内葡萄糖和乳酸盐的作用是使用碘作为H2O2释放的一个标记物进行检验。该开放的传感器通过一个合适的连接器块和引线附加到该Ezescan仪器。该块和传感器被包含在一个腔内以使通过蒸发的水损失最小化。将30μl 0.1M的KCl溶液加入到该工作电极。将一个5×5cm正方形的二级水凝胶置于该KCl和传感器上，因此该工作电极处于该水凝胶的中心。将一个2×2cm正方形的H2O2/PVA膜置于该水凝胶的中心，直接在该电极上方。然后使用电势，并且该实验在25℃进行16小时，每分钟读取产生的电流。
由于释放出H2O2，该过氧化物将碘化物氧化成碘并且扩散遍及该水凝胶。然后该碘在该电极减少，并且产生的电流被用作过氧化物释放的一个标记物。
讨论：
参考实例1和图1和2，碘和氧的产生量是过氧化物释放的直接结果。当该干燥的PVA/UHP层被放置在该水凝胶上时，该PVA膜充分水合以允许释放UHP。该PVA膜保持完整并且能够被完全移走。因为该水凝胶包含碘离子，该过氧化物与这些反应以形成碘，遵循以下反应式：
H2O2+2I-+2H+→I2+2H2O
该碘然后将通过该凝胶扩散并且扩散至该传感器电极。如图1所示，该响应是依赖UHP容积的，以更大重量的PVA膜递送一个更大的碘反应。当该碘化物耗尽时，该碘的图下倾。这是由于碘在该水凝胶内从表面蒸发，因此驱使在该水凝胶内碘浓度的下降。
图2的氧合作用图也证明在与该水凝胶接触时的水合之后可从该PVA膜的释放UHP。该传感器用环境空气平衡以得到一个稳定的图。这作为100％。从该点的减少将表明在该传感器的氧浓度正被降低，同时任何增加将显示该氧浓度正被提高至高于环境空气的浓度。图2清晰地显示发生了该氧浓度相对于空气浓度的增加。再次，该PVA膜的重量给出一个不同的氧的响应，显示该增加的PVA膜厚度能够将更多的UHP递送进入下面的水凝胶。还有，该水凝胶配方与用于该碘实验的一样，即该水凝胶包含碘化物，并且因此在该氧合作用实验过程中产生碘。这表明UHP是过量的，并且能够驱动碘和氧的产生量。
另外，在图3中存在的图表清晰地显示该过氧化物能够配制成稳定的干燥的膜。过氧化氢被配制进仅为PVA的膜、PVA+PVP的膜以及一个仅为PVP的膜。已知PVP与过氧化氢形成络合物，并且因此假设该配方中存在的PVP帮助过氧化氢在干燥和储存过程中的稳定性。该图显示表明％PVP增加(从0％至1％至5％)，可回收的过氧化氢也增加了。因此在该配方内的PVP作为一种过氧化氢稳定剂的用途是有利的，但是它不是实质的，因为仅有PVA的膜也提供了一种稳定的过氧化氢回收(虽然在一个低水平)。
图4示出了在该水凝胶内葡萄糖和乳酸盐存在或缺失下的碘产生量。总体而言，这些图表明在碘的产生量上没有有效功率，尽管有很小的差别。这些差别的最可能的原因是由干燥过程引起的PVA/PVP/H2O2膜的厚度的变化，这将产生进入该含碘化物的水凝胶的H2O2的不同剂量。但是总体而言，该图表明碘的产生量不被葡萄糖、乳酸盐或二者的缺失所阻碍，即：使用H2O2的碘产生量不取决于该水凝胶层内的葡萄糖和/或乳酸盐的存在。

Claims (14)

1.一种过氧化氢递送系统，包括含有过氧化氢的一个上组分，以及在水合状态下的一个下组分，这样当该上和下组分被置于彼此接触时，过氧化氢迁移至该下组分。
2.根据权利要求1所述的一种递送系统，该递送系统不含乳酸盐离子源以及葡萄糖的供给。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的一种递送系统，其中该上组分处于干燥状态。
4.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，该递送系统是一种皮肤敷料并且该上和下组分是敷料组分。
5.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，其中该上组分包含一种聚合物材料。
6.根据权利要求6所述的一种递送系统，其中该聚合物材料包含聚乙烯醇。
7.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，其中该上组分是处于一种薄片、层或膜的形式。
8.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，其中该过氧化氢是处于一种过氧化氢尿素络合物的形式。
9.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，其中该下组分包含一种水合的水凝胶。
10.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，其中该下组分包含碘离子。
11.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，其中该下组分是处于一种薄片、层或膜的形式。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的一种递送系统，其中该下组分是处于一种无定形凝胶或洗剂的形式。
13.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，该递送系统包含锌离子。
14.根据以上权利要求中任一项所述的一种递送系统，其中该上和下组分在使用之前被分别包装。
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