CN101528246A - 治疗和/或预防胃肠道感染的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体，尤其是幽门螺杆菌感染和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病的组合物。该组合物包含豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物。

Description

治疗和/或预防胃肠道感染的组合物
技术领域
本发明涉及胃肠道病原体，特别是幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染的治疗和/或预防。
发明背景
胃肠道感染是许多人，特别是婴儿和免疫系统受损或患有胃肠道疾病的患者中的一个主要问题。产生的疾病可以威胁生命。大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门氏菌属(Salmonella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、梭菌属(Clostridium)、肠杆菌属(Enterobacter)和螺杆菌属(Helicobacter)，例如幽门螺杆菌经常导致胃肠道感染。
幽门螺杆菌(H.pylori)是革兰氏阴性、微需氧、有鞭毛的细菌，其一旦感染人类则寄生在人胃黏膜。幽门螺杆菌感染与严重的胃病，如胃炎、消化性溃疡和胃癌相关。世界卫生组织已经将幽门螺杆菌分类为I类致癌原。幽门螺杆菌感染通常是慢性的并且未经特别治疗多半不会痊愈。
主要在幼童时期感染幽门螺杆菌。大多数儿童在其生命的头5年被感染[Vandenplas Y，Curr Opin Infect Dis 2001；14(3)：315-321]。到10岁时，在发展中国家总流行超过75％，然而，在发达国家10％被感染，但是，在来自于下层社会经济群体的儿童中，流行可以升高到30-40％。
仍未完全了解幽门螺杆菌的传播机制并需要进一步的阐明。在当前的讨论中认为其传播是口-口、胃-口(经由呕吐)、粪便-口模式、饮用水供应(在发展中国家)抑或是不正确清洁的内窥设备。
根除幽门螺杆菌感染的治疗需要3到4种药物。现在，加拿大和大多数欧洲的幽门螺杆菌研究小组推荐(成人中)三联治疗方案：质子泵抑制剂联合两种抗生素(例如克拉霉素和阿莫西林)，每日两个剂量，治疗1-2周。治疗非常昂贵并且也存在增加细菌菌株抗生素耐药性及不成功的治疗后再次感染的风险。儿童的治疗可能是降低感染发生率和与幽门螺杆菌相关疾病有关的发病率以及死亡率的花费最大的有效方法。截止目前还没有针对治疗儿童的需求的指导方针。人疫苗也还没用。预防性和治疗性疫苗接种已经在动物模型中取得成功，但转变为人疫苗依然困难，部分是因为胃的免疫学仍然所知甚少。
关于利用抗生素进行治疗和利用疫苗接种进行预防的问题，应该阻止幽门螺杆菌附着到胃黏膜上。没有该细菌的附着，导致胃炎或可能的癌症的相关炎症的风险就会被降低到最低。已经证明饮食调节(益生菌剂)在体内和体外支持幽门螺杆菌感染治疗或预防中是有用的[Michetti P等人，Digestion 1999；60(3)：203-209和Midolo PD等人，J Appl Bacterid 1995；79(4)：475-479]。
WO 94/18986涉及含有至少一个末端L-岩藻糖单位的二糖糖苷或寡糖糖苷在制备用于治疗或预防涉及人胃黏膜中幽门螺杆菌感染的人类疾病的药物组合物中的用途。
EP 0713700公开了通过施用脂肪酸的C8-C16单酰甘油或月桂酸抑制螺杆菌属的方法。通过营养组合物方便地施用单酰甘油和/或月桂酸。
EP 1178104涉及一种营养组合物，其包含特定精油和/或分离自该精油的特定纯化合物，用于预防或治疗类螺杆菌属生物的感染。该营养组合物也可能含有碳水化合物源、脂肪源和/或饮食蛋白质源，豌豆蛋白质是它们之一。
JP 2005255679公开了通过用蛋白酶处理酪乳获得的多肽，其不仅具有抑制幽门螺杆菌附着到胃黏膜的效力，也具有将幽门螺杆菌从幽门螺杆菌载体的胃黏膜分离的效力。
JP 2001335504公开了幽门螺杆菌繁殖抑制剂，其包含作为活性成分的大豆蛋白质酶水解物。
DE 10317935公开了酪蛋白制备用于预防或治疗螺杆菌属感染和预防螺杆菌属感染导致的疾病的组合物的用途。
发明概述
本发明涉及包含豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物的组合物在治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病中的用途，特别的感染由选自下述内容的胃肠道病原体导致：螺杆菌属、大肠杆菌、沙门氏菌属、弯曲杆菌属、梭菌属和肠杆菌属。本发明进一步涉及豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物在制备用于治疗和/或预防上面分别限定的感染或疾病的组合物中的用途。
本发明人发现，豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和骆驼酪蛋白水解物(在下文中统称为“本发明蛋白质组分”)能抑制幽门螺杆菌附着到胃黏膜细胞上。如在本发明中所用，术语豌豆蛋白质水解物和骆驼酪蛋白水解物(在下文中统称为“本发明蛋白质水解物组分”)指其肽和/或其糖缀合物(glycoconjungates)，但优选指通过豌豆蛋白质水解获得的和/或通过骆驼酪蛋白水解获得的肽。附着的抑制使这些蛋白质组分特别适用于螺杆菌属感染的治疗和/或预防的方法。
使用豌豆蛋白质水解物已经获得了特别好的结果。优选地，通过水解豌豆蛋白质分离物获得豌豆蛋白质水解物。豌豆蛋白质分离物优选每100克豌豆蛋白质分离物含有至少75wt.％的豌豆蛋白质。
能将本发明蛋白质组分以及特别的本发明蛋白质水解物组分容易地添加到婴儿制剂，幼儿产品和青少年产品中。容易、安全地使用该蛋白质组分这一点使本发明具有特别的重要性，因为药物通常面临副作用问题以及昂贵的多药物治疗被规避了。本发明蛋白质组分也适用于成人。
使用本发明蛋白质组分，特别是本发明豌豆蛋白质水解物的额外优点是，它优选地且通常易溶于水，例如，使它特别适用于液体营养产品。这带来了下述优点：不必将本发明抗感染蛋白质组分单独给予(例如给予婴儿)，而是可以在营养组合物中共同给予。
因为婴儿期增加的母乳专一喂养的持续时间具有长期的对慢性幽门螺杆菌感染以及因此的胃癌风险的保护效力(J Pediatr Gastroenterol Nutr.2005 Nov；41(5)：617-20)，也特别渴望保护那些接受婴儿制剂的婴儿免遭幽门螺杆菌感染。令人惊奇地发现本发明蛋白质组分(特别是豌豆蛋白质水解物)能用于降低和/或阻止幽门螺杆菌感染。
在进一步的具体实施方案中，能将本发明蛋白质组分合适地用于预防胃肠道病原体感染，以避免在抗生素治疗后再次被胃肠道病原体感染，特别地用于预防幽门螺杆菌感染，以避免在抗生素治疗后再次被幽门螺杆菌感染。
因为已经公开了幼年时期幽门螺杆菌感染增加了肠癌，特别是胃癌、胃炎和消化性溃疡发生的风险，本发明也提供了通过给予豌豆蛋白质水解物和/或骆驼乳蛋白质水解物来预防这些疾病的方法。
优选实施方案的详述
本发明提供了包含豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物的组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病的组合物中的用途。
本发明也提供治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与胃肠道病原体感染相关的疾病的方法，所述方法包含将豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物施用予哺乳动物。优选地，该哺乳动物是婴儿或儿童，更优选地，0-5岁的婴幼儿和/或患有胃十二指肠疾病的患者。
在进一步的方面，本发明提供了含有提供5-50％总卡路里的脂质组分、提供5-50％总卡路里的蛋白质组分和提供15-90％总卡路里的碳水化合物组分的组合物。所述组合物的特征在于，蛋白质组分包含：(i)至少一种选自豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和骆驼乳蛋白质水解物的蛋白质源；及(ii)至少一种氮源，其选自乳蛋白质、乳蛋白质水解物、卵蛋白质、卵蛋白质水解物、大豆蛋白质、大豆蛋白质水解物、小麦蛋白质、小麦蛋白质水解物、稻蛋白质、稻蛋白质水解物、游离氨基酸及其混合物。上面使用的术语“脂质组分、蛋白质组分和脂肪组分”分别指定了存在于该组合物中的所有脂质成分、蛋白质成分或碳水化合物成分的总和。
在进一步的方面，本发明提供了该组合物用于治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病的用途。
本发明进一步的主题涉及豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物用于治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病。
蛋白质
本发明提供了含有豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物的组合物及这样的组合物用于本发明治疗的用途。
也发现骆驼酪蛋白水解物特别有效。因此，在一个具体实施方案中，本发明组合物优选含有骆驼乳蛋白质水解物，优选骆驼酪蛋白水解物。
优选的本发明蛋白质水解物组分是豌豆蛋白质水解物。
通过凝胶电泳(LDS-PAGE，考马斯亮蓝染色和银染)和MALDI质谱，本发明蛋白质水解物组分中最有效的抗螺杆菌属附着的肽和/或糖缀合物的分子量范围为300-12000Da，优选2200-6000Da。因此，本发明蛋白质水解物组分优选含有按本发明蛋白质水解物总重量计，至少1wt.％的分子量为300-12000Da的肽和/或糖缀合物(优选肽)，优选至少5wt.％，更优选至少50wt.％，最优选至少75wt.％。更优选地，本发明蛋白质水解物组分包含按本发明蛋白质水解物总重量计，至少1wt.％的分子量为2200-6000Da的肽和/或糖缀合物(优选肽)，优选至少5wt.％，更优选至少50wt.％，最优选至少75wt.％。
优选地，以每天0.1-100克的量，更优选地，以每天0.5-10克的量施用本发明蛋白质组分，特别是本发明蛋白质水解物组分。
胃肠道病原体
本发明方法涉及治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病，特别地，治疗和/或预防哺乳动物选自下述的胃肠道病原体导致的感染：螺杆菌属、大肠杆菌、沙门氏菌属、弯曲杆菌属、梭菌属或肠杆菌属和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病。
本发明特别提供治疗和/或预防哺乳动物的螺杆菌属感染和/或与螺杆菌属感染相关的疾病。螺杆菌属优选自幽门螺杆菌、Helicobacterbizzozeronii、H.salomonis、海尔曼螺杆菌(Helicobacter heilmannii)或猫胃螺杆菌(Helicobacter felis)。优选地，本发明提供了哺乳动物的幽门螺杆菌感染和/或与幽门螺杆菌感染相关的疾病的治疗和/或预防。
食品组合物
据发现，本发明蛋白质组分，特别是本发明蛋白质水解物组分能有利地用于食品，如婴儿食品和临床营养品，特别是婴儿营养品。本发明营养组合物优选包含脂质组分、蛋白质组分和碳水化合物组分。
因此，本发明也涉及包含本发明蛋白质组分，优选本发明水解物组分的营养组合物以及其在本发明方法中的用途，其中脂质组分提供了5-50％的总卡路里，蛋白质组分提供了5-50％的总卡路里，碳水化合物组分提供了15-90％的总卡路里。本发明组合物优选地用作婴儿制剂，其中脂质组分提供了35-50％的总卡路里，蛋白质组分提供了7.5-12.5％的总卡路里，碳水化合物组分提供了40-55％的总卡路里。为了计算蛋白质组分占总卡路里的百分比，需要将全部的蛋白质、肽和氨基酸纳入考虑。
除了本发明豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼酪蛋白水解物，本发明组合物优选含有用于营养目的的额外氮源。额外氮源优选选自蛋白质、肽、氨基酸和其混合物。因此，在一个优选的具体实施方案中，本发明组合物的蛋白质组分包含：(i)至少一种蛋白质源，其选自豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和骆驼乳蛋白质水解物；及(ii)至少一种氮源，其选自乳蛋白质、卵蛋白质、大豆蛋白质、小麦蛋白质、稻蛋白质、游离氨基酸和其混合物。优选地，本发明组合物包含(i)豌豆蛋白质水解物和(ii)至少一种氮源，其选自水解的牛乳清、未水解的牛乳清、水解的牛酪蛋白、未水解的牛酪蛋白和未水解的大豆蛋白质。
当本发明蛋白质组分，特别是本发明蛋白质水解物组分与额外的氮源联合给予时，本发明组合物优选包含占蛋白质总重量1-50wt.％的本发明蛋白质组分，特别是本发明蛋白质水解物组分。
可将可消化的碳水化合物源加入到营养制剂中。本发明组合物优选含有乳糖。
在优选的具体实施方案中，本发明蛋白质组分，特别是本发明蛋白质水解物组分，优选豌豆蛋白质水解物的抗胃肠道病原体感染的效力通过共同给予可溶的、不可消化的、可发酵的寡糖而可得以提高。给予这些寡糖刺激了乳酸细菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的生长、阻止了胃肠道病原体的寄居和感染。因此，本发明蛋白质(水解物)组分和本发明寡糖在这个方面起协同作用。本发明寡糖优选选自半乳寡聚糖或果糖寡聚体(如菊粉)。优选地，至少50wt.％的本发明寡糖具有2-60的聚合度。在特别优选的具体实施方案中，本发明组合物包含至少半乳寡聚糖和果糖寡聚体。半乳寡聚糖优选包含聚合度为2-10的糖。果糖寡聚体优选包含聚合度为2-60的糖。
粪便异常(如硬粪、粪量不足、腹泻)是许多患有幽门螺杆菌感染或处于幽门螺杆菌感染风险中的婴儿和病患的一个特殊问题。这些对象经常接受流体食物。据发现，通过在流体食物中给予本发明蛋白质组分可以降低粪便问题，该食物具有50-500mOsm/kg，更优选100-400mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。当本发明蛋白质组分与抗生素共同使用或在用抗生素治疗后使用时，粪便问题的预防具有特别的重要性。考虑到上面的因素，流体食物不具有过度的热量密度(caloric density)但仍提供充足的热量以喂养所述对象也是重要的。因此，流体食物优选具有0.1-2.5kcal/ml，更优选具有0.5-1.5kcal/ml，最优选具有0.6-0.8kcal/ml的热量密度。
应用
本发明提供了治疗和/或预防人类对象中胃肠道病原体(特别是幽门螺杆菌)感染和/或与胃肠道病原体(特别是幽门螺杆菌)感染相关的疾病的组合物和方法，所述方法包含将本发明蛋白质组分，特别是本发明蛋白质水解物组分施用于人类对象。与胃肠道病原体在人类中感染相关的疾病包括顽固性慢性胃炎、腹泻、腹痛、溃疡和/或胃癌。与幽门螺杆菌在人类中感染相关的疾病包括顽固性慢性胃炎、溃疡和/或胃癌。本发明也提供处于这些疾病的风险中或需要其治疗的人类对象中这些疾病的治疗和/或预防。
本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物，优选人类或伴侣动物，更优选人类。将本发明组合物有利地给予a)0-5岁的婴幼儿，优选0-2岁的婴儿和/或b)患有胃十二指肠疾病的患者，特别是患有消化性溃疡的患者。
本发明也特别适用于防止哺乳动物在用一种或多种抗生素治疗后胃肠道病原体，特别是幽门螺杆菌的再感染。
实施例
实施例1：本发明蛋白质水解物组分的抗感染效力
I.通过酶法水解制备抗附着的肽和糖缀合物：
豌豆蛋白质：将豌豆蛋白质分离物(含90％蛋白质)分散在蒸馏水中，使浓度为2.5％(w/w)。通过以每种酶：底物的重量比为1∶150加入胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶使水解在50℃进行180分钟。在水解过程中，通过加入氢氧化钠将pH恒定保持在pH 7.80。通过加热到85℃并在85℃-80℃间维持5分钟将酶灭活。在冰上将悬浮液快速冷却到室温，其后在20℃以3800×g离心15分钟。收集上清并冻干。
骆驼酪蛋白：将骆驼酪蛋白(含85％蛋白质)溶解在蒸馏水中，使浓度为5％(w/w)。通过以酶：底物的重量比为1∶89加入TPCK处理的胰蛋白酶使水解在37℃进行120分钟。在水解过程中，通过加入氢氧化钠使pH恒定保持在pH 7.00。通过加入盐酸使pH为4.60终止水解，通过在4℃以3100×g离心20分钟去除不溶物。收集上清，用氯化钠中和到pH 6.90并冻干。
II.通过超滤纯化肽和糖缀合物(来源于豌豆蛋白质分离物的范例肽和糖缀合物)
将豌豆蛋白质水解物溶解在蒸馏水中，使浓度为1％w/v。使用
Figure A20078003795100121
Ultra-15或
Figure A20078003795100122
Plus-20离心过滤单元(Millipore GmbH，Schwalbach，德国)完成超滤。用来获取抗幽门螺杆菌附着级分的设备具有10kDa的标称分子量截留(NMWCO)(
Figure A20078003795100123
Ultra-15)或5kDaNMWCO(
Figure A20078003795100124
Plus-20)。用蒸馏水在10℃于4500rpm(4000×g)(Beckman J2-21离心机，转子为JS 7.5)离心5分钟将过滤单元预清洗以去除保湿剂(甘油)。重复该步骤1次。在10℃以4500rpm(4000×g)将样品离心30分钟。收集滤液，用蒸馏水将滞留物稀释到大约它的初体积并再次离心。再进行1次该步骤并将滞留物再次稀释到它的初体积。然后收集滞留物。将滤液和滞留物冻干。
III.幽门螺杆菌原位附着实验
基本按照Falk等人(Falk等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1993；90：2035-2039)的方法进行该原位测试。使用了I型幽门螺杆菌菌株G27菌。为了分析肽和糖缀合物的抗附着活性，将FITC标记的幽门螺杆菌等份样品(100-200μl)在室温下于黑暗环境中与肽和糖缀合物样品(溶于封闭液中，浓度为0.01％-0.1％)预孵育2小时。FITC标记的但未处理的，即没有加入肽和糖缀合物的幽门螺杆菌等份样品用作对照。用封闭液将FITC标记的细菌悬液稀释20倍，并分别将200μl置于带有人胃黏膜组织切片的显微镜载玻片上进行孵育。在洗涤后，利用荧光显微镜检查细菌附着。当用肽和糖缀合物预孵育人胃黏膜组织切片而不是预孵育幽门螺杆菌时，获得了相当的结果。
IV.结果
与对照(未处理的幽门螺杆菌)相比，人酪蛋白、骆驼酪蛋白，且特别是豌豆蛋白质的水解物抑制了幽门螺杆菌附着到胃黏膜上。与对照相比，用人乳酪蛋白肽时，降低附着超过60％，用骆驼酪蛋白肽时，降低附着接近80％，用豌豆蛋白质的肽和糖缀合物时，降低附着高达95％(参见表1)。本结果显示了在治疗和/或预防哺乳动物幽门螺杆菌感染和/或与幽门螺杆菌感染相关的疾病中使用豌豆蛋白质水解物和/或骆驼酪蛋白水解物的优势。
表1
  成分   幽门螺杆菌附着(％)
  对照   100
  水解的牛乳清蛋白质   100
  水解的牛酪蛋白   100
  水解的人酪蛋白   34
  水解的骆驼酪蛋白   21
  水解的豌豆蛋白质   5

Claims (15)

1、包含豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物的组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与所述胃肠道病原体感染有关的疾病的组合物中的用途。
2、根据权利要求1的用途，其中胃肠道病原体选自螺杆菌属、大肠杆菌、沙门氏菌属、弯曲杆菌属、梭菌属和肠杆菌属。
3、根据权利要求2的用途，其中病原体是螺杆菌属的菌种。
4、根据权利要求3的用途，其中螺杆菌属的菌种是幽门螺杆菌(H.pylori)。
5、根据上述权利要求中任一项的用途，其中与感染有关的疾病选自胃炎、消化性溃疡和胃癌。
6、根据上述权利要求中任一项的用途，其中哺乳动物是(i)0-5岁的婴幼儿或(ii)患有胃十二指肠疾病的患者。
7、根据上述权利要求中任一项的用途，用于预防哺乳动物用一种或多种抗生素治疗后病原体的再感染。
8、含有脂质、蛋白质和碳水化合物组分的组合物，其中脂质组分提供5-50％的总卡路里，蛋白质组分提供5-50％的总卡路里，碳水化合物组分提供15-90％的总卡路里，其特征在于蛋白质组分包含：(i)至少一种蛋白质源，其选自豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和骆驼乳蛋白质水解物；及(ii)至少一种氮源，其选自乳蛋白质、乳蛋白质水解物、卵蛋白质、卵蛋白质水解物、大豆蛋白质、大豆蛋白质水解物、小麦蛋白质、小麦蛋白质水解物、稻蛋白质、稻蛋白质水解物、游离氨基酸和其混合物。
9、根据权利要求8的组合物，包含作为蛋白质源的豌豆蛋白质水解物。
10、根据权利要求8或9的组合物，包含至少一种成分，其选自水解的牛乳清、未水解的牛乳清、水解的牛酪蛋白、未水解的牛酪蛋白、水解的大豆蛋白质和未水解的大豆蛋白质。
11、根据权利要求8到10中任一项的组合物，包含可溶的、不可消化的、可发酵的寡糖。
12、根据权利要求8到11中任一项的组合物，其具有50-500 mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
13、根据权利要求8到12中任一项的组合物，其形式为营养组合物或药物组合物。
14、根据权利要求8到12中任一项的组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病的组合物中的用途。
15、豌豆蛋白质水解物、完整豌豆蛋白质和/或骆驼乳蛋白质水解物用于治疗和/或预防哺乳动物的胃肠道病原体感染和/或与所述胃肠道病原体感染相关的疾病。
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