CN101523219A - 与磷脂沉积症有关的线粒体毒性的生物标记 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及确定磷脂沉积性化合物诱导与药物诱导的磷脂沉积症有关的线粒体毒性的风险的方法，该方法包括a)测量体液样品中PAG的水平，b)比较测定的PAG水平与对照的PAG水平，其中与该对照相比增加的PAG水平指示所述化合物诱导与药物诱导的磷脂沉积症有关的线粒体毒性。
Description
背景技术
对于代谢性疾病如药物诱导的磷脂沉积症(phospholipidosis)或苯丙酮尿症，特异性诊断的方法是已知的。
然而，很难预测人类中就相关的毒性如线粒体毒性而言这些疾病的潜在风险并且重要性未知。
线粒体在大多数细胞能量如ATP的生产中扮演着关键角色。它们也涉及其他代谢过程，如尿素产生、血红色合成和脂肪酸β-氧化。
药物对线粒体功能的破坏将导致经由细胞凋亡的细胞死亡(K Chan等，Drug-induced mitochondrial toxicity.Expert Opin.Drug Metab.Toxicol(2005)1：(4)：655-669)。
因此，预测与代谢性疾病有关的线粒体毒性的方法是有极大意义的。
发明内容
因此，本发明提供测定磷脂沉积性化合物诱导与代谢性疾病有关的线粒体毒性的风险的方法，其包括
a)测量体液样品中PAG的水平，
b)比较测定的PAG水平和对照的PAG水平
其中，与所述对照相比增加的PAG水平指示所述化合物诱导与代谢性疾病有关的线粒体毒性。
优选地，代谢性疾病是药物诱导的磷脂沉积症、或由先天性缺陷，如先天性尿素生成(ureagenesis)缺限，导致的代谢性疾病、或遗传性代谢性疾病，如苯丙酮尿症。
因此，本发明的一个优选实施方案是测定磷脂沉积性化合物诱导与药物诱导的磷脂沉积症有关的线粒体毒性的风险的方法，其包括
a)测量体液样品中PAG的水平，
b)比较测定的PAG水平与对照的PAG水平
其中，与所述对照相比增加的PAG水平指示该化合物诱导与药物诱导的磷脂沉积症有关的线粒体毒性。
药物诱导的磷脂沉积症是一种积贮病，其特点为细胞内，即，溶酶体内磷脂的聚积。诱导磷脂沉积症的化合物是干扰磷脂代谢和更新的阳离子分子，通常是两亲性分子。已经报道了少数几种药物导致人磷脂沉积症。
磷脂沉积症的发作和严重性取决于累积暴露和施用方案(连续的对间断的)。
在光学显微镜水平下泡沫巨噬细胞的存在指示磷脂沉积症。然而，磷脂沉积症的最终诊断要基于各种细胞类型，特别是淋巴细胞、巨噬细胞和实质细胞的溶酶体中超微结构的改变(膜片层包涵体(membranouslamellar inclusion bodies))。
磷脂沉积症是几种溶酶体积贮病的术语，其中在网状内皮细胞中存在异常蓄积的脂质。术语“药物诱导的磷脂沉积症”是指归因于身体中的药物存在的磷脂沉积症。这样的药物称为磷脂沉积性(phospholipidotic)化合物。术语“磷脂沉积性化合物”指能诱导磷脂沉积症的化合物(参见例如Reasor和Kacew，“Drug-induced Phospholipidosis：Are there functionalconsequences？”Exp Biol Med，2001，226：825-30)。
对照可以是未用化合物处理的动物、或用对线粒体无毒的其他化合物处理的动物、或在用磷脂沉积性化合物处理前的处理的动物(同一个体中的给药前值)。
如本文所用，术语“PAG”在本文中是指啮齿类动物中的苯基乙酰基甘氨酸，以及在非啮齿类动物的物种中的任何相当于苯基乙酰基甘氨酸的分子，如人中的苯基乙酰基谷氨酰胺。术语“PAG”也包括苯基乙酰基甘氨酸和相当于苯基乙酰基甘氨酸的分子的盐。
本发明方法可用于检测治疗性化合物的毒性。治疗性化合物是可以用于治疗或预防疾病和病症的化合物。优选地，该检测可用大鼠或小鼠或人体液样品进行。可用任何动物的体液样品进行该检测，只要所述动物具有苯基乙酰基甘氨酸等同物即可。
优选地，体液样品是血液或尿液。更优选地，体液样品是尿液。获取体液样品的方法为本领域技术人员所公知。
本领域技术人员熟悉测量PAG，特别是苯基乙酰基甘氨酸和苯基乙酰基谷氨酰胺水平的不同方法。术语“水平”是指个体中或取自个体的样品中PAG的量或浓度。
在本发明的上下文，量也指浓度。明显的，根据已知大小的样品中目标物质的总量可以计算该物质的浓度，反之亦然。
根据本发明，术语“测量”是指确定量或浓度，优选半定量地或定量地。测量可以直接进行。
PAG检测方法为本领域技术人员所熟知。优选方法包括NMR(即如Keun，H.C等，(2002)Physiological variation and analytical reproducibilityin metabonomic urinalysis(Chem.Res.Tox.15，1380-1386)中描述的单脉冲NMR)、质谱(MS)、联合色谱技术的MS，液相色谱-紫外检测(LC-UV)、液相色谱-光电二极管阵列检测(LC-DAD)、气相色谱(GC)。
本发明也提供PAG作为线粒体毒性标记的用途。优选的是PAG作为与代谢性疾病有关的线粒体毒性的标记的用途。
优选地，代谢性疾病是药物诱导的磷脂沉积症、或由先天性缺陷如先天性尿素生成缺陷导致的代谢性疾病、或遗传性代谢性疾病如苯丙酮尿症。更优选地，代谢性疾病是药物诱导的磷脂沉积症。
PAG可用作在任何动物的体液样品中检测线粒体毒性的标记，只要所述动物具有内源苯基乙酰基甘氨酸或其等同物。优选地，PAG用作在人或啮齿类动物体液样品中检测线粒体毒性的标记，其中啮齿类动物优选是大鼠或小鼠。
如本文所用，术语“生物标记”或“标记”是指取决于某种状况、疾病或并发症的存在或不存在而差异地存在(即，以增加的或减少的水平存在)于个体中的分子。特别地，生物化学标记是在某种状况、疾病或并发症存在或不存在时差异地(例如，通过增加的或降低的表达或更新水平)存在的基因表达产物。适宜生物标记的水平可以指示特定状况、疾病或风险的存在或不存在，并由此允许诊断或确定该状况、疾病或风险。
本发明也涉及包含用于测量PAG的工具或试剂的试剂盒。
这样的工具或试剂可以是本领域技术人员公知的任何合适的工具或试剂。例如，合适的试剂可以是特异地测量所述生物标记的任何类型的配体或抗体。该试剂盒也可包含在相应生物标记水平的测量中被视为恰当的任何其他组分，如合适的缓冲液、过滤器等。
可选地，试剂盒可额外包含用于就确定个体是否患有与代谢性疾病有关的线粒体毒性而言解释任何测量结果的用户手册，其中代谢性疾病优选是药物诱导的磷脂沉积症、或由先天性缺陷如先天性尿素生成缺陷导致的代谢性疾病、或遗传性代谢性疾病如苯丙酮尿症。特别地，这样的手册可以包括有关测量到的何种水平相应于增加的水平的信息。
本发明也涉及所述试剂盒用于评价个体中与代谢性疾病有关的线粒体毒性的用途。此外，本发明涉及所述试剂盒在确定磷脂沉积性化合物诱导与代谢性疾病有关的线粒体毒性的风险中的用途。优选地，代谢性疾病是药物诱导的磷脂沉积症、或由先天性缺陷如先天性尿素生成缺陷导致的代谢性疾病、或遗传性代谢性疾病如苯丙酮尿症。
本发明也涉及所述试剂盒在根据本发明的任何方法中用于确定磷脂沉积性化合物诱导与代谢性疾病有关的线粒体毒性的风险的用途或用于评价个体中与代谢性疾病有关的线粒体毒性的用途。优选地，代谢性疾病是药物诱导的磷脂沉积症、或由先天性缺陷如先天性尿素生成缺陷导致的代谢性疾病、或遗传性代谢性疾病如苯丙酮尿症。
如本文所用，术语“正常水平”是指对照体液样品中PAG水平的范围。对照是一个或多个未患有与磷脂沉积症有关的线粒体毒性的个体、或处理前的处理动物(在同一个体内的给药前值)。对于大鼠，个体数量优选高于100，更优选地，高于500，最优选地，高于1000。利用本领域技术人员熟知的方法可以测定正常范围。例如，一个优选方法是测定处于2.5分位数和97.5分位数之间的数值的范围，即，将5％的“正常”值留在该正常范围之外，或换言之，覆盖对照的所有值的95％。
病理状态定义为偏离正常状态。根据本发明，该病理状态由生物标记的增加水平指示。如本文所用，术语“增加的水平”是指体液样品中显著高于正常水平的PAG水平。显著高于是指该水平较高，并且与正常水平的差异具有统计学意义(p≤0.05，优选地，p≤0.01)。
也可将PAG用作靶标。因此，本发明提供筛选与PAG相互作用的化合物的方法。这样的方法在本领域是公知的。
例如，合适的方法是筛选与PAG相互作用的磷脂沉积性化合物的方法，其包括a)将一个化合物或多个化合物与PAG在允许所述化合物或多个化合物与PAG相互作用的条件下进行接触；及b)检测所述化合物或多个化合物与PAG的相互作用。
可将在步骤a)前或步骤a)和步骤b)间固定PAG。
现已经概述了本发明，参考具体实施例和下述附图将能更好地理解本发明，除非另外指明，将所述实施例包括在本文中仅为了举例说明的目的而非旨在构成限制。
附图说明
图1：显示了下述化合物的化学结构：苯基乙酰基甘氨酸(A)；苯基乙酰基谷氨酰胺(B)；化合物1：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(C)；化合物2：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(D)。
图2：图示总结了光谱数据：顶图显示在对照大鼠上取得的1H NMR尿谱的一个例子。浅色方框中的芳族区域和黑色方框中的脂肪族区域包含PAG的信号。在放大图(底图)中更详细地显示了这一点，其中堆叠的曲线显示了时间点+144h的15个谱。
图3：图示了相对于时间匹配的对照样品，在源于用化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理的动物的样品中相对的平均PAG浓度水平。对照动物用正方形指示，低剂量给药的动物(300mg/kg)用圆圈指示，高剂量给药的动物(1000mg/kg)用三角形指示。
图4：图示了相对于时间匹配的对照样品，在源于用化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)处理的动物的样品中相对的平均PAG浓度水平。对照动物用正方形指示，低剂量给药的动物(300mg/kg)用圆圈指示，高剂量给药的动物(1500mg/kg)用三角形指示。高剂量给药的动物中可见的高标准差可能归因于个体反应动力学和反应强度的差别。
实施例
除非另外指明，否则根据厂商说明使用实施例中提及的商业可得的试剂。
实施例1：动物、剂量和取样
动物：雄性Wistar大鼠(RCC，Inc.，Füllinsdorf)
所有动物均接受瑞士法律所规定的并与NIH出版的“实验动物护理和使用指南”(Guide for the care and use of laboratory animals)相一致的(人工)护理。雄性Wistar大鼠(5只动物/剂量组)购自RCC(Füllinsdorf，瑞士)并按单只笼养。通过管饲法，以几个剂量向接受处理的动物口服给予受试化合物(表1)。对照动物接受相同体积的载体作为安慰剂。在单次给药(＝第一天)后48小时(亚组A)或168小时(亚组B)进行尸检，并在0-4℃的代谢笼(通过Tecniplast取样/冷却装置(RACK B940，Tecniplast，USA)自动制冷)中以表2取样时间表中所示的时间间隔收集尿样于标记的样品管中，该样品管含有1ml叠氮化钠水溶液(1％)。在等分试样前，测量尿的体积。
化合物：
化合物1＝2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺；
化合物2＝2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
载体/对照：Thixtrope载体
两个分子之间的结构差异可以主要地由哌嗪在化合物2中被吗啉残基替换来表征。这导致碱性pKa值从7.67降至4.07。除了降低的两亲性外，化合物2的更低碱性pKa值也是为什么化合物2具有低的诱导磷脂沉积症的潜能而化合物1具有高的诱导磷脂沉积症的潜能的最重要原因。
尽管两个化合物具有高度的结构相似性(差异如图1中所示)，但上述两个化合物在理化性质上的清楚差异允许清楚地区分这两个化合物。
| 剂量组 | 化合物 | 剂量水平(mg/kg/天) | 大鼠数目亚组A(施用后48小时尸检) | 大鼠数目亚组B(施用后168小时尸检) |
| 1 | 载体 | 0 | 5(1-5) | 5(6-10) |
| 2 | 化合物1 | 300 | 5(11-15) | 5(16-20) |
| 3 | 化合物1 | 1500 | 5(21-25) | 5(26-30) |
| 4 | 化合物2 | 300 | 5(31-35) | 5(36-40) |
| 5 | 化合物2 | 1000 | 5(41-45) | 5(46-50) |
表1：分组设计。化合物1＝2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺；
化合物2＝2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，载体/对照：Thixtrope载体
实施例2：通过NMR测量PAG
在第-7、-2、-1、1、2、3、4、5、6和7天取尿样，其中第1天是给药日。
表2.用于分析的尿液取样。时间＝0h相应于在第1天早晨给药的时间。
在到达取样期终点后立即测量体积并将样品以3000u/min(500g)离心10分钟。
等份试样：为了NMR-光谱学检测，将大约2ml转移到1.8ml的圆底、独立式、带螺帽和隔膜(septum)的cryvial(Bruker Analytik GmbH，Rheinstetten，德国，Bruker part No.85372)中。在-80℃贮藏该瓶。
根据COMET1H-NMR操作方案(Keun，H.C等，(2002)Physiologicalvariation and analytical reproducibility in metabonomic urinalysis.Chem.Res.Tox.15，1380-1386)及如上所述，准备尿样并在Bruker 500MHz NMR仪器上进行测量。总共分析了467个尿样。在测量后，用XWINMR 3.5.6(Bruker Biospin AG，
)处理所有数据。在图2中描述了代表性光谱。用NMRPROC 0.3(T.Ebbels，H.Keun；帝国大学)进行相位校正和基线校正。按照COMET数据处理&模式识别操作方案(Keun，H.C.等，(2002)Physiological variation and analytical reproducibility inmetabonomic urinalysis.Chem.Res.Tox.15，1380-1386)，使用AMIX 2.6(Bruker Biospin AG，
)将光谱数据进行Bin化(binned)。对Bin化数据应用QC检查程序(Dieterle F.，Ross A.，Schlotterbeck G.，Senn H.(2006)Probabilistic Quotient Normalization as Robust Method to Accountfor Dilution of Complex Biological Mixtures.Application in 1H NMRMetabonomics.Anal.Chem.78，4281-4290)以检测离群值(outliers)。总共检测到了7个离群值并将其从进一步分析中除去。通过使用概率商标化方法(Probabilistic Quotient Normalization)(Dieterle F.，Ross A.，Schlotterbeck G.，Senn H.(2006)Probabilistic Quotient Normalization asRobust Method to Account for Dilution of Complex Biological Mixtures.Application in 1H NMR Metabonomics.Anal.Chem.78，4281-4290.)将所有数据进行均值中心化(mean-centered)和标化。对所有Bin化数据进行注释并转移到ANT(ANT：Affymetrix NMR Toxicology数据系统)数据库。
根据下述操作进行精确PAG定量：
—光谱的基线扣除
—PAG峰(分别(＝7.47ppm，(＝7.39ppm，(＝3.79ppm，和(＝3.7ppm)和柠檬酸区域((＝2.66-2.74ppm和2.50-2.58ppm)的积分。
—商的标化(Dieterle F.，Ross A.，Schlotterbeck G.，Senn H.(2006)Probabilistic Quotient Normalization as Robust Method to Account forDilution of Complex Biological Mixtures.Application in 1H NMRMetabonomics.Anal.Chem.78，4281-4290.)
—每个PAG BIN除以其平均值(所有光谱)以针对不同的驰豫时间和质子数目进行校正
—从这些PAG Bin计算出中位数
—计算与时间匹配的对照相比的比率
化合物2：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
如上所述，针对化合物2，基于时间匹配的对照动物，标化PAG水平。在给予化合物2的动物个体中未检测到PAG的显著剂量依赖性改变(参见图3和表3)。两个剂量组的PAG水平与它们的时间匹配对照都是可比的。
化合物1：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺
针对所有给予化合物1的动物，相对于时间匹配对照，确定(按上述)了平均PAG水平。对于两个剂量组，给药后24小时起均发现PAG水平的显著剂量依赖性升高。与时间匹配对照相比，高剂量给药的动物显示了4倍增加的PAG水平，而在低剂量给药的动物中发现了2倍的增加(参见图4和表3)。低剂量给药的动物的水平随时间而降低，在72h后的时间点，PAG的平均水平下降到低于对照样品的水平。高剂量给药的动物的平均PAG水平保持升高(3-4倍增加)，直到研究结束。
高剂量给药的动物中可见到的高标准差可能归因于个体反应动力学和反应强度的差异。
表3A：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理前7天(-114h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118317_10_1 | 对照 | 1 | -144 | 1.1031 |
| R118318_10_1 | 对照 | 2 | -144 | 0.7560 |
| R118319_10_1 | 对照 | 3 | -144 | 0.8519 |
| R118320_10_1 | 对照 | 4 | -144 | 0.7022 |
| R118321_10_1 | 对照 | 5 | -144 | 1.1145 |
| R118322_10_1 | 对照 | 6 | -144 | 0.8381 |
| R118323_10_1 | 对照 | 7 | -144 | 0.9943 |
| R118324_10_1 | 对照 | 8 | -144 | 1.2731 |
| R118325_10_1 | 对照 | 9 | -144 | 0.6968 |
| R118326_10_1 | 对照 | 10 | -144 | 1.0355 |
| R118327_10_1 | 化合物1低剂量 | 11 | -144 | 0.8210 |
| R118328_10_1 | 化合物1低剂量 | 12 | -144 | 1.1559 |
| R118329_10_1 | 化合物1低剂量 | 13 | -144 | 0.9260 |
| R118330_10_1 | 化合物1低剂量 | 14 | -144 | 0.7456 |
| R118331_10_1 | 化合物1低剂量 | 15 | -144 | 0.8081 |
| R118332_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | -144 | 0.6038 |
| R118333_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | -144 | 1.5903 |
| R118334_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | -144 | 1.1241 |
| R118335_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | -144 | 0.9275 |
| R118336_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | -144 | 0.8848 |
| R118337_10_1 | 化合物1高剂量 | 21 | -144 | 0.7666 |
| R118338_10_1 | 化合物1高剂量 | 22 | -144 | 0.8823 |
| R118339_10_1 | 化合物1高剂量 | 23 | -144 | 1.0974 |
| R118340_10_1 | 化合物1高剂量 | 24 | -144 | 0.6021 |
| R118341_10_1 | 化合物1高剂量 | 25 | -144 | 1.2709 |
| R118342_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | -144 | 1.0355 |
| R118343_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | -144 | 0.6455 |
| R118344_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | -144 | 0.7716 |
| R118345_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | -144 | 0.9808 |
| R118346_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | -144 | 0.7150 |
| R118347_10_1 | 化合物2低剂量 | 31 | -144 | 0.8959 |
| R118348_10_1 | 化合物2低剂量 | 32 | -144 | 0.9866 |
| R118349_10_1 | 化合物2低剂量 | 33 | -144 | 0.6113 |
| R118350_10_1 | 化合物2低剂量 | 34 | -144 | 1.0040 |
| R118351_10_1 | 化合物2低剂量 | 35 | -144 | 0.8700 |
| R118352_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | -144 | 1.0067 |
| R118353_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | -144 | 0.8499 |
| R118354_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | -144 | 0.9771 |
| R118355_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | -144 | 1.1025 |
| R118356_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | -144 | 1.5236 |
| R118357_10_1 | 化合物2高剂量 | 41 | -144 | 1.1113 |
| R118358_10_1 | 化合物2高剂量 | 42 | -144 | 0.6810 |
| R118359_10_1 | 化合物2高剂量 | 43 | -144 | 1.0115 |
| R118360_10_1 | 化合物2高剂量 | 44 | -144 | 0.6066 |
| R118361_10_1 | 化合物2高剂量 | 45 | -144 | 0.6015 |
| R118362_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | -144 | 2.0608 |
| R118363_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | -144 | 2.0477 |
| R118364_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | -144 | 2.2465 |
| R118365_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | -144 | 2.5194 |
| R118366_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | -144 | 2.3206 |
表3B：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理前2天(-40h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118368_10_1 | 对照 | 1 | -40 | 0.4574 |
| R118369_10_1 | 对照 | 2 | -40 | 0.5685 |
| R118370_10_1 | 对照 | 3 | -40 | 1.1028 |
| R118371_10_1 | 对照 | 4 | -40 | 0.2144 |
| R118372_10_1 | 对照 | 5 | -40 | 0.6290 |
| R118373_10_1 | 对照 | 6 | -40 | 0.3959 |
| R118374_10_1 | 对照 | 7 | -40 | 0.4078 |
| R118375_10_1 | 对照 | 8 | -40 | 0.5413 |
| R118376_10_1 | 对照 | 9 | -40 | 0.6181 |
| R118377_10_1 | 对照 | 10 | -40 | 0.7609 |
| R118378_10_1 | 化合物1低剂量 | 11 | -40 | 0.2510 |
| R118379_10_1 | 化合物1低剂量 | 12 | -40 | 0.3534 |
| R118380_10_1 | 化合物1低剂量 | 13 | -40 | 0.5756 |
| R118381_10_1 | 化合物1低剂量 | 14 | -40 | 0.4157 |
| R118382_10_1 | 化合物1低剂量 | 15 | -40 | 1.0106 |
| R118383_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | -40 | 0.3133 |
| R118384_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | -40 | 0.6161 |
| R118385_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | -40 | 0.5487 |
| R118386_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | -40 | 0.7364 |
| R118387_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | -40 | 0.2943 |
| R118388_10_1 | 化合物1高剂量 | 21 | -40 | 0.6913 |
| R118389_10_1 | 化合物1高剂量 | 2222 | -40 | 0.5278 |
| R118390_10_1 | 化合物1高剂量 | 23 | -40 | 0.8411 |
| R118391_10_1 | 化合物1高剂量 | 24 | -40 | 0.6109 |
| R118392_10_1 | 化合物1高剂量 | 25 | -40 | 0.9294 |
| R118393_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | -40 | 0.6309 |
| R118394_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | -40 | 0.2161 |
| R118395_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | -40 | 0.3309 |
| R118396_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | -40 | 0.3963 |
| R118397_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | -40 | 0.6621 |
| R118398_10_1 | 化合物2低剂量 | 31 | -40 | 1.1566 |
| R118399_10_1 | 化合物2低剂量 | 32 | -40 | 1.2483 |
| R118400_10_1 | 化合物2低剂量 | 33 | -40 | 0.4473 |
| R118401_10_1 | 化合物2低剂量 | 34 | -40 | 1.2604 |
| R118402_10_1 | 化合物2低剂量 | 35 | -40 | 0.3418 |
| R118403_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | -40 | 0.5238 |
| R118404_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | -40 | 0.5336 |
| R118405_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | -40 | 0.7115 |
| R118406_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | -40 | 0.6105 |
| R118407_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | -40 | 0.5232 |
| R118408_10_1 | 化合物2高剂量 | 41 | -40 | 0.5320 |
| R118409_10_1 | 化合物2高剂量 | 42 | -40 | 0.2568 |
| R118410_10_1 | 化合物2高剂量 | 43 | -40 | 0.4805 |
| R118411_10_1 | 化合物2高剂量 | 44 | -40 | 0.4717 |
| R118412_10_1 | 化合物2高剂量 | 45 | -40 | 0.4514 |
| R118413_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | -40 | 0.4760 |
| R118414_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | -40 | 0.6419 |
| R118415_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | -40 | 0.7515 |
| R118416_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | -40 | 0.6794 |
| R118417_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | -40 | 0.7696 |
表3C：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理前1天(-16h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118419_10_1 | 对照 | 1 | -16 | 0.4757 |
| R118420_10_1 | 对照 | 2 | -16 | 0.4325 |
| R118421_10_1 | 对照 | 3 | -16 | 0.5395 |
| R118422_10_1 | 对照 | 4 | -16 | 0.2286 |
| R118423_10_1 | 对照 | 5 | -16 | 0.4863 |
| R118424_10_1 | 对照 | 6 | -16 | 0.5213 |
| R118425_10_1 | 对照 | 7 | -16 | 0.3688 |
| R118426_10_1 | 对照 | 8 | -16 | 0.9799 |
| R118427_10_1 | 对照 | 9 | -16 | 0.8335 |
| R118428_10_1 | 对照 | 10 | -16 | 0.8029 |
| R118429_10_1 | 化合物1低剂量 | 11 | -16 | 0.2393 |
| R118430_10_1 | 化合物1低剂量 | 12 | -16 | 0.4349 |
| R118431_10_1 | 化合物1低剂量 | 13 | -16 | 0.5528 |
| R118432_10_1 | 化合物1低剂量 | 14 | -16 | 0.5649 |
| R118433_10_1 | 化合物1低剂量 | 15 | -16 | 0.8171 |
| R118434_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | -16 | 0.3201 |
| R118435_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | -16 | 0.5236 |
| R118436_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | -16 | 0.6045 |
| R118437_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | -16 | 0.4646 |
| R118438_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | -16 | 0.2537 |
| R118439_10_1 | 化合物1高剂量 | 21 | -16 | 0.7486 |
| R118440_10_1 | 化合物1高剂量 | 22 | -16 | 0.5615 |
| R118441_10_1 | 化合物1高剂量 | 23 | -16 | 0.6169 |
| R118442_10_1 | 化合物1高剂量 | 24 | -16 | 0.5637 |
| R118443_10_1 | 化合物1高剂量 | 25 | -16 | 0.4281 |
| R118444_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | -16 | 0.4828 |
| R118445_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | -16 | 0.2993 |
| R118446_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | -16 | 0.4535 |
| R118447_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | -16 | 0.5361 |
| R118448_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | -16 | 0.5442 |
| R118449_10_1 | 化合物2低剂量 | 31 | -16 | 1.0275 |
| R118450_10_1 | 化合物2低剂量 | 32 | -16 | 1.1002 |
| R118451_10_1 | 化合物2低剂量 | 33 | -16 | 0.4610 |
| R118452_10_1 | 化合物2低剂量 | 34 | -16 | 1.3440 |
| R118453_10_1 | 化合物2低剂量 | 35 | -16 | 0.2541 |
| R118454_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | -16 | 0.7357 |
| R118455_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | -16 | 0.5260 |
| R118456_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | -16 | 0.6162 |
| R118457_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | -16 | 0.5218 |
| R118458_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | -16 | 0.4132 |
| R118459_10_1 | 化合物2高剂量 | 41 | -16 | 0.6280 |
| R118460_10_1 | 化合物2高剂量 | 42 | -16 | 0.3499 |
| R118461_10_1 | 化合物2高剂量 | 43 | -16 | 离群值 |
| R118462_10_1 | 化合物2高剂量 | 44 | -16 | 0.4531 |
| R118463_10_1 | 化合物2高剂量 | 45 | -16 | 0.5078 |
| R118464_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | -16 | 0.6008 |
| R118465_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | -16 | 0.3961 |
| R118466_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | -16 | 0.6035 |
| R118467_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | -16 | 0.5396 |
| R118468_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | -16 | 0.6968 |
表3D：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理前8小时内(0h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118470_10_1 | 对照 | 1 | 0 | 0.4509 |
| R118471_10_1 | 对照 | 2 | 0 | 0.3356 |
| R118472_10_1 | 对照 | 3 | 0 | 0.3812 |
| R118473_10_1 | 对照 | 4 | 0 | 0.1276 |
| R118474_10_1 | 对照 | 5 | 0 | 0.2457 |
| R118475_10_1 | 对照 | 6 | 0 | 0.3824 |
| R118476_10_1 | 对照 | 7 | 0 | 0.3107 |
| R118477_10_1 | 对照 | 8 | 0 | 0.7300 |
| R118478_10_1 | 对照 | 9 | 0 | 0.5202 |
| R118479_10_1 | 对照 | 10 | 0 | 0.4288 |
| R118480_10_1 | 化合物1低剂量 | 11 | 0 | 0.3142 |
| R118481_10_1 | 化合物1低剂量 | 12 | 0 | 0.2440 |
| R118482_10_1 | 化合物1低剂量 | 13 | 0 | 0.3422 |
| R118483_10_1 | 化合物1低剂量 | 14 | 0 | 0.2530 |
| R118484_10_1 | 化合物1低剂量 | 15 | 0 | 0.3700 |
| R118485_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | 0 | 离群值 |
| R118486_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | 0 | 0.6319 |
| R118487_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | 0 | 0.3708 |
| R118488_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | 0 | 0.3307 |
| R118489_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | 0 | 0.2336 |
| R118490_10_1 | 化合物1高剂量 | 21 | 0 | 0.3099 |
| R118491_10_1 | 化合物1高剂量 | 22 | 0 | 0.4951 |
| R118492_10_1 | 化合物1高剂量 | 23 | 0 | 0.2661 |
| R118493_10_1 | 化合物1高剂量 | 24 | 0 | 0.1961 |
| R118494_10_1 | 化合物1高剂量 | 25 | 0 | 0.1580 |
| R118495_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | 0 | 0.3419 |
| R118496_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | 0 | 0.1895 |
| R118497_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | 0 | 0.2711 |
| R118498_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | 0 | 0.3305 |
| R118499_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | 0 | 0.4159 |
| R118500_10_1 | 化合物2低剂量 | 31 | 0 | 0.6632 |
| R118501_10_1 | 化合物2低剂量 | 32 | 0 | 0.5179 |
| R118502_10_1 | 化合物2低剂量 | 33 | 0 | 0.2795 |
| R118503_10_1 | 化合物2低剂量 | 34 | 0 | 0.6376 |
| R118504_10_1 | 化合物2低剂量 | 35 | 0 | 0.3104 |
| R118505_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | 0 | 0.3524 |
| R118506_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | 0 | 0.4991 |
| R118507_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | 0 | 0.5273 |
| R118508_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | 0 | 0.2959 |
| R118509_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | 0 | 0.3191 |
| R118510_10_1 | 化合物2高剂量 | 41 | 0 | 0.3191 |
| R118511_10_1 | 化合物2高剂量 | 42 | 0 | 0.4082 |
| R118512_10_1 | 化合物2高剂量 | 43 | 0 | 0.1757 |
| R118513_10_1 | 化合物2高剂量 | 44 | 0 | 0.4688 |
| R118514_10_1 | 化合物2高剂量 | 45 | 0 | 0.3904 |
| R118515_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | 0 | 0.3807 |
| R118516_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | 0 | 0.4568 |
| R118517_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | 0 | 0.5015 |
| R118518_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | 0 | 0.3805 |
| R118519_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | 0 | 0.4405 |
表3E：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理后8小时内(8h)动物中的PAG水平。
表3F：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理后8-24小时内(24h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118572_10_1 | 对照 | 1 | 24 | 0.3221 |
| R118573_10_1 | 对照 | 2 | 24 | 0.1270 |
| R118574_10_1 | 对照 | 3 | 24 | 0.3634 |
| R118575_10_1 | 对照 | 4 | 24 | 0.1511 |
| R118576_10_1 | 对照 | 5 | 24 | 0.2565 |
| R118577_10_1 | 对照 | 6 | 24 | 0.3562 |
| R118578_10_1 | 对照 | 7 | 24 | 0.2586 |
| R118579_10_1 | 对照 | 8 | 24 | 0.5263 |
| R118580_10_1 | 对照 | 9 | 24 | 0.4187 |
| R118581_10_1 | 对照 | 10 | 24 | 0.4749 |
| R118582_10_1 | 化合物1低剂量 | 11 | 24 | 离群值 |
| R118583_10_1 | 化合物1低剂量 | 12 | 24 | 离群值 |
| R118584_10_1 | 化合物1低剂量 | 13 | 24 | 离群值 |
| R118585_10_1 | 化合物1低剂量 | 14 | 24 | 0.6300 |
| R118586_10_1 | 化合物1低剂量 | 15 | 24 | 离群值 |
| R118587_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | 24 | 0.8072 |
| R118588_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | 24 | 1.0165 |
| R118589_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | 24 | 0.7250 |
| R118590_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | 24 | 0.5035 |
| R118591_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | 24 | 0.6637 |
| R118592_10_1 | 化合物1高剂量 | 21 | 24 | 1.7579 |
| R118593_10_1 | 化合物1高剂量 | 22 | 24 | 1.3035 |
| R118594_10_1 | 化合物1高剂量 | 23 | 24 | 1.4190 |
| R118595_10_1 | 化合物1高剂量 | 24 | 24 | 0.4001 |
| R118596_10_1 | 化合物1高剂量 | 25 | 24 | 0.8788 |
| R118597_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | 24 | 1.2898 |
| R118598_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | 24 | 1.4210 |
| R118599_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | 24 | 1.9488 |
| R118600_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | 24 | 1.6305 |
| R118601_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | 24 | 1.2496 |
| R118602_10_1 | 化合物2低剂量 | 31 | 24 | 0.6934 |
| R118603_10_1 | 化合物2低剂量 | 32 | 24 | 0.3762 |
| R118604_10_1 | 化合物2低剂量 | 33 | 24 | 0.4835 |
| R118605_10_1 | 化合物2低剂量 | 34 | 24 | 0.8446 |
| R118606_10_1 | 化合物2低剂量 | 35 | 24 | 0.3743 |
| R118607_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | 24 | 0.5615 |
| R118608_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | 24 | 0.3777 |
| R118609_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | 24 | 0.4892 |
| R118610_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | 24 | 0.3393 |
| R118611_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | 24 | 0.4166 |
| R118612_10_1 | 化合物2高剂量 | 41 | 24 | 0.4048 |
| R118613_10_1 | 化合物2高剂量 | 42 | 24 | 0.3363 |
| R118614_10_1 | 化合物2高剂量 | 43 | 24 | 0.1408 |
| R118615_10_1 | 化合物2高剂量 | 44 | 24 | 0.3750 |
| R118616_10_1 | 化合物2高剂量 | 45 | 24 | 0.4284 |
| R118617_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | 24 | 0.6538 |
| R118618_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | 24 | 0.4408 |
| R118619_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | 24 | 0.2588 |
| R118620_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | 24 | 0.4111 |
| R118621_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | 24 | 0.3592 |
表3G：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理后2天(48h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118623_10_1 | 对照 | 1 | 48 | 0.3650 |
| R118625_10_1 | 对照 | 3 | 48 | 0.5825 |
| R118626_10_1 | 对照 | 4 | 48 | 0.2236 |
| R118627_10_1 | 对照 | 5 | 48 | 0.3294 |
| R118628_10_1 | 对照 | 6 | 48 | 0.4203 |
| R118629_10_1 | 对照 | 7 | 48 | 0.4495 |
| R118630_10_1 | 对照 | 8 | 48 | 0.3544 |
| R118631_10_1 | 对照 | 9 | 48 | 0.4253 |
| R118632_10_1 | 对照 | 10 | 48 | 0.4665 |
| R118633_10_1 | 化合物1低剂量 | 11 | 48 | 0.7584 |
| R118634_10_1 | 化合物1低剂量 | 12 | 48 | 0.6368 |
| R118635_10_1 | 化合物1低剂量 | 13 | 48 | 0.9878 |
| R118636_10_1 | 化合物1低剂量 | 14 | 48 | 0.6461 |
| R118637_10_1 | 化合物1低剂量 | 15 | 48 | 1.0386 |
| R118638_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | 48 | 0.3452 |
| R118639_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | 48 | 0.5698 |
| R118640_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | 48 | 0.3492 |
| R118641_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | 48 | 0.6477 |
| R118642_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | 48 | 0.4450 |
| R118643_10_1 | 化合物1高剂量 | 21 | 48 | 1.0283 |
| R118644_10_1 | 化合物1高剂量 | 22 | 48 | 0.8835 |
| R118645_10_1 | 化合物1高剂量 | 23 | 48 | 0.8293 |
| R118646_10_1 | 化合物1高剂量 | 24 | 48 | 0.9716 |
| R118647_10_1 | 化合物1高剂量 | 25 | 48 | 0.7369 |
| R118648_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | 48 | 0.8250 |
| R118649_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | 48 | 1.8515 |
| R118650_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | 48 | 0.8422 |
| R118651_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | 48 | 0.5643 |
| R118652_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | 48 | 0.5655 |
| R118653_10_1 | 化合物2低剂量 | 31 | 48 | 0.6453 |
| R118654_10_1 | 化合物2低剂量 | 32 | 48 | 0.3298 |
| R118655_10_1 | 化合物2低剂量 | 33 | 48 | 0.3762 |
| R118656_10_1 | 化合物2低剂量 | 34 | 48 | 0.7958 |
| R118657_10_1 | 化合物2低剂量 | 35 | 48 | 0.1879 |
| R118658_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | 48 | 0.5409 |
| R118659_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | 48 | 0.2716 |
| R118660_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | 48 | 0.3303 |
| R118661_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | 48 | 0.3239 |
| R118662_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | 48 | 0.3237 |
| R118663_10_1 | 化合物2高剂量 | 41 | 48 | 0.2358 |
| R118664_10_1 | 化合物2高剂量 | 42 | 48 | 0.2482 |
| R118665_10_1 | 化合物2高剂量 | 43 | 48 | 0.3576 |
| R118666_10_1 | 化合物2高剂量 | 44 | 48 | 0.3535 |
| R118667_10_1 | 化合物2高剂量 | 45 | 48 | 0.4627 |
| R118668_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | 48 | 0.4539 |
| R118669_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | 48 | 0.2073 |
| R118670_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | 48 | 0.2888 |
| R118671_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | 48 | 0.2743 |
| R118672_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | 48 | 0.3092 |
表3H：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理后3天(72h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118674_10_1 | 对照 | 6 | 72 | 0.3258 |
| R118675_10_1 | 对照 | 7 | 72 | 0.2822 |
| R118676_10_1 | 对照 | 8 | 72 | 0.6112 |
| R118677_10_1 | 对照 | 9 | 72 | 0.4703 |
| R118678_10_1 | 对照 | 10 | 72 | 0.4345 |
| R118679_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | 72 | 0.3674 |
| R118680_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | 72 | 0.3499 |
| R118681_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | 72 | 0.6478 |
| R118682_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | 72 | 0.7468 |
| R118683_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | 72 | 0.3577 |
| R118684_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | 72 | 1.9720 |
| R118685_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | 72 | 1.1100 |
| R118686_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | 72 | 0.7959 |
| R118687_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | 72 | 0.8368 |
| R118688_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | 72 | 1.5672 |
| R118689_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | 72 | 0.3432 |
| R118690_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | 72 | 0.2797 |
| R118691_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | 72 | 0.3031 |
| R118692_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | 72 | 0.3459 |
| R118693_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | 72 | 0.3244 |
| R118694_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | 72 | 0.3128 |
| R118695_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | 72 | 0.3653 |
| R118696_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | 72 | 0.2427 |
| R118697_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | 72 | 0.2488 |
| R118698_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | 72 | 0.3522 |
表3I：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理后4天(96h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118700_10_1 | 对照 | 6 | 96 | 0.3697 |
| R118701_10_1 | 对照 | 7 | 96 | 0.3249 |
| R118702_10_1 | 对照 | 8 | 96 | 0.3650 |
| R118703_10_1 | 对照 | 9 | 96 | 0.6536 |
| R118704_10_1 | 对照 | 10 | 96 | 0.3976 |
| R118705_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | 96 | 0.3038 |
| R118706_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | 96 | 0.1334 |
| R118707_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | 96 | 0.2845 |
| R118708_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | 96 | 0.4082 |
| R118709_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | 96 | 0.2536 |
| R118710_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | 96 | 0.4112 |
| R118711_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | 96 | 1.2414 |
| R118712_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | 96 | 0.7087 |
| R118713_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | 96 | 1.1422 |
| R118714_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | 96 | 0.5451 |
| R118715_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | 96 | 0.4553 |
| R118716_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | 96 | 0.3382 |
| R118717_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | 96 | 0.3112 |
| R118718_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | 96 | 0.3610 |
| R118719_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | 96 | 0.3329 |
| R118720_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | 96 | 0.3558 |
| R118721_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | 96 | 0.3303 |
| R118722_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | 96 | 0.1808 |
| R118723_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | 96 | 0.2551 |
| R118724_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | 96 | 0.2381 |
表3J：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理后5天(120h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118726_10_1 | 对照 | 6 | 120 | 0.3323 |
| R118727_10_1 | 对照 | 7 | 120 | 0.2540 |
| R118728_10_1 | 对照 | 8 | 120 | 0.2119 |
| R118729_10_1 | 对照 | 9 | 120 | 0.4552 |
| R118730_10_1 | 对照 | 10 | 120 | 0.4387 |
| R118731_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | 120 | 0.2511 |
| R118732_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | 120 | 0.1429 |
| R118733_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | 120 | 0.1575 |
| R118734_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | 120 | 0.2294 |
| R118735_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | 120 | 0.3450 |
| R118736_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | 120 | 0.6995 |
| R118737_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | 120 | 1.2457 |
| R118738_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | 120 | 0.6107 |
| R118739_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | 120 | 2.4430 |
| R118740_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | 120 | 0.7116 |
| R118741_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | 120 | 0.5135 |
| R118742_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | 120 | 0.2422 |
| R118743_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | 120 | 0.5300 |
| R118744_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | 120 | 0.4505 |
| R118745_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | 120 | 0.3250 |
| R118746_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | 120 | 0.4512 |
| R118747_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | 120 | 0.3983 |
| R118748_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | 120 | 0.1947 |
| R118749_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | 120 | 0.3433 |
| R118750_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | 120 | 0.3880 |
表3K：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理后6天(144h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118752_10_1 | 对照 | 6 | 144 | 0.3102 |
| R118753_10_1 | 对照 | 7 | 144 | 0.3237 |
| R118754_10_1 | 对照 | 8 | 144 | 0.2400 |
| R118755_10_1 | 对照 | 9 | 144 | 0.4053 |
| R118756_10_1 | 对照 | 10 | 144 | 0.5319 |
| R118757_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | 144 | 0.2149 |
| R118758_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | 144 | 0.1279 |
| R118759_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | 144 | 0.2475 |
| R118760_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | 144 | 0.2412 |
| R118761_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | 144 | 0.2688 |
| R118762_10_1 | 化合物1高剂量 | 26 | 144 | 离群值 |
| R118763_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | 144 | 0.9646 |
| R118764_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | 144 | 0.3602 |
| R118765_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | 144 | 1.7596 |
| R118766_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | 144 | 0.8435 |
| R118767_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | 144 | 0.2186 |
| R118768_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | 144 | 0.2282 |
| R118769_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | 144 | 0.3879 |
| R118770_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | 144 | 0.4435 |
| R118771_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | 144 | 0.3302 |
| R118772_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | 144 | 0.4526 |
| R118773_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | 144 | 0.3196 |
| R118774_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | 144 | 0.2000 |
| R118775_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | 144 | 0.2590 |
| R118776_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | 144 | 0.3791 |
表3L：在用载体、化合物1(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺)或化合物2(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺)处理后7天(168h)动物中的PAG水平。
| 光谱_ID | 组 | 动物 | 时间 | PAG |
| R118778_10_1 | 对照 | 6 | 168 | 0.2738 |
| R118779_10_1 | 对照 | 7 | 168 | 0.1810 |
| R118780_10_1 | 对照 | 8 | 168 | 0.1795 |
| R118781_10_1 | 对照 | 9 | 168 | 0.3639 |
| R118782_10_1 | 对照 | 10 | 168 | 0.4539 |
| R118783_10_1 | 化合物1低剂量 | 16 | 168 | 0.1903 |
| R118784_10_1 | 化合物1低剂量 | 17 | 168 | 0.1053 |
| R118785_10_1 | 化合物1低剂量 | 18 | 168 | 0.1619 |
| R118786_10_1 | 化合物1低剂量 | 19 | 168 | 0.1736 |
| R118787_10_1 | 化合物1低剂量 | 20 | 168 | 0.2033 |
| R118789_10_1 | 化合物1高剂量 | 27 | 168 | 0.2991 |
| R118790_10_1 | 化合物1高剂量 | 28 | 168 | 0.1745 |
| R118791_10_1 | 化合物1高剂量 | 29 | 168 | 1.9217 |
| R118792_10_1 | 化合物1高剂量 | 30 | 168 | 0.6983 |
| R118793_10_1 | 化合物2低剂量 | 36 | 168 | 0.2454 |
| R118794_10_1 | 化合物2低剂量 | 37 | 168 | 0.2715 |
| R118795_10_1 | 化合物2低剂量 | 38 | 168 | 0.3498 |
| R118796_10_1 | 化合物2低剂量 | 39 | 168 | 0.3157 |
| R118797_10_1 | 化合物2低剂量 | 40 | 168 | 0.3238 |
| R118798_10_1 | 化合物2高剂量 | 46 | 168 | 0.3469 |
| R118799_10_1 | 化合物2高剂量 | 47 | 168 | 0.2856 |
| R118800_10_1 | 化合物2高剂量 | 48 | 168 | 0.1695 |
| R118801_10_1 | 化合物2高剂量 | 49 | 168 | 0.2008 |
| R118802_10_1 | 化合物2高剂量 | 50 | 168 | 0.2243 |
实施例3：电子显微镜检查(磷脂沉积症的确定)
在给动物服药后大约48小时(亚组A)和给动物服药后大约168小时(亚组B)在对动物进行尸检时从所有的动物采集血样(尽可能多)。
在呼末麻醉(terminal anaesthesia)(CO2)下从腹主动脉或经由心脏穿刺收集样品。为获得血沉棕黄层(血沉棕黄层＝白细胞带)样品，需要总共至少2ml的血。
在2.5％戊二醛中固定后，来源于所有动物的血沉棕黄层样品被包埋在Epon中。从所有载体、所有化合物1处理的和化合物2高剂量处理的动物的样品制备半薄切片和薄切片(未检测用较低剂量化合物2处理的动物，因为高剂量动物没有显示任何带有片层体的淋巴细胞)。所有薄切片均进行了超微结构检测。假如可能，检测每个样品的200个淋巴细胞中的片层体。每个样品的结果包括检测的淋巴细胞的总数、阳性淋巴细胞(即带有片层体)的总数、阳性淋巴细胞的百分比及磷脂沉积症的严重性的分级(标准请参见表4)。
结果
仅在用化合物1处理的动物中看到了包含细胞质片层体的淋巴细胞。用化合物2处理的动物未受影响。
在用化合物1处理的动物中，片层体以剂量依赖性方式出现。每个动物受影响的淋巴细胞的发生率在处理组中变动很大。
在给予300mg/kg/天化合物1并在施用后48小时尸检的动物中，受影响的淋巴细胞的发生率为5-12％(数据来源于3只动物)。磷脂沉积症被认为在极轻到轻微间。在相同剂量并在施用后168小时进行尸检时，仅0-1％的淋巴细胞受到影响，说明部分或完全恢复。在这个时间点，磷脂沉积症被认为是极轻的或不存在。
在给予1500mg/kg/天化合物1并在使用后48小时尸检的动物中，受影响的淋巴细胞的发生率为15-31％(数据来源于4只动物)，磷脂沉积症被认为是中等至显著的。在施用后168小时处死的动物中，受影响的淋巴细胞的发生率为21-31％(数据来源于4种动物)，磷脂沉积症再次被认为是中等到显著的。当与施用后48时处死的动物相比时，在施用后168小时处死的动物中受影响的淋巴细胞的平均发生率有极小的增加。然而，该增加被认为是由小样本(仅有4只动物)中的个体差异造成的而不是真正的影响。
讨论和总结
仅在用化合物1处理的动物中看到了指示化合物诱导的磷脂沉积症的包含细胞质片层体的淋巴细胞。片层体以剂量依赖性方式出现，并在施用后48小时已经看到片层体。在施用300mg/kg/天的化合物1时，受影响的淋巴细胞的发生率是大约5-12％，并且在施用后168小时看到了部分或完全的恢复。在施用1500mg/kg/天的化合物1时，15-31％的淋巴细胞受到影响。在两个不同的时间点间受影响的淋巴细胞的发生率不存在明显的不同，即，在施用后168小时内没有恢复的迹象。用化合物2处理的动物未显示任何包含细胞质片层体的淋巴细胞。
表4：有关磷脂沉积症的动物个体数据。
n.d.＝未检测；1＝不足的淋巴细胞数目；2＝非常有限的淋巴细胞数目(数据未包括在最终评价中)；3＝在较高剂量组中未发现；4＝无可用的血沉棕黄层(死亡)
血沉棕黄层，PL分级(磷脂沉积症的严重性)：≤5％：极轻，>5-15％：轻微，>15-25％：中等，>25：显著。
Claims (13)
1、确定磷脂沉积性化合物诱导与代谢性疾病有关的线粒体毒性的风险的方法，其包括
a)测量体液样品中PAG的水平，
b)比较测定的PAG水平与对照的PAG水平，
其中与所述对照相比增加的PAG水平指示所述化合物诱导与药物诱导的磷脂沉积症有关的线粒体毒性。
2、根据权利要求1的方法，其中代谢性疾病是药物诱导的磷脂沉积症、由先天性缺陷导致的代谢性疾病、或遗传性代谢性疾病。
3、根据权利要求1或2的方法，其中体液是血液或尿液。
4、根据权利要求1到3任一项的方法，其中利用包含NMR光谱法的方法测定该生物液体中的PAG。
5、PAG作为线粒体毒性标记的用途。
6、根据权利要求5的用途，其中线粒体毒性与代谢性疾病有关。
7、包含用于测量PAG的工具或试剂的试剂盒。
8、根据权利要求8的试剂盒，其中试剂盒还包含用于就确定磷脂沉积性化合物诱导与代谢性疾病有关的线粒体毒性的风险而言解释任何测量结果的用户手册。
9、根据权利要求8或9的试剂盒，其中代谢性疾病是药物诱导的磷脂沉积症、由先天性缺陷导致的代谢性疾病、或遗传性代谢性疾病。
10、根据权利要求7至9任一项的试剂盒用于确定磷脂沉积性化合物诱导与代谢性疾病有关的线粒体毒性的风险的用途。
11、根据权利要求10的用途在根据权利要求1至4任一项的方法中的用途。
12、根据权利要求6、10或11任一项的用途，其中代谢性疾病是药物诱导的磷脂沉积症、由先天性缺陷导致的代谢性疾病、或遗传性代谢性疾病。
13、基本上如前所述的、特别是在参考前述实施例的情况下所述的、方法、用途和试剂盒。
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