SA516380503B1 - مركبات سيراميد واستخدامها في تشخيص cvd - Google Patents
مركبات سيراميد واستخدامها في تشخيص cvd Download PDFInfo
- Publication number
- SA516380503B1 SA516380503B1 SA516380503A SA516380503A SA516380503B1 SA 516380503 B1 SA516380503 B1 SA 516380503B1 SA 516380503 A SA516380503 A SA 516380503A SA 516380503 A SA516380503 A SA 516380503A SA 516380503 B1 SA516380503 B1 SA 516380503B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- cer
- ceramide
- alkyl chain
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 title claims abstract description 426
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 title description 180
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims abstract description 300
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 261
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 261
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 claims abstract description 260
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 157
- YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229940092125 creon Drugs 0.000 claims description 32
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- BBAFBDLICMHBNU-MFZOPHKMSA-N N-(2-hydroxyoctadecanoyl)-4-hydroxysphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC BBAFBDLICMHBNU-MFZOPHKMSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 83
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 abstract description 52
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 30
- 231100000517 death Toxicity 0.000 abstract description 30
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 66
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 42
- ZJVVOYPTFQEGPH-AUTSUKAISA-N N-tetracosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC ZJVVOYPTFQEGPH-AUTSUKAISA-N 0.000 description 41
- VODZWWMEJITOND-NXCSZAMKSA-N N-octadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC VODZWWMEJITOND-NXCSZAMKSA-N 0.000 description 39
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 38
- ZJVVOYPTFQEGPH-UHFFFAOYSA-N 102917-80-6 Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)C(O)C=CCCCCCCCCCCCCC ZJVVOYPTFQEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 29
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 27
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 24
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 23
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 23
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 22
- QHPYSHVSWAOLHS-PVNBSDFKSA-N N-pentacosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC QHPYSHVSWAOLHS-PVNBSDFKSA-N 0.000 description 19
- PIVKMDKERPTVGC-JHRQRACZSA-N N-[(E,2S,3R)-1,3-dihydroxyhexadec-4-en-2-yl]hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCC PIVKMDKERPTVGC-JHRQRACZSA-N 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- NAJHAHQNQCNWOP-PUYNVXOJSA-N N-tricosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC NAJHAHQNQCNWOP-PUYNVXOJSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- GCGTXOVNNFGTPQ-JHOUSYSJSA-N N-hexadecanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GCGTXOVNNFGTPQ-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 14
- XWBWIAOWSABHFI-NUKVNZTCSA-N N-icosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC XWBWIAOWSABHFI-NUKVNZTCSA-N 0.000 description 14
- HILTUFAERVOALR-MQXYEJFFSA-N N-docosanoyl-(4E,14Z)-sphinga-4,14-dienine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCC\C=C/CCC HILTUFAERVOALR-MQXYEJFFSA-N 0.000 description 13
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- CJROVRTUSFQVMR-GVOPMEMSSA-N N-hexacosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC CJROVRTUSFQVMR-GVOPMEMSSA-N 0.000 description 12
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 12
- KZTJQXAANJHSCE-OIDHKYIRSA-N N-octodecanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC KZTJQXAANJHSCE-OIDHKYIRSA-N 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 11
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 9
- XXWRZIYYFPIQHE-XPAOSYCESA-N N-hexadecanoyl-sphinga-4E,14Z-dienine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCC\C=C/CCC XXWRZIYYFPIQHE-XPAOSYCESA-N 0.000 description 9
- ZMECGTOWDUDJOX-YOFLLLADSA-N N-tricosanoyl-(4E,14Z)-sphinga-4,14-dienine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCC\C=C/CCC ZMECGTOWDUDJOX-YOFLLLADSA-N 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- BPLYVSYSBPLDOA-WVILEFPPSA-N N-tetracosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC BPLYVSYSBPLDOA-WVILEFPPSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 8
- HCDLRJUFVJOBJP-ACEXITHZSA-N N-[(2S,3R)-1,3-Dihydroxyoctadecan-2-yl]pentacosanimidic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC HCDLRJUFVJOBJP-ACEXITHZSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- ZWAUSWHRQBSECP-PQQNNWGCSA-N N-eicosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC ZWAUSWHRQBSECP-PQQNNWGCSA-N 0.000 description 6
- LBBFOWQGVUEADU-PLAFRHTASA-N N-octadecanoyl-(4E,14Z)-sphingadienine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCC\C=C/CCC LBBFOWQGVUEADU-PLAFRHTASA-N 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 6
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 5
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 102100024308 Ceramide synthase Human genes 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 108010061814 dihydroceramide desaturase Proteins 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- -1 Cer(d18:1/18:0) SB Chemical class 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- 102100022523 Acetoacetyl-CoA synthetase Human genes 0.000 description 2
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 2
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000678027 Homo sapiens Acetoacetyl-CoA synthetase Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003657 Likelihood-ratio test Methods 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 241001507534 Zora Species 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002608 intravascular ultrasound Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- OLHOHHPLWXMRDX-VHQHEBMYSA-N (z)-n-[(e,2s,3r)-1,3-dihydroxyhexadec-4-en-2-yl]docos-13-enamide Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@H](CO)NC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OLHOHHPLWXMRDX-VHQHEBMYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 2-fluoroadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011265 2D-echocardiography Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006179 Aortic Coarctation Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 102100035430 Ceramide synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146189 Ceramide synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035401 Ceramide synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146191 Ceramide synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010009807 Coarctation of the aorta Diseases 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- VDRZDTXJMRRVMF-UONOGXRCSA-N D-erythro-sphingosine Natural products CCCCCCCCCC=C[C@@H](O)[C@@H](N)CO VDRZDTXJMRRVMF-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000806990 Hala Species 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- WAYLDHLWVYQNSQ-KEFDUYNTSA-N N-2-hydroxylignoceroylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC WAYLDHLWVYQNSQ-KEFDUYNTSA-N 0.000 description 1
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122392 PCSK9 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001422033 Thestylus Species 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 1
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000021170 buffet Nutrition 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 229950004181 dalcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N evacetrapib Chemical compound C1([C@@H](N(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C2=NN(C)N=N2)CCC2)=CC(C)=CC(C)=C1N2C[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N 0.000 description 1
- 229950000005 evacetrapib Drugs 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012615 high-resolution technique Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001320 near-infrared absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2405/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving lipids
- G01N2405/08—Sphingolipids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2458/00—Labels used in chemical analysis of biological material
- G01N2458/15—Non-radioactive isotope labels, e.g. for detection by mass spectrometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/324—Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
يوفر الاختراع الحالي من بين أمور أخرى طريقة، واستخدامها للتنبؤ بمضاعفات اعتلال الأوعية القلبية cardiovascular (CV) مثل احتشاء عضلة القلب الحاد acute myocardial infarction (AMI)، متلازمة تاجية حادة acute coronary syndrome (ACS)، السكتة stroke ، والموت الناتج عن اعتلال الأوعية القلبية (CV) ، وذلك بتحديد تركيزات سيراميد ceramide واحد على الأقل من المجموعةA وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة B في عينة بيولوجية ومقارنة هذه التركيزات بعينة مقارنة. يشير إيجاد تركيز منخفض لسيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وتركيز مرتفع لسيراميد واحد على الأقل من المجموعة B إلى أن الخاضع يعاني من خطورة متزايدة لحدوث واحدة أو أكثر من مضاعفات اعتلال الأوعية القلبية cardiovascular (CV). كما يتم توفير مجموعة فرعية تم تحديدها حديثاً من جزيئات سيراميد ceramide molecules ، ونسخ مُرقمة labelled versions منه، وأطقم طبية وتركيبات تشتمل عليها للاستخدام في التنبؤ بـ و/ أو تشخيص مضاعفات اعتلال الأوعية القلبية (CV). شكل 1 .
Description
مركبات سيراميد واستخدامها في تشخيص CVD Ceramides and Their Use in Diagnosing CVD الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الطلب عموماً بمؤشرات سيراميد حيوية ceramide biomarkers واستخدامها فى تحديد خاضعين لديهم خطر متزايد لحدوث مضاعفات قلبية وعائية «(CV)cardiovascular مثل احتشاء عضلة القلب الحاد acute myocardial infarction (01/ل/)؛ متلازمة تاجية حادة «(ACS) acute coronary syndrome 5 السكتة stroke أو الموت ب /01. لا تعتبر مؤشرات CV الحالية؛ (HDL-C (LDL-C وكوليسترول lea) cholesterol ¢ قادرة على تحديد مرضى أو خاضعين يعانون من مرض شرياني تاجي coronary artery (CAD)disease لديهم خطر متزايد لمضاعفات (CV مثل (ACS (AMI السكتة والموت ب «CV من مرضى يعانون من مرض أكثر hid 0 يشير المصطلح احتشاء عضلة القلب myocardial infarction مرضياً إلى موت خلايا عضلية قلبية cardiac myocytes بسبب فقر الدم المطول؛ الذي يمكن أن يكون ناتجاً عن زيادة الطلب على الإرواء أو انخفاض في تدفق الدم. يُسمى هذا الحدث Mala" إذا كان مفاجئ وخطير . يتم تحديد تشخيصض AMI بواسطة الشك السريري المرتفع من التاريخ والفحصض البدنى ¢ بالإضافة إلى التغيرات في مؤشرات القلب الحيوية (كرياتينين كيناز MB creatinine kinase [6-018/ا0]؛ ترويونين troponins ؛ وميوجلويين (myoglobin واكتشافات مخطط القلب الكهربي (ECG) electrocardiogram تعتبر تقنيات التصوير؛ Jie مخطط صدى القلب A الأبعاد two-dimensional echocardiography ؛ مفيدة أيضًا فى إظهار ضعف عضلة القلب. تحدد مؤشرات CV markers الحالية (HDL-C (LDL-C وكوتيسترول cholesterol إجمالي؛ مع ذلك؛ فقط وقت حدوث Cali أنسجة القلب بالفعل. وتفشل في توقع احتمال حدوث 0 مضاعفات الأمراض القلبية الوعائية.
المتلازمة التاجية الحادة (ACS) Acute coronary syndrome عبارة عن مصطلح يستخدم لأي حالة ناتجة عن انخفاض تدفق الدم المفاجئ إلى القلب. يمكن أن تتمثل العلامة الأولى للمتلازمة التاجية الحادة في التوقف المفاجئ للقلب المُسمى بالسكتة القلبية. غالباً ما يتم تشخيص المتلازمة التاجية الحادة في غرفة الطوارئ أو المستشفى مع نفس مؤشرات القلب الحيوية أو مخطط القلب (ECG) electrocardiogram yell في صورة (AMI الذي يقدم Sul على نسيج القلب التالف damaged heart tissue أو مشاكل في النشاط الكهربي heart’s all .electric activity السكتة هي فقدان لوظيفة المخ بسبب حدوث اضطراب في إمدادات الدم إلى الدماغ ¢ وحرمان نسيج المخ من الأكسجين 07/9607 والمواد الغذائية 1000. في غضون دقائق, تبداً خلايا الدماغ 0 في الموت. يمكن أن تكون السكتة سبب شريان مسدود السكتة الدماغية ischemic stroke أو تسرب أو انفجار الأوعية الدموية السكتة النزفية hemorrhagic stroke بعض الناس قد تواجه انقطاع مؤقت في تدفق pall من خلال الدماغ نوية فقر دم عابرة transient ischemic attack Bale ما يتم تشخيص السكتة بواسطة تصوير الدماغ وتنفيذ الاختبارات البدنية. الموت القلبي المفاجئ 06817 (SCD) Sudden cardiac هو الموت المفاجئ؛ غير المتوقع 5 الناتج عن فقدان وظيفة cll ويسمى أيضا سكتة قلبية مفاجئة sudden cardiac arrest (/50). لا تعتبر السكتة القلبية المفاجئة نوية قلبية احتشاء عضلة myocardial all infarction تحدث النويات القلبية عندما يوجد انسداد في واحد أو أكثر من الشرايين التاجية؛ ومنع القلب من الحصول على ما يكفي من الدم الغني بالأكسجين blood 0:0/9610-1101. على العكس»؛ تحدث السكتة القلبية المفاجئة عندما يتعطل النظام الكهربي إلى القلب ويصبح فجأة غير 0 منتظم للغاية. ينبض القلب بسرعة خطيرة. يمكن أن يحدث رجفان بطيني؛ ولا يتم توصيل الدم إلى الجسم. في الدقائق الأولى؛ يكمن ما هو أكثر إثارة للقلق في خفض تدفق الدم إلى الدماغ بشكل كبير جداً بحيث يفقد الشخص وعيه. يتبع ذلك الموت إلا إذا بدأ العلاج في حالات الطوارئ على الفور. تحدث سكتة قلبية مفاجئة دون سابق إنذارء ونادراً ما يتم تشخيصها بالفحوصات الطبية عند حدوثها. بدلا من ذلك؛ غالبًا ما يتم تشخيص SCA بعد وقوعه؛ من خلال استبعاد الأسباب 5 الأخرى led المفاجئ لشخص ما.
يتم تشخيص (ACS AMI السكتة؛ والموت القلبي المفاجئ في المرحلة الحادة؛ ولكن لا تتوفر المؤشرات التنبؤية. تكمن عوامل الخطر وراء هذه الأحداث؛ على سبيل المثال؛ في العمر؛ انخفاض شحوم الدم وارتفاع ضغط all والتدخين» ومرض السكري»؛ شرياني تاجي coronary (CAD)artery disease أو أزمة قلبية سابقة. ومع ذلك؛ لا يوجد اختبار تشخيصي يمكنه pull 5 بالأحداث؛ وتُعد أمراض القلب والأوعية الدموية هي السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم. وعلاوة على ذلك» تكلف الأمراض القلبية الوعائية المجتمع أكثر من أي مجموعة أخرى من الأمراض. يتم استخدام نفس الاختبارات التي تستخدم لتشخيص CVD في التنبؤ بالأحداث. اليوم يكمن النهج الأكثر ابتكاراً في استخدام LP=PLA2 (()Lp (HDL-C (LDL-C (اختبار (PLAC أو مادة متفاعلة في طور حادة (CRP) acute phase reactant . ومع «lh لا 0 يوفر أي من المؤشرات المدرجة التي تعتمد على الدهون (HDL-C (LDL-C) مار LP- PLA2 (اختبار (PLAC معلومات تنبؤية مفيدة سريرياً تسمح بمساعدة طبقية للأطباء. يعتبر CRP واعداً في إعداد البحوث؛ ومع ذلك ثبت أنه غير محدد sale Jia CRP متفاعلة في طور حادة يمكن أن تتفاعل مع العديد من المحفزات المختلفة مما يؤدي إلى نتائج اختبار مختلفة بدرجة كبيرة)؛ ويالتالي تُعتبر قيم CRP صعبة التفسير في الاستخدام السريري. توجد dala لم تتم تلبيتها الاختبار تشخيصي (Sa أن Lin بمضاعفات (CV مثل احتشاء عضلة القلب الحاد acute «(AMI) myocardial infarction متلازمة تاجية حادة acute coronary syndrome (ACS) السكتة والموت ب CV توفر طبقات المخاطر التي تعتمد على السيراميد قيم م فائقة بالمقارنة بأي مؤشر بيولوجي AT يعتمد على الدهون اليوم. وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تتأثر مستويات مركبات بلازما سيراميد 0 بعلاجات خفض الدهون المحددة (مثل ستاتين)؛ وبالتالي» توفر مؤشرات سيراميد تقسيم طبقي للخطر دقيق وقابل للتنفيذ. تم التعرف على مجموعة كبيرة من جزيئات الدهون؛ بما في ذلك مركبات سيراميد معينة؛ ونسب محسوبة من اثنين من جزيئات الدهون للتنبؤ بنتائج معينة في مرضى شرياني تاجي coronary (CAD)artery disease الذين يخضعون للعلاج بستاتين أو الذين لا يخضعون للعلاج بستاتين 5 (طلبات براءات الاختراع لذ Zora Biosciences الدولية رقم 2013068373
4 2013068374( أو لتحديد مرضى CAD الذين يعانون من مخاطر Alle أو gall بما إذا كان الخاضع في خطر تطوير مضاعفات CV (طلبات براءات الاختراع الأمريكية ل Zora 5 رقم 695766/13« 5 805319/13(. ومع ذلك؛ لا تزال هناك dala لطرق محسنة للتنبؤ بالخطر لمريض يعاني من مضاعفات Jie (CV Ll (ACS (AMI 5 والموت 2 .CV
الوصف العام للاختراع يكشف هذا الطلب عن دور فريد لاختيار توليفات من مركبات سيراميد بناءًة على صيغتها البنائية واستخدامها للتنيؤ بمضاعفات مرتبطة = «CAD/CVD بما فى ذلك Aull (ACS (AMI والموت ب LCV بالتالي توفر مؤشرات سيراميد هذه وسيلة لتحديد ومعالجة مرضى يعانون من
0 1 مخاطر مرض bd تاجى مرتفعة . تم اختبار مؤشرات سيراميد الحساسة هذه على وجه التحديد لعرض قيمة تشخيصية وتكهنية فائقة مقارنة بالمؤشرات الحالية المستخدمة سريرياً التي تتنبؤ بنتائج .CAD/CVD يعمل استخدام توليفات من مؤشرات سيراميد حيوية وفقاً للدور المحدد مجدداً على تسهيل التدخل المبكرء تطوير أعراض و معاناة أقل و اعتلال/ وفيات أقل مرتبطة بالأمراض القلبية الوعائية. وهكذا؛ تسمح توليفة مؤشرات سيراميد التي تم وصفا وحمايتها في هذه الوثيقة بالتصميم
1 الفردي للعلاج؛ وتدخل العقار ومتابعة a yall المعرضون لخطر تطور مضاعفات Jie CV Ll (ACS (AMI والموت 2 .CV وفقاً لهذا الدور المحدد (Bas تم تصنيف مركبات سيراميد معينة إلى مجموعات منفصلة Bl على صيغتها البنائية وارتباطهاء عند إقرانهاء (بناً على تركيز مرتفع أو منخفض) مع زيادة مخاطر تطور مضاعفات «CV مثل احتشاء عضلة القلب الحاد acute myocardial infarction
(AMI) 0 متلازمة (ACS) acute coronary syndrome sala Lali السكتة؛ والموت ب CV بالتالي؛ في نماذج معينة؛ تتضمن الطرق تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة )1( (سيراميد من المجموعة (A وسيراميد واحد على الأقل له الصيغة (Il) (سيراميد من المجموعة 8) في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من خاضع.
يرتبط التركيز المنخفض لسيراميد واحد على الأقل له الصيغة o1) عند إقرانه مع تركيز متزايد لسيراميد واحد على الأقل له الصيغة (Il) بخطر متزايد لخاضع lay من مضاعفات (CVD مثل (ACS (AMI السكتة والموت 2 .CV مركبات سيراميد لها الصيغة )1( تتسم بالصيغة البنائية التالية: OH بل Nr OH © 0 Gua تكون RT عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة mono-unsaturated alkyl chain بها 13 ذرة كريون carbon atoms أو سلسلة ألكيل alkyl chain مشبعة ؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة 0908« وحيث تكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 25-21 ذرة (OS 0 مركبات سيراميد لها الصيغة )1( تتسم بالصيغة البنائية التالية: OH ال Rv OH a 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة 5 كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كريون. في أحد النماذج؛ تشتمل طريقة تحديد ما إذا كان خاضع يعاني من خطر تطور واحد أو أكثر من مضاعفات CV على الخطوات التالية: أ) تحديد تركيز واحد على الأقل من سيراميد من المجموعة
هه في due بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع؛ ب) تحديد تركيز واحد على الأقل من سيراميد من المجموعة 8 في العينة البيولوجية التي تم الحصول عليها من الخاضع؛ ج) مقارنة تركيز السيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وتركيز السيراميد الواحد على الأقل من المجموعة 8 بعينة مقارنة؛ و د) تحديد أن الخاضع يعاني من خطر متزايد لتطوير واحد أو أكثر من مضاعفات (CV إذا اشتملت العينة على تركيز منخفض لسيراميد واحد على الأقل من
المجموعة A وتركيز مرتفع لسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8؛ lie بعينة المقارنة. في نماذج معينة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تثبيت العينة البيولوجية مع سيراميد واحد على الأقل مُرقم بديوتريوم deuterium-labelled له الصيغة | وسيراميد واحد على الأقل مُرقم بديوتريوم له الصيغة || قبل تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Ag ١
0 في أحد النماذج؛ يتم تحديد تركيزات مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة )11( Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) . في نموذج آخرء يتم تحديد تركيز السيراميد التالي الذي له الصيغة (ا): Cer(d18:1/24:0) وتركيزات مركبات سيراميد التالية لها الصيغة ¢Cer(d18:1/16:0) «Cer(d18:1/16:0) (Il) و .Cer(d18:1/24:1)
يتعلق جانب AT بمجموعة فرعية من مركبات سيراميد من المجموعة و/ أو مجموعة فرعية من مركبات سيراميد لها الصيغة 8 لم يُعرف وجودها مسبقاً في عينات دم من الانسان واستخدامها في طرق تحديد ما إذا كان الخاضع يعاني من خطر تطور واحد أو أكثر من مضاعفات /01؛ مثل ACS AMI السكتة؛ والموت ب LCV بالتالي؛ في نماذج معينة؛ تتضمن الطرق تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة )11( (سيراميد من المجموعة (C وسيراميد واحد على الأقل له
0 الصيغة (IV) (سيراميد من المجموعة لآ) في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من خاضع. يرتبط تركيز منخفض لسيراميد واحد على الأقل له الصيغة oI) عند إقرانه مع تركيز متزايد لسيراميد واحد على الأقل له الصيغة (IV) بخطر متزايد لخاضع يعاني من مضاعفات Jie (CV (ACS (AMI السكتة؛ والموت ب CV مركبات سيراميد لها الصيغة )1( تتسم بالصيغة البنائية التالية:
OH Rr OH ay 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون Ble R2 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 21- 3 أو 25 ذرة كريون. مركبات سيراميد لها الصيغة (IV) تتسم بالصيغة البنائية التالية: OH Rr OH avy O
حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كريون Ble R25 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون؛ أو حيث تكون 1+ عبارة عن
0 سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون R25 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 7 ذرة كريون» سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون. في أحد النماذج»؛ تشتمل طريقة تحديد ما إذا كان الخاضع يعاني من خطر تطور واحد أو أكثر من CV مضاعفات على الخطوات التالية: أ) تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة C
5 في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع؛ ب) تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة لآ في العينة البيولوجية التي تم الحصول عليها من الخاضع؛ ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل من المجموعة © وتركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة 0 بعينة مقارنة؛ و د) تحديد أن الخاضع يعاني من خطر متزايد لتطوير واحد أو أكثر من مضاعفات (CV
إذا اشتملت العينة على تركيز منخفض للسيراميد الواحد على الأقل من المجموعة © وتركيز مرتفع للسيراميد الواحد على الأقل من المجموعة 0؛ مقارنة بعينة المقارنة. في نماذج معينة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تثبيت العينة البيولوجية بسيراميد واحد على الأقل مُرقم بديوتريوم له الصيغة ااا و سيراميد واحد على الأقل مُرقم بديوتريوم له الصيغة IV قبل تحديد تركيز السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة AV Hl
في نماذج معينة؛ يتم تحديد تركيزات السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة )1( والسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة (اا) أو السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة (!!ا) والسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة (IV) وفقاً للمعادلات التالية: 2 = (سيراميد له الصيغة |( /8(سيراميد له الصيغة bl أو =Z (سيراميد له الصيغة 1( /8(سيراميد له الصيغة b(IV حيث تكون 8؛ Reb
0 يتعلق جانب آخر بطريقة لتقييم فعالية علاج CVD و/ أو واحد أو JST من مضاعفاته؛ Jie (ACS AMI السكتة؛ والموت ب /01؛ في خاضع؛ تشتمل الطريقة على الخطوات التالية أ) تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة (C في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع؛ ب) تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة (D في العينة البيولوجية التي تم
5 الحصول عليها من الخاضع» ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل من المجموعة A (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة ©) وتركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة NB سيراميد واحد على الأقل من المجموعة 0) بعينة مقارنة؛ و د) تحديد أن العلاج يعتبر فعال إذا اشتملت العينة على تركيز متساوي أو متزايد من السيراميد الواحد على الأقل من المجموعة A (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة ©) وتركيز متساوي أو منخفض للسيراميد الواحد على
0 الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة 00)؛ مقارنةٌ بعينة المقارنة. في نماذج ellie يمكن أن تشتمل أيضاً طريقة تقييم فعالية علاج تصلب الشرايين أو CVD و/ أو واحد أو SST من مضاعفاته في الخاضع بعد خطوة التحديد؛ تغيير؛ إكمال؛ أو الاحتفاظ بنفس العلاج الذي تم إعطائه بالفعل في الخاضع بناءً على تركيزات السيراميد الواحد على الأقل من المجموعة A والسيراميد الواحد على الأقل من المجموعة 8 الذي تم الحصول عليه في خطوة
5 التحديد.
في أحد نماذج هذه الطريقة؛ يتم تحديد تركيزات مركبات سيراميد التالية لها الصيغة (!|): Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) . في نموذج آخرء تركيز سيراميد التالي له الصيغة (ا): Cer(d18:1/24:0) وبتم تحديد تركيزات مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) « Cer(d18:1/16:0):(ll) . يتعلق جانب AT أيضاً بطريقة اختيار علاج ملائم ل CVD و/ أو واحد أو أكثر من مضاعفاته؛ (AACS AMI ie السكتة؛ والموت ب CV في خاضع؛ تشتمل الطريقة على الخطوات التالية آ) تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة ©) في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع؛ ب) تحديد تركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة (D في العينة البيولوجية التي تم 0 الحصول عليها من الخاضع؛ ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل من المجموعة NA سيراميد واحد على الأقل من المجموعة ©) وتركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة (D بعينة مقارنة؛ و د) تحديد أن الخاضع يكون بحاجة للعلاج أو التغير في؛ أو إكمال؛ علاج تم إعطائه بالفعل إذا اشتملت dual) على تركيز منخفض للسيراميد الواحد على الأقل من المجموعة A (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة (C 5 وتركيز مرتفع للسيراميد الواحد على الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة Lyles ¢(D بعينة المقارنة. في أحد نماذج هذه الطريقة؛ يتم تحديد تركيزات مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة (ا١): Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) . في نموذج آخرء يتم تحديد تركيز سيراميد التالي له الصيغة (ا): Cer(d18:1/24:0) وتركيزات مركبات سيراميد 0 التالية التي لها الصيغة «Cer(d18:1/18:0) « Cer(d18:1/16:0):(1l) و .Cer(d18:1/24:1) في أحد النماذج؛ يكمن العلاج؛ الذي يتم تقييم فعاليته أو يتم اختياره حسب الحاجة وفقاً للطرق التي تم وصفها وحمايتها في هذه الوثيقة؛ في علاج تعديل الشحوم (على سبيل المثال؛ ستاتين أو عقار AT لخفض الشحوم كما تم وصفه في مكان AT في هذا الطلب). في نموذج AT ¢ تشتمل 5 الطريقة أيضاً على خطوة إعطاء الخاضع العلاج الذي تم تحديده للخاضع في الخطوة (د).
يتعلق جانب آخر أيضاً بطريقة لعلاج أو الوقاية من CVD و/ أو واحد أو أكثر من مضاعفاته؛ مثل AACS (AMI السكتة؛ والموت ب CV في خاضع؛ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع جرعة فعالة علاجياً من Cus lie العقار عبارة عن ستاتين statin ؛ عقار آخر لخفض الشحوم يُختار من متبط HMG-CoA ريدكتاز بخلاف ستاتين statin ؛ نياسين Niacin (حمض نيكوتينيك ¢(nicotinic acid متبط امتصاص كوليسترول؛ بروتين نقل إستر كوليسترول ((CETP)cholesteryl ester transfer protein مستخلب حمض صفراوي bile acid sequestrant + مادة ليفية fibrate ؛ ستيرول نباتي phytosterol « ومثبط ¢PCSK9 أو معدل نسب تركيز شحوم/ شحوم يختار من جزيء صغير؛ جسم مضادء RNA مضاد للشعور» RNA صغير متداخل (SIRNA) small interfering وشحوم طبيعية أو معدلة؛ وحيث أنه قبل 0 إعطاء العقار تم تحديد الخاضع أنه يعاني من أو به خطر متزايد لتطوير مضاعفات Jie (CVD (ACS (AMI السكتة؛ والموت ب CV بناءً على تركيز منخفض لسيراميد واحد على الأقل من المجموعة A (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة ©) وتركيز مرتفع لسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة (D مقارنةٌ بعينة مقارنة. (Sa تحددي تركيزات مركبات سيراميد في العينات البيولوجية باستخدام أية تقنية متاحة في الوقت 5 الحالي أو تقنية تم تطويرها مؤخراً. في نماذج معينة؛ يتم تحديد تركيزات مركبات السيراميد باستخدام مقياس الطيف الكتلي. في نماذج معينة؛ يتم إقران معدة قياس الطيف الكتلي بطريقة تسريب عينة مباشرة أو طريقة فصل عالي الأداء . تكون العينة البيولوجية من الخاضع وعينة المقارنة بشكل مفضل عبارة عن عينة (aa بشكل مفضل أكثر عينة بلازما دم؛ أو بشكل مفضل أيضاً عينة مصل دم. في نماذج معينة؛ تكون عينة الدم 0 عبارة عن بقعة دم تم تجفيها على مرشح. يمكن أن تكون Lad عبارة عن ein من الدم؛ بلازما دم أو مصل دم؛ على سبيل المثال؛ جزءِ الشحوم منه. بالتالي؛ في نماذج dime تشتمل الطرق على خطوة أخرى لاستخلاص الشحوم من العينة البيولوجية قبل تحديد تركيزات مركبات سيراميد من المجموعة 8 8؛ © و/ أو 0. بدلاً من ذلك؛ يمكن أن تكون كل de من الخاضع وعينة المقارنة عبارة عن عينة نسيج؛ على سبيل mand (JB شريان ؛ Jie نسيج الشريان السباتي
— 2 1 — carotid artery tissue « أو مادة لويحية شريانية artery plaque material « مثل sale لويحية شربانية سباتية .carotid artery plaque material يتمثل جانب آخر أيضاً في تركيبة أو طقم للتنبؤ بمضاعفات CV أو لإجراء أي من الطرق التي تم وصفها في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبة أو الطاقم على سيراميد واحد على ١٠ 5 لأقل pd ye بنظير على سبيل المثال ؛ ديوتريوم deuterium له الصيغة | و/ أو سيراميد واحد
على الأقل له الصيغة )11( في أحد النماذج؛ يشتمل الطاقم على مركبات سيراميد التالية المُرقمة بنظير (على سبيل JE ديوتريوم) لها الصيغة )1/16:0):(11 :18 Cer(d ¢ Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) . في نموذج AT « يشتمل الطاقم على سيراميد التالي المُرقم بنظير (على سبيل JE ديوتريوم) له الصيغة 0 : )1/24:0 :18 Cer(d و
0 مركبات سيراميد التالية المُرقمة بنظير (على سبيل المثال؛ ديوتريوم) لها الصيغة Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) . يتعلق نموذج AT بتركيبة أو طاقم يشتمل على على سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل (Jil ديوتريوم) له الصيغة (!اا) و/ أو على سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل Jad ديوتريوم) له الصيغة (IV) .
شرح مختصر للرسومات توضح الرسومات المرفقة التي يتم إدراجها في وتشكل جزء من هذه المواصفة »+ تماذ z معينة ومع الوصف المكتوب؛ يعمل على شرح مبادئ معينة للتركيبات والطرق التي تم الكشف عنها في هذه الطريقة. الشكل 1 يوفر مخطط تخطيطي لنظام وفقاً لبعض نماذج الاختراع. على وجه الخصوص؛ يوضح
0 هذا الشكل العديد من الأجهزة»؛ البرامج» وموارد أخرى يمكن استخدامها في تطبيقات نظام الحاسوب 6 وفقاً للنظم والطرق التي تم الكشف عنها. الوصف التفصيلي:
تتم الآن الإشارة بالتفصيل إلى نماذج مثالية مختلفة؛ ويتم توضيح أمثلة منها في الرسومات المرفقة وتمت مناقشتها في الوصف التفصيلي التالي. يتم إدراك أن الوصف التفصيلي التالي يتم توفيره لتزويد القارئ بفهم أكمل لبعض النماذج؛ والسمات؛ والتفاصيل حول جوانب الاختراع؛ وينبغي عدم تفسيره بأنه يحد من نطاق الاختراع. 1. الاختصارات
مالم يتضح خلاف ذلك؛ تتسم الاختصارات المستخدمة في هذا الطلب بالمعاني التالية: 6-ا0ا: كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة low density lipoprotein cholesterol ؛ :HDL-C كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة high density lipoprotein cholesterol ؛10/ا) : مرض قلبي وعائي CVe cardiovascular disease : قلبي وعائي
CAD: cardiovascular 0 : مرض شرياني IVUS¢ coronary artery disease cali : فوق صوتي داخل الأوعية intravascular ultrasound ؛ :NIRS مطياف قريب من الأشعة تحت الحمراء near infrared spectroscopy ؛ :OCT التصوير المقطعي للتماسك البصري Optical coherence tomography ؛ :CABG جراحة بالقلب لإصلاح الشرايين التاجية بطريقة التخطي MS¢ Coronary artery bypass surgery : مقياس الطيف الكتلي mass
OR¢ spectrometry 5 : نسبة الأوزان SD¢ odds ratio : اتحراف عياري standard AUCH deviation : منطقة تحت المنحنى area under curve ؛ :Sens حساسية Sens ؛ :Spec نوعية؛ 1]40/ا7: متوسط التغير النسبي sensitivity ؛ :p—val قيمة -؛ :q—val dad, -0؛ +001(0<): كا تربيع ؛ 100-10: التصنيف الإحصائي الدولي للأمراض ومشاكل تتعلق بالصحة الطبعة العاشرة.
0 2. التعريفات لكي يتم فهم الاختراع الحالي بسهولة أكبر» يتم أولاً تعريف مصطلحات معينة. يتم توضيح تعريفات إضافية خلال الوصف التفصيلي. يتم استخدام المصطلحات “خاضع؛ “ ” عائل؛ “ ” مريض» ”و“ فرد ” بالتبادل في هذه الوثيقة للإشارة إلى أي خاضع ثديي تقتضي الرغببة تشخيصه أو علاجه؛ على وجه الخصوص البشر.
— 4 1 — يمكن أن يعاني الخاضع مسبقاً من حدث مرض قلبي وعائي Jie ذبحة صدرية؛ احتشاء عضلة القلب أو السكتة. يمكن أن يكون CVD أو لا يكون نتيجة لتصلب الشرايين. أو يمكن أن يكون الخاضع عبارة عن فرد سليم ليس لديه علامات CVD مسبقة. يتخذ المرض الوعائي [Coronary vascular disease alll المرض القلبي الوعائي (CVD) cardiovascular disease 5 معناه العام في الفن ويتم استخدامه لتصنيف العديد من الحالات all تؤثر على القلب؛ صمامات القلب؛ الدم؛ وأوعية الجسم؛ Lay في ذلك 0/80. في الكشف الحالي يمكن استخدام المصطلحات CAD 5 CVD بالتبادل. تشتمل الأمراض القلبية الوعائية على خلل وظيفى للبطانة؛ مرض شرياني تاجى؛ ذبحة صدرية؛ احتشاء عضلة القلبء تصلب الشرايين» وفشل lal الاحتقاني» وارتفاع ضغط الدم والأمراض القلبية dle gl السكتة؛ 10 نويات فقر الدم العابرة جلطة ا لأوردة العميقة؛ أمراض الشرايين الطرفية؛ اعتلال عضلة القلب ¢ عدم انتظام ضريات cdl) تضيق الأورطى؛ وتمدد الأوعية الدموية. تشتمل هذه الأمراض We على تصلب الشرايين. في نموذج مفضل للاختراع؛ يكون المرض القلبي الوعائي عبارة عن مرض قلبي وعائي مرتبط بتصلب الشرايين. كما استخدم في هذه الوثيقة؛ يشير المصطلح “ طريقة يتم تنفيذها بواسطة حاسوب ” إلى طريقة تستخدم ALT أو جهاز لتحقيق أهدافها . كما استخدم فى هذه (didi olf يشير المصطلح “ معالج” إلى وسيلة قادرة على تفسير وتنفيذ تعليمات. على day التحديد؛ يستخدم المعالج دائرة منطق لاستقبال بيانات إدخال وتوفير بيانات الإخراج الملائمة. يمكن أن تتصل المعالجات ببعضها البعض عبر شبكة. كما استخدم فى هذا الطلب؛ يشير المصطلح "سيراميد من المجموعة م؛ “ 'سيراميد من 0 المجموعة GA ” أو ما شابه ذلك إلى سيراميد له الصيغة (!): OH ال Rv OH Hn 0
— 5 1 — حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 25-21 ذرة كريون. كما استخدم في هذا الطلب»؛ “يشير المصطلح “سيراميد من المجموعة 8 * “سيراميد من المجموعة 8؛ ” أو ما شابه ذلك إلى سيراميد له الصيغة )11( OH ال RG OH a 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة 0 كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كريون. كما استخدم في هذا الطلب»؛ “يشير المصطلح “سيراميد من المجموعة wah” * (C من المجموعة ©؛ ” أو ما شابه ذلك ! اميد له الصيغة (!ا!): لمجمو. و ٍ إلى سيرامد A ( OH بل OH ااه ay 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل 5 ثائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون Ble R2 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 21- 3 أو 25 ذرة كريون.
كما استخدم في هذا الطلب؛ “يشير المصطلح “سيراميد من المجموعة 0 “ "سيراميد من المجموعة 0(؛ ” أو ما شابه ذلك إلى سيراميد له الصيغة (/!): Nr OH (IV) 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كريون Ble R25 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة
كريون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون؛ أو حيث تكون RL عبارة عن سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون R25 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 7 ذرة كريون» سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون.
0 كما استخدم في هذه الوثيقة. يفضل أن يكون “ عقار خافض للشحوم ” وفقاً للاختراع عبارة عن HMG-CoA Li ريدكتاز reductase inhibitor ؛ نياسين Niacin (حمض نيكوتينيك acid 010010016)؛ مثبط امتصاص كوليسترول؛ مثبط بروتين نقل إستر كوليسترول cholesteryl ester transfer protein (010)؛ مستخلب حمض صفراوي؛ مادة ليفية؛ مثبط ستيرول نباتي أو PCSKY
5 كما استخدم في هذه dds يفضل أن يكون “ مثبط امتصاص كوليسترول cholesterol absorption inhibitor ” عبارة عن إزبتيميب ezetimibe أو 5011-48461؛ يفضل أن يكون مثبط بروتين نقل إستر كوليسترول (CETP) cholesteryl ester transfer protein عبارة عن إيفاسيترابيب evacetrapib « أناسيترابيب 80808108010 أو دالسيترابيب dalcetrapib ؛ يفضل أن يكون مستخلب حمض Ghia عبارة عن كولسييلام colesevelam
0 ؛ كوليستيرامين cholestyramine أو كوليستيبول colestipol ؛ يفضل أن تكون المادة الليفية عبارة عن فينوفيبرات fenofibrate ؛ جيمفيبروزيل gemfibrozil » كولفيبرات clofibrate « أو
— 1 7 —
بيزافيبرات bezafibrate ؛ وبتم اختيار PCSKO Lila من الجسم المضاد النوعي 005149 SIRNA وببتيدوميميتيك .peptidomimetic 3. صيغة سيراميد بنائية وتسميته تتكون جزيئات سيراميد من قاعدة سفينجويد (SB) sphingoid base وسلسلة حمض دهني
(FA) fatty 800 5 يتم mung الصيغة البنائية لجزيء سيراميد تمثيلي representative ceramide molecule واحد أدناه.
2 ا يبيج Assesses A 885 سح سي سح سي سر تسح يح يح ل يكون ليبيد Cer(d18:1/18:0) هذا عبارة عن سيراميد من المجموعة 8؛ حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون وتكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة 0 بها 17 ذرة كريون. يتم تمثيل تسمية مركبات سيراميد بشكل نمطي بزوج أول من الأرقام المناظرة ل 58 وزوج ثاني من الأرقام المناظرة ل FA على سبيل «ball في جزيء Cer(d18:1/18:0) الموضح أعلاه؛ يشير رقم الزوج الأول (1:d18) إلى SB وبشير رقم الزوج الثاني )18:0( إلى .FA في تسمية SB FA يشير الرقم الأول من كل زوج إلى رقم ذرة الكربون في سلسلة SB أو FA بينما يشير الرقم الثاني إلى رقم روابط كربون- كربون المزدوجة لسلسلة FA SB بالتالي؛ في «Cer(d18:1/18:0) يشتمل SB على 18 ذرة كريون ورابطة كريون - كريون مزدوجة واحدة؛ بينما يشتمل FA على 18 ذرة كربون ولا توجد روابط كربون- كربون مزدوجة. يمكن أن يكون FAS مشبعاً أو غير مشبعاً ply على ما إذا اشتمل على روابط مزدوجة فى صيغته البنائية. على سبيل (JB يكون FA 16:1 عبارة عن FA غير مشبع به 16 ذرة كريون ورابطة كريون-
— 8 1 — كربون مزدوجة واحدة؛ بينما يكون FA 18:0 عبارة عن FA مشبع به 18 ذرة كربون وليس به روابط كريون- كريون مزدوجة .carbon—carbon double bonds كمثال آخرء تكون الصيغة البنائية ل Cer(d18:2/23:0) كما يلي: تكون هذه الشحوم عبارة عن سيراميد من المجموعة (A حيث تكون RT عبارة عن سلسلة ألكيل ثائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون وتكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 22 ذرة كربون. كمثال آخر؛ تكون الصيغة البنائية ل Cer(d16:1/22:1) كما يلي: an 6
Nm TNT 55 8 ري لصي مم تكون هذه الشحوم عبارة عن سيراميد من المجموعة 8؛ حيث تكون RT عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كريون وتكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها
0 211 ذرة كريون. في تخليق السيراميد الجديد؛ يتم تشكيل الرابطة المزدوجة الأولى ل 58 في الكريون 4؛ وتشكيل SBs d 16:1 | :18 . يتم بصفة شائعة وضع الرابطة المزدوجة الثانية 1 SB فى الكربون 4. تشكل 018:2 .SB يمكن أن توجد الرابطة المزدوجة في سلسلة FA في مواضع مختلفة بناءً على طول سلسلة FA 5 وعد روابطة كريون- كربون المزدوجة. في FA 22:1؛ يوجد أكثر مواضع الرابطة المزدوجة شيوعاً في الكريون 13. في FA 23:1؛ يوجد أكثر مواضع الرابطة المزدوجة شيوعاً في الكربون 4. في FA 24:1؛ يوجد أكثر مواضع الرابطة المزدوجة شيوعاً في الموضع 15. في 24:2 FAS 4 26:2,؛ توجد أكثر مواضع الرابطة المزدوجة شيوعاً في ذرات الكربون 5 و9. 4 طرق A vB ية
يتم الكشف عن طرق للتنبؤؤ بمضاعفات OV التي تشتمل على ACS AMI السكتة والموت
القلبي الوعائي؛ بواسطة قياس توليفات معينة لمركبات سيراميد في عينة بيولوجية. تم تضمين
مركبات سيراميد في أمراض CVD بناءً على التجارب الحيوانية؛ بينما تكون البيانات في البشر
قاصرة بدرجة كبيرة. قمنا حديثاً بتوضيح ارتباط شحوم معينة؛ تشتمل على جزيئات سيراميد منفصلة معينة»؛ بوفيات CV (براءة الاختراع الأمريكية رقم 695/13 766؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم
3. 319 الطلب الدولي رقم 2013068373« الطلب الدولي رقم 2013068374 و
.(Tarasov et al. 2014
للاستخدام التشخيصي؛ يمكن أن يتسم المرقم بأكبر حساسية ونوعية ممكنة. تعمل الحساسية على
قياس نسبة الحالات التي تم تصنيفها بصورة صحيحة في صورة Alla بواسطة المُرقم؛ وتعمل
0 النوعية على قياس نسبة عينات المقارنة التي تم تصنيفها بصورة صحيحة بعينة مقارنة بواسطة المُرقم. للاستخدام التشخيصي؛ من المهم أن يتم تحديد نسبة مئوية مرتفعة بما يكفي من الخاضعين الذين من الممكن أن يعانون من حدث CV في المستقبل للعلاجات المستهدفة في مراحل مبكرة. ومع ذلك؛ لتقييد تكاليف العلاج؛ يفضل المرقمات التي تتسم بنوعية مرتفعة عن المرقمات التي تتسم بنوعية منخفضة.
5 على سبيل المثال» يتضمن اختبار بحساسية تبلغ 0.7 أنه من بين عدد 100000 مريض يواجه حدث (CV يتم تحديد 70000 يعانون من خطورة مرتفعة للحدث بواسطة الاختبار. بنوعية تبلغ 0.2 من بين عدد 100000 مربض ب CVD مستقر ولكن بدون أحداث شديدة مقبلة؛ يتم فقط تحديد 20000 بصورة صحيحة أنهم واقعين تحت خطر (Ji بينما يتم تحديد 80000 بصورة خاطئة أنهم يعانون من خطورة مرتفعة. يعني هذا أن تكاليف المعالجة المستهدفة ل 80000
0 - مريض تستخدم بلا طائل. على العكس؛ إذا تم استخدام اختبار بديل بقيمة نوعية تبلغ 0.8 لنفس الحدث؛ تم تحديد فقط 20000 مريض بصورة خاطئة يعانون من ارتفاع مخاطر الحدث الشديد. مقارنة باختبار النوعية المنخفض؛ يوفر هذا تكاليف المعالجة ل 60000 carpe يكشف هذا الطلب عن دور لاختيار توليفة من مركبات سيراميد لتحديد مرض يعانون من ارتفاع مخاطر تطور مضاعفات CV بحساسية ونوعية متطورة إلى aa كبير. يتم تحديد هذه الحساسية
5 والنوعية المتطورة بواسطة الصيغة البنائية لمركبات السيراميد التي تقع ضمن اثنين من الفئات
البارزة؛ بحيث يشير تركيز منخفض لسيراميد واحد على الأقل من الفئة البنائية الأولى وتركيز مرتفع لسيراميد واحد على الأقل من الفئة البنائية الثانية؛ إلى ارتفاع مخاطر تطور مضاعفات 1©. تتفوق توليفات محددة لأنواع السيراميد من WIS الفئتين؛ التي تُختار وفقاً للدور الذي تم الكشف عنه؛ في التنبؤ بمضاعفات CV مقارنة بمؤشرات الخطر التقليدي أو جزيئات سيراميد فردية أو نسبة منها.
لا يمكن تحقيق التشخيص المتطور بواسطة اختيار توليفة من أنواع السيراميد عشوائياً. بدلاً من ذلك؛ ينبغي اختيار توليفات السيراميد وفقاً للدور الذي تم الكشف die في هذه الوثيقة بواسطة إقران سيراميد واحد على الأقل مع حمض دهني مشبع طويل جداً و سيراميد واحد على الأقل مع أي من حمض دهني مشبع طويل السلسلة أو حمض دهني غير مشبع طويل السلسلة جداً. أوضحت على
0 وجه التحديد التوليفات المختارة من مركبات سيراميد حساسية ونوعية تشخيصية متطورة مقارنة بمركبات سيراميد فردية أو نسب مشتقة من اثنين من جزيئات شحوم. يتم تحديد النوعية المرتبطة بالمرض لهذه التوليفات المحددة لمركبات سيراميد بواسطة الصيغة البنائية لأنواع سيراميد والوظيفة البيولوجية لإنزيمات تخليق سيراميد مختلفة التي تشكل أعضاء فئة السيراميد. تكون تركيزات مركبات سيراميد مع حمض دهني مشبع بسلاسل طويلة جداً (من 22:0 إلى
5 26:0) في أشخاص يعانون من ارتفاع مخاطر مضاعفات OV (سيراميد من المجموعة 8). من ناحية أخرى» تكون تركيزات مركبات سيراميد مع حمض دهني مشبع بسلاسل طويلة (16:0 و18:0) وحمض دهني غير مشبع بسلسلة طويلة جداً (من 22:1 إل 26:2) في أشخاص يعانون من ارتفاع مخاطر مضاعفات CV (مركبات سيراميد من المجموعة 8). يتحسن تشخيص مضاعفات CV عند قياس سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل
0 من المجموعة 8؛ بدلاً من lid) على سبيل المثال؛ اثنين من مركبات سيراميد من المجموعة A أو المجموعة 8. يتم توضيح اثنين من الفئات البارزة لمركبات سيراميد التي وجد أنها توفر قدرة تشخيصية متطورة عند إقرانها في الجدول الموضح أدناه؛ حيث تشتمل أنواع السيراميد للمجموعة A على واحدة من قواعد سفينجولية (SB) sphingoid bases وواحد من الأحماض الدهنية المدرجة fatty acids
(FA) وحيث تشتمل أنواع السيراميد للمجموعة 8 على واحدة من القواعد السفينجولية المدرجة (SB) وواحد من الأحماض الدهنية المُدرجة (FA) مركبات سيراميد بها FA مُشبع مركبات سيراميد مع FA مشبع بسلسلة Agha 1:d16 22:0 + 1:d16 + 16:0 0:d18 23:0 0:d18 18:0 1:d18 24:0 1:d18 22:1 2:d18 25:0 2:d18 23:1 26:0 24:1 24:2 ]1 4 من الممكن تحديد اثنتين من الفئات البناثية لمركبات سيراميد بواسطة الصيغ الكيميائية. تتسم مركبات سيراميد من المجموعة A (تركيز متناقص مرتبط بارتفاع مخاطر مضاعفات (CV 5 بالصيغة البنائية وفقاً للصيغة i] Nr OH 0 ()
— 2 2 — حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 25-21 ذرة كريون. تتسم مركبات سيراميد من المجموعة 8 (تركيز متزايد مرتبط بارتفاع مخاطر مضاعفات (CV 5 بالصيغة البنائية وفقاً للصيغة :١١ OH ال Rv OH ay ©O حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة 0 كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كريون. يمكن Lad تصنيف مركبات سيراميد من المجموعة A أو المجموعة 8 بواسطة وظيفة إنزيمات تخليق سيراميد المسئولة عن تخليقها. تم تمييز 6 إنزيمات Galas سيراميد مختلفة (CerS1-0) في البشر. بناءً على النوعية المعروفة لإنزيمات تخليق سيراميد (CerS) ceramide synthases لركائز FA تحتوي مركبات سيراميد من المجموعة 8 على مركبات سيراميد ناتجة حصرياً بواسطة S4 «CerS1 5 55و56 ؛ المعروفة لتخليق مركبات سيراميد مع FAS طويلة (18-14 ذرة كربون). توجد الأحماض الدهنية Fatty acids ب FA طويلة جداً (> 22 ذرة كريون)؛ تم تخليقه بواسطة CerS?2 و53 في كلتا المجموعتين A و8 . مع ذلك تكون جزيئات السيراميد الطويلة جداً في المجموعة A مشبعة؛ بينما تكون مركبات السيراميد الطويلة جداً في المجموعة 8 غير مشبعة. بالتالي؛ يتم وضع منتجات CerS2 و53 في المجموعات A أو 8 3 على مستوى 0 التشبع.
— 3 2 — بواسطة تصنيف مركبات سيراميد معينة في مجموعات بارزة بناءً على بنية و/ أو نوعية إنزيمات تخليق السيراميد لركائز الحمض الدهنى الموجودة داخل مركبات السيراميد؛ يكشف هذا الطلب عن دور اختيار توليفة من مركبات سيراميد بحساسية ونوعية متطورة إلى حدٍ كبير لتحديد مرضى يعانون من ارتفاع مخاطر تطوير مضاعفات CV 5 في نموذج معين؛ يتم توفير طريقة لتحديد ما إذا كان الخاضع يعاني من خطر تطور واحد أو أكثر من مضاعفات (CV مثل ACS (AMI السكتة؛ والموت ب «CV حيث تشتمل الطريقة على (أ) تحديد في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة : OH ال RA OH Hn 0 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 83 كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 25-21 ذرة كريون؛ (ب) تحديد في العينة البيولوجية من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Hl
OH
RA OH
(ny 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن
— 4 2 — سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 50 كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كريون؛ (ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة | وتركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Il بعينة مقارنة؛ و
(د) تحديد أن الخاضع يعاني من خطر متزايد لتطوير واحد أو أكثر من مضاعفات (CV إذا اشتملت العينة البيولوجية على تركيز منخفض للسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة | وتركيز مرتفع للسيراميد الواحد على الأقل الذي له الصيغة dll مقارنة بعينة المقارنة. يتعلق جانب آخر بطريقة لتقييم فعالية علاج CVD و/ أو واحد أو أكثر من مضاعفاته؛ مثل ACS (AMI السكتة؛ والموت ب «CV فى pala تشتمل الطريقة على على الخطوات التالية
0 )( تحديد في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة : OH ال Rv OH Hn 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن 5 سلسلة ألكيل مشبعة بها 25-21 ذرة كريون؛ (ب) تحديد في العينة البيولوجية من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Hl OH ال Rv OH a 0
— 5 2 — حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كريون؛ (ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل الذي له الصيغة | وتركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة I بعينة مقارنة؛ و (د) تحديد أن العلاج يعتبر فعال إذا اشتملت العينة على تركيز متساوي أو متزايد من السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة | وتركيز متساوي أو منخفض للسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة ال مقارنةٌ بعينة المقارنة. 0 يتعلق جانب AT أيضاً بطريقة لاختيار علاج ملائم ل CVD و/ أو واحد أو أكثر من مضاعفاته؛ مثل ACS (AMI السكتة؛ والموت ب «CV فى (pals تشتمل الطريقة على : (أ) تحديد في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة :
OH
بل Ry OH (Hh 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 25-21 ذرة كريون؛ (ب) تحديد في العينة البيولوجية من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Hl
OH Rr OH a 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون؛ وحيث تكون Ble R2 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كريون؛ (ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة | وتركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Il بعينة مقارنة؛ و (د) تحديد أن الخاضع يكون بحاجة للعلاج أو تغيير في؛ أو إكمال» علاج تم إعطائه بالفعل إذا اشتملت العينة على تركيز منخفض للسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة | وتركيز مرتفع 0 لسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة ofl مقارنةً بعينة المقارنة. في أحد نماذج الطرق المذكورة مسبقاً؛ يتم إعطاء تركيزات تبلغ 2 على الأقل» 3 على الأقل» 4 على الأقل» 5 على (JY) أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة ا. في نموذج OAT يتم إعطاء تركيزات تبلغ 2 على J لأقل 36 على J لأقل ¢« 4 على J لأقل 5 على J لأقل ¢ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة AL نموذ Lad AT z يتم إعطاء تركيزات تبلغ 2 على 5 الأقل. 3 على الأقل» 4 على الأقل» 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة | و يتم إعطاء تركيزات تبلغ 2 على J لأقل 36 على J لأقل ¢« 4 على J لأقل 5 على J لأقل ¢ أو 6 على الأقل مركبات سيراميد لها الصيغة Al في أحد نماذج الطرق المذكورة clase يتم تحديد تركيزات واحد على الأقل من مركبات سيراميد التالية لها الصيغة Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) :(Il) . 0 في نماذج معينة؛ يمكن تحديد مركبات سيراميد لها الصيغة التالية (I) أو توليفات منها في الطرق المذكورة مسبقاً:
[fe [fe me [nn [nn few
في نموذج AT ¢ يتم تحديد تركيز سيراميد التالي له الصيغة (ا): Cer(d18:1/24:0) وتركيزات واحد على الأقل من مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة «Cer(d18:1/16:0) Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) . في نماذج معينة؛ يمكن تحديد تركيزات توليفات مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة )1( والصيغة )1( في الطرق المذكورة مسبقاً: [teneofenie ال ل ااا امس ا ا ل المت ا ا مع رس مده[
og ومجموعة فرعية من A يتعلق جانب آخر بمجموعة فرعية من مركبات سيراميد من المجموعة مركبات سيراميد من المجموعة 8 التي لم يُعرف وجودها مسبقاً في عينات دم من الانسان واستخدامها في طرق تحديد ما إذا كان الخاضع يعاني من خطر تطور واحد أو أكثر من السكتة؛ والموت ب /01. يتم إدراج مركبات سيراميد التي تم (ACS AMI مثل (CV مضاعفات تحديدها حديثاً في الجدول 1 أدناه: 5
الجدول 1: مركبات سيراميد 016:1 و 018:2 التي تم تحديدها حديثاً:
لل
لا aud مركبات سيراميد التي تم تحديدها حديثاً التي تمثل مجموعة فرعية من مركبات سيراميد من المجموعة A بالصيغة البنائية للصيغة |||:
— 9 2 — OH RG OH ay 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون Ble R2 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 21- 3 أو 25 ذرة كريون. تتسم مركبات سيراميد التي تم تحديدها حديثاً التي تمثل مجموعة فرعية من مركبات سيراميد من المجموعة 8 بالصيغة البنائية للصيغة AV OH ال RG OH (vy 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كريون Ble R25 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة 0 كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون؛ أو حيث تكون RT عبارة عن سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون R25 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 7 ذرة كريون» سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون. وفقاً لذلك؛ تتعلق نماذج معينة بطريقة لتحديد ما إذا كان الخاضع يعاني من خطر تطور واحد أو 5 أكثر من مضاعفات AACS AMI Jie (CV السكتة؛ والموت ب (CV حيث تشتمل الطريقة على (أ) تحديد في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Al
— 0 3 — OH Nr OH (ay 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 21- 3 أو 25 ذرة كريون؛ (ب) تحديد في العينة البيولوجية من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة HV OH Nr OH (vy O حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 53 كربون Ble R25 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون؛ أو حيث تكون 1+ عبارة عن
0 سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون R25 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 7 ذرة كريون» سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون؛
(ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة !اا وتركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Iv بعينة مقارنة؛ و
5 (د) تحديد أن الخاضع يعاني من خطر متزايد لتطوير واحد أو أكثر من مضاعفات (CV إذا اشتملت العينة البيولوجية على تركيز متخفض للسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة ااا وتركيز مرتفع للسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة IV مقارنة بعينة المقارنة.
— 3 1 —
يتعلق جانب آخر بطريقة لتقييم فعالية علاج CVD 5[ أو واحد أو أكثر من مضاعفاته؛ مثل ACS (AMI السكتة؛ والموت ب «CV فى خاضع؛ تشتمل الطريقة على: (أ) تحديد في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Al
بان
بل Nr OH ay 0 5
حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون» وحيث R2 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 23-21 أو ذرة كريون؛ (ب) تحديد في العينة البيولوجية من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة HV
بان
ال Rv OH (vy © 10 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كريون Ble R25 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون؛ أو حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون R25 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 5 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون؛
— 2 3 — (ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة Hl وتركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة ل بعينة مقارنة؛ و (د) تحديد أن العلاج يعتبر فعال إذا اشتملت العينة على تركيز متساوي أو متزايد من السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة ||| ومتساوي أو تركيز منخفض للسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة IV مقارنةٌ بعينة المقارنة. يتعلق جانب AT أيضاً بطريقة لاختيار علاج ملائم ل CVD و/ أو واحد أو أكثر من مضاعفاته؛ مثل ACS (AMI السكتة؛ والموت ب «CV فى خاضع؛ تشتمل الطريقة على الخطوات التالية (أ) تحديد في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة AN OH ال
Rv OH ay 0 10 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 21- 3 أو 25 ذرة كريون؛ (ب) تحديد في العينة البيولوجية من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة HV OH ال Rv OH (avy O 15 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كريون Ble R25 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة
كريون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون؛ أو حيث تكون RL عبارة عن سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون R25 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 7 ذرة كريون» سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون؛
(ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة !اا وتركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة IV بعينة مقارنة؛ و (د) تحديد أن الخاضع يكون بحاجة للعلاج أو التغير في؛ أو JUS) علاج تم إعطائه بالفعل إذا اشتملت dual) على تركيز متخفض للسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة !اا وتركيز مرتفع للسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة IV مقارنةً بعينة المقارنة.
0 في أحد نماذج الطرق المذكورة مسبقاً؛ يتم تحديد تركيزات 2 على الأقل» 3 على الأقل» 4 على الأقل» 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة !!ا. في نموذج AT يتم تحديد تركيزات 2 على الأقل» 3 على الأقل» 4 على الأقل»؛ 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة (BV نموذج آخر أيضاً؛ يتم تحديد تركيزات 2 على الأقل؛ 3 على الأقل» 4 على الأقل» 5 على الأقل» أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة !|| aig
5 تحديد تركيزات 2 على الأقل؛ 3 على الأقل» 4 على edi) 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة AV في نماذج معينة للطرق المذكورة مسبقاً؛ يتم تحديد تركيزات السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة )1( والسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة )11( أو السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة )1( والسيراميد الواحد على الأقل له الصيغة Gg (IV) للمعادلة التالية: 2- (سيراميد له الصيغة fal
0 (وراميد له الصيغة b(Il أو =Z (سيراميد له الصيغة [alll (سيراميد له الصيغة b(IV حيث تشير 8؛ R € 5 و(سيراميد له الصيغة ١)؛ (سيراميد له الصيغة «(Il (سيراميد لها الصيغة (I و(سيراميد لها الصيغة (IV إلى تركيز السيراميد الذي له الصيغة ا؛ تركيز السيراميد الذي له الصيغة cll تركيز السيراميد الذي له الصيغة ااا وتركيز السيراميد الذي له الصيغة dV على الترتيب. وفقاً لهذا النموذج يعاني الخاضع من خطر متزايد لتطوير واحد أو أكثر من مضاعفات
— 4 3 — (CV )13 اشتملت العينة البيولوجية على قيمة 2 متزايدة؛ مقارنة بعينة المقارنة. في نموذج آخر يتم استخدام المعادلة لتحديد أن العلاج يعتبر فعال إذا اشتملت العينة على قيمة متساوية أو منخفضة Z مقارنة بعينة المقارنة. في نموذج AT يتم حساب قيمة 2 لتحديد أن الخاضع يكون بحاجة للعلاج أو حاجة لتعديل مستوى العلاج وفقاً للتوجيهات الملائمة عند علاج مرضى مصابون بمرض قلبي Slog والنظم الموصوفة والجرعات الموجودة فيه إذا اشتملت العينة على قيمة 7 متزايدة» مقارنةٌ بعينة المقارنة. يمكن أن يكون من المفيد أن تشتمل الطرق والاستخدامات الموصوفة فى هذه الوثيقة أيضاً على خطوة تحديد مستوى المصل للكوليسترول الإجمالي؛ كوليسترول بروتين دهني منخفض الكثافة (LDL-C) low-density lipoprotein cholesterol كوليسترول بروتين دهني عالى الكثافة (HDL-C) high-density lipoprotein cholesterol 0 بروتين غير دهني Al بروتين غير All an و/ أو بروتين غير (ApoB) 8 Apolipoprotein as و/ أو بروتين غير دهني ١١ا-1(6١١-8006) في عينة من الخاضع المذكور. علاوة على ذلك؛ وفقاً لأحد نماذج الطرق أو الاستخدامات التي تم الكشف عنهاء يكون الخاضع بشكل مفضل واحداً لا يعاني من مستويات مصل مرتفعة من واحد أو أكثر من كوليسترول إجمالي؛ كوليسترول بروتين دهني 5 منخفض الكثافة (LDL-C) بروتين غير دهني ١١ا-11(0١-8000) أو بروتين غير دهني «(ApoB)B Apolipoprotein أو مستوى مصل منخفض من كوليسترول {(HDL-C)HDL~ 5. طرق الكشف يتم أيضاً في هذه الوثيقة أيضاً الكشف عن طرق للكشف في die بيولوجية تم الحصول عليها من خاضع عن تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة | وسيراميد واحد على الأقل له الصيغة dl 20 حيث تشتمل الطريقة على : (أ) تحديد في عينة بيولوجبة تم الحصول عليها من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة :
— 5 3 — OH Ry OH (Hh 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 25-21 ذرة كريون؛ (ب) تحديد في العينة البيولوجية من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة Hl OH Nr OH a 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة 0 كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كربون؛ واختيارياً (ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة | وتركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة || بعينة مقارنة. في أحد نماذج الطرق المذكورة مسبقاً؛ يتم تحديد تركيزات 2 على الأقل» 3 على الأقل» 4 على الأقل» 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة ا. في نموذج cA يتم 5 تحديد تركيزات 2 على الأقل» 3 على الأقل» 4 على di 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة اا. في نموذج آخر أيضاً يتم تحديد تركيزات 2 على di 3 على الأقل» 4 على الأقل» 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة | aig
— 6 3 — تحديد تركيزات 2 على الأقل» 3 على الأقل» 4 على الأقل؛ 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة Il في أحد نماذج الطرق المذكورة مسبقاً؛ يتم تحديد تركيزات واحد على الأقل من مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة (ا!): 5«Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) (0©0)018:1/24:1. في نماذج معينة؛ يكن تحديد مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة )1( أو توليفات منها في طرق الكشف المذكورة مسبقاً: "١ ً 1 | a | Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/16:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/16:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/18:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/16:0) في نموذج AT ¢ يتم تحديد تركيز سيراميد التالي الذي له الصيغة )1( Cer(d18:1/24:0) وتركيزات واحد على الأقل من مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة )1( Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) . في نماذج معينة؛ يمكن 0 تحديد تركيزات التوليفات التالية من مركبات السيراميد التي لها الصيغة )1( والصيغة )11( في طرق الكشف المذكورة مسبقاً: Cer(d18:1/16:0) | Cer(d18:1/24:0)
— 7 3 — Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/24:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/24:0) Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/16:0) | Cer(d18:1/24:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/16:0) | Cer(d18:1/24:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/24:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/16:0) | Cer(d18:1/24:0) في أحد نماذج الطرق المذكورة clin تشتمل العينة البيولوجية وعينة المقارنة على سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل المثال؛ ديوتريوم (deuterium له الصيغة | و سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل المثال؛ ديوتريوم) له الصيغة I] بصفة عامة؛ يتشابه السيراميد المرقم بنظير مع السيراميد الذي تم الكشف عنه في العينة البيولوجية. على سبيل JB إذا تم تحديد تركيزات مركبات سيراميد التالية التي لها الصيغة «Cer(d18:1/16:0) :Il Cer(d18:1/24:1) 5 Cer(d18:1/18:0) وتم تحديد تركيز سيراميد التالي الذي له الصيغة (Cer(d18:1/24:0) | تشتمل العينة البيولوجية وعينة المقارنة على Cer(d18:1/16:0) مرقم بنظير» Cer(d18:1/18:0) مرقم بنظيرء Cer(d18:1/24:1) مرقم بنظير» Cer(d18:1/24:0) مرقم بنظير. 0 في أحد نماذج الطرق المذكورة مسبقاً؛ يعاني الخاضع مسبقاً من حدث مرض قلبي وعائي مثل ذبحة صدرية؛ احتشاء عضلة القلب أو السكتة. يتم أيضاً في هذا الطلب الكشف في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من خاضع عن تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة ااا وسيراميد واحد على الأقل له الصيغة ofV حيث تشتمل الطريقة على: 5 () تحديد في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة A
— 8 3 — OH Nr OH (ay 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون Ble R2 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 21- 3 أو 25 ذرة كريون؛ (ب) تحديد في العينة البيولوجية من الخاضع تركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة HV OH Nr OH (vy 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 53 كربون Ble R25 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون؛ أو حيث تكون 1+ عبارة عن
0 سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون R25 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 7 ذرة كريون» سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون؛ واختيارياً (ج) مقارنة تركيز السيراميد الواحد على الأقل له الصيغة !اا وتركيز سيراميد واحد على الأقل له الصيغة IV بعينة مقارنة.
5 في أحد نماذج الطرق المذكورة مسبقاً؛ يتم تحديد تركيزات 2 على الأقل» 3 على الأقل» 4 على الأقل» 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة !!ا. في نموذج AT يتم تحديد تركيزات 2 على dB 3 على الأقل» 4 على di 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة 1V في نموذج آخر dad يتم تحديد تركيزات 2 على الأقل» 3 على
— 9 3 — الأقل» 4 على الأقل» 5 على الأقل» أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة ااا و يتم تحديد تركيزات 2 على dB 3 على الأقل» 4 على di 5 على الأقل؛ أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد لها الصيغة AV في أحد نماذج الطرق المذكورة مسبقاً؛ تشتمل العينة البيولوجية وعينة المقارنة على سيراميد مرقم بنظير واحد على الأقل (على سبيل المثال» ديوتريوم) له الصيغة Nl وسيراميد مرقم بنظير واحد
على الأقل Jo) سبيل المثال؛ ديوتريوم) له الصيغة IV بصفة cele يتشابه السيراميد المرقم بنظير مع السيراميد الذي تم الكشف عنه في العينة البيولوجية. في أحد نماذج الطرق المذكورة مسبقاً؛ يعاني الخاضع مسبقاً من حدث مرض قلبي وعائي Jie ذبحة صدرية؛ احتشاء عضلة القلب أو السكتة.
0 6. قياس تركيزات السيراميد فيما يتعلق بجميع الجوانب والنماذج التي تم وصفهاء وحمايتها في هذه الوثيقة؛ يتم تحديد تركيز السيراميد بشكل نمطي باستخدام الاختبار. يمكن جمع المعلومات حول تركيز السيراميد من عينة خاضع؛ حسب الحاجة؛ يمكن إجراء due مقارنة مناظرة PARENT تقنيات تحليلية كيميائية مختلفة وعالية الدقة. وتشتمل التقنيات التحليلية المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر le مقياس
5 الطيف الكتلي والتحليل الطيفي بالرنين النووي. يمكن استخدام أي تقنية ذات دقة عالية قادرة على تنقية مركبات سيراميد فردية أو فئات سيراميد وتوفير معلومات هيكلية له لجمع المعلومات عن مُعلم السيراميد محل الاستفهام» على سبيل (JA جانب سيراميد من العينة البيولوجية. يعتبر جمع المعلومات عن مُعلم السيراميد باستخدام مقياس الطيف (MS) mass spectrometry ill واحداً من النماذج المفضلة للطرق التي تم الكشف عنها. يمكن إقران أداة MS مع طريقة تسربب
0 عينة مباشرة؛ مثل جهاز مصدر أيون التدفق النانوي الروبوتي؛ أو بطريقة الفصل عالية الأداء مثل كرماتوجراف سائل عالي الأداء (HPLC) high performance liquid chromatography أو كرماتوجراف سائل فائق الأداء ultra performance liquid chromatography .(UPLC)
يمكن استخدام طرق أخرى أو إقرانها ب MS و/ أو HPLC) UPLC للكشف عن مركبات سيراميد محل الاهتمام؛ La في ذلك؛ على سبيل المثال؛ التحليل الطيفي النووي بالرنين المغناطيسي؛ كروماتوجراف eile كروماتوجراف بطبقة رقيقة؛ كروماتوجراف غازء التحليل الطيفي بالوميض أو مقياس التداخل البيني مزدوج الاستقطاب؛ و/ أو اختبار مناعي مثل استقطاب. Gy لنموذج بديل أو آخر يمكن الكشف عن سيراميد في عينة و/ أو حساب كميته باستخدام شق ارتباط قادر على ربط السيراميد تحديداً. ويمكن أن يشمل شق الارتباطه على سبيل المثال؛ على عضو من زوج مستقبل مركب ترابطي؛ أي زوج من الجزيئات القادرة على تفاعل ارتباط معين. يمكن أن يشتمل شق الارتباط أيضاً؛ على سبيل المثال؛ على عضو من زوج ارتباط معين؛ ie مولد الضد - جسم مضادء ركيزة إنزيم» مواد ترابطية تعتمد على حمض نووي» مواد ربط بروتين أخرى» أو أزواج ربط 0 محددة أخرى معروفة في الفن. في نموذج مفضل؛ يتم قياس تركيزات سيراميد باستخدام مقياس الطيف الكتلي mass (MS) spectrometry حيث يمكن إقران أداة MS بطرق التسريب المباشرة أو طرق الفصل عالية الأداء HPLC (fic أو 016 لا. 7. تحضير عينة ومركبات سيراميد مرقمة بنظائر 5 وفقا للطرق التي تم وصفهاء حمايتها في هذه الوثيقة؛ يكون كل من العينة البيولوجية من الخاضع وعينة المقارنة بشكل مفضل عبارة عن عينة دم؛ وبشكل مفضل أكثر عينة بلازما الدم أو عينة مصل الدم. يمكن أن تكون العينة أيضاً عبارة عن بقعة دم مجففة. يمكن أن تكون أيضاً عبارة عن جزء من الدم؛ بلازما الدم أو مصل الدم؛ على سبيل المثال؛ eda دهون مستخرجة من العينة. يمكن أخذ due الدم Lad يتعلق؛ على سبيل المثال؛ بقياس مستويات الكولسترول لدى المرضى. يمكن تحضير عينة الدم التي تم جمعها ويمكن فصل المصل أو البلازما باستخدام تقنيات معروفة جيداً لشخص ماهر في الفن. . يمكن جمع عينات دم الوريد من المرضى باستخدام إبرة وأنابيب BD Vacutainer® البلاستيكية أو أنابيب Vacutainer® Plus البلاستيكية (تحتوي أنابيب BD Vacutainer® 551 4 على سيليا مُغلفة برذاذ وهلام البوليمرا©9 polymer لفصل المصل). يمكن فصل المصل عن die الدم التي تم جمعهاء على سبيل (Ji عن طريق الطرد 5 المركزي lake centrifugation 1300 قوة طرد نسبية لمدة 10 دقائق في درجة حرارة الغرفة
وتخزينه في أنابيب بلاستيكية صغيرة في -80 درجة Augie . يمكن فصل البلازماء على سبيل المثال» عن طريق الطرد المركزي عند 2.500 X عجلة جاذبية عند 4 درجة مئوية لمدة 5 دقائق. ويتم تحضير بقعة دم مجففة عن طريق وضع نقطة من الدم على ورق الترشيح والسماح بتجفيفه ففي الهواء . بدلاً من ذلك؛ يمكن أن تكون WS عينات الخاضع وعينة المقارنة عبارة عن عين نسيج؛ عل سبيل المثال؛ أنسجة شريان؛ Jie النسيج الشريان السباتي أو مادة لويحية شريانية؛ ie مادة لويحية شريانية سباتية. في أحد النماذج؛ تتم زيادة العينة البيولوجية بكمية معروفة من سيراميد مُرقم بنظير من المجموعة (A المجموعة 8؛ المجموعة ©؛ أو المجموعة 0ا. يمكن استخدام أي نظير يمكن استخدامه 0 للكشف عن مركبات السيراميد محل الاهتمام؛ بما في ذلك عل سبيل المثال لا الحصر نظائر الهيدروجين hydrogen (على سبيل المثال؛ ديوتريوم)؛ الكريبون ؛ والأكسجين oxygen نموذج مفضل» تتم زيادة العينة البيولوجية بسيراميد مُرقم بنظير قبل استخلاص الدهون. يعمل سيراميد المُرقم بنظير كمعيار داخلي ولا يعتبر جزيء يحدث طبيعياً. في نموذج مفضل؛ يتم استخدام ترقيم ديوتريوم لإنتاج مركبات سيراميد مُرقمة بديوتريوم؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا 5 الحصر ل١-بالميتويل-3ا- إريثرو -سفينجوزين N-palmitoyl-D—erythro—sphingosine —
N-stearoyl-D—erythro— إريثرو - سفينوجين D— ليوريتس-١ل ) 7
N= إريثرو - سفينجوزين =D—= ليجنوسيرويل -١ل (D18: 1/18: 0) —d7 sphingosine نيرفونويل -(ا- N45 (D18: 1/24: 0) d7- lignoceroyl-D-erythro—sphingosine d7- N-nervonoyl-D-erythro—-sphingosine إريثرو -سفينجوزين .(Cer(d18:1/24:1)) 20 8. عينات مقارنة تتم مقارنة مستويات السيراميد في عينة بيولوجية تم الحصول عليها من خاضع بعينه مقارنة. يمكن أن تكون عينة المقارنة عبارة عن عينة بيولوجية من فرد معافى. يمكن أن تكون عينة المقارنة أيضاً عبارة عن عينة من مرضى وليس لهم تاريخ من أحداث الأمراض القلبية الوعائية الرئيسية.
يمكن أن تكون أيضاً عبارة عن عينة تمثل توليفة من عينات من مجموعة عامة لأفراد سليمة البدن أو عينة تمثل توليفة من عينات من مجموعة مرضى شرباني تاجي coronary artery (CAD)disease وليس لهم تاريخ من أحداث الأمراض القلبية الوعائية الرئيسية. يمكن أن تكون العينة البيولوجية عبارة عن دم كامل؛ مصل دمء أو بلازما دم. يمكن أن تكون أيضاً عبارة عن عينة أنسجة. ومع ذلك؛ في نموذج مفضل؛ تكون العينة البيولوجية عبارة عن بلازما أو مصل. بدلاً من eld يمكن أن تكون عينة المقارنة Sle عن مجموعة من البيانات التي تتعلق بمؤشر سيراميد وفقاً للاختراع الحالي؛ على سبيل المثال» معلومات حول تركيز السيراميد (مركبات السيراميد) وفقاً للاختراع الحالي في die عند أخذها من فرد سليم؛ أو في توليفة من عينات عند أخذها من مجموعة dele لأفراد معافاة؛ أو من مربيض (مرضى) CAD وليس لهم تاربخ من 0 أحداث الأمراض القلبية الوعائية الرئيسية؛ أو من مجموعة مرضى CAD وليس لهم تاريخ من أحداث الأمراض القلبية الوعائية الرئيسية. يمكن تحديد المعلومات؛ وبالتالي مجموعة البيانات المناظرة؛ مسبقاً؛ حسابها أو استقرائهاء أو ينبغي يتحديدها (load حسابها أو استقرائها؛ أو يمكن أيضاً استخلاصها من المراجع. في طرق تقييم فعالية العلاج؛ يمكن أن تكون عينة المقارنة من فرد سليم؛ على النحو المذكور 5 أعلاه؛ في هذه الحالة؛ إيجاد أن العينة البيولوجية من الخاضع تحتوي على تركيزات من سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A (أو المجموعة ©) وسيراميد واحد على الأقل المجموعة 8 (أو المجموعة (D المتشابهان تقريباً أو متساويان مع عينة المقارنة (لا تختلف (DES يشير إلى أن العلاج فعالاً. بدلاً من ذلك؛ يمكن الحصول على die المقارنة من خاضع يعاني من خطر تطور واحد أو JST من مضاعفات (CV مثل (ACS (AMI السكتة؛ أو الموت ب /01. في نماذج 0 معينة؛ يكون الخاضع الذي يتم منه الحصول على die المقارنة هو نفس الفرد المراد معالجته؛ في هذه الحالة يشير تركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A (أو المجموعة (C المتزايد بالنسبة إلى due المقارنة وتركيز سيراميد واحد على الأقل من امجموعة 8 (أو المجموعة (D المتناقص بالنسبة إلى عينة المقارنة؛ إلى أن العلاج كان فعالاً. 9. تركيبة وأطقم طبية
— 3 4 — يتمثل جانب AT في مجموعة للتنبؤ بمضاعفات CV أو لإجراء أي من الطرق التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة؛ حيث يشتمل الطاقم على سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل المثتال؛ ديوتريوم) من المجموعة A قن أو D 6و اختياريا واحد أو أكثر من الكواشف لإجراء الطريقة أيضاً يتم إدراج تركيبات تشتمل على سيراميد واحد على ١ لأقل pl ye بنظير (على سبيل المثتال؛ ديوتريوم) من المجموعة حل CB أو .D في أحد op Sal) تشتمل التركيبة أو الطاقم على سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل Jad ديوتريوم) له الصيغة OH , R x Rv OH Hn 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل 0 مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 25-21 ذرة كريون. في نموذ ج آخر ؛ تشتمل التركيبة أو الطاقم على سيراميد واحد على ا لأقل مُرقم بنظير (على سبيل Jad ديوتريوم) له الصيغة ll OH بل Nr OH ay ©O 5 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 2+ عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كربون.
— 4 4 — على سبيل المثال؛ في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبة أو الطاقم على واحد من مركبات سيراميد التالية المُرقمة بنظير (على سبيل Jad ديوتريوم) لها الصيغة Il أو توليفات منها : "١ > 1 ’ | a | Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/16:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/16:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/18:0) Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/16:0) في نموذج «AT يشتمل الطاقم أو التركيبة على سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل «Jal ديوتربوم) له الصيغة | و سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل المثال؛
ديوتريوم) له له الصيغة اا. في نماذج gal يشتمل الطاقم أو التركيبة على 2 على الأقل» 3 على Ji 4 على الأقل» 5 على الأقل» أو 6 على الأقل من مركبات سيراميد مُرقمة بنظير (على سبيل Jad ديوتريوم) لها الصيغة | و/ أو 2 على J لأقل 36 على الأقل ¢« 4 على الأقل 5 على (JY) أو 6 على الأقل 6 من مركبات سيراميد مُرقمة بنظير (على سبيل المثال؛ ديوتريوم) لها الصيغة Al
0 على سبيل المثال؛ في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبة أو الطاقم على التالية توليفات من مركبات سيراميد مُرقمة بنظير (على سبيل المثال» ديوتريوم) لها لها الصيغة )1( والصيغة Hl Cer(d18:1/16:0) | Cer(d18:1/24:0)
— 4 5 —
Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/24:0)
Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/24:0)
Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/16:0) | Cer(d18:1/24:0)
Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/16:0) | Cer(d18:1/24:0)
Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/24:0)
Cer(d18:1/24:1) | Cer(d18:1/18:0) | Cer(d18:1/16:0) | Cer(d18:1/24:0) في نماذج أخرى؛ تشتمل التركيبة او الطاقم على سيراميد واحد على الأقل مرقم بنظير (على سبيل
I ديوتريوم) له الصيغة Jad
OH
~
RA OH ay 0 حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون أو سلسلة ألكيل -21 عن سلسلة ألكيل مشبعة بها Ble R2 ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون» وحيث تكون 5 أو 25 ذرة كريون. 3 يتعلق جانب آخر بتركيبة أو طاقم تشتمل على سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل
IV ديوتريوم) له الصيغة Jad
OH
~
RA OH vy O
— 4 6 —
حيث تكون 1+ عبارة عن سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كريون Ble R25 عن
سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة
كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون؛ أو حيث تكون 1+ عبارة عن
سلسلة ألكيل ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون R25 عبارة عن سلسلة ألكيل مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كربون؛ سلسلة ألكيل أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كربون؛ أو سلسلة ألكيل ثنائية
غير مشبعة بها 23 ذرة كريون.
في نموذج آخرء يشتمل الطاقم أو التركيبة على سيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل
المثال» ديوتريوم) له الصيغة |اا وسيراميد واحد على الأقل مُرقم بنظير (على سبيل المثال؛
ديوتريوم) له الصيغة JV في تماذ 2 أخرى » يشتمل الطاقم أو التركيبة على 2 على J لأقل 3 على
0 الأقل؛ 4 على الأقل» 5 على الأقل» أو 6 على الأقل 6 من مركبات سيراميد مرقمة بنظير (على سبيل Jad ديوتريوم) لها الصيغة I و/ أو 2 على J لأقل 3 على الأقل :4 على J لأقل 5 على الأقل» أو 6 على الأقل 6 من مركبات سيراميد مرقمة بنظير (على سبيل المثال؛ ديوتريوم) لها الصيغة WIV يمكن أن تشتمل التركيبة أيضاً على محلول؛ مثل ماء مقطر؛ محلول منظم؛ أو مذيب آخر ملائم.
5 يمكن إرفاق كل الأطقم التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بتعليمات لاستخدامها للتنبؤ بمضاعفات CV مثل (ACS (AMI السكتة والموت 2 .CV وفقاً لكل الجوانب والنماذج التي تم الكش عنها في هذه الوثيقة؛ يمكن تنفيذ الطرق المتوفرة بواسطة حاسوب .
0 في أحد النماذج؛ يمكن أن تشتمل أي من الطرق التي يتم تنفيذها بواسطة حاسوب من الاختراع أيضاً على الخطوات التالية (1) الحصول بواسطة معالج واحد على الأقل على معلومات تعكس تركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة © وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة (D في العينة البيولوجية؛ و(2) إخراج في Gud يمكن قرائته بواسطة مستخدم تركيز سيراميد واحد على الأقل من
المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل من المجموعة © وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة (D في العينة البيولوجية. في نموذج آخر؛ يمكن أن تشتمل الطرق التي يتم تنفيذها بواسطة حاسوب أيضاً على خطوة تحديد بواسطة معالج واحد على الأقل فرق النسبة المئوية بين عينة مقارنة وتركيز سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 (أو سيراميد واحد على الأقل
من المجموعة © وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة (D في العينة البيولوجية؛ وخطوة إخراج في نسق يمكن قرائته بواسطة مستخدم فرق النسبة المئوية الذي تم الحصول عليه في خطوة التحديد )3( في نموذج آخر أيضاً؛ يمكن أن تشتمل الطرق التي يتم تنفيذها بواسطة حاسوب أيضاً على خطوة
0 تحديد ما إذا كان الخاضع يعاني من خطر تطور واحد أو أكثر من مضاعفات CV بناءً على فرق النسبة المئوية الذي تم الحصول عليه في خطوة الإخراج. في أحد نماذج الطرق التي يتم تنفيذها بواسطة حاسوب؛ يشتمل السيراميد الواحد على الأقل من المجموعة A على Cer(d18:1/24:0) ويشتمل السيراميد الواحد على الأقل من المجموعة 8 على Cer(d18:1/18:0) 5 «Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) .
في النماذج التي تم توضيحها في الشكل 1؛ يمكن أن يشتمل نظام حاسوب 106 على واحد أو أكثر من المعالجات processors 110 المقترنة بذاكرة وصول عشوائي تعمل تحت تحكم أو مع نظام تشغيل. يمكن إدراج المعالج (المعالجات) 110 في النماذج في واحد أو أكثر من الخوادم؛ المجموعات» أو أجهزة الكمبيوتر الأخرى أو موارد الأجهزة؛ أو يمكن تنفيذه باستخدام موارد تعتمد على السحابة. يمكن أن يكون نظام التشغيل» على سبيل Ble (Jia) عن توزيع لنظام تشغيل
0 /11»نا(ناء نظام تشغيل (LINUXTM أو مصدر آخر مفتوح أو نظام التشغيل أو منصة خاصة. يمكن أن يتصل المعالج (المعالجات) 110 بمخزن بيانات data store 112؛ Jie قاعدة بيانات مخزنة على قرص hard drivecla أو مصفوفة تشغيل drive array ؛ للوصول إلى أو تخزين تعليمات برنامج لبيانات أخرى.
— 8 4 — يمكن أن يتصل المعالج (المعالجات) 110 Load عبر واجهة شبكة network interface 108« والتى بدورها تتصل عبر واحدة أو أكثر من الشبكات networks 104« مثل الإنترنت أو غيرها من الشبكات العامة أو الخاصة؛ بحيث يمكن استقبال استعلام أو طلب آخر من العميل 102؛ أو أي جهاز أو خدمة أخرى. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يستخدم المعالج (المعالجات) 110 واجهة الشبكة 108 لإرسال المعلومات والتعليمات والاستعلام عن سير العمل؛ وسير العمل الجزئي؛ أو
غيرها من البيانات إلى المستخدم عبر واحدة أو أكثر من الشبكات 104. ويمكن أن تشتمل واجهة الشبكة 104 أو تقترن بصوورة توصيلية بواحد أو أكثر من الخوادم. يمكن أن يكون العميل 102؛ على سبيل المثال ؛ عبارة عن حاسوب شخصي مقترن بشبكة الإنترنت. يمكن برمجة المعالج (المعالجات) 110؛ بصفة عامة؛ أو تصميمه لتنفيذ عمليات منطق تحكم
0 والتحكم لتنفيذ الطرق التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. يمكن إقران المعالجات 110 بصورة موصلة (على سبيل المثال إقرانها بواسطة قناة اتصال) بمعالجات مشتركة 114. يمكن أن تكون المعالجات 114 عبارة عن أجهزة مخصصة و/ أو مكونات لبرامج ثابتة مصممة لتنفيذ الطرق التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. وهكذاء يمكن تنفيذ الطرق التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة بواسطة المعالج 110 و/ أو المعالجات المشتركة 114.
5 تعد تصميمات أخرى لنظام الحاسوب 106( واتصالات الشبكة المرتبطة بهاء وغيرها من الأجهزة؛ والبرمجيات ¢ وموارد الخدمة ممكنة. تحدد الأمثلة التالية أيضاً وتصف نماذج في هذه الوثيقة. الأمثلة Judi 1
0 المرضى الذين شملتهم الدراسة. Corogene duh عبارة عن دراسة أترابية مستقبلية حيث تم تخصيص 5000 مريضا فنلندي متتالي لتصوير الأوعية التاجية التشخيصي في منطقة مستشفى جامعة هلسنكي الوسطى. فى هذه الدراسة؛ تم تحليل 436 مريض CAD ب > 750 ضيق في شريان al واحد على الأقل. في هذه الدراسة لعينة المقارنة التي بها Alla متداخلة؛ اتفق خاضع مقارنة واحد لكل حالة. وكانت الحالات عبارة عن مرضى CAD الذين ماتو بأسباب CV خلال
متوسط المتابعة يبلغ 2.5 سنة. وكانت عينات المقارنة المطابقة عبارة عن مرضى (CAD الذين لم يموتو خلال المتابعة لأي سبب. وتضمنت معايير المطابقة: العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم؛ استخدام ستاتين والتدخين ومرض السكري من النوع 2. الطرق التحليلية. للتحليل الكمي» تم استخلاص مركبات سيراميد باستخدام مستخلص دهون Folch 5 مُعدل تم إجراءه على (Hamilton Microlab Star cuss) كما هو موضح في Jung HR et High throughput quantitative molecular lipidomics ,.ا8؛ الذي تم تضمينه في هذه الوثيقة كمرجع بأكمله. زادت العينات مع كميات معروفة من jules التخليق الداخلية غير داخلية المنشاً. بعد استخلاص الدهون؛ تمت sale) تشكيل العينات في الكلوروفورم chloroform : الميثانول methanol )2:1 حجم/حجم) وارتفع معيار التخليق الخارجي بعد الاستخلاص إلى 0 نواتج استخلاص. تم تخزين نواتج الاستخلاص عند درجة حرارة تبلغ -20 درجة مئوية قبل تحليل .MS تم تحليل مركبات سيراميد على مقياس طيف كتلي بحبس أيون رباعي القطب/ خطي هجين ثلاثي QTRAP) 5500( مزود بنظام كروماتوجراف سائل فائق مرتفع الضغط (UHPLC) (نظام (Eksigent ultralC 100 باستخدام طريقة تعتمد على رصد تفاعل متعدد (MRM) وضع أيون سالب بناءً على الوصف بواسطة Sullards MC et al., Structure-specific, quantitative methods for analysis of sphingolipids by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: "inside-out .sphingolipidomics.
Methods Enzymol. 2007;432:83-115 تم استكمال تحليل LC-MRM ليشمل قياس دقيق لمجموعات جديدة من مركبات سيراميد 0 (016:1 و 018:2) لا يعرف وجودها مسبقاً في البلازما البشرية (انظر الجدول 1). تم التحقق من وجودها في البلازما البشرية بواسطة تحليلات MS] MS المتتابعة وزمن الاحتجاز. في MS/ (MS تم تأكيد الهوية بواسطة أيونات ha سفينجوزين الانتقائية الناتجة من الأيونات الجزيئية المتوقعة» على سبيل المثال 700/2 تبلغ 236.25 مناظرة ل «d16:1 00/2 تبلغ 262.25 مناظرة ل 2. وعلاوة على ذلك؛ تم استكمال هذا عن طريق تحويل زمن الاحتجاز المنهجي. وأكدت
التحويلات المميزة هوية أنواع سيراميد الجديدة. وكان وجودها وقدرتها على أداء مهامها كمؤشرات حيوية للغرض المبين في هذا الطلب مفاجئاً وغير متوقع. تم تحويل الكتل وعدات القمم التي تم الكشف عنها بواسطة مقياس الطيف الكتلي إلى قائمة من أسماء الدهون والتركيزات المناظرة. تم توليد خطوط معايرة لتحديد نطاق كمي ديناميكي لكل فئة
دهون تم رصدهاء على سبيل المثال» حدود كمية. تم استخدام معايير داخلية لقياس أنواع الدهون الداخلية. تم استخدام خطوط المعايرة لتحديد الحدود الكمية للطريقة. تم تطبيق القطع الحاسم لفصل الضوضاء الخلفية من قمم الدهون الفعلية. تم التحكم في كل عينة وقبولها فقط عند استيفاء معايير القبول. تم تحويل كتل و عدات القمم التي تم الكشف عنها إلى قائمة أسماء الدهون المناظرة. تم إعطاء الدهون خصائصها الطبيعية للمعيار الداخلي وحجم العينة
0 الخاص بها لاسترجاع تركيزاتها. حساب كمية السيراميد المستهدفة لجزيئات «Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/24:0) . تم استخلاص مركبات سيراميد باستخدام استخلاص دهون Folch المُعدل الذي تم إجراءه على ريوت (Hamilton Microlab Star كما تم وصفه في Jung et al لحساب كمية توليفة dime من «Cer(d18:1/16:0)
Cer(d18:1/24:1) 5 «Cer(d18:1/24:0) «Cer(d18:1/18:0) 5 ؛ تمت زيادة العينات البيولوجية بكمية معروفة من المعايير الداخلية التالية المُرقمة بديوتريوم قبل استخلاص الدهون: ١١-بالميتويل-0ا- إريثرو -سفينجوزين N-palmitoyl-D-erythro—sphingosine - 07 (018:1/16:0)»؛ ل١-ستيرويل D— إريثرو - سفينوجين N-stearoyl-D-erythro— (D18: 1/18: 0) —d7 sphingosine ل١- ليجنوسيرويل -0- إريثرو -سفينجوزين N-
—D- تيرفونويل -N 5 ¢(D18: 1/24: 0) d7- lignoceroyl-D-erythro-sphingosine 0 d7- N-nervonoyl-D-erythro—-sphingosine إريثرو -سفينجوزين .(Cer(d18:1/24:1))
٠ تم تشكيل معايير خط المعايرة في محلول حيث لم يكن أي قالب مناسب خالي من الدهون متاحاً. تمت إضافة كمية معروفة من ناتج التحليل ومعايير دالخلية ثابتة مرقمة بنظير إلى كلوروفورم chloroform : ميثانول methanol )1:2 حجم/ حجم) لتشكيل نقاط خط المعايرة. تم إجراء LC-MS/MS على مقياس طيف كتلي بحبس أيون eb) القطب/ خطي هجين ثلاثي QTRAP) 5 5500( مزود بنظام كروماتوجراف سائل فائق مرتفع الضغط high pressure (UHPLC) liquid chromatography (نظام 100 (Eksigent ultralC باستخدام طريقة تعتمد على رصد تفاعل متعدد (MRM) multiple reaction monitoring في وضع أيون سالب .negative ion تم تحميل مستخلص عينة )5 ميكرو لتر) على (Waters Acquity BEH C18 قطر داخلي 0 2.1 507 مم 1.7 ميكرو متر متصل ب Waters Acquity BEH C18, 1.7 pm VanGuard 08-0000 بدرجة حرارة عمود تبلغ 60"م. تكون الطور المتحرك A من 10 ملي مولار من أسيتات أمونيوم ammonium acetate في HPLC مائي شبكي مع 70.1 من حمض فورميك وطور متحرك 8. معدل التدفق يبلغ 0.5 ميكرو لتر/ دقيقة مع التدرج التالي: 0.5-0.0 دقيقة» 85 / من 8؛ 1.5-0.5 «dads 85 إلى 100 و8 ؛ 4-1.5 دقيقةء 7100 من 8؛ 5-4.10 dad 85 7 من 8. تم ضبط درجة حرارة المصدر إلى 300 * م؛ بلغ رذاذ الأيون 5000 فولت؛ جهد فك التجمعات 30 فولت؛ بلغ aga الدخول 10؛ إعدادات الغاز 1 والغاز 2 كانت 50 و30. بلغ زمن التوقف لكل فحص 25مللي ثانية وتم ضبط طاقة التصادم عند 40 فولت. بلغ زمن الاستحواذ الإجمالي 4.5 دقيقة. تم الحصول على البيانات باستخدام برنامج Analyse (الإصدار 1.6) ومعالجتها بواسطة MultiQuant 0 (الإصدار 3.0). تم تصميم منحنيات خط المعايرة بواسطة any نسبة مساحة قمة ناتج التحليل/ المعايير الداخلية مقابل التصميم الفعلي؛ على سبيل المثال؛ باستخدام كمية موزونة من 312/1 Cer(d18:1/24:1) 1y*/1 3 Cer(d18:1/18:0)y Cer(d18:1/16:0) و Cer (d18:1/24:1) تمت قراءة نسبة مساحة القمة للعينات خارج خطوط المعايرة.
يوفر 7 ديوتريوم في هيكل سفينوجين sphingosine لمعاير المرقمة تحويل كتلة يبلغ 7 دراسي في أيونات gia سفينوجين الخاص بها على 1/45/1415 للأيون الأصلي. يبلغ فرق كتلة الأيون الأصلي الذي يشتمل على أيون eda سفينوجين في التحليل Lael MRM الداخلي وذاتي المنشا بالتالي 7 دارسي على التوالي؛ على سبيل المثال انتقالات Cer 018:1/16:0 oe MRM و 18:1/16:0 07-08 تبلغ 538.5[ 264.2 و545.5/ 271.2. يعمل السلوك التحليلي المتطابق؛ مثل الاستخلاص باستخراج تأين وزمن الاحتجاز المعيار الداخلي والأنواع الداخلية المناظرة التي تشتمل على تحويل الكتلة؛ على تسهيل القياس والحساب الكمي الدقيق. تتم قراءة نسبة مساحة قمة سيراميد الداخلي لمعياره الداخلي في عينات خارج خط المعايرة لتوفير كمية محددة من السيراميد ذاتي المنشاً في العينات. يتم الحصول على خط المعايرة 0 عن طريق تحليل سلسلة تخفيف من مركبات سيراميد ذاتية مختلطة مع كمية محددة من معايير مُرقمة بالديوتيريوم بواسطة LC-MRM كما هو موضح. تم تصنيع المعايير الداخلية المرقمة بديوتريوم على dag التحديد لهذا الاختبار. وهكذاء لم يتم الحساب الكمي المطلق لمركبات سيراميد المحددة هذه المرقمة بديوتريوم مسبقاً. الطرق الإحصائية. تصف نسبة الأوزان كمياً الارتباط بين وجود/ عدم وجود حدث قلبي وعائي تم 5 وصفه ناتج ووجود/ غياب حدث لأفراد CAD مستقرين في المجموعة. تحسب نسبة الأوزان في الاتحراف المعياري OR) odds ratio per standard deviation لكل (SD احتمالات التتنبؤ الإيجابي في Alla مجموعة مقسومة على احتمالات التنبؤ الإيجابي في مجموعة المقارنة كاستجابة لتغير انحراف معياري واحد في المتغير. تحسب نسبة الأوزان الريعية Quartile odds ratios (OR 2-4( نسبة النتائج الإيجابية إلى النتائج السلبية في الشرائح الربعية المختلفة بالنسبة إلى 0 هذه النسب في الربع الأول. تصف المنطقة تحت المنحنى المميز لتشغيل المستقبل receiver (AUC) operating characteristic curve الأداء التنبؤي الإجمالي للمؤشر. تتراوح قيمها بين 0 و 1< مع 0.5 المناظرة لتوقعات عشوائية؛ 50/50 (Je) سبيل المثال؛ قلب العملة)؛ للنتائج؛ وقيم أعلى تشير إلى دقة تنبؤ أفضل من حيث الحساسية (sens) terms of sensitivity والخصوصية /5060(506611010). يتم حساب متوسط التغير النسبي Mean relative MRC)change 5 7) على أساس الفرق بين القيم المتوسطة لتركيزات السيراميد في الحالة
ومجموعات المقارنة مقسومة على متوسط القيمة في مجموعة المقارنة. يتم حساب القيمة -م باستخدام اختبار للطالب على بيانات تم تحويلها إلى السجل. أيضاً يتم حساب تقديرات قيمة-م لمعدل اكتشاف خاطئ. تقدر قيم © هذه نسبة النتائج الإيجابية الكاذبة بين كل المؤشرات التي تكون قيمتها أصغر من القيمة -5 للمؤشر المناظر.
تطابق نموذج انحدار لوجستي لشرح الحالة مقابل تجميع عينة المقارنة باستخدام تركيزات الدهون (إما دهون فردية أو اثنين من الدهون في النموذج, المناظرة لمؤشر فردي مقابل نموذج تشخيص من مؤشرين) مع مجموعة دراسة .Corogene تم تقدير اختبار نسبة الاحتمال مع إحصاءات الانحراف. يتم استخدام قياسات الانحراف Bale لمقارنة النماذج. الانحراف هو جودة تناسب إحصائية التطابق لنموذج يمثل مقياس لعدم وجود تناسب بين النموذج والبيانات. بصفة عامة؛ كلما
0 كان الانحراف أكبر؛ كان تناسب البيانات مع النموذج أقل. لا يتم Bale تفسير الانحراف Bribe ولكن مقارنته بخلاف ذلك بالانحراف (الاتحرافات) من نماذج أخرى مطابقة لنفس البيانات. انظر على سبيل Nelder, J.A.; Wedderburn, R.W.M. (1972). “Generalized (Jbl Linear Models.” Journal of the Royal Statistical Society.
Series A .(General) 135 (3): 370-384
يمكن تطبيق اختبار نسبة الاحتمالية ole نماذج متداخلة؛ أي؛ لنموذجين؛ واحداً مع عدد كبير من المتغيرات والآخر مع مجموعة فرعية من متغيرات النموذج الأكبر. تتبع إحصائيات الانحراف توزيع مربع كاي تقريباً الذي يمكن أن تقدره الدلالة الإحصائية. تم هنا استخدام P <0.05 كقيمة حدية للفرق الكبير. إذا كانت © > 0.05 لا يختلف النموذجين كثيراً عن بعضهما البعض من حيث التمييز الحالات من عينات المقارنة. le العكس؛ عندما تكون 0.05<0.؛ يتفوق النموذج
0 الذي به عدد أكبر من المتغيرات على النموذج الأصغر. يمثل اختبار نسبة الاحتمالية لنماذج متداخلة باستخدام إحصاءات الانحراف طريقة مصممة لمقارنة النماذج مع عدد مختلف من المتغيرات. النتائج. في دراسة (Jal) تمت مقارنة تركيزات السيراميد في مرضى CAD مع أحداث CV خلال المتابعة مع خواضع المقارنة بدون أحداث. توضح الأشكال 2 و 3 متوسط التغيرات/ الاختلافات
5 النسبية (اختلاف الحالة مقابل متوسط مجموعة المقارنة مقسوماً على متوسط تركيز مجموعة
المقارنة) لعشرة أنواع سيراميد من المجموعة A وعشرة من المجموعة 8 بأقل قيم © لاختبار الطالب- ot يظهر هذا القدرة (على سبيل (Jal أفضل نسب أوزان ؛ أو حساسية ونوعية؛ وقيم م منخفضة) أنواع السيراميد الفردي لتمييز المرضى Gall يعانون من ارتفاع المخاطر (مع أحداث CV القادمة) من مرضى المقارنة» حيث أن معظم أنواع سيراميد سواء المجموعة A أو المجموعة 8 تميز الحالات ومجموعات المقارنة مع P >0.05. وبوضح الجدول 2 متوسط التغيرات النسبية/ الاختلافات (اختلاف الحالة مقابل متوسط المجموعة مقسوماً على متوسط تركيز مجموعة المقارنة) لعشر أنواع من سيراميد من المجموعة A بأقل قيم م من اختبار t- للطالب. مركبات سيراميد من المجموعة A OR| OR| OR ح انو M| OR 4th 3rd| 2nd س R|¢| سيراميد | AUC per قيمة-م | قيمة-0 Quart | Quart | Quart sD : ile| ile أءا ية |ة |70 0.66١ 0.19] 0.21 0.31| 0.57 Cer(d 3.,5* |1,8* ,0 - )18:2 )0.46 | )0.17 | )0.12 | )0.11 | )0.6 10 !10“ _ _ _ _ 1 59 20 (25:0 ' 09 |09 0.35١ (0.38 | )0.54 (0.71 ].71( م | 0.65 0.32 |0.22 0.21 0.66 0 4,8* |2,4* 1 | )0.53 | )0.18 ])0.12 ])0.12 ا ١ ١ اب ol :124 |_ _ _ _ 0 6 ]18 09 09 )© |0.80( | 0.57( | 0.39( | 0.38( ].71( 2
0 0.66| 0.20| 0.19] 0.22١ 1 *2,9| 9 Cer(d ol او 0 ١ 00-11) ] 0.10) | 0.12) | 0.50) 18:2) 17 7]51| ا اا 09| 09 24:0) 9 (71. (0.37 | (0-34 | (0.40 | (0.76 0 0.65| 0.28 0.28] 0.47| 0.60 *1,2| *2,5 Cer(d ol ديهز | )0-48 | )0-27 | )0.16 | )0.16 | )0.6 71 أ0 19| 6 ol | | -| - 08| 08 26:0) (70. | 0.49 0.49 0.82 (0.74 0 0.63| 0.25| 0.30| 0.28١ 5 *4,01 *1,0 Cer(d ol او ١ 0 ١ 09] 0.14] 0.17) | 0.16) | 0.53) 18:1) 1407051 | | | | ده 07| 06 26:0) 2 (69. | (0.44 | (0.54 | (0.50 | (0-80 0.64| 0.25| 0.35 0.35| 0.69 *8,2| 2 Cer(d ol او 0 ١ ارق 0-14)] 0.20) | 0.20) | 0.56) 16:1) 15/6/56] | | | | - 07| 06 26:0) (69. | (0.45 | (0.60 | (0.60 | (0-85 0 0.63| 0.29| 0.37| 0.55| 0.65 *1,2| 4 Cer(d ol او 0 ١ ارق 017] 0.21) | 0.32) | 0.53) 18:1) 130657 ايج | | | - 06| 06 25:0) 4 (68. | (0.51 | (0.64 | (0.96 | (0.80
0.76 ]0.42 |0.36 0.33 0.62 0 Cer(d 6 |3,2* )16:1 )0.63 | )0.24 | )0.21 ]0-19 ارق ١ 0 او ol |_ | | 4+ ]13/6/55 )23:0 | 06 |06 0.93( | 0.73( 0.63) | 0.57) .66) 5 0.61١ 0.33] 0.25 0.36 4 0 Cer(d 4 * |1,7* )18:2 )0.61 | )0.20 | )0.14 ]0-19 ارق ١ 0 او ol |_ | | ¢ ]12/6/56 )23:0 | 05 |06 0.90( | 0.63( 0.45( 0.58( .66) 5 0.82 ]0.31 |0.23 |0.36 ]0.61 0 Cer(d 6 |46* 0١ 0.5)] 0.20) | 0.13) | 0.17) | 0.67) 16:1) | 10 ]10 - | | | | 7149 )22:0 04 05 0.99( | 0.54( | 0.41( 0.62( .67( 9 ويوضح الجدول 3 متوسط التغيرات النسبية/ الاختلافات (اختلاف الحالة مقابل متوسط المجموعة مقسوماً على متوسط تركيز مجموعة المقارنة) لعشر أنواع من سيراميد من المجموعة 8 بأقل قيم م من اختبار t= للطالب. OR| OR| OR : M OR 4th | 307 0 Cerami سا قيمةم | قيمةو AUC per نوع | RC oH de - - a Quar | Qua | Quar sD |% tile | rtile | tile ية
0.69 0 1.40 1 0 4 2,1] *2.8 1 0.6© ١ 3.0) 0.8)| 1.6)| ١ 1 -10 -10 31 4 -7 1.5) -0 -8 8:1122 76١ 5 2 11 1 | 0.4 4 2.44 0 :1( 4.5 ( ( © ( ( 2.0 0.67 | 4.67 8 1.10] 2.17 *2.11 *3,5 0 0 0.6) 2.6) Cer(dl 10-10) اع sl اي اي OO] 1-9 spa 71 -1| -3| -8 10 0 81 0.72] 8.29 2) 3.5] (1.9] (2-8 ( ( © 2.2 0.67 | 6 1.14 | 2.18
2,9 9 0.6) | 2.7) 0.6)| 1. | 1 -10| -10]| 32 اد 3 13( ol 8:1/18: -0 10] 0 0.72 | 8.65 1.99 | 2.79 0) 3.8 ( ( ( ( © 0.66 | 3.94 0.98] 1.99 0 2.0 1,5] 7 1 0.0 22)| ان | 1.5)| 1 0 0201 | | اه اه 4 ار 6 59| 6| ' 09| 09 S| 0.71 6.94 LD 1.69] 2.52 0) -6
3.4 (3 2.4 0.65 | 4.25 1.19] 1.91 0 2 *26| 9 1 0.6)| 2.4) 0.6)| 1.4)| 1 مامد امي ١١ of له اا gl sos: 63| 6| ' 0 08| 08 0.70 | 7.50 2.07 | 5 0) 3 4.1 ( ( ( ( © 1.5 0.65 | 3.51 0.87 1.79 0 9 *3,4| 9 0.6)| 2.0) 0.5)| 1.4)| 1 -10| -10] 21 ol - 0-9) ol او 6) -3 08| 08 5| 0.70] 6.16 1.50 | 2.23 1) 2.7 ( ( o ( ( 1.6 0.64 | 2 1.38] 1.69 0 6 *7.5| *2.0 1 0.5) 2.2) 0.8)| 1.3)| 1 -10| -10]| 24 أو 3 0-9) ol -e|8:0/16: 72| 5 7 07| 06 0.69 | 6.90 2.38] 2 0) 2 2.8 ( ( ( ( 6 *3,5 *1,0 0.66 6 1.28 | 1.59 1 0, 1.7 -10| -10 14 8:1/24: 53 0.5) 1.9)| اد 0.71 1.2) / 6| 05 1 06| 0 21g ابه 8
— 9 5 — 1.96 | 2.20 | )1.0 6.05 |6|0.68 ( ( 0 |( ( 4 2.9 6( 1.3 1.51 ]1.18 2.62 | 0.60 2 o| 0] 09] 15) 0.6)| 1.2)| | 1 1 71.3 * 6 او of 1ب 7 |10- |10- 7 | 57 )2 6 2.02 4 0.66 04 05 2.2 ( ( ( ( 6( 1.1 2 | 0.84 9 ]0.57 0 ©er@l |)1.0 | )0.4 )1.0 ]09 0ن 1 )43 :1/16 :6 9- 9- (0.6 4- 2 , 10 10- 10- 65 4- )0 1.60 | 1.44 7 50.62 2 03 1.8 ( ( ( ( 7( تم أيضاً تحليل مركبات السيراميد التي لا تندرج ضمن أي من المجموعة A أو المجموعة 8 ووجد؛ بصفة عامة؛ أن مركبات السيراميد هذه لا تقوم بتمييز حالات عن مجموعات المقارنة Laie م < بواسطة اختبار الطالب 4 على تقديرات تركيز تم تحويلها إلى سجل؛ كما هو موضح في الجدول 4.
5 .تم استخدام احصائيات الانحراف لتحليل توليفات مختلفة من تركيزات سيراميد في مرضى من دراسة Corogene 5« على dag الخصوص» مرضى CAD بأحداث CV أثناء المتابعة مقارنة بخواضع المقارنة بدن أحداث. يتم تلخيص نتائج احصائيات الانحراف في مقارنات النموذج من 9-1.
وبوضح الجدول 4 متوسط التغيرات النسبية/ الاختلافات (اختلاف الحالة مقابل متوسط المجموعة مقسوماً على متوسط تركيز مجموعة المقارنة) لست أنواع من سيراميد لا تقع ضمن مركبات سيراميد من أي من المجموعة A أو المجموعة 8. مركبات سيراميد لا تقع ضمن نطاق المجموعات م أو B vl sls OR| OR| OR 1 p- OR 4th | 3rd| 2nd وام R| _ سيراميد va AUC per va C|l e|n Quar | Quar | Quar sD %jc|s tle | tile| tile 0.52 |0.65 0.47 1.02 0.61 0 0 0.3 )0.3 0.4 0 Cer(d16: |)0.85 )0 | )0.35 ) ]5 | 00 ١ 1120:0) 3 ]4 44 | 6 9 ]1.12 3 أ 6 9 1.24( 1.04( ( ( ( 0.79 | 0.56 0.47 1.00 0.85 0 0 )0.4 |)0.3 (0.4 2 s| 0.50) 0.83)| Cer(d1s: 010 O° 3 88 ١ 2120:0( 4 7,8 1.34 | 0.96 0.53 3 1.21( 1.45( 4 3 ( ( ( 0.89 0.73 0 0 | 0.63 0.54 ,0 Cer(d1s: |)0.74 )0.43 ]4 | |0 0 ١ 2126:1) (0.5 ]0:3 |_ (0.4 |5 31 3 ١ TO 8 اقوا3 7 6
— 1 6- 1.62 ]1.08 0.59 ( ( ( 1 ]0.82 0.55 0.92 0.56 0 0 )0.3 |)0.4 (0.4 2 Cer(d1s: | )0.76 (0.33 ا ا 00 ١ 2121:0( 5 3 7 4 5 4 1.04 | 1.39 0 أ | 1 1.11( 0.96( ( ( ( 0.54 ]0.82 0.51 0.94 0.85 0 0 0.3 |)0.4 (0.4 2 Cer(d1s: | )0.78 ) (0.50 ا 00 (1/16:1 |_ 2 8 5° 43 | 6 Tl 4] 0-56 1.39 | 0.93 8 1.14( 1.45( ( ( ( 0.88 | 0.85 0.52 0.99 0.91 0 0 )0.5 |)0.5 (0.4 0 ol 0.54) 0.82) | Cer(d1o: 010 BE _| 1/21:0) 7 ]4 854 1.50 |1.44 7 2 2 1.20( 1.55( ( ( ( المثال 2 مقارنة النموذج 1. في مقارنة النموذج 1؛ تمت مقارنة أنواع سيراميد فردية (أي مجموعة SIA 8) بتوليفة من اثنين من مركبات سيراميد؛ واحداً من المجموعة A والآخر من المجموعة 8. في مقارنة النموذج 1؛ تشير حقيقة أن Pr(>Chi)<0.05 للنموذج المقترن المكون من مؤشرين مقابل النماذج المكونة من مؤشر ga إلى أن قدرة تمييز النموذج المقترن أفضل إلى حدٍ كبير من تلك الخاصة بنماذج مؤشر فردي؛ كما هو موضح في الجدول 5 أدناه.
— 2 6 — الجدول 5: مقارنة النموذج 1 (A) Cer(d18:1/16:0) (B) (261)018:1/24:0مقابل مقابل Cer(d18:1/24:0) (A) + Cer(d18:1/16:0) (B) + Cer(d18:1/16:0) (B) Cer(d18:1/24:0) (A) 2 0 *10- T7- 11-0* 0 «1 2 «45- 0 16 Judi 3 السيراميد. ومع ذلك» لأغراض خاصة ولأسباب تقليل التكلفة. يفضل استخدام أقل ما يمكن من مركبات السيراميد. بالتالى؛ ينبغى تقدير الاستفادة من الحساسية والنوعية المتزايدة مقابل التكلفة الإضافية لتحليل المزيد من أنواع الدهون الجزيثية molecular lipid species فى مقارنة النموذج 2؛ تمت مقارنة نموذج به نوعين من السيراميد مقابل نموذج به 3 أنواع سيراميد» حيث اشتملت مؤشرات السيراميد EDEN على سيراميد واحد على الأقل من المجموعة وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8. في مقارنة النموذج 2؛ تشير Pr(>Chi)<0.05 للنموذج المقترن 0 المكون من 3 مؤشرات مقابل أي من نماذج المؤشر المزدوجة إلى أن قدرة تمييز النموذج المكون من 3 مؤشرات أفضل إلى حدٍ كبير من تلك الخاصة بالنماذج المكونة من مؤشرات مزدوجة؛ كما هو موضح في الجدول 6. الجدول 6: مقارنة نموذج 2
— 3 6 — Cer(d18:0/18:0) + )8( Cer(d18:1/23:1) (B) مقابل Cer(d18:0/18:0) (B) + Cer(d18:2/25:0) (A مقابل + Cer(d18:0/18:0) (B) B®) *) Cer(d18:0/18:0) ) / ( Cer(d18:2/25:0) (A) + Cer(d18:1/23:1) (B) ®) + Cer(d18:1/23:1) + )8( Cer(d18:2/25:0) (A) 1 10*30- -42 4 ]11 -33 3 7 09-10*70 المتال 4 مقارنة النموذج 3: لا يعني بالضرورة زيادة عدد أنواع السيراميد في النموذج أنه سينتج نموذج من اثنين سيراميد ٠ في هذه الحالة؛ تمت مقارنة اثنين من مركبات سيراميد من المجموعة 8 ب 3 مركبات سيراميد من المجموعة .B في مقارنة النموذج 3 تشير Pr(>Chi)>0.05 لنموذج J yee مكون 3 مؤشرات مقارنة بنموذج مكون من مؤشرين ؛ إلى أن قدرة التمييز النموذج المكون من 3 مؤشرات ليس أفضل إلى حدٍ كبير من ذلك الخاص بالنموذج المكون من مؤشر مزدوج ؛ كما هو موضح في الجدول 7 الجدول 7: مقارنة النموذج 3
— 6 4 —
Cer(d18:1/23:1) (B) + Cer(d18:1/18:0) (B) مقابل Cer(d18:1/23:1) (B) + Cer(d18:0/18:0) (B) + Cer(d18:1/18:0) (B) بالتالي» توضح مقارنة النموذج 3 أن العدد المتزايد فقط لمركبات سيراميد لا يؤدي إلى أداء نموذج أداء متطور . بخلاف ذلك»؛ يمكن اختيار مركبات السيراميد المقترنة وفقاً للإرشادات المتوفرة فى وسيراميد واحد على الأقل من A هذا الطلب ؛ مع سيراميد واحد على الأقل من المجموعة .8 المجموعة 5 المثال 5 مقارنة النموذج 4. يتم توضيح توليفة مهمة من أنواع السيراميد في مقارنة النموذج 4. تشتمل هذه التوليفة على 3 مركبات سيراميد من المجموعة Cer(d18:1/18:0) «Cer(d18:1/16:0) :B Cer(d18:1/24:1) ؛ وسيراميد واحد من المجموعة /: .Cer(d18:1/24:0) تظهر هذه التوليفة المعينة بصورة متناظرة في كل مجموعات الدراسة التى تم تحليلها . بالإضافة إل ذلك؛ 0 توجد أنواع السيراميد في مقارنة النموذج 4 بوفرة في مصل بشري human serum أو عينات بلازما plasma samples عند مقارنتها بوفرة أنواع سيراميد بصفة عامة. يتفوق النموذج الذي يشتمل على 4 أنواع من السيراميد على النماذج التي بها مكونات فردية في كل الحالات (Cer(d18:1/24:0) كما هو موضح في الجدول 8. الجدول 6: مقارنة نموذج 4
Cer(d18:1/16:0) (B) + Cer(d18:1/18:0) (B) +
Cer(d18:1/24:0) (A) + Cer(d18:1/24:1) (B) مقابل Cer(d18:1/ Pr(>Chi) الانحراف 16:0( 14-0*9 2 3 «66— مقابل Cer(d18:1/ Pr(>Chi) الانحراف 18:0( 13-6 9 (59- مقابل Cer(d18:1/ Pr(>Chi) الاتنحراف 24:0( 16-10%20 2 1 (98- مقابل Cer(d18:1/ Pr(>Chi) الاتنحراف 24: 1) 16-10%20 «2 4 86- 6 المتال
— 6 6 — مقارنة النماذج 7-5. يمكن أن يوجد تصور عام بأن 58 تشخيص توليفة من المؤشرات الحيوية تزداد مع زيادة عدد المؤشرات الحيوية التي تم تحليلها . كما هو مبين في مقارنة النموذج 3؛ مع ذلك لا يفقد هذا التصور بالضرورة قوته مع مؤشرات سيراميد حيوية في سياق التنبؤ بمضاعفات LCV توضح مقارنات النموذج رقم 7-5 أيضاً أن مجردٍ زيادة عدد أنواع السيراميد في النموذج؛
دون تطبيق قاعدة اختيار سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 لا يعمل على تحسين أداء النموذ ج. بالتالي توضح مقارنات النموذ z رقم 7-5 نقص قدرة التشخيص للاختيار العشوائي لمركبات سيراميد مقارنة باختيار مركبات سيراميد ply على القاعدة التى تم تحديدها حديثاً لاختيار سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8.
0 في مقارنة النموذج 5؛ تم تحليل توليفات من مركبات سيراميد التي لا تقع ضمن المجموعة A أو بها وتقديرات قيمة P لمريع كاي (مع 2p 0.05 تشير إلى فرق كبير بين النماذج ). في كل نموذج مقارنة ؛ تمت مقارنة توليفات عشوائية من مركبات سيراميد التي لا تتضمن سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 . في كل من ال 15
مثال مع أحجام نموذج متغيرة ؛ تكون P dad لاحصائيات الانحراف أكبر من 0.05؛ مما يعني أن النموذج بأكثر من مركبات سيراميد بخلاف المجموعات BIA ليست أفضل إلى حدٍ كبير في تمييز تجمع التحكم في حالة مقارنة بالنموذج بمركبات سيراميد أقل. الجدول 9: مقارنة النموذج 5
مقارنة توليفات خارج المجموعات A قيمة alas و8 P- Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:1 | 8 0 121.0)+Cer(d18:1/26:2)+Ce |10*08- | 9928 (018:0/20:0):مقابل 05 26
— 6 7 — قيمة A مقارنة توليفات خارج المجموعات الاتحراف P- و8 Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:1 /26:2)+Cer(d18:0/20:0) Cer(d18:1/21:0)+Cer(d18:1 «0 /20:0)+Cer(d18:1/26:2) )0- 9253 مقابل 00879 25 Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:1 /26:2) 0 0-١ Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:1 8179 05299 | (21:0/مقابل(6)018:1/20:0© 34 Cer(d 18:0/20: 0)+Cer(d 18:1 0 /21:0)+Cer(d18:1/20:0) )0- 7384 مقابل 11153 12 Cer(d18:0/20:0)+Cer(d18:1 /20:0)
Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:1 0 /21:0)+Cer(d18:1/26:2)+Ce )0- 7002 (018:0/20:0)تمقابل 14819 67 Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:1 [21:0)+Cer(d18:1/26:2)
قيمة A مقارنة توليفات خارج المجموعات الاتحراف P- و8 Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:0 «0 /20:0)+Cer(d18:1/26:2) )0- 6920 مقابل 1569 29 Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:1 /26:2) 0 0-١ Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:0 6338 2269 | Cer(d18:1/20:0)J:\as/20:0) 3
Cer(d18:0/20:0)+Cer(d18: 1 0 /21:0)+Cer(d18:1/20:0) )0- 5931 مقابل 28544 6 Cer(d18:1/21:0)+Cer(d18:1 /20:0)
Cer(d18:1/26:2)+Cer(d18:0 «0 /20:0)+Cer(d18:1/21:0) )0- 4403 مقابل 59528 84 Cer(d18:1/26:2)+Cer(d18:0 /20:0) 0 0-١ Cer(d18:1/26:2)+Cer(d18:1 3703 80246 | (21:0/مقابل(61)018:1/26:2© 59
مقارنة توليفات خارج المجموعات م قيمة الاتحراف و8 م
Cer(d18:1/26:2)+Cer(d18:0 «0 /20:0)+Cer(d18:1/21:0)
O- 3191 مقابل 99255 19 Cer(d18:1/26:2)+Cer(d18:1 21:0)
Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:1 «0 /21:0)+Cer(d18:1/26:2)+Ce
O- 3188 Jlaar(d18:0/20:0) 99354 78 Cer(d18:1/21:0)+Cer(d18:1 /26:2)+Cer(d18:0/20:0) «0 «1-| Cer(d18:1/26:2)+Cer(d18:0 2733 19973 | Cer(d18:1/26:2)Mas/20:0) 75
Cer(d18:1/20:0)+Cer(d18:0 «0 /20:0)+Cer(d18:1/26:2) d- 2075 مقابل 58874 06 Cer(d18:0/20:0)+Cer(d18:1 /26:2) 0 | Cer(d18:1/21:0)+Cer(d18:1
PSL) ودنع [20:0)+Cer(d18:1/26:2) 97 مقابل
— 0 7 — مقارنة توليفات خارج المجموعات م قيمة الاتحراف و5 P- Cer(d18:1/21:0)+Cer(d18:1 )26:2/ في مقارنة النموذج 6 تمت مقارنة توليفات عشوائية من مركبات سيراميد من المجموعة A (بدون سيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8). في الجدول 10؛ يتم توضيح 15 مقارنة نموذج مع تقديرات احصائيات الانحراف P dey لمربع كاي (مع © <0.05 تشير إلى فرق كبير بين النماذج). في كل ال 15 مثال مع أحجام نموذج متغيرة ؛ تكون dad -0 لإحصائيات Cha) 5 أكبر من 0.05 مما يعني أن النموذج الذي به مركبات سيراميد من المجموعة A ليس أفضل إلى حدٍ كبير في تمييز تجمع التحكم في Alla مقارنة بالنموذج الذي يشتمل على مركبات سيراميد من المجموعة A أقل. الجدول 10 : مقارنة النموذج 6 مقارنة توليفات من المجموعة A الاتحرارف | P- -1) 0« Cer(d16:1/23:0)+Cer(d18:2/26:0) 10%*22 | 99721 مقابل Cer(d18:2/26:0) -05 1 Cer(d18:1/25:0)+Cer(d18:2/22:0)+ Cer(d18:1/24:0)+Cer(d16:1/26:0)+ 0« -0؛ Cer(d18:2/23:0) مقابل 99001 00016 Cer(d18:1/25:0)+Cer(d18:2/22:0)+ 8 Cer(d16:1/26:0)+Cer(d18:2/23:0)
-7 1 —
A مقارنة توليفات من المجموعة الاتحراف | -م
Cer(d18:1/24:0)+Cer(d18:1/26:0)+ 0 Cer(d18:0/24:0)+Cer(d18:0/25:0)+ -0؛ 98680 lie Cer(d18:2/22:0) 00027 8 Cer(d18:1/24:0)+Cer(d18:1/26:0)+
Cer(d18:0/24:0)+Cer(d18:0/25:0) 0 Cer(d18:2/14:0)+Cer(d18:1/25:0)+ -0؛ 98184 مقابل Cer(d18:2/26:0) 00052 6 Cer(d18:1/25:0)+Cer(d18:2/26:0)
Cer(d18:2/26:0)+Cer(d18:1/24:0)+ 0 Cer(d18:2/23:0)+Cer(d18:1/26:0) -0؛ 97196 مقابل 00124 3 Cer(d18:2/26:0)+Cer(d18:1/24:0)+
Cer(d18:1/26:0)
Cer(d18:0/24:0)+Cer(d18:2/24:0)+ 0 Cer(d16:1/26:0)+Cer(d16:1/24:0) -0؛ 96081 مقابل 00241 2 Cer(d18:0/24:0)+Cer(d18:2/24:0)+
Cer(d16:1/26:0) ١ | Cer(d16:1/22:0)+Cer(d18:1/24:0)+ 250714 gn | Cer(d18:2/26:0)+Cer(d18:2/24:0)+ 1 مقابل Cer(d18:1/23:0)
-7 2-
A مقارنة توليفات من المجموعة الاتحراف | -م
Cer(d18:1/24:0)+Cer(d18:2/26:0)+
Cer(d18:2/24:0)+Cer(d18:1/23:0)
Cer(d18:2/26:0)+Cer(d16:1/26:0)+ «0 Cer(d18:2/24:0)+Cer(d16:1/24:0) 0- 94582 مقابل 00462 7 Cer(d18:2/26:0)+Cer(d18:2/24:0)+
Cer(d16:1/24:0)
Cer(d16:1/26:0)+Cer(d18:2/26:0)+ «0 Cer(d18:2/14:0)+Cer(d18:2/24:0) 0- 93427 مقابل 0068 2 Cer(d16:1/26:0)+Cer(d18:2/26:0)+
Cer(d18:2/24:0)
Cer(d16:1/23:0)+Cer(d18:2/25:0)+ «0 Cer(d18:1/25:0)+Cer(d18:2/24:0) 0- 93132 مقابل 00743 9 Cer(d16:1/23:0)+Cer(d18:2/25:0)+
Cer(d18:2/24:0) 0 اق Cer(d18:2/23:0)+Cer(d16:1/22:0)+ 91864 : : : 01043 Cer(d18:1/24:0)+Cer(d16:1/26:0)+ 9 مقابل Cer(d18:2/26:0)
-7 3 —
A مقارنة توليفات من المجموعة الاتحراف | -م
Cer(d18:2/23:0)+Cer(d16:1/22:0)+
Cer(d16:1/26:0)+Cer(d18:2/26:0)
Cer(d18:2/24:0)+Cer(d16:1/26:0)+ «0 Cer(d18:0/25:0)+Cer(d18:2/22:0) 0- 90386 مقابل 01459 7 Cer(d18:2/24:0)+Cer(d18:0/25:0)+
Cer(d18:2/22:0)
Cer(d18:2/26:0)+Cer(d18:2/14:0)+ «0 Cer(d18:1/24:0)+Cer(d18:1/26:0)+ 0- 90350 مقابل Cer(d16:1/22:0) 0147
Cer(d18:2/26:0)+Cer(d18:1/24:0)+
Cer(d18:1/26:0)+Cer(d16:1/22:0)
Cer(d16:1/24:0)+Cer(d18:2/24:0)+ «0 Cer(d18:2/22:0)+Cer(d16:1/26:0) 0- 90281 مقابل 01491 7 Cer(d16:1/24:0)+Cer(d18:2/24:0)+
Cer(d18:2/22:0) 0 ان Cer(d18:1/26:0)+Cer(d16:1/23:0)+ 89572 01718 | Cer(d18:2/14:0)+Cer(d18:2/23:0) 4 مقابل
— 4 7 — مقارنة توليفات من المجموعة A الاتحراف | P- Cer(d18:1/26:0)+Cer(d18:2/14:0)+ Cer(d18:2/23:0) في مقارنة النموذج 7( تمت مقارنة توليفات عشوائية من مركبات سيراميد من المجموعة 8 (بدون سيراميد واحد على الأقل من المجموعة (A . في الجدول 11( يتم توضيح 15 مقارنة نموذج باحصائيات الانحراف الخاصة بها وتقديرات قيم P= لمريع كاي (مع م0.05<0 تشير إلى فرق كبير بين النماذج). في كل ال 15 مثال بأحجام نموذج مختلفة ؛ تكون dad -0 لاحصائيات الاتحراف أكبر من 0.05 مما يعني أن النموذج الذي به مزيد من مركبات سيراميد من المجموعة 8 ليس أفضل إلى حدٍ كبير في تمييز تجمع التحكم في حالة مقارنة بالنموذج الذي يشتمل على مركبات سيراميد من المجموعة 8 أقل. الجدول 1 1 : مقارنة النموذج 7 Cer(d16:1/16:0)+Cer(d18:1/2 4:1)+Cer(d18:0/18:0)+Cer(d1 I-11 8:0/24:2)+Cer(d18:1/16:0) 0« مقابل 10*10- 997874 Cer(d16:1/16:0)+Cer(d18:1/2 | 06 4:1)+Cer(d18:0/18:0)+Cer(d1 )8:1/16:0 -7) Cer(d18:1/23:1)+Cer(d18:0/2 0« 10*20- )4:2 مقابل Cer(d18:1/23:1) 997859 06
Cer(d18:2/22:1)+Cer(d16:1/1 6:0)+Cer(d18:0/18:0)+Cer(d1
JT- 8:1/16:0)+Cer(d18:0/24:2) 0 -10*08 مقابل 993284 05| Cer(d18:2/22:1)+Cer(d16:1/1 6:0)+Cer(d18:0/18:0)+Cer(d1 8:1/16:0)
Cer(d18:1/24:1)+Cer(d18:2/2 4:2)+Cer(d18:0/24:1)+Cer(d1 8:1/23:1)+Cer(d18:1/18:0) -0 0 مقابل 9877 00025
Cer(d18:1/24:1)+Cer(d18:2/2 4:2)+Cer(d18:1/23:1)+Cer(d1 8:1/18:0)
Cer(d18:1/23:1)+Cer(d18:1/1 6:0)+Cer(d18:1/24:2)+Cer(d1 8:1/18:0)+Cer(d18:0/24:1) -0 0 مقابل 98«1<32 00034
Cer(d18:1/16:0)+Cer(d18:1/2 4:2)+Cer(d18:1/18:0)+Cer(d1 8:0/24:1) 0 0-١ Cer(d16:1/16:0)+Cer(d18:2/1 982751 00047 8.0)+Cer(d18:0/16:0)+Cer(d1
— 7 6 — مقابل 8:0/24:2)
Cer(d18:2/18:0)+Cer(d18:0/1 6:0)+Cer(d18:0/24:2)
Cer(d18:0/16:0)+Cer(d18:2/2 4:2)+Cer(d16:1/16:0)+Cer(d1 8:0/24:2)+Cer(d18:1/24:1) 0 «0- مقابل 97694 | 00084
Cer(d18:0/16:0)+Cer(d18:2/2 4:2)+Cer(d16:1/16:0)+Cer(d1 8:1/24:1)
Cer(d18:1/22:1)+Cer(d18:1/2 3:1)+Cer(d16:1/16:0)+Cer(d1 0 «0- مقابل 8:2/24:2) 975028 | 00093
Cer(d18:1/22:1)+Cer(d18:1/2 3:1)+Cer(d18:2/24:2)
Cer(d18:0/16:0)+Cer(d18:2/1 8:0)+Cer(d18:1/24:1)+Cer(d1 0 «0- مقابل 8:0/24:1) 971348 | 00129
Cer(d18:0/16:0)+Cer(d18:1/2 4:1)+Cer(d18:0/24:1) 0 0-١ Cer(d16:1/16:0)+Cer(d18:1/2 270081 | 00141] ya 2:1)+Cer(d18:1/23:1)
— 7 7 —
Cer(d18:1/22:1)+Cer(d18:1/2 3:1)
Cer(d18:2/16:0)+Cer(d18:0/2 4:2)+Cer(d18:2/24:2)+Cer(d1 8:0/18:0)+Cer(d18:2/22:1) 0 0- مقابل 29 00188
Cer(d18:2/16:0)+Cer(d18:0/2 4:2)+Cer(d18:2/24:2)+Cer(d1 8:0/18:0)
Cer(d18:2/24:2)+Cer(d18:1/1 8:0)+Cer(d18:2/22:1)+Cer(d1 8:2/16:0)+Cer(d18:1/23:1) 0 0- مقابل 961812 00229
Cer(d18:1/18:0)+Cer(d18:2/2 2:1)+Cer(d18:2/16:0)+Cer(d1 8:1/23:1)
Cer(d18:2/18:0)+Cer(d16:1/1 6: 0) +Ce r(d 18:0/18: 0) +Ce r(d 1 8:0/16:0)+Cer(d18:1/24:1)
O- 9548 «0 مقابل 00321 Cer(d18:2/18:0)+Cer(d18:0/1 3: 0) +Ce r(d 18:0/16: 0) +Ce r(d 1 8:1/24:1)
— 8 7 — Cer(d16:1/16:0)+Cer(d18:2/1 8:0)+Cer(d18:0/16:0)+Cer(d1 -0؛ 0 )8:0/24:2 مقابل 00378 | 950985 Cer(d16:1/16:0)+Cer(d18:2/1 8:0)+Cer(d18:0/16:0) Cer(d16:1/16:0)+Cer(d18:0/2 4:1)+Cer(d18:0/16:0)+Cer(d1 -0؛ 0 )8:1/22:1 مقابل 00529 941997 Cer(d18:0/24:1)+Cer(d18:0/1 6:0)+Cer(d18:1/22:1) المتال 7 مقارنات النموذج 9-8. تقوم مقارنات النموذج 9-8 بإكمال مقارنات النموذج 1« 2 و 4 لمقارنة توليفات من سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وواحد على الأقل من المجموعة 8 بتوليفات من أي من كل مركبات سيراميد من المجموعة A (مقارنة النموذج 8) أو كل مركبات سيراميد من المجموعة 8 (مقارنة النموذ z 9 . توضح مقارنات النماذ z هذه قدرة تشخيصية لاختيار مركبات سيراميد بناءً على القاعدة التي تم تحديدها حديثاً لوجود سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8. في مقارنة النموذج 8؛ تمت مقارنة سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 بتوليفات من مركبات سيراميد من المجموعة A فقط . في الجدول 12؛ يتم 0 توضيح 30 مقارنة نموذج مع احصائيات الاتحراف الخاصة بها وتقديرات القيمة Pp لمربع كاي (مع P >0.05 إل فرق كبير بين النماذج ( . في كل ال 30 مثال مع مع أحجام نموذج مختلفة ¢ تكون dad -0 لإحصائيات الاتحراف أقل من 0.05 مما يعني أن النموذج الذي به سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 أفضل إلى حدٍ كبير في
— 9 7 — تمييز تجمع التحكم في حالة مقارنة بالنموذج الذي يشتمل على مركبات سيراميد من المجموعة A الجدول 12 : مقارنة النموذج 8 A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:2/14 :0)+B_Cer(d18:1/24:1)+B_Cer(d18: 4 -98 (1/24:2 مقابل 7 - 1871 A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:2/14 22 )0: A_Cer(d18:2/14:0)+A_Cer(d18:1/25 :0)+B_Cer(d18:1/23:1)+B_Cer(d18: 1 -96 )1/16:0 مقابل 10*12~ 4759 A_Cer(d18:2/14:0)+A_Cer(d18:1/25 21 )0: A_Cer(d18:2/14:0)+A_Cer(d18:1/24 :0)+B_Cer(d18:1/16:0)+B_Cer(d18: 1 -95 )0/24:1 مقابل 10*95- 3734 A_Cer(d18:2/14:0)+A_Cer(d18:1/24 21 )0: A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:0/24 7 :0)+B_Cer(d18:1/24:2) مقابل -87« 10*97- A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:0/24 | 6104 21 )0:
— 8 0 — 1 A _Cer(d18:1/25:0)+B_Cer(d18:1/23 91- ~10*09 مقابل :1)+B_Cer(d18:1/24:2) 9287
A _Cer(d18:1/25:0)
A_Cer(d16:1/26:0)+A_Cer(d18:1/26 2 «85- مقابل :0)+B_Cer(d18:1/24:2) —-10*24 5673 | A_Cer(d16:1/26:0)+A_Cer(d18:1/26 20 :0)
A_Cer(d18:1/23:0)+A_Cer(d18:2/23 1 :0)+B_Cer(d18:1/24:2)+B_Cer(d18: &7- ~10*15 مقابل 1/18:0) 2167 19 A_Cer(d18:1/23:0)+A_Cer(d18:2/23 :0) 1 A _Cer(d18:1/24:0)+B_Cer(d18:1/24 «86- ~10%42 مقابل :2)+B_Cer(d18:2/16:0) 8036 19 A _Cer(d18:1/24:0) 3 «80— | A_Cer(d18:1/23:0)+B_Cer(d18:1/24 - 68 3857 A Cer(d18:1/23:0) مقابل :2( 19 3 A _Cer(d18:2/25:0)+B_Cer(d18:1/24 «85- ~10*14 مقابل :2)+B_Cer(d16:1/16:0) 2126 19 A_Cer(d18:2/25:0)
— 8 1 —
A_Cer(d18:2/14:0)+A_Cer(d18:2/24 3 :0)+B_Cer(d18:0/18:0)+B_Cer(d18: «85- ~10*15 مقابل 1/16:0) 2039 19 A_Cer(d18:2/14:0)+A_Cer(d18:2/24 :0)
A_Cer(d16:1/22:0)+A_Cer(d18:1/25 4 :0)+B_Cer(d18:1/18:0)+B_Cer(d16: «84- -10*40 مقابل 1/16:0( 5342 19 A_Cer(d16:1/22:0)+A_Cer(d18:1/25 :0)
A_Cer(d18:2/22:0)+A_Cer(d18:1/24 6 :0)+B_Cer(d18:2/16:0)+B_Cer(d18: «83- ~10%*39 مقابل 1/16:0) 7895 19 A_Cer(d18:2/22:0)+A_Cer(d18:1/24 :0)
A_Cer(d16:1/23:0)+A_Cer(d18:2/23 6 78- مقابل :0)+B_Cer(d18:1/24:2) -10*99 7667 | A_Cer(d16:1/23:0)+A_Cer(d18:2/23 19 :0) «8 A_Cer(d18:1/23:0)+B_Cer(d18:1/24 «83- -10*68 مقابل :2)+B_Cer(d18:0/24:1) 1759 19 A _Cer(d18:1/23:0)
— 8 2- 1 A _Cer(d18:1/23:0)+B_Cer(d18:1/24 «82- ~10%43 مقابل :2)+B_Cer(d18:1/24:1) 1792 18 A _Cer(d18:1/23:0)
A_Cer(d18:1/23:0)+A_Cer(d18:2/22 1 )76- مقابل :0)+B_Cer(d18:1/18:0) - 2 7722 | A_Cer(d18:1/23:0)+A_Cer(d18:2/22 18 :0) 3 A _Cer(d18:1/25:0)+B_Cer(d18:1/16 -80؛ --0*92 مقابل :0)+B_Cer(d 18:0/16:0) 1605 18 A _Cer(d18:1/25:0) 1 A _Cer(d18:1/25:0)+B_Cer(d18:1/23
JT7- -10#*23 مقابل :1)+B_Cer(d18:0/16:0) 8771 17 A _Cer(d18:1/25:0) 1 72—| A_Cer(d18:2/14:0)+B_Cer(d18:1/24 —-10%*42 8176 A Cer(d18:2/14:0) مقابل :2( 17
A_Cer(d18:2/22:0)+A_Cer(d18:2/14 1 :0)+B_Cer(d18:0/18:0)+B_Cer(d18:
JT7- - 0*4 مقابل 2/24:2( 0652 17 A_Cer(d18:2/22:0)+A_Cer(d18:2/14 :0)
— 8 3 —
A_Cer(d18:1/25:0)+A_Cer(d18:0/25 1 :0)+B_Cer(d18:1/16:0)+B_Cer(d18:
JT7- -10*85 مقابل 0/24:2) 0528 17 A_Cer(d18:1/25:0)+A_Cer(d18:0/25 :0)
A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:2/14 1 :0)+B_Cer(d18:1/24:1)+B_Cer(d18: 76- -*6 مقابل 1/23:1( 9415 17 A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:2/14 :0)
A_Cer(d18:2/22:0)+A_Cer(d16:1/23 2 :0)+B_Cer(d18:1/24:2)+B_Cer(d18: 76- --*1 مقابل 0/24:1( 2966 17 A_Cer(d18:2/22:0)+A_Cer(d16:1/23 :0)
A_Cer(d18:1/24:0)+A_Cer(d18:2/22 2
JT1- مقابل :0)+B_Cer(d18:1/24:1) - 1 4015 | A_Cer(d18:1/24:0)+A_Cer(d18:2/22 17 :0) 3١ js | A_Cer(d18:2/24:0)+A Cer(d18:1/24 1071700 eg | :0)+B_Cer(d16:1/16:0)+B_Cer(d18: 17 مقابل 1/16:0)
— 8 4 —
A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:1/24 :0)
A_Cer(d18:1/23:0)+A_Cer(d18:0/24 4 :0)+B_Cer(d18:1/18:0)+B_Cer(d18: 75- )2/16:0 مقابل 10*15~ 4404 17 A_Cer(d18:1/23:0)+A_Cer(d18:0/24 :0)
A_Cer(d16:1/22:0)+A_Cer(d18:2/26 4 :0)+B_Cer(d16:1/16:0)+B_Cer(d18: 75- (1/18:0 مقابل 0*3 - 3125 17 A_Cer(d16:1/22:0)+A_Cer(d18:2/26 :0)
A_Cer(d18:1/26:0)+B_Cer(d18:1/18
T4- -10*61 مقابل :0)+B_Cer(d 18:2/1 8:0) 8376 17 A _Cer(d18:1/26:0)
A_Cer(d18:1/25:0)+A_Cer(d18:0/24 9 :0)+B_Cer(d18:0/24:1)+B_Cer(d18: 73- (1/23:1 مقابل 00*68 - 7486 17 A_Cer(d18:1/25:0)+A_Cer(d18:0/24 :0) في مقارنة نموذج 9( تمت مقارنة توليفات من سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 بتوليفات من مركبات سيراميد من المجموعة 8 فقط. في الجدول
— 5 8 — 12 يتم توضيح 30 مقارنة نموذج باحصائيات Cala) الخاصة بها وتقديرات قيم م لمريع كاي (مع 0.05>P تشير إلى فرق كبير بين النماذج ). في كل ال 30 مثال مع أحجام نموذج مختلفة؛ تكون P= dad لإحصاءات الاتحراف أقل من 0.05 مما يعني أن النموذج الذي به سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 يعتبر أفضل إلى حدٍ كبير في تمييز تجمع التحكم في حالة مقارنة بالنموذج الذي يشتمل على مركبات سيراميد من المجموعة 8 فقط. الجدول 13 : مقارنة النموذج 9 A_Cer(d18:2/26:0)+A_Cer(d16:1/22:0 )+B_Cer(d16:1/16:0)+B_Cer(d18:2/24 8 -87 (2: مقابل 10*03- 9369 B_Cer(d16:1/16:0)+B_Cer(d18:2/24:2 20 ) A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:1/26:0 1 -87 )+B_Cer(d18:1/24:2) مقابل 7 - 3635 B_Cer(d18:1/24:2) 19 A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:1/26:0 1 -87 )+B_Cer(d18:1/24:2) مقابل 7 - 3635 B_Cer(d18:1/24:2) 19 oq | A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:1/26:0 4« )TB_Cer(d18:1/16:0)+B_Cer(d18:2/24 | 637 10*18- (2: مقابل 19
— 8 6 —
B_Cer(d18:1/16:0)+B_Cer(d18:2/24:2 ) 9 «69-| A_Cer(d18:2/25:0)+B_Cer(d18:2/24:2 - 7 1183 B_Cer(d18:2/24:2) مقابل ( 17
A_Cer(d16:1/22:0)+A_Cer(d18:2/25:0 1 )+B_Cer(d18:2/16:0)+B_Cer(d18:2/24 73- -7 مقابل :2( 37 16 B_Cer(d18:2/16:0)+B_Cer(d18:2/24:2 ) 3 «66— | A_Cer(d18:2/24:0)+B_Cer(d18:2/24:2 -10*07 7609 B_Cer(d18:2/24:2) مقابل ( 16
A_Cer(d18:2/25:0)+A_Cer(d16:1/23:0 4 )+B_Cer(d18:0/24:2)+B_Cer(d18:2/24 70- - 5 مقابل :2( 7431 16 B_Cer(d18:0/24:2)+B_Cer(d18:2/24:2 ) «65—-| A_Cer(d18:2/24:0)+B_Cer(d18:1/24:2 -10*80 5054 B_Cer(d18:1/24:2) مقابل ( 16
— 8 7 —
A_Cer(d18:1/23:0)+A_Cer(d18:2/26:0 6 )+B_Cer(d18:1/16:0)+B_Cer(d18:1/24 70- -*8 مقابل :2( 074 16 B_Cer(d18:1/16:0)+B_Cer(d18:1/24:2 )
A_Cer(d18:2/14:0)+A_Cer(d18:2/26:0 1 (+8_©60)018:0/24:1(+8_- 0) 4 «68- - 8 مقابل :2( 4406
B_Cer(d18:0/24:1)+B_Cer(d18:1/24:2 ) 1 A_Cer(d16:1/24:0)+A_Cer(d18:1/23:0 «68- -* 5 مقابل )+B_Cer(d16:1/16:0) 0755 15 B_Cer(d16:1/16:0)
A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:2/25:0 2 )+B_Cer(d18:1/23:1)+B_Cer(d18:1/24 -67؛ -*8 مقابل :1( 43 15 B_Cer(d18:1/23:1)+B_Cer(d18:1/24:1 )
A_Cer(d18:1/26:0)+B_Cer(d18:1/23:1 4 مقابل -61؛ (+8_08)018:1/16:0( - 4 4525١ B_Cer(d18:1/23:1)+B_Cer(d18:1/16:0 15
4 A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:2/23:0 -65؛ - 9 مقابل )+B_Cer(d18:1/24:2) 9445 15 B_Cer(d18:1/24:2)
A_Cer(d18:2/25:0)+A_Cer(d18:0/24:0 -65؛ -10%23 مقابل )+B_Cer(d18:1/24:1) 7703
B_Cer(d18:1/24:1)
A_Cer(d18:0/24:0)+A_Cer(d18:1/25:0 1 )+B_Cer(d18:1/24:2)+B_Cer(d18:2/22 -64؛ -*1 مقابل :1( 492 14 B_Cer(d18:1/24:2)+B_Cer(d18:2/22:1 ) 1 «59-| A_Cer(d18:1/26:0)+B_Cer(d18:1/24:2 -10*10 7105 B_Cer(d18:1/24:2) مقابل ( 14
A_Cer(d18:0/25:0)+A_Cer(d18:1/25:0 1 )+B_Cer(d18:1/23:1)+B_Cer(d18:0/16 -63؛ - 9 مقابل :0( 3033 14 B_Cer(d18:1/23:1)+B_Cer(d18:0/16:0 ) 3 co | A_Cer(d18:1/25:0)+A_Cer(d18:2/25:0 10*10 | )¥B_Cer(d18:1/24:2)+B_Cer(d18:2/24 14 مقابل :2(
— 8 9 —
B_Cer(d18:1/24:2)+B_Cer(d18:2/24:2 )
A_Cer(d18:2/14:0)+A_Cer(d18:2/25:0 )+B_Cer(d18:1/16:0)+B_Cer(d18:2/18 -61؛ -*9 مقابل :0( 1778 14 B_Cer(d18:1/16:0)+B_Cer(d18:2/18:0 )
A _Cer(d18:1/26:0)+B_Cer(d18:1/23:1 5 مقابل -56؛ )+B_Cer(d18:1/24:1) --*5 5949 | B_Cer(d18:1/23:1)+B_Cer(d18:1/24:1 14 )
A_Cer(d18:1/25:0)+B_Cer(d18:0/24:2 9 55- مقابل )+B_Cer(d18:1/24:1) —-10*00 574 | B_Cer(d18:0/24:2)+B_Cer(d18:1/24:1 14 )
A _Cer(d18:2/24:0)+B_Cer(d18:2/24:2 9 «55- مقابل )+B_Cer(d18:1/23:1) -10*61 4461 | B_Cer(d18:2/24:2)+B_Cer(d18:1/23:1 14 ) 9 A _Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:0/24:0 59- -* 5 مقابل )+B_Cer(d18:2/18:0) 9392 14 B_Cer(d18:2/18:0)
— 0 9 — A_Cer(d18:0/24:0)+A_Cer(d18:1/25:0 1 -59« )+B_Cer(d18:0/16:0) مقابل 7-
B_Cer(d18:0/16:0) 3 A _Cer(d18:1/23:0)+A_Cer(d18:2/24:0 1 -58« )+B_Cer(d18:2/16:0) مقابل 5 *- 8706 B_Cer(d18:2/16:0) 13 A_Cer(d18:2/25:0)+B_Cer(d18:2/16:0 1 )+B_Cer(d18:0/24:2) مقابل -54 10*82-— B_Cer(d18:2/16:0)+B_Cer(d18:0/24:2 | 189 13 ) A_Cer(d18:2/26:0)+A_Cer(d18:2/22:0 1 -58« )+B_Cer(d18:1/24:1) مقابل 5 - 6415 B_Cer(d18:1/24:1) 13 A_Cer(d18:2/24:0)+A_Cer(d18:0/25:0 )+B_Cer(d16:1/16:0)+B_Cer(d18:0/18 2 ST- (0: مقابل 10*96- 6935 B_Cer(d16:1/16:0)+B_Cer(d18:0/18:0 13 ) بالتالي» توضح نتائج هذه الدراسة الاتجاهات التالية على الأقل: )1( يعمل إقران سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وسيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8 بدرجة كبيرة على تحسين قدرتها التميزية مقارنة بسيراميد من المجموعة A أو سيراميد من المجموعة 8 بمفرده؛ (2) تعمل زيادة عدد مركبات سيراميد من المجموعة A والمجموعة 8 بدرجة كبيرة على زيادة القدرة التميزية
إذا اشتملت توليفة من مركبات سيراميد على سيراميد واحد على الأقل من المجموعة A وواحد على الأقل من المجموعة 8؛ (3) لا تعمل زبادة عدد مركبات سيراميد من المجموعة A (بدون سيراميد من المجموعة 8) بدرجة كبيرة على تحسين القدرة التميزية لمركبات سيراميد المقترنة؛ (4) لا تعمل زيادة عدد مركبات سيراميد من من المجموعة 8 (بدون سيراميد من المجموعة (A بدرجة كبيرة على تحسين القدرة التميزية لمركبات سيراميد المقترنة؛ و (5 لا تعمل زيادة عدد مركبات سيراميد التي لا تقع داخل أي من المجموعة A أو المجموعة 8 بدرجة كبيرة على تحسين القدرة التميزية لمركبات سيراميد المقترنة. وفقاً (SIN ساعدت هذه البيانات في إنشاء قاعد جديدة لاختيار مؤشرات السيراميد الحيوية للتنبؤ بمضاعفات CV بقدرة تميزية متطورة إلى حدٍ كبير (تمييز مرضى يعانون من خطورة تطور 0 مضاعفات CV عن مرضى المقارنة). باتباع قاعدة الاختيار الجديدة وإقران سيراميد aly على الأقل من المجموعة همع سيراميد واحد على الأقل من المجموعة 8؛ يمكن ان يكون تجميع مقارنة الحالة أكثر دقة إلى حدٍ كبير مقارنة بمؤشرات فردية أو نسب دهون أو توليفات من مؤشرات سيراميد التي لم يتم اختيارها وفقاً لقاعدة الاختيار هذه. بينما تم توضيح هذا الاختراع على وجه الخصوص ووصفه بالإشارة إلى النماذج المفضلة له؛ يدرك 5 هلاء المهرة في الفن أنه يمكن إجراءات تغييرات مختلفة في الشكل والتفاصيل فيه دون الانفصال عن نطاق الاختراع الوارد في عناصر الحماية المرفقة
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- تركيبة أو طاقم للتنبؤ بمضاعفات مضاعفات قلبية وعائية cardiovascular (/01) في خاضع بشري؛ تشتمل التركيبة أو الطاقم على: (أ) سيراميد ceramide واحد على الأقل مُرقم بنظير له الصيغة (ا): Rr OH 0 )1( حيث تكون RT عبارة عن سلسلة ألكيل alkyl chain أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون carbon atoms أو سلسلة ألكيل alkyl chain مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون carbon atoms ؛ وحيث تكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل alkyl 0 مشبعة بها 25-21 ذرة كريون carbon atoms ؛ و (ب) سيراميد ceramide واحد على الأقل مُرقم بنظير له الصيغة :)١( Nr OH ay 0 10 حيث تكون RT عبارة عن سلسلة alkyl chain J& أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون carbon atoms أو سلسلة ألكيل alkyl chain مشبعة؛ أحادية غير مشبعة أو ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كريون carbon atoms ؛ وحيث تكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل alkyl chain مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون carbon atoms ؛ سلسلة ألكيل alkyl chain 5 أحادية غير مشبعة بها 23-21 ذرة كريون carbon atoms « أو سلسلة ألكيل alkyl chain ثنائية غير مشبعة بها 23 أو 25 ذرة كريون carbon atoms ¢ وحيث يشتمل السيراميد 56 الواحد على الأقل المُرقم بنظير له الصيغة (I) على لا- نيرفونيل-0- إيثيرو- إسفنجوزين-07 d7-) N-nervonoyl-D—erythro—sphingosine—d7.(Cer(d18:1/24:1)2- التركيبة أو الطاقم وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ Gus يشتمل السيراميد ceramide الواحد على الأقل المرقم بنظير الذي له الصيغة (I) أيضاً على Cer(d18:1/16:0) و.Cer(d18:1/18:0) 5 3- التركيبة أو الطاقم وفقاً لعنصر الحماية رقم 2( حيث يكون السيراميد ceramide الواحد على الأقل المرقم بنظير الذي لها الصيغة (!) عبارة عن .Cer(d18:1/24:0) 4- تركيبة أو طاقم للتنبؤ بمضاعفات (ACV خاضع بشري؛ تشتمل التركيبة أو الطاقم على: (أ) سيراميد ceramide واحد على الأقل مُرقم بنظير له الصيغة Hl Rr OH (my 0 10 حيث تكون RT عبارة عن سلسلة alkyl chain J& أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون carbon atoms أو سلسلة ألكيل alkyl chain ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون carbon atoms « وحيث تكون R2 عبارة عن سلسلة ألكيل alkyl chain مشبعة بها 23-21 أو 25 ذرة كريون carbon atoms ؛ و (ب) سيراميد ceramide واحد على الأقل مُرقم بنظير له الصيغة HV Rr OH (vy © حيث تكون RT عبارة عن سلسلة alkyl chain J& أحادية غير مشبعة بها 13 ذرة كربون R24 carbon atoms عبارة عن سلسلة ألكيل alkyl chain مشبعة بها 15 أو 17 ذرة كريون carbon atoms ؛ سلسلة ألكيل alkyl chain أحادية غير مشبعة بها 23 ذرة كريون carbon 810005 0 ¢ أو سلسلة ألكيل alkyl chain ثنائية غير مشبعة بها 23 ذرة كربون— 4 9 — carbon atoms ¢ أو حيث تكون R1 عبارة عن سلسلة ألكيل alkyl chain ثنائية غير مشبعة بها 15 ذرة كربون carbon atoms و2 عبارة عن سلسلة ألكيل alkyl chain مشبعة بها أو 17 ذرة كريون carbon atoms ¢ سلسلة ألكيل alkyl chain أحادية غير مشبعة بها 23-1 ذرة < carbon atoms (ys: ؛ أو سلسلة ألكيل alkyl chain ثنائية غير مشبعة بها 5 23 ذرة كريون carbon atoms . 5- التركيبة أو الطاقم وفقاً لأي من عناصر الحماية 4-1؛ حيث يكون نظير السيراميد 6 الواحد على الأقل المرقم بنظير عبارة عن deuterium agin—_ 9 5 —_ i mmr : ب [0 1 5 > لال م tad ANY ci Te . Fn _ aie $11 Te Fhe & خا ؟ Ya »الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462012543P | 2014-06-16 | 2014-06-16 | |
| US14/677,595 US9347960B2 (en) | 2014-06-16 | 2015-04-02 | Ceramides and their use in diagnosing CVD |
| PCT/EP2015/063492 WO2015193325A2 (en) | 2014-06-16 | 2015-06-16 | Ceramides and their use in diagnosing cvd |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516380503B1 true SA516380503B1 (ar) | 2023-03-23 |
Family
ID=54835950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516380503A SA516380503B1 (ar) | 2014-06-16 | 2016-12-15 | مركبات سيراميد واستخدامها في تشخيص cvd |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9347960B2 (ar) |
| EP (2) | EP3155440B1 (ar) |
| JP (1) | JP6774879B2 (ar) |
| KR (2) | KR20240023696A (ar) |
| CN (1) | CN106461685B (ar) |
| BR (1) | BR112016028534A2 (ar) |
| CA (1) | CA2951578A1 (ar) |
| MX (1) | MX2016016742A (ar) |
| SA (1) | SA516380503B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201609621RA (ar) |
| WO (1) | WO2015193325A2 (ar) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9347960B2 (en) * | 2014-06-16 | 2016-05-24 | Zora Biosciences, Oy | Ceramides and their use in diagnosing CVD |
| US10996231B2 (en) * | 2014-12-16 | 2021-05-04 | Washington University | Ceramides for evaluating risk of cardiovascular disease |
| EP3714273A1 (en) * | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Zora Biosciences OY | Methods for prediction and early detection of diabetes |
| CN108037275A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-05-15 | 北京豪思生物科技有限公司 | 一种用于评估冠状动脉疾病的试剂盒 |
| WO2020112149A1 (en) * | 2018-12-01 | 2020-06-04 | Binhai Industrial Technology Research Institute Of Zhejiang University | Methods and compositions for the assessment of acute myocardial infarction (ami) |
| WO2020115288A1 (en) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Zora Biosciences Oy | Biomarkers for cardiovascular events |
| CN112730638B (zh) * | 2020-11-25 | 2022-07-29 | 首都医科大学附属北京朝阳医院 | 糖尿病合并心梗代谢标志物、检测试剂及试剂盒 |
| CN112986454A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-06-18 | 天津云检医疗器械有限公司 | 急性心肌梗死的血清标志物、试剂盒和用途 |
| CN113495160B (zh) * | 2021-09-07 | 2021-11-19 | 宝枫生物科技（北京）有限公司 | 用于诊断高原环境下的缺血缺氧性脑病补充神经酸起效的分子标志物及其应用 |
| CA3241153A1 (en) * | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Miroslava Cuperlovic-Culf | Diagnostic lipid biomarkers for covid-19 and methods for use thereof |
| CN116500179B (zh) * | 2023-04-21 | 2023-12-26 | 南京品生医疗科技有限公司 | 一种血浆中神经酰胺相关因子的原始得分计算及转换方法和系统 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5813665B2 (ja) | 2010-01-29 | 2015-11-17 | メタノミクス ゲーエムベーハー | 被験体において心不全を診断するための手段及び方法 |
| ES2455124T5 (es) * | 2010-05-05 | 2018-05-08 | Zora Biosciences Oy | Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca |
| US9201080B2 (en) * | 2010-06-20 | 2015-12-01 | Zora Biosciences Oy | Lipidomic biomarkers for identification of high-risk coronary artery disease patients |
| US9541565B2 (en) | 2011-04-08 | 2017-01-10 | Zora Biosciences Oy | Biomarkers for sensitive detection of statin-induced muscle toxicity |
| EP3527990A1 (en) | 2011-07-28 | 2019-08-21 | metanomics GmbH | Use of sm_sphingomyelin (d18:1, c23:1) as a marker for heart failure |
| EP2592422A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for the prediction of cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients undergoing statin treatment |
| EP2592423A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for the prediction of cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients not undergoing statin treatment |
| ES2686542T3 (es) | 2012-10-18 | 2018-10-18 | Metanomics Gmbh | Medios y procedimientos para determinar una cantidad normalizada de aclaramiento de un biomarcador de enfermedad metabólica en una muestra |
| CA2903946A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Zora Biosciences Oy | Non-high density lipoprotein derived cvd markers |
| US9347960B2 (en) * | 2014-06-16 | 2016-05-24 | Zora Biosciences, Oy | Ceramides and their use in diagnosing CVD |
-
2015
- 2015-04-02 US US14/677,595 patent/US9347960B2/en active Active
- 2015-06-16 WO PCT/EP2015/063492 patent/WO2015193325A2/en active Application Filing
- 2015-06-16 MX MX2016016742A patent/MX2016016742A/es unknown
- 2015-06-16 CN CN201580031908.1A patent/CN106461685B/zh active Active
- 2015-06-16 KR KR1020247004744A patent/KR20240023696A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-06-16 CA CA2951578A patent/CA2951578A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-16 EP EP15733650.4A patent/EP3155440B1/en active Active
- 2015-06-16 BR BR112016028534A patent/BR112016028534A2/pt active Search and Examination
- 2015-06-16 SG SG11201609621RA patent/SG11201609621RA/en unknown
- 2015-06-16 JP JP2016573763A patent/JP6774879B2/ja active Active
- 2015-06-16 KR KR1020177000864A patent/KR102636885B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-16 EP EP22168767.6A patent/EP4089416A1/en active Pending
-
2016
- 2016-05-19 US US15/159,650 patent/US10197582B2/en active Active
- 2016-12-15 SA SA516380503A patent/SA516380503B1/ar unknown
-
2018
- 2018-12-12 US US16/218,363 patent/US11474116B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-10 US US17/668,927 patent/US11940453B2/en active Active
-
2024
- 2024-02-14 US US18/441,255 patent/US20240183866A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220163547A1 (en) | 2022-05-26 |
| KR20240023696A (ko) | 2024-02-22 |
| US10197582B2 (en) | 2019-02-05 |
| US20190113531A1 (en) | 2019-04-18 |
| JP6774879B2 (ja) | 2020-10-28 |
| US11940453B2 (en) | 2024-03-26 |
| EP3155440A2 (en) | 2017-04-19 |
| CA2951578A1 (en) | 2015-12-23 |
| CN106461685B (zh) | 2021-05-25 |
| CN106461685A (zh) | 2017-02-22 |
| WO2015193325A2 (en) | 2015-12-23 |
| KR20170018905A (ko) | 2017-02-20 |
| US20240183866A1 (en) | 2024-06-06 |
| KR102636885B1 (ko) | 2024-02-19 |
| SG11201609621RA (en) | 2017-01-27 |
| US20160266152A1 (en) | 2016-09-15 |
| BR112016028534A2 (pt) | 2017-08-22 |
| EP4089416A1 (en) | 2022-11-16 |
| US11474116B2 (en) | 2022-10-18 |
| US9347960B2 (en) | 2016-05-24 |
| JP2017519989A (ja) | 2017-07-20 |
| MX2016016742A (es) | 2017-04-27 |
| WO2015193325A3 (en) | 2016-02-25 |
| EP3155440B1 (en) | 2022-04-20 |
| US20150362513A1 (en) | 2015-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA516380503B1 (ar) | مركبات سيراميد واستخدامها في تشخيص cvd | |
| Dona et al. | Translational and emerging clinical applications of metabolomics in cardiovascular disease diagnosis and treatment | |
| CN103154742B (zh) | 用于鉴定高风险冠状动脉疾病患者的脂质组学标志 | |
| CN103917876B (zh) | 用于预测未接受他汀药物治疗的冠状动脉疾病患者的心血管后果的脂质组学生物标志 | |
| Deidda et al. | Metabolomics, a promising approach to translational research in cardiology | |
| US20130244892A1 (en) | Risk Factors and Prediction of Adverse Events | |
| JP7288283B2 (ja) | 小児がん検査用尿中代謝物マーカー | |
| CN108711451A (zh) | 建立急性主动脉夹层诊断标准的方法 | |
| CN103502820B (zh) | 用于他汀引发的肌肉毒性的灵敏检测的生物标志物 | |
| US20190086386A1 (en) | USE OF CERAMIDES AND LPLs IN DIAGNOSING CVD | |
| Chaulin | The metabolic pathway of cardiac troponins release: mechanisms and diagnostic role | |
| CN113396334A (zh) | 用于心血管事件的生物标志物 | |
| Chaulin | Diagnostic role and methods of detection of Cardiac troponins: an opinion from historical and current points of View | |
| US20150185239A1 (en) | Oxidative biomarkers in predicting risk of stroke, transient ischemic attack (tia) and peripheral arterial disease (pad) | |
| EP2526426A1 (en) | Method for assaying diseases characterised by dyslipidemia | |
| van der Schaar et al. | Toxicological screening in the Amsterdam acute setting becomes more relevant if the standard panel of the drugs-of-abuse point-of-care test is expanded with GHB and ketamine | |
| Zhang et al. | Suspect-Screening Analysis of Environmental Chemicals in Paired Human Cerebrospinal Fluid and Serum Samples | |
| Amigó Grau et al. | Lipidomic Profiling in Clinical Practice Using LC-MS | |
| Grau et al. | Lipidomic Profiling in Clinical Practice Using LC-MS Check for updates | |
| Amigó Grau et al. | Bringing Human Serum Lipidomics to the Forefront of Clinical Practice: Two Clinical Diagnosis Success Stories | |
| WO2020112149A1 (en) | Methods and compositions for the assessment of acute myocardial infarction (ami) | |
| Valentin | Company Profile: Aterovax |