JP2010506177A - リン脂質症に関連するミトコンドリア毒性のバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
(a)体液試料中のPAGレベルを測定する段階、
(b)測定されたPAGレベルと対照のPAGレベルとを比較する段階
を含む、リン脂質症化合物が代謝障害に関連するミトコンドリア毒性を誘発するリスクを判定するための方法を提供し、ここで、対照との比較における増加したPAGレベルにより、前記化合物が代謝障害に関連するミトコンドリア毒性を誘発することが示される。
(a)体液試料中のPAGレベルを測定する段階、
(b)測定されたPAGレベルと対照のPAGレベルとを比較する段階
を含む、リン脂質症化合物が薬物誘発性リン脂質症に関連するミトコンドリア毒性を誘発するリスクを判定するための方法であり、ここで、対照との比較における増加したPAGレベルにより、前記化合物が薬物誘発性リン脂質症に関連するミトコンドリア毒性を誘発することが示される。
(a)1つの化合物または複数の化合物とPAGとの相互作用を可能にする条件下で、PAGを該1つの化合物または複数の化合物と接触させる段階;および
(b)該1つの化合物または複数の化合物とPAGとの間の相互作用を検出する段階。
本実施例で言及されている市販の試薬は、特に示されない限り、製造業者の指示に従って使用した。
動物:雄性ウィスターラット(RCC, Inc., Fullinsdorf)
すべての動物は、スイスの法律に規定されたようにかつNIHが発表した「実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the care and use of laboratory animals)」に従って、(人道的)管理を受けた。雄性ウィスターラット(5匹/用量群)をRCC(Fullingsdorf、スイス)から購入し、個別に飼育した。処理動物には、数用量の試験化合物を経管栄養法により経口投与した(表1)。対照動物には、同量の賦形剤をプラセボとして与えた。単回投与(=1日目)の48時間後(サブグループA)または168時間後(サブグループB)に剖検を実施し、0〜4℃の代謝ケージ(Tecniplastサンプリング/冷却ユニット(RACK B940, Tecniplast, USA)により自動冷却した)において、表2の試料採取スケジュールに示された間隔で、1mlのNa-アジド水溶液(1%)を入れたラベル付き試料管に尿試料を収集した。分注する前に、尿量を測定した。
化合物1=2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-メチル-N-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-o-トリル-ピリジン-3-イル]-イソブチルアミド;
化合物2=2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-[4-(2-クロロ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル]-N-メチル-イソブチルアミド、
賦形剤/対照:チキソトロープ賦形剤
化合物1=2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-メチル-N-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-o-トリル-ピリジン-3-イル]-イソブチルアミド;化合物2=2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-N-[4-(2-クロロ-フェニル)-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル]-N-メチル-イソブチルアミド、賦形剤/対照:チキソトロープ賦形剤
尿試料を、1日目を投与日として、-7日目、-2日目、-1日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、および7日目に採取した。
- スペクトルのベースラインサブトラクション
- PAGピーク(それぞれ、(=7.47ppm、(=7.39ppm、(=3.79ppm、および(=3.7ppm)とクエン酸領域((=2.66〜2.74ppmおよび2.50〜2.58ppm)との統合
- 指数標準化(Dieterle F., Ross A., Schlotterbeck G., Senn H. (2006) Probabilistic Quotient Normalization as Robust Method to Account for Dilution of Complex Biological Mixtures. Application in 1H NMR Metabonomics. Anal. Chem. 78, 4281-4290)
- 各PAGビン(bin)をその平均値(全スペクトル)で割り、種々の時定数およびプロトン数を補正する
- PAGビンからの中央値を算出する
- 同時対照に対する比を算出する
上述のように、化合物2についてのPAGレベルを、同時対照動物に対して標準化した。化合物2を投与した個々の動物について、PAGの有意な用量依存的変化は検出されなかった(図3および表3を参照のこと)。両用量群のPAGレベルは、その同時対照と同等であった。
化合物1を投与した動物すべてについて、同時対照に対して相対的に(上記のように)平均PAGレベルを決定した。両用量群について、投与の24時間後から始まるPAGレベルの有意な用量依存的増加が認められた。高用量投与動物は4倍増加したPAGレベルを示し、一方低用量投与動物においては、同時対照と比較して2倍の増加が見出された(図4および表3を参照のこと)。低用量投与動物におけるレベルは時間と共に低下し、72h以降の時点において、PAGの平均レベルは対照試料を下回る。高用量投与動物における平均PAGレベルは、研究の最後まで高いレベル(3〜4倍増)を維持した。
投与の約48時間後(サブグループA)および約168時間後(サブグループB)の剖検において、血液試料(可能な限り多く)をすべての動物から回収した。
化合物1のみで処理した動物において、細胞質内層状体を含むリンパ球が見られた。化合物2で処理した動物は影響を受けなかった。
化合物誘発性リン脂質症を示す細胞質内層状体を含むリンパ球は、化合物1で処理した動物のみにおいて見られた。層状体は用量依存的に生じ、かつ投与の48時間後ですでに見られた。300mg/kg/日の化合物1において、影響を受けたリンパ球の出現率は約5〜12%であり、投与の168時間後に部分的または完全な回復が見られた。1500mg/kg/日の化合物1において、リンパ球の15〜31%が影響を受けていた。影響を受けたリンパ球の出現率に関して、2つの異なる時点の間で明白な差異はなかった、すなわち、投与後168時間以内に回復の兆候はなかった。化合物2で処理した動物は、細胞質内層状体を含むリンパ球をまったく示さなかった。
Claims (13)
- (a)体液試料中のPAGレベルを測定する段階;
(b)測定されたPAGレベルと対照のPAGレベルとを比較する段階
を含む、リン脂質症化合物が代謝障害に関連するミトコンドリア毒性を誘発するリスクを判定するための方法であって、対照との比較における増加したPAGレベルにより、前記化合物が薬物誘発性リン脂質症に関連するミトコンドリア毒性を誘発することが示される、方法。 - 代謝障害が薬物誘発性リン脂質症、先天異常によって引き起こされた代謝障害、または遺伝性代謝障害である、請求項1記載の方法。
- 体液が血液または尿である、請求項1または2記載の方法。
- 生物学的流体中のPAGが、NMR分光法を含む方法によって測定される、請求項1から3のいずれか一項記載の方法。
- ミトコンドリア毒性のマーカーとしてのPAGの使用。
- ミトコンドリア毒性が代謝障害に関連する、請求項5記載の使用。
- PAGを測定するための手段または作用物質を含む、キット。
- リン脂質症化合物が代謝障害に関連するミトコンドリア毒性を誘発するリスクの判定について、任意の測定の結果を解釈するための使用説明書をさらに含む、請求項8記載のキット。
- 代謝障害が薬物誘発性リン脂質症、先天異常によって引き起こされた代謝障害、または遺伝性代謝障害である、請求項8または9記載のキット。
- リン脂質症化合物が代謝障害に関連するミトコンドリア毒性を誘発するリスクを判定するための、請求項7から9のいずれか一項記載のキットの使用。
- 請求項1から4のいずれか一項記載の方法における、請求項10記載の使用。
- 代謝障害が薬物誘発性リン脂質症、先天異常によって引き起こされた代謝障害、または遺伝性代謝障害である、請求項6、10、または11のいずれか一項記載の使用。
- 特に実施例に関連して添付の明細書に実質的に記載される、方法、使用、およびキット。
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