CN101522199A - 治疗男性低生育力的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通过应用维生素D化合物治疗男性低生育力的方法。本发明还提供了组合物和用途。

Description

治疗男性低生育力的新方法

发明领域

本发明涉及新的用途和方法，以及其中应用的化合物，特别是维生素D化合物在治疗男性低生育力中的用途。

发明背景

男性无生育力或低生育力是显著的问题，其可以引起夫妻间的痛苦和苦恼并且通常对于社会和国家的经济健康发展可能具有有害作用。

估计在工业化国家中无生育力的发生比例约为15％(Bruckert等人，1991；Forti和Krausz 1998；Juul等人，1999)。发现由男性引起的无生育力在无子女的夫妻中占一半，那么约7％的男性在他们的一生中面临着生育干扰问题(Nieschlag和Behre，2000)。这意味着在男性中无生育力的流行超过了糖尿病，其通常被认为是地方性的。

男性无生育力可以分为三个主要的类型：i)睾丸前的(pretesticular)原因(主要是内分泌原因)；ii)睾丸的原因(主要是隐睾(cryptochidism)、精索静脉曲张、遗传原因)和iii)睾丸后的原因。最后一类(其占所有情况的约15-20％)包括副腺感染、前列腺病理学例如前列腺炎和良性前列腺增生、自身免疫源的免疫性无生育力(其特征在于存在抗精子抗体(Naz和Menge(1994)Fertil Steril 61，1001-1013)，并且无生育力的特征在于在精浆中存在促炎分子但没有伴随的感染迹象。

世界卫生组织(1992)已经规定了确定与男性生育力相关的主要参数的某些标准。这些参数包括射精体积、pH、精子密度、运动性、形态学和活力以及精液中某些因子的浓度，特别是能源例如果糖的测定。

在这些参数中亚最佳的读数以及尤其是精子密度、运动性、形态学和活力，可能预期对个体的生育力具有负面影响。

IL-8是主要用作嗜中性粒细胞化学引诱物和活化因子的炎性趋化因子，但是其也可以补充嗜碱性粒细胞和T细胞，并且其是有效的血管生成因子(Baggiolini等人，1995)。IL-8是由多种细胞类型分泌的并且通过与两种细胞表面受体(趋化因子受体CXCR1和CXCR2)高亲和性结合而发挥作用(Baggiolini等人，1995)。IL-8在不同的炎性疾病如类风湿性关节炎(DeBenedetti等人，1999)、胃炎(Shimada等人，1998)、炎性肠病(McCormack等人，2001)、动脉粥样硬化(Boisvert等人，2000)和炎性肺病(Pease等人，2002)中发挥重要作用。

输精管的感染/炎症可能通过不同的机制引起男性无生育力。直接的损伤是由微生物或它们的分泌产物引起的，而继发炎症是由活化的白细胞的数量增加和细胞因子和趋化因子的分泌增加产生的。另外，活性氧类别(ROS)的形成增加可以降低精子的受精能力(De Geyter等人，1994；Krausz等人，1994；Comhaire等人，1999a)

同时在人精浆中存在IL-8已经得到广泛证明，在精浆中该趋化因子的水平与精液参数之间的相互关系是有争论的：Eggert-Kruse等人，2001和Sanocka等人，2003描述了精浆中存在高浓度IL-8的个体具有显著的更低的进行性运动性和每次射精的总的精子计数，Maegawa等人，2002和Shimoya等人，1993报道了精浆中的IL8水平和白细胞之间的相互关系。但是，Comhaire等人，1994；Dousset等人，1997；Koumentakis等人，1998；Furuya等人，2003；Friebe等人，2003；Matalliotakis等人，1998报道了IL-8水平与精液参数不相关。

除了抗生素广泛用于泌尿生殖感染(急性或慢性)的情况之外，没有治疗泌尿生殖道的慢性无细菌炎症的成功方法。类似的，对于与高ROS或高水平促炎性趋化因子/细胞因子有关的精子运动性降低也没有有效的治疗方法。用维生素C和E以及肉碱的抗氧化物治疗得到不一致的结果(Mahmoud等人，1999；Comhaire 1999b)。用抗炎药物的症状治疗也观察到了相同的情况。

已经建议，具有抗精子抗体的无生育力的男性用维生素D3以及地塞米松进行免疫调节治疗(Bubanovic等人(2004))，但是维生素D3及相关化合物本身的治疗潜力从来没有被试验。

已经研究了具有维生素D缺陷的动物的繁殖能力：维生素D缺陷状态引起雄性和雌性啮齿动物的生育力降低。用钙以及维生素D在饮食上补充恢复了试验动物的生育力。因此，低钙而非低维生素D本身被认为是此类动物繁殖衰竭的原因(参见Uhland等人(1991)J Nutrition 122，1338-1344和Johnson等人(2001)J Nutrition 131，1787-1791)。特别的是，在雄性繁殖系统中，钙是众所周知的成熟和精细胞获能的介质。同样，钙参与精细胞的顶体反应和精-卵相互作用。

US4970203A(Deluca等人)公开了通过施用维生素D化合物改善雄性和雌性哺乳动物的生育力和繁殖力的方法。该文献从非常普通的角度讨论了生育力，而没有集中在雄性上并且没有教导维生素D化合物在精液质量方面的任何影响。

US2003/0166622A1(Steinmeyer等人)公开了维生素D衍生物、制备方法以及在制备药物中的用途。该文献讨论了适应证的范围，而没有特别关注生育力，也没有特别关注男性生育力，并且没有教导维生素D化合物在精液质量方面的任何影响。

本发明人已经发现精浆中IL-8水平的升高与前列腺疾病有关，并且在低生育力个体中IL-8水平与精液参数有关。另外，本发明人已经发现良性前列腺增生(BPH)细胞中IL-8水平可以在体外通过用维生素D化合物治疗而降低。本发明人还发现，在CP患者中，精浆中IL-8水平(以及其它炎性标记物的水平)可以通过用维生素D化合物治疗而降低。特别的是，本发明人已经发明了新的男性低生育力的治疗方法，该方法基于用维生素D化合物治疗男性以降低精浆中炎性标记物例如IL-8并且改善精液质量的治疗。

发明概述

为了减轻或缓和前述缺点，本发明的发明人发明了治疗男性低生育力的新方法。该方法基于应用骨化三醇及其类似物，本文统称“维生素D化合物”。

自从Mellanby于1920年发现维生素D(胆骨化醇)以来(Mellanby，E.(1921)Spec.Rep.Ser.Med.Res.Council(GB)SRS 61：4)，人们已经认识到了它在高级动物生物系统中的重要性。在1920-1930年间维生素D被正式归类为“维生素”，其是骨骼的正常发育以及钙和磷内环境稳定的维持所必需的。

涉及维生素D₃代谢的研究开始于血浆代谢物25-羟基维生素D₃[25(OH)D₃](Blunt，J.W.等人(1968)Biochemistry 6：3317-3322)和激素活性形式1-α，25(OH)₂D₃(Myrtle，J.F.等人(1970)J.Biol.Chem.245：1190-1196；Norman，A.W.等人(1971)Science 173：51-54；Lawson，D.E.M.等人(1971)Nature 230：228-230；Holick，M.F.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.USA68：803-804)的发现和化学表征。维生素D内分泌系统的概念的表述取决于肾脏在以谨慎调节方式产生1-α，25(OH)₂D₃中的关键作用的认识(Fraser，D.R.和Kodicek，E(1970)Nature 288：764-766；Wong，R.G.等人(1972)J.Clin.Invest.51：1287-1291)和肠中1-α，25(OH)₂D₃核受体(VD₃R)的发现(Haussler，M.R.等人(1969)Exp.Cell Res.58：234-242；Tsai，H.C.和Norman，A.W.(1972)J.Biol.Chem.248：5967-5975)。

维生素D内分泌系统的运行取决于下列因素：第一，细胞色素P450酶在肝脏(Bergman，T.和Postlind，H.(1991)Biochem.J.276：427-432；Ohyama，Y和Okuda，K.(1991)J.Biol.Chem.266：8690-8695)和肾脏(Henry，H.L.和Norman，A.W.(1974)J.Biol.Chem.249：7529-7535；Gray，R.W.和Ghazarian，J.G.(1989)Biochem.J.259：561-568)中以及在多种其它组织中的存在，以实现维生素D₃向生物活性代谢物例如1-α，25(OH)₂D₃和24R，25(OH)₂D₃的转化；第二，血浆维生素D结合蛋白(DBP)的存在，以实现这些疏水性分子向维生素D内分泌系统的各种组织组分的选择性运输和递送(Van Baelen，H.等人(1988)Ann NY Acad.Sci.538：60-68；Cooke，N.E.和Haddad，J.G.(1989)Endocr.Rev.10：294-307；Bikle，D.D.等人.(1986)J.Clin.Endocrinol.Metab.63：954-959)；以及第三，立体选择性受体在多种靶组织中的存在，所述受体与激动剂1-α，25(OH)₂D₃相互作用以产生必不可少的对该开环甾类激素的特异性生物学响应(Pike，J.W.(1991)Annu.Rev.Nutr.11：189-216)。迄今为止，有证据表明1-α，25(OH)₂D₃的核受体(VD₃R)存在于30多种组织和癌细胞系中(Reichel，H.和Norman，A.W.(1989)Annu.Rev.Med.40：71-78)，包括正常的眼(Johnson JA等人，Curr Eye Res.1995 Feb；14(2)：101-8)。

维生素D₃及其激素活性形式是众所周知的钙和磷内环境稳定的调节剂。已知这些化合物刺激钙与磷的肠吸收、骨矿物质的调动和钙在肾中的存留中的至少一种。另外，发现特异性维生素D受体存在于30多种组织中已经导致维生素D₃被确定为除其在钙/骨内环境稳定中的经典角色以外的多能调节剂。能将维生素D₃氧化为其活性形式的酶、例如25-OHD-1-α-羟化酶和特异性受体在多种组织例如骨、角质形成细胞、胎盘和免疫细胞中的组合存在已经表明1-α，25(OH)₂D₃的旁分泌作用。另外，已经发现维生素D₃激素和活性代谢物能调节正常细胞和恶性细胞的细胞增殖和分化(Reichel，H.等人(1989)Ann.Rev.Med.40：71-78)。

由于维生素D₃及其代谢物的活性，很多关注已经集中于这些化合物的合成类似物的开发。大量这些类似物涉及A环、B环、C/D环和主要是侧链中的结构修饰(Bouillon，R.等人(1995)Endocrine Reviews 16(2)：201-204)。尽管大多数迄今所开发的维生素D₃类似物涉及侧链的结构修饰，但是很少研究已经报道了A环非对映异构体的生物特性(Norman，A.W.等人(1993)J.Biol.Chem.268(27)：20022-20030)。另外，已经研究了甾类的生物酯化作用(Hochberg，R.B.，(1998)Endocr Rev.19(3)：331-348)，维生素D₃的酯是已知的(WO 97/11053)。

另外，尽管为开发合成类似物已付出大量努力，但是维生素D及其结构类似物的临床应用被这些化合物施用于个体用于维生素D化合物的已知适应证/应用后所引起的不希望的副作用所限制。

维生素D的活化形式、维生素D₃和其类似物中的一些已被描述为细胞生长和分化的有力调节剂。以前已经发现，维生素D₃以及类似物(类似物V)抑制BPH细胞增殖并且抵抗BPH细胞的有力生长因子例如角质形成细胞生长因子(KGF)和胰岛素样生长因子(IGF1)的促有丝分裂活性。另外，该类似物在未刺激的和KGF-刺激的BPH细胞中均诱导bcl-2蛋白表达、细胞内钙转移和凋亡。

如本文实施例中描述的，发明人已经发现维生素D化合物、例如化合物A可以体外降低IL-8水平并且在人类患者中可以降低精液IL-8水平。

因此，一方面，本发明提供了维生素D化合物在治疗男性低生育力中的用途。本发明还提供了通过施用有效量的维生素D化合物治疗男性个体低生育力的方法。本发明进一步提供了维生素D化合物在制备用于治疗男性低生育力的药物中的用途。本发明进一步提供了维生素D化合物，其用于治疗男性低生育力。本发明还提供了药盒，该药盒包含维生素D化合物以及用于说明给需要治疗男性低生育力的个体施用所述化合物的说明书，从而在所述个体中治疗男性低生育力。

在一个实施方案中，男性个体具有维生素D缺陷。在另一个实施方案中，男性个体没有维生素D缺陷。

适合的是，通过维生素D化合物的治疗对于个体的钙内环境稳定没有影响。

一方面，本发明提供了应用维生素D化合物治疗男性低生育力的方法。

另一方面，本发明提供了在个体中治疗男性低生育力的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的维生素D化合物，以便在个体中治疗男性低生育力。

在一个实施方案中，本发明提供了上述方法，该方法进一步包括鉴别需要治疗男性低生育力的个体。在另一个实施方案中，本发明提供了上述方法，该方法进一步包括获得维生素D化合物的步骤。在本文描述的方法的一个实施方案中，个体是哺乳动物。在进一步的实施方案中，个体是人类。

在另一个实施方案中，本发明提供了本文描述的方法，其中将维生素D化合物与可药用稀释剂或载体一起配制在药物组合物中。

另一方面，本发明提供了维生素D化合物在制备用于治疗男性低生育力的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了包含维生素D化合物和可药用载体的药物制剂，其用于治疗男性低生育力。

另一方面，本发明提供了包含维生素D化合物和可药用载体的药物制剂，其与说明书一起包装用于治疗男性低生育力。

另一方面，本发明提供了维生素D化合物，其用于治疗男性低生育力。

本发明提供了药盒，该药盒包含维生素D化合物以及用于说明给需要治疗男性低生育力的个体施用所述化合物的说明书，从而在所述个体中治疗男性低生育力。

在一个实施方案中，本发明提供了用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中维生素D化合物与用于治疗男性低生育力的第二种药物在分开或组合的药物制剂中分别、依次或同时施用。在另一个实施方案中，本发明提供了用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是骨化三醇、以下定义的化合物A-G。最优选的维生素D化合物是化合物A。

附图简述

图1显示了对维生素D化合物治疗响应的刺激的BPH细胞中IL-8的水平

图2显示了在前列腺疾病患者中精浆IL-8水平与精子运动性的相互关系

图3显示了不育夫妻的男性中精浆IL-8水平与精子运动性的相互关系

图4显示了不育夫妻的男性中精浆IL-8水平与精液参数的相互关系

图5显示了用安慰剂或化合物A治疗的个体的精液中炎性标记物(以及在TIMP-1(炎性标记物的抑制剂)的情况中)水平的改变

发明详述

在进一步描述本发明前，并且为了本发明可以更易理解，首先定义某些术语并且为方便而列出如下。

“男性低生育力”指的是男性的有缺陷或亚最佳的生育力，例如通过精液质量差证明的。

“精液质量差”指的是在一种或多种相关标准中低于平均读数，所述的标准包括：射精体积、pH、精子计数、运动性、形态学和活力以及能源、例如果糖的浓度，并且特别是精子计数、运动性、形态学和/或活力，并且尤其是精子运动性。

在治疗男性低生育力方面，本文所用的“治疗”指的是引起男性生育力改善的治疗(例如通过精子运动性的增加表明)。

“男性生育力改善”或“生育力改善”(上下文中的男性生育力)指的是实际的生育力的改善(受孕的可能)或与生育力相关的或预言性的参数例如精液质量的改善。特别的是，精液质量的改善指的是一种或多种以下参数的改善：射精体积、pH、精子计数、运动性、形态学和活力以及能源、例如果糖的浓度，并且最特别的是精子密度、运动性、形态学和/或活力。

“维生素D缺陷”指的是可以由以下引起的病症：与不充分的阳光暴露有关的不充分的摄入、限制其吸收的障碍、损伤维生素D向活性代谢物的转化的病症、例如肝或肾障碍，或者很少是很多遗传性障碍。缺陷引起钙内环境稳定的改变，从而引起骨矿物化损伤、软骨病、儿童佝偻病和成人骨软化，并且可能引起骨质疏松症。

可以根据本发明治疗的男性低生育力可能特别与精浆中IL-8的升高有关。其还可能与其它炎性标记物例如MCP-1、IP-10、MIP-1a、MIP-1b、MMP-2、MMP-9和PTX3水平的升高有关。可以治疗的低生育力个体可以例如患有BPH。其它可以治疗的低生育力个体可以例如患有CP，例如III类CP(骨盆痛，没有可证明的细菌感染)(也称为慢性骨盆痛综合征(CPPS))，特别分为IIIA(炎性)或IIIB(非炎性)类，其基于分别在表达的前列腺分泌或精浆中白细胞的存在。其它可以治疗的低生育力个体可以例如不存在抗精子抗体。抗精子抗体的存在典型地通过血浆确定(参见例如Bubanovic等人(2004)，下文)。

“IL-8水平升高”指的是精浆中的IL-8水平大于(例如至少25％大于、例如至少50％大于、也许至少100％大于)典型地在没有低生育力的单个男性人群中发现的IL-8水平。精浆中IL-8典型的正常水平是3.75％ng/mL。提到的其它炎性标记物的水平升高可以相似地解释。

“前列腺疾病”包括BPH和慢性前列腺炎。

本领域技术人员将意识到维生素D化合物可以用于人类或兽医学药物。因此，根据本发明，术语“个体”和“患者”可以互换应用，并且旨在包括哺乳动物，例如人类。优选维生素D化合物用于治疗人类患者的男性低生育力。

术语“施用”包括给个体引入维生素D化合物以发挥它们预期功能的所有途径。可应用的施用途径的实例包括注射(皮下、静脉内、非肠道、腹膜内)，或者通过口服、吸入、直肠、透皮途径施用或者经由尿道滴注。药物制剂当然是通过适合于每种施用途径的形式给予的。例如，通过注射、输注、吸入、洗剂、软膏剂、栓剂等以片剂或胶囊剂的形式施用这些制剂。口服施用是优选的。注射可以是推注或者可以是连续输注。根据施用的途径，维生素D化合物可以用所选择的材料包衣或者置于所选择的材料中，以保护其免受可能对其发挥预期功能的能力具有有害影响的自然条件。维生素D化合物可以并且优选被单独施用或者可选择地与用于治疗男性低生育力的另外的药物(例如抗生素、抗炎化合物例如皮质类固醇例如地塞米松、抗氧化剂)或者与可药用载体或者二者联合施用。维生素D化合物可以在施用另一种物质之前、与该物质同时或者在施用该物质之后被施用。另外，维生素D化合物也可以以前体形式施用，该前体在体内转化为其活性代谢物或者更大活性的代谢物。

术语“有效量”包括在必要的剂量和时间段下有效达到所需结果、即足以治疗男性低生育力的量。维生素D化合物的有效量可以根据多种因素而不同，所述因素例如原因背景(例如涉及的潜在的疾病状态或病症)、个体的年龄和体重以及维生素D化合物在个体中引发预期响应的能力。可以调节剂量方案，以提供最佳的预防响应。有效量还是其中维生素D化合物的预防有益作用比任何毒性或有害作用(例如副作用)重要的量。

维生素D化合物的有效量(即有效剂量)范围可以是每天约0.001至30μg/kg体重、优选约0.01至25μg/kg体重、更优选约0.1至20μg/kg体重并且甚至更优选约1至10μg/kg、2至9μg/kg、3至8μg/kg、4至7μg/kg或5至6μg/kg体重。本领域技术人员将认识到，某些因素可能影响有效治疗个体的男性低生育力所需的剂量，包括但不限于病症的严重程度、以前的治疗、个体的总体健康状况和/或年龄以及存在的其它疾病。另外，施用的剂量也将取决于所应用的特别维生素D化合物，每种化合物的有效量可以由本领域已知的滴定法来确定。在个体中用有效量的维生素D化合物治疗男性低生育力典型地涉及一系列施用。在一个实例中，个体施用的维生素D化合物的范围为约0.1至20μg/kg体重，每天施用一次，施用一或两周或更长。作为特别的实例，化合物、例如化合物A可以以每天150μg的口服剂量施用，例如施用12周或更长。

可以考虑“开关(on-off)”或间歇性施用方案。应当认识到的是，用于治疗男性低生育力的维生素D化合物的有效剂量可以随着特别施用周期过程而增加或减少。

术语“烷基”表示饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族基团)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语烷基进一步包括这样的烷基，它们可以任选进一步包括(例如，在一个实施方案中烷基不包括)氧、氮、硫或磷原子以代替烃骨架中的一个或多个碳，例如氧、氮、硫或磷原子。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30或更少的碳原子(例如对于直链，C₁-C₃₀，对于支链，C₃-C₃₀)，优选26或更少，并且更优选20或更少，特别是6或更少。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选在环结构中具有3、4、5、6或7个碳。

另外，整个说明书和权利要求书中所应用的术语烷基旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者表示具有取代基以代替烃骨架中的一个或多个碳上的氢的烷基部分。此类取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酰基(phosphonato)、次膦酰基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，如果适当，在烃链上取代的部分本身可以被取代。环烷基可以被进一步被取代，例如被上述取代基进一步取代。

“烷基芳基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。未取代的烷基(包括环烷基)或被卤素、特别是氟取代的基团通常比其它取代的基团优选。术语“烷基”也包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基、但是分别含有至少一个双键或叁键的不饱和的脂族基团。

除非对碳数另有规定，否则本文所用的“低级烷基”表示如上定义的烷基，但是在其骨架结构中具有1至10个碳、更优选1至6个并且最优选1至4个碳原子，它可以是直链或支链的。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(正-丙基和异-丙基)、丁基(叔-丁基、正-丁基和仲-丁基)、戊基、己基、庚基、辛基等。在优选的实施方案中，术语“低级烷基”包括在其骨架中具有4或更少碳原子的直链烷基，例如C₁-C₄烷基。

因此，烷基的特别实例包括C_1-6烷基或C_1-4烷基(例如甲基或乙基)。羟基烷基的特别实例包括C_1-6羟基烷基或C_1-4羟基烷基(例如羟基甲基)。

术语“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”表示如上所述的烷基，其进一步包含氧、氮或硫原子代替烃骨架中的一个或多个碳，例如氧、氮或硫原子。

本文所用的术语“芳基”表示芳基基团，包括5-和6-元单环芳族基团，其可以包括0至4个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基也包括多环稠合芳族基团，例如萘基、喹啉基、吲哚基等。

在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以称为“芳基杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可以在一个或多个环位置上被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸根、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、磺酸基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与不是芳族的脂环族或杂环的环稠合或桥连以形成多环(例如四氢化萘)。

术语“链烯基”和“炔基”表示长度和可能的取代类似于上述烷基、但是分别含有至少一个双键或叁键的不饱和的脂族基团。例如，本发明涵盖氰基和炔丙基。

术语“手性”表示具有镜像伴侣的不可叠加性质的分子，而术语“非手性”表示可叠加于它们镜像伴侣的分子。

术语“非对映异构体”表示具有两个或多个不对称中心的立体异构体，并且它们的分子不是彼此的镜像。

术语“对映异构体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此的不可叠加镜像。两种对映异构体的等摩尔混合物被称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。

本文所用的术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”或“硫醇”表示-SH；术语“羟基”表示-OH。

术语“卤烷基”旨在包括被卤素单-、二-或多-取代的以上定义的烷基，例如C_1-6卤烷基或C_1-4卤烷基，例如氟甲基和三氟甲基。

本文所用的术语“杂原子”表示任何除碳或氢以外的元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。

术语“多环基”表示具有两个或多个环的基团(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个邻接的环共用两个或多个碳，例如这些环是“稠环”。通过不相邻原子连接的环被称为“桥连”环。多环的每个环可以被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、磺酸基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

术语“异构体”或“立体异构体”表示具有相同化学组成、但是在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。

术语“分离的”或“基本上纯化的”在本文中可互换应用并且表示非天然存在状态的维生素D₃化合物。这些化合物当天然产生时可以基本上不含细胞物质或培养基，或者当化学合成时可以基本上不含化学前体或其它化学物质。在本发明的一个实施方案中，分离的维生素D化合物至少为75％纯度、尤其是至少为85％纯度、特别是至少为95％纯度并且优选至少为99％纯度(基于w/w)，所述的涉及化合物的纯度是维生素D天然分离的或在化学合成过程中化学分离的。

在某些优选的实施方案中，术语“分离”或“基本上纯化的”也表示基本上没有对映异构体之一的手性化合物的制备物；即分子的对映异构体富集或非外消旋制备物。

类似的，术语“分离的差向异构体”或“分离的非对映异构体”表示基本上不含其它立体化学形式的手性化合物的制备物。例如，分离的或基本上纯化的维生素D₃化合物包括富集具有以α-构型连接于A-环3位手性碳上的取代基的立体异构体的维生素D₃的合成或天然制备物，并且因此基本上没有其它具有β-构型的异构体。除非另有规定，否则该术语表示其中α与β形式的重量比大于1:1的维生素D₃组合物。例如，差向异构体的分离的制备物表示相对于β-立体异构体而言具有大于50％重量、更优选至少75％重量并且甚至更优选至少85％重量的α-差向异构体的制备物。当然，富集作用可以远大于85％，提供“基本上差向异构体-富集的”制备物，即相对于β-立体异构体而言具有大于90％并且甚至更优选大于95％的α-差向异构体的化合物制备物。术语“基本上不含β-立体异构体”应理解为具有类似的纯度范围。

本文所用的术语“维生素D化合物”包括任何能够治疗男性低生育力的维生素D类似物的化合物。通常，为维生素D受体配体(VDR配体)并且能够治疗男性低生育力的化合物被认为在本发明的范围内。维生素D化合物优选为维生素D受体的激动剂。因此，维生素D化合物旨在包括开环甾类。适用于本发明的方法的特别维生素D化合物的实例在本文中有进一步描述。维生素D化合物包括维生素D₂化合物、维生素D₃化合物、其异构体或者其衍生物/类似物。优选的维生素D化合物是维生素D₃化合物，它们是维生素D受体的配体(更优选是激动剂)。优选维生素D化合物(例如维生素D₃化合物)是比天然配体(即维生素D，例如维生素D₃)更有力的维生素D受体激动剂。维生素D₁化合物、维生素D₂化合物和维生素D₃化合物分别包括维生素D₁、D₂、D₃和其类似物。在某些实施方案中，维生素D化合物可以是甾类，例如开环甾类，例如骨化醇(calciol)、骨化二醇或骨化三醇。本发明的某些优选的维生素D化合物的非限制性实例包括下列文献中描述的那些：美国专利No.6,492,353和已公布的国际申请WO2005/030222。

本文所用的术语“获得”包括购买、合成、分离或取得实践本发明所用的一种或多种维生素D化合物。

术语“开环甾类”是本领域公认的并且包括其中甾环结构的环戊环多氢菲环之一断裂的化合物。例如，1-α，25(OH)₂D₃及其类似物是有激素活性的开环甾类。在维生素D₃的情况下，B-环的9-10碳-碳键断裂，生成开环-B-甾类。维生素D₃的正式IUPAC名称为9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3B-醇。为了方便，本文说明了1-α，25(OH)₂D₃的-s-反式构象异构体，所有碳原子均用标准甾类表示法进行编号。

在本文出现的结构式中，环A上的多种取代基与甾族核的连接用这些表示法之一阐述：虚线(----)表示取代基为β-取向(即在环平面以上)，楔形实线(

)表示取代基为α-取向(即在分子平面以下)，或者波浪线(

)表示取代基可以在环平面以上或以下。关于环A，应当理解的是，维生素D领域中的立体化学常规与一般化学领域相反，其中虚线表示环A上的取代基为α-取向(即，在分子平面以下)并且楔形实线表示环A上的取代基为β-取向(即在环平面以上)。

另外，跨越碳-碳双键的立体化学的表示也与一般化学领域相反，其中“Z”表示常被称为“顺式”(同侧)的构象，而“E”表示常被称为“反式”(异侧)的构象。无论如何，两种构型顺式/反式和/或Z/E都适用于本发明的化合物。

正如所示的那样，激素1-α，25(OH)₂D₃的A环在碳1和3含有两个不对称中心，每个不对称中心含有构型得到充分表征的羟基，即1-α-和3-β-羟基。换言之，A环的碳1和3被称为“手性碳”或“碳中心”。

关于手性中心的命名，术语“d”和“l”构型是用IUPACRecommendations定义的。至于术语的应用，非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体将以它们的通常含义被用来描述制备物的立体化学。

而且，在本专利文献中，维生素D化合物的A环在通用结构式中常被描绘为下列结构中的任意一种：

其中X₁和X₂被定义为H或＝CH₂；或者

其中X₁和X₂被定义为H₂或CH₂。

尽管似乎没有任何既定常规，但是显然本领域普通技术人员理解式(A)或(B)代表以下的其中例如X₁是＝CH₂并且X₂被定义为H₂的A环：

对于本发明的目的，在所有通用结构中将应用式(B)。

在本发明的一个实施方案中，维生素D化合物是式(I)化合物：

其中：

X是羟基或氟；

Y是H₂或CH₂；

Z₁和Z₂是H式(II)代表的取代基，条件是Z₁和Z₂是不同的(优选Z₁和Z₂不都代表式(II))：

其中：

Z₃代表上述式(I)；

A是单键或双键；

R₁、R₂和Z₄各自独立地是氢、烷基或者式(III)代表的饱和或不饱和的碳链，条件是R₁、R₂和Z₄至少有一个是式(III)代表的饱和或不饱和的碳链，并且条件是R₁、R₂和Z₄不都是式(III)代表的饱和或不饱和的碳链：

其中：

Z₅代表上述式(II)；

A₂是单键、双键或三键；并且

A₃是单键或双键；并且

R₃和R₄各自独立地是氢、烷基、卤烷基、羟基烷基；并且R₅是H₂或氧。R₅还可以代表氢或可以不存在。

因此，在以上的式(III)结构(和以下相应的结构)中，当A₂代表三键时，R₅不存在。当A₂代表双键时，R₅代表氢。当A₂代表单键时，R₅代表羰基或两个氢原子。

在本发明的另一个实施方案中，维生素D化合物是式(IV)化合物：

其中：

X₁和X₂是H₂或CH₂，其中X₁和X₂不同时是CH₂；

A是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

A₃是单键或双键；

R₁和R₂是氢、C₁-C₄烷基或4-羟基-4-甲基戊基，其中R₁和R₂不都是氢；

R₅是H₂或氧，R₅还可以代表氢或可以不存在；

R₃是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，例如氟烷基，例如氟甲基和三氟甲基；并且

R₄是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，例如氟烷基，例如氟甲基和三氟甲基。

在本发明的另一个实施方案中，维生素D化合物是式(V)化合物：

其中：

X₁和X₂是H₂或CH₂，其中X₁和X₂不同时是CH₂；

A是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

A₃是单键或双键；

R₁和R₂是氢、C₁-C₄烷基，其中R₁和R₂不都是氢；

R₅是H₂或氧，R₅还可以代表氢或可以不存在；

R₃是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，例如氟烷基，例如氟甲基和三氟甲基；并且

R₄是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，例如氟烷基，例如氟甲基和三氟甲基。

以上式(V)结构的实例是1，25-二羟基-16-烯-23-炔胆骨化醇。

在另一个实施方案中，维生素D化合物是式(VI)的“孪位(geminal)”化合物：

其中：

X₁是H₂或CH₂；

A₂是单键、双键或三键；

R₃是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，例如氟烷基，例如氟甲基和三氟甲基；

R₄是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，例如氟烷基，例如氟甲基和三氟甲基；

并且C₂₀的构型是R或S。

由于在C₂₀上存在两个烷基链，这种类型的化合物可以被称为“孪位”或“偕”维生素D₃化合物。

式(VI)的孪位化合物的实例是1，25-二羟基-21-(3-羟基-3-甲基丁基)-19-降(nor)-胆骨化醇(下文称为“化合物B”)：

1，25-二羟基-21-(3-羟基-3-甲基丁基)-19-降-胆骨化醇的合成在WO98/49138和US 6,030,962中描述，该公开内容并入本文作为参考。该合成在下文实施例2中描述。

在另一个实施方案中，维生素D化合物是式(VII)化合物：

其中：

A是单键或双键；

R₁和R₂各自独立地是氢、烷基(例如甲基)；

R₃和R₄各自独立地是烷基，并且

X是羟基或氟。

在另一个实施方案中，维生素D化合物是具有式(VIII)的化合物：

其中：

R₁和R₂各自独立地是氢或烷基，例如甲基；

R₃是烷基，例如甲基，

R₄是烷基，例如甲基；并且

X是羟基或氟。

在本发明特别的实施方案中，维生素D化合物选自：

在本发明的另一个特别的实施方案中，维生素D化合物选自：

在本发明的进一步的特别的实施方案中，维生素D化合物选自以下孪位化合物：

另一方面，本发明提供了式(IX)的偕维生素D₃化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄氘(deuteron)烷基、羟基烷基或卤烷基；

R₅、R₆和R₇各自独立地是羟基、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

C₂₀的构型是R或S；

X₁是H₂或CH₂；

当R₁和R₂中至少一个是C₁-C₄氘烷基并且R₃和R₄中至少一个是卤烷基或者当R₁和R₂中至少一个是卤烷基并且R₃和R₄中至少一个是C₁-C₄氘烷基时，Z是氢；或者Z是-OH、＝O、-SH或-NH₂。

本发明的该方面的多种实施方案包括单独的式I化合物，其中：A₁是单键；A₂是单键；A₂是三键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是C₁-C₄氘烷基或卤烷基；R₅是羟基；R₆和R₇是羟基；R₆和R₇各自是OC(O)C₁-C₄烷基；X₁是H₂；X₁是CH₂；Z是氢；或者Z是＝O。

在某些实施方案中，R₅、R₆和R₇是羟基。在其它实施方案中，R₆和R₇各自是乙酰基氧基。

在其它实施方案中，当R₁和R₂中至少一个是C₁-C₄氘烷基并且R₃和R₄中至少一个是卤烷基或者当R₁和R₂中至少一个是卤烷基并且R₃和R₄中至少一个是C₁-C₄氘烷基时，Z是氢；当X₁是CH₂时，Z是-OH、＝O、-SH或-NH₂；当X₁是H₂并且C₂₀的构型是S时，Z是-OH、＝O、-SH或-NH₂；或者当X₁是H₂并且C₂₀的构型是R时，Z是＝O、-SH或-NH₂。在一个实施方案中，Z是-OH。

本发明的该方面的实施方案包括那些其中X₁是CH₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；并且Z是-OH的化合物。在一个实施方案中，X₁是CH₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；并且Z是＝O。在一个实施方案中，X₁是H₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；C₂₀的构型是S；并且Z是-OH。在另一个实施方案中，X₁是H₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；并且Z是＝O。在这些实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₄各自有利地是甲基。

在某些实施方案中，卤烷基是氟烷基。有利的是，氟烷基是氟甲基或三氟甲基。

本发明的该方面的另外的实施方案包括化合物X₁是H₂；A₂是三键；R₁和R₂各自是C₁-C₄氘烷基；R₃和R₄各自是卤烷基；并且Z是氢。在其它实施方案中，X₁是CH₂；A₂是三键；R₁和R₂各自是C₁-C₄氘烷基；R₃和R₄各自是卤烷基；并且Z是氢。

在这些实施方案中，R₁和R₂各自有利地是氘甲基并且R₃和R₄各自有利地是三氟甲基。

本发明特别的化合物包括：1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20R-胆骨化醇：

1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20S-胆骨化醇：

1，25-二羟基-20S-21-(3-羟基-3-甲基-丁基)-24-酮基-19-降-胆骨化醇：

和

1，25-二羟基-21(3-羟基-3-三氟甲基-4-三氟-丁炔基)-26，27-六氘-20S-胆骨化醇：

在本发明的进一步的特别实施方案中，维生素D化合物是式(X)的孪位化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

X₁是H₂或CH₂；

A₂是单键、双键或三键；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，例如氟烷基，例如氟甲基和三氟甲基；

Z是-OH，Z还可以是＝O、-NH₂或-SH；并且

C₂₀的构型是R或S。

在进一步的实施方案中，X₁是CH₂。在另一个实施方案中，A₂是单键。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基。在进一步的实施方案中，Z是-OH。在另一个实施方案中，X₁是CH₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；并且Z是-OH。在进一步的实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₄各自是甲基。

在本发明的进一步的实施方案中，维生素D化合物是下式的孪位化合物：

或

上述化合物33和50的化学名称分别是1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20R-胆骨化醇和1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20S-胆骨化醇。

孪位化合物的另外的实施方案包括用于本发明的下列维生素D化合物：

(1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20S-19-降-胆骨化醇)，

(1，25-二羟基-20S-21-(3-羟基-3-甲基-丁基)-24-酮基-19-降-胆骨化醇)，

(1，25-二羟基-20S-21-(3-羟基-3-甲基-丁基)-24-酮基-胆骨化醇)，

(1，25-二羟基-21(3-羟基-3-三氟甲基-4-三氟-丁炔基)-26，27-六氘-19-降-20S-胆骨化醇)

和

(1，25-二羟基-21(3-羟基-3-三氟甲基-4-三氟-丁炔基)-26，27-六氘-20S-胆骨化醇)。

在本发明的进一步的实施方案中，维生素D化合物是式(XI)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

X₁和X₁各自独立地是H₂或＝CH₂，条件是X₁和X₁不都是＝CH₂；

R₁和R₂各自独立地是羟基、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)氟烷基；

R₃和R₄各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，或者R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基；并且

R₅和R₆各自独立地是C₁-C₄烷基或卤烷基。

适合的R₃和R₄各自独立地是氢、C₁-C₄烷基，或者R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基。

在一组化合物的实例中，R₅和R₆各自独立地是C₁-C₄烷基。

在另一组化合物的实例中，R₅和R₆各自独立地是卤烷基，例如C₁-C₄氟烷基。

当R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基时，一个实例是环丙基。

在一个实施方案中，X₁和X₁各自是H₂。在另一个实施方案中，R₃是氢并且R₄是C₁-C₄烷基。在优选的实施方案中，R₄是甲基。

在另一个实施方案中，R₅和R₆各自独立地是甲基、乙基、氟甲基或三氟甲基。在优选的实施方案中，R₅和R₆各自是甲基。

在另一个实施方案中，R₁和R₁各自独立地是羟基或OC(O)C₁-C₄烷基。

在优选的实施方案中，R₁和R₁各自是OC(O)C₁-C₄烷基。在另一个优选的实施方案中，R₁和R₁各自是乙酰基氧基。

该化合物的实例是1，3-O-二乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-24-酮基-19-降-胆骨化醇(“化合物C”)，其具有以下结构：

在本发明的另一个实施方案中，用于本发明的维生素D化合物是2-亚甲基-19-降-20(S)-1-α，25-羟基维生素D₃：

在WO 02/05823和US 5，536，713中描述了这种化合物和相关化合物的合成，将它们的全部内容并入本文作为参考。

在本发明的另一个实施方案中，维生素D化合物是式(XII)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

X₁和X₂各自独立地是H或＝CH₂，条件是X₁和X₂不都是＝CH₂；

R₁和R₂各自独立地是H、OC(O)C₁-C₄烷基(例如OAc)、OC(O)羟基烷基、OC(O)卤烷基；例如OC(O)C₁-C₄烷基(例如OAc)、OC(O)羟基烷基；

R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，或者R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基；并且

R₆和R₇各自独立地是C_1-4烷基或卤烷基；并且

R₈是H、-COC₁-C₄烷基(例如Ac)、-CO羟基烷基或-CO卤烷基。

当R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基时，实例是环丙基。

适合的R₆和R₇各自独立地是卤烷基。R₈可以适合地代表H或Ac。

在一个实施方案中，A₁是单键并且A₂是单键、E或Z双键或三键，例如A₁是单键并且A₂是单键。在另一个实施方案中，A₁是双键并且A₂是单键、E或Z双键或三键。本领域普通技术人员将意识到当A₂是三键时，R₅不存在。

在一个实施方案中，X₁和X₂各自是H。在另一个实施方案中，X₁是CH₂并且X₂是H₂。在另一个实施方案中，R₃是氢并且R₄是C₁-C₄烷基。在优选的实施方案中，R₄是甲基。

在另一个实施方案中，R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基，例如环丙基。

在另一组化合物的实例中，R₁和R₂是OH或OC(O)C₁-C₄烷基，例如R₁和R₂都代表OAc。

在一组化合物的实例中，R₆和R₇各自独立地是C_1-4烷基。在另一组化合物的实例中，R₆和R₇各自独立地是卤烷基。在另一个实施方案中，R₆和R₇各自独立地是甲基、乙基或氟烷基，例如它们都是甲基。在优选的实施方案中，R₆和R₈各自是三氟烷基，例如三氟甲基。

适合的是，R₅代表氢。

适合的是，R₈代表氢。

在另一个实施方案中，R₁和R₂是OH或OC(O)C₁-C₄烷基，X₁是＝CH₂并且X₂是H，A₁是单键，A₂是单键，R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基，R₅是氢，R₆和R₇各自独立地是C₁-₄烷基，并且R₈是H。在另一个实施方案中，本发明提供了用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂是OH或OAc，R₃和R₄与C₂₀一起形成环丙基，并且R₆和R₇各自是甲基。

因此，在某些实施方案中，用于本发明的维生素D化合物由式(XII)代表及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

X₁和X₂各自独立地是H或＝CH₂，条件是X₁和X₂不都是＝CH₂；

R₁和R₂各自独立地是OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，理解为当A₂是三键时，R₅不存在，或者R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基；

R₆和R₇各自独立地是烷基或卤烷基；并且

R₈是H、C(O)C₁-C₄烷基、C(O)羟基烷基或C(O)卤烷基。

在优选的实施方案中，当A₁是单键，R₃是氢并且R₄是甲基时，A₂是双键或三键。

上述式(XII)化合物(本发明的上下文中优选的化合物之一)的实例是1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇：

在另外优选的实施方案中，化合物是式(XIII)之一，其中R₁和R₂各自是OAc；A₁是双键；A₂是三键；并且R₈是H或Ac：

在以上代表的式(XII)的某些实施方案中，用于本发明的维生素D化合物由式(XIV)代表：

上述式(XIV)化合物的其它实例包括：

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-23-炔-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23E-二烯-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-胆骨化醇；

1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23E-二烯-25R-26-三氟-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇；

1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-19-降-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-19-降-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-19-降-胆骨化醇；

在以上代表的式(XII)的某些其它实施方案中，用于本发明的维生素D化合物由式(XV)代表：

在优选的实施方案中，X₁是＝CH₂并且X₂是H₂。当A₁是单键，并且A₂是三键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基，优选甲基。当A₁是单键，并且A₂是单键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基，优选甲基。当A₁是双键，并且A₂是单键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基，优选甲基。

在另一个优选的实施方案中，X₁和X₂各自是H₂。当A₁是单键，并且A₂是三键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基或卤烷基。优选烷基是甲基，并且卤烷基是三氟烷基，优选三氟甲基。当A₁是单键，并且A₂是双键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，R₆和R₇是卤烷基，优选三氟烷基，优选三氟甲基。当A₁是双键，并且A₂是单键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，R₆和R₇是烷基，优选甲基。

上述式(XV)化合物的其它实例包括：

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23-炔-19-降-胆骨化醇；

1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23-炔-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-胆骨化醇；

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-19-降-胆骨化醇；和

1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-胆骨化醇。

优选的式XV化合物是1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇：

优选的化合物的实例是1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-胆骨化醇(称为“化合物D”)，其具有下式：

“化合物D”

该化合物在WO2005/030222中描述，将其全部内容并入本文作为参考。本发明还包括化合物D的酯和盐的用途。酯包括可药用不稳定的酯，其可以在体内水解释放化合物D。化合物D的盐包括加合物和络合物，其可以与碱金属离子和碱土金属离子以及金属离子盐，例如钠、钾和钙离子及其盐例如氯化钙、丙二酸钙等形成。但是，尽管化合物D可以作为其可药用盐或酯施用，但是优选化合物D以其本身应用，即其不作为其酯或盐应用。

另外的化合物是1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆骨化醇，其具有下式：

该化合物在U.S.6,492,353中描述，将其全部内容并入本文作为参考。

本发明还包括1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆骨化醇的酯和盐的用途。酯包括可药用不稳定的酯，其可以在体内水解释放1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆骨化醇。1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆骨化醇的盐包括加合物和络合物，其可以与碱金属离子和碱土金属离子以及金属离子盐，例如钠、钾和钙离子及其盐例如氯化钙、丙二酸钙等形成。但是，尽管1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆骨化醇可以作为其可药用盐或酯施用，但是优选其以其本身应用，即其不作为其酯或盐应用。

在进一步的实施方案中，用于本发明的维生素D化合物是式(XVI)化合物：

其中：

X是H₂或CH₂；

R₁是氢、羟基或氟；

R₂是氢或甲基；

R₃是氢或甲基，条件是当R₂或R₃是甲基时，R₃或R₂必须是氢；

R₄是甲基、乙基或三氟甲基；

R₅是甲基、乙基或三氟甲基；

A是单键或双键；

B是单键、E-双键、Z-双键或三键。

在优选的化合物中，每个R₄和R₅是甲基或乙基，例如1-α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇，下文称为“化合物A”，其具有下式：

该化合物以及合成方法在Radinov等人，J.Org.Chem.2001，66，6141；Daniewski等人，美国专利6,255,501；Batcho等人，美国专利5,939,408和EP808833中描述，将其全部内容并入本文作为参考。1-α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇的改进合成在下文实施例1中描述。

用于本发明的其它优选的维生素D化合物包括那些具有式(XVII)的化合物：

其中：

B是单键、双键或三键；

X₁和X₂各自独立地是H₂或CH₂，条件是X₁和X₂不都是CH₂；并且

R₄和R₅各自独立地是烷基或卤烷基。

式(XVII)化合物的实例包括以下化合物：

1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-环丙基-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-环丙基-19-降-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-23-炔-26，27-六氟-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16，23E-二烯-20-环丙基-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16，23E-二烯-20-环丙基-26，27-六氟-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16，23Z-二烯-20-环丙基-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16，23Z-二烯-20-环丙基-26，27-六氟-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-19-降-胆骨化醇：

1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-胆骨化醇(“化合物E”)：

本发明的另外的维生素D化合物是1，25-二羟基-21(3-羟基-3-三氟甲基-4-三氟-丁炔基)-26，27-六氘-19-降-20S-胆骨化醇。

用于本发明的其它优选的维生素D化合物包括那些具有式(XVIII)的化合物：

在优选的实施方案中，A₁是双键，并且X₁是＝CH₂并且X₂是H₂。当A₂是三键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基或卤烷基。优选烷基是甲基并且卤烷基是三氟烷基，优选三氟甲基。当A₂是双键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基，优选甲基。还优选R₆和R₇独立地是烷基和卤烷基。当A₂是单键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基，优选甲基。

在优选的实施方案中，A₁是双键，并且X₁和X₂各自是H₂。当A₂是三键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基或卤烷基。优选烷基是甲基或乙基并且卤烷基是三氟烷基，优选三氟甲基。当A₂是双键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是卤烷基，优选三氟烷基，优选三氟甲基。当A₂是单键时，优选R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基，优选甲基。

在式(XVIII)的本发明另外的实施方案中，R₁和R₂是OC(O)CH₃，A₁是单键，并且A₂是单键、双键或三键，除了当R₃是H并且R₄是甲基时，A₂是双键或三键。在优选的实施方案中，R₃是H，R₄是甲基，R₅不存在，R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基，优选甲基。

本发明优选的化合物包括以下化合物：1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇、1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23E-二烯-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-胆骨化醇、1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23E-二烯-25R，26-三氟-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-19-降-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-19-降-胆骨化醇、1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-19-降-胆骨化醇和1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-23-炔-胆骨化醇。

这些化合物可以例如如PCT公布WO2005030222中描述的制备。

用于本发明的进一步优选的维生素D化合物包括那些具有式(XIX)的化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

X₁和X₂各自独立地是H₂或CH₂，条件是X₁和X₂不都是CH₂；

R₁和R₂各自独立地是OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，或者R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基；

R₆和R₇各自独立地是卤烷基；并且

R₈是H、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基。

在优选的实施方案中，R₆和R₇各自独立地是三卤烷基，优选三氟甲基。

这些化合物可以例如如PCT公布WO2005030222中描述的制备，将其内容并入本文作为参考。

偕20-烷基，例如甲基，维生素D₃化合物被本发明关注。一方面，本发明提供了具有式(XX)的维生素D₃化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是烷基、氘烷基、羟基烷基或卤烷基；

R₅是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

R₆是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

X₁是H₂或CH₂；

Y是烷基。

一方面，本发明提供了具有式(XX-a)的维生素D₃化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是烷基、羟基烷基或卤烷基；

R₅是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

R₆是羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

X₁是H₂或CH₂。

在某些方面，本发明提供了具有式(XX-b)的化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

在其它方面，本发明提供了具有式(XX-c)的化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

在另一方面，本发明提供了具有式(XX-d)的化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

在另一方面，本发明提供了具有式(XX-e)的化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

在另一方面，本发明提供了具有式(XX-f)的化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

本发明优选的化合物包括以下化合物，其在表1中进一步列举。式(XX)化合物的合成包括在下文实施例3-41中。

表1

另一方面，本发明提供了式XXII的维生素D₃化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：A是单键或双键；B单键、双键或三键；X是H₂或CH₂；

Y是羟基、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)卤烷基或卤素；Z是羟基、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基。

本发明优选的化合物概括在表1中并且该化合物的合成在下文实施例42-50中详细描述。

表1

具有上文给出的结构的化合物的用途延及其可药用酯、盐和前药。

特别值得关注的维生素D化合物是化合物A。其它值得关注的化合物是骨化三醇和化合物B-G。

用于本发明的为维生素D受体激动剂的其它化合物实例包括帕立骨化醇(ZEMPLAR^TM)(参见美国专利5,587,497)、他卡西妥(BONALFA^TM)(参见美国专利4,022,891)、度骨化醇(HECTOROL^TM)(参见Lam等人(1974)Science 186，1038)、马沙骨化醇(OXAROL^TM)(参见美国专利4,891,364)、钙泊三醇(DAIVONEX^TM)(参见美国专利4,866,048)和氟骨三醇(FULSTAN^TM)。

其它化合物包括ecalcidene、calcithiazol和替索骨化酯(tisocalcitate)。

其它化合物包括阿托骨化醇(atocalcitol)、来沙骨化醇和西奥骨化醇。

另一种可能感兴趣的化合物是司骨化醇(“OSTEO D”)。

可以用于本发明的其它维生素D化合物的非限制性实例包括在下列已公布的国际申请中描述的那些：WO2006/036813、WO2005/082375、WO2005/030223、WO2005/030222、WO2005/027923、WO2004/098522、WO2004/098507、WO2002/094247、WO98/49138、WO01/40177、WO0010548、WO0061776、WO0064869、WO0064870、WO0066548、WO0104089、WO0116099、WO0130751、WO0140177、WO0151464、WO0156982、WO0162723、WO0174765、WO0174766、WO0179166、WO0190061、WO0192221、WO0196293、WO02066424、WO0212182、WO0214268、WO03004036、WO03027065、WO03055854、WO03088977、WO04037781、WO04067504、WO8000339、WO8500819、WO8505622、WO8602078、WO8604333、WO8700834、WO8910351、WO9009991、WO9009992、WO9010620、WO9100271、WO9100855、WO9109841、WO9112239、WO9112240、WO9115475、WO9203414、WO9309093、WO9319044、WO9401398、WO9407851、WO9407852、WO9408958、WO9410139、WO9414766、WO9502577、WO9503273、WO9512575、WO9527697、WO9616035、WO9616036、WO9622973、WO9711053、WO9720811、WO9737972、WO9746522、WO9818759、WO9824762、WO9828266、WO9841500、WO9841501、WO9849138、WO9851663、WO9851664、WO9851678、WO9903829、WO9912894、WO9915499、WO9918070、WO9943645、WO9952863，在下列美国专利中描述的那些：US3856780、US3994878、US4021423、US4026882、US4028349、US4225525、US4613594、US4804502、US4898855、US4929609、US5039671、US5087619、US5145846、US5247123、US5342833、US5393900、US5428029、US5451574、US5612328、US5747478、US5747479、US5804574、US5811414、US5856317、US5872113、US5888994、US5939408、US5962707、US5981780、US6017908、US6030962、US6040461、US6100294、US6121312、US6329538、US6331642、US6392071、US6452028、US6479538、US6492353、US6537981、US6544969、US6559138、US6667298、US6683219、US6696431、US6774251，以及在下列已公布的美国专利中描述的那些：US2001007907、US2003083319、US2003125309、US2003130241、US2003171605、US2004167105、US2004214803和US2005065124。

应当注意的是，一些本发明的化合物的结构包括不对称的碳原子。因此，应当理解的是，在本发明的范围内包括从这类不对称性产生的异构体(例如所有对映异构体和非对映异构体)，另有说明者除外。通过经典的分离技术和/或通过立体化学控制的合成可以得到基本上纯形式的此类异构体。

天然存在的或合成的异构体可以用本领域已知的多种方式分离。分离两种对映异构体的外消旋混合物的方法包括应用手性固定相的色谱法(参见例如“Chiral Liquid Chromatography(手性液相色谱)”W.J.Lough编辑，Chapman和Hall，New York(1989))。也可以通过经典的拆分技术分离对映异构体。例如，可以应用非对映异构体盐的形成和分级结晶来分离对映异构体。对于羧酸对映异构体的分离，可以通过加入对映异构体纯的手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱等形成非对映异构体盐。可选择的是，可以与对映异构体纯的手性醇例如薄荷醇形成非对映异构体酯，然后分离非对映异构体酯并且水解，得到游离的对映异构体富集的羧酸。对于氨基化合物旋光异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以导致非对映异构体盐的形成。

本发明也提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的本文描述的维生素D化合物和可药用载体。在进一步的实施方案中，有效量是有效治疗男性低生育力的量，如前文所述。

在一个实施方案中，应用可药用制剂将维生素D化合物施用于个体，例如在将可药用制剂施用于个体后，将维生素D化合物持续递送至个体达至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周的可药用制剂。

在某些实施方案中，这些药物组合物适合于局部或口服施用于个体。在其它实施方案中，正如下文详细描述的，本发明的药物组合物可以被特别配制成以固体或液体形式施用，包括适应于以下施用途径的那些：(1)口服施用，例如顿服剂(drench)(水性或非水性的溶液剂或混悬剂)、片剂、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、糊剂；(2)非肠道施用，例如皮下、肌内或静脉内注射，例如无菌的溶液剂或混悬剂；(3)局部应用，例如作为应用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如阴道栓、乳膏剂或泡沫剂；或者(5)气雾剂，例如水性气雾剂、脂质体制剂或含有化合物的固体颗粒。

措辞“可药用的”指的是在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触应用、没有过度的毒性、刺激作用、过敏反应或者其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些本发明的维生素D化合物、含有此类化合物的组合物和/或剂型。

措辞“可药用载体”包括可药用材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，它们参与将主题化学物质从机体的一个器官或一个部分携带或运输到机体的另一个器官或另一个部分。每种载体必须是“可接受的”，意义是与制剂其它成分相容并且对患者无害。能够用作可药用载体的某些物质的实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉子油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中应用的其它无毒的相容性物质。

在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。

可药用抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

组合物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过任何药学领域众所周知的方法制备。

可以与载体物质组合形成单一剂型的活性成分的量将取决于计划接受剂量的个体和特定的施用方式而不同。可以与载体物质组合形成单一剂型的活性成分的量通常是化合物产生预防效果的量。通常，以百分之一百计，该量的范围将是约1％至约99％、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％的活性成分。

制备这些组合物的方法包括将维生素D化合物与载体和任选一种或多种辅助成分联合在一起的步骤。通常，制剂通过以下方法制备：将维生素D化合物与液体载体或微细粉碎的固体载体或此二者均匀且紧密地联合在一起，然后如果需要，使产物成形。

适合口服施用的本发明的组合物可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(应用矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂的形式，或者作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或者作为水包油型或油包水型乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(应用惰性基质，例如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，它们各自包含预定量的维生素D化合物作为活性成分。化合物也可以作为大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂施用。

在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种可药用载体混合，所述的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如乙酰基醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可以包含缓冲剂。也可以应用相似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，应用赋形剂例如乳糖或奶糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等。

片剂可以通过压制或模制法制备，任选具有一种或多种辅助成分。压制片可以应用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂进行制备。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分混合物进行制备。

本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以任选被刻痕或者用包衣和外壳制备，所述的包衣例如肠溶衣和药物制剂领域中众所周知的其它包衣。也可以应用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供预期的释放性质)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以提供其中的活性成分的缓释或控释。它们可以被灭菌，例如通过截留细菌的滤器进行过滤，或者在应用前立即以无菌固体组合物的形式掺入可溶于无菌水或某些其它无菌可注射溶媒中的灭菌剂。这些组合物还可以任选包含遮光剂，并且可以是任选以延迟方式仅仅或者优选在胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物。可以应用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。

活性成分也可以是微囊包封的形式，如果适当，具有一种或多种上述赋形剂。

维生素D化合物的用于口服施用的液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚油(germ oil)、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯以及它们的混合物。

除了惰性稀释剂以外，口服组合物可以包含辅剂，例如润湿剂、乳化和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除了活性维生素D化合物以外，混悬液可以包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶以及它们的混合物。

用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物可以作为栓剂存在，其可以通过将一种或多种维生素D化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸盐)混合来制备，并且其在室温下是固体，但是在体温下是液体，并且因此将在直肠或阴道腔中融化并且释放活性成分。

适合于阴道施用的本发明的组合物也包括阴道栓、卫生栓(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，它们包含本领域已知的载体。

用于局部或透皮施用维生素D化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性维生素D化合物在无菌条件下与可药用载体以及任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

除了本发明的维生素D化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。

除了维生素D化合物以外，散剂和喷雾剂可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常用的抛射剂，例如氯氟烃和挥发性的未取代的烃，例如丁烷和丙烷。

可选择的是，维生素D化合物可以通过气雾剂施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可以应用非水性(例如氟碳抛射剂)混悬剂。声波(sonic)喷雾器是优选的，因为它们使药物暴露于剪切最小化，而剪切能够导致化合物的降解。

通常，水性气雾剂是通过配制药物和常规可药用载体和稳定剂的水性溶液剂或混悬剂来制备的。载体和稳定剂因特别化合物的需要而不同，但是典型地包括非离子表面活性剂(吐温、普流尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、无害的蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常是由等渗溶液制备的。

透皮贴剂具有向机体提供维生素D化合物的控制递送的附加优点。该剂型可以通过将药物溶解或分散在适合的介质中来制备。也可以应用吸收促进剂，以增加活性成分跨越皮肤的通量。通过提供速率控制膜或者将活性成分分散在聚合物基质或凝胶中可以控制该通量的速率。

适合于非肠道施用的本发明的药物组合物包含一种或多种维生素D化合物以及一种或多种可药用无菌等渗水性或非水性溶液、分散物、混悬液或乳液或者无菌粉末，所述粉末可以在应用前立即被重构为无菌可注射的溶液或分散物，它们可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受试者的血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。

在本发明的药物组合物中可以应用的适合的水性与非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及它们适合的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。适合的流动性可以例如通过应用包衣材料例如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需的粒径以及通过应用表面活性剂来维持。

这些组合物也可以包含辅剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的作用。也可能需要在组合物中包含等渗剂例如糖、氯化钠等。另外，通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶可以实现可注射药物形式的延迟吸收。

在某些情况中，为了延长药物的作用，需要延缓药物从皮下或肌内注射中的吸收。应用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液可以实现这一点。因此，药物的吸收速率取决于它的溶出速率，后者则可以取决于晶体大小和结晶形式。

可选择的是，通过将药物溶解或混悬在油性媒介物中实现非肠道施用的药物形式的延迟吸收。

可注射的贮库形式是通过在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成维生素D化合物的微囊基质来制备的。取决于药物与聚合物的比例和所应用的特别聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库式可注射制剂也通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

化合物A的示例性口服制剂包括：

本发明还提供了用于治疗男性低生育力的药盒。在一个实施方案中，药盒包含单位剂型的有效量的维生素D化合物，以及用于将维生素D化合物施用于患有男性低生育力的个体的说明书。

在优选的实施方案中，药盒包含无菌容器，该容器包含维生素D化合物；该容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、包、小包、泡罩或其它本领域已知的适合的容器形式。该容器可以由塑料、玻璃、薄板纸、金属箔或其它适合容纳药物的物质制备。

说明书通常包括关于化合物在治疗男性低生育力中的用途的信息；在优选的实施方案中，说明书包括至少一种以下信息：化合物的描述；用于治疗男性低生育力警惕的剂量方案和施用；注意事项；适应证；禁忌症；过量信息；副作用；动物药理学；临床研究；和/或参考文献。说明书可以直接打印在容器上(如果存在)，或者作为应用于容器的标签，或作为应用于容器或与容器一起的分开的页、小册子、卡片或硬纸夹。

当维生素D化合物作为药物被施用于人和动物时，它们可以以其本身或者作为药物组合物被给予，所述组合物包含例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)的活性成分以及可药用载体。

无论所选择的施用途径如何，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的维生素D化合物(其可以以适合的水合形式应用)和/或本发明的药物组合物配制成可药用剂型。

活性成分在本发明的药物组合物中的实际剂量水平和施用时间可以不同，以获得就特别患者、组合物和施用方式而言有效达到所需治疗响应、对患者没有毒性的活性成分的量。示例性剂量范围是0.1至300μg/天。

本发明维生素D化合物的优选剂量是患者能够耐受并且不形成血钙过多的最大值。优选的是，以下列浓度施用本发明的维生素D化合物：约0.001μg至约100μg/kg体重，约0.001-约10μg/kg或约0.001μg-约100μg/kg体重。刚才引用的数值范围也旨在构成本发明的一部分。

维生素D化合物可以与用于治疗男性低生育力的第二种药物(例如第二种本发明的维生素D化合物或抗生素或抗炎化合物或抗氧化化合物)在分开或组合的药物制剂中分别、依次或同时施用。该组合治疗可以增加所有治疗的有效性或者可以允许第二种药物以比无维生素D化合物更低的量应用。

当本发明的维生素D化合物与抗氧化剂组合时，示例性抗氧化化合物包括维生素C、维生素E、番茄红素、肉碱和谷胱甘肽。

当男性低生育力与特别的潜在的疾病或障碍有关时，用于治疗男性低生育力的维生素D化合物可以与另外的治疗或预防潜在的疾病或障碍的药物一起施用。

有利的是，监测精浆IL-8水平(i)在治疗前监测，以便鉴别可能希望从维生素D化合物治疗中获得益处的个体；以及(ii)在治疗过程中或治疗后监测以确定对治疗的响应。因此，作为本发明的进一步的方面，本发明提供了改善低生育力男性个体的生育力的方法，该方法包括(i)确定该个体相对于正常生育力的男性个体是否具有升高的精浆IL-8水平，以及(ii)如果如此，给所述的低生育力个体施用有效量的维生素D化合物，以便在所述的个体中改善生育力。本发明还提供了药盒，该药盒包含(i)确定低生育力男性个体的精浆中的IL-8水平的方法(ii)维生素D化合物以及(iii)说明给所述个体施用所述化合物的说明书，条件是所述个体相对于正常生育力的个体具有升高的精浆IL-8水平，从而改善所述低生育力个体的生育力。

本发明化合物的合成

本发明化合物的合成已经在本领域中描述，例如在WO2006/036813、WO2005/082375、WO2005/030223、WO2005/030222、WO2005/027923、WO2004/098522、WO2004/098507、WO2002/094247、WO98/49138、U.S.6，492，353、U.S.6，030，962和U.S.5，939，408中描述，将其全部内容并入本文作为参考。

本发明的实施例

现在，本发明将描述以下非限制性实施例。

合成实施例

所有涉及维生素D₃类似物的操作都是在琥珀色玻璃器皿中、在氮气气氛中进行的。在应用前立即从钠-二苯酮羰游基中蒸馏出四氢呋喃并且将溶质的溶液用硫酸钠干燥。熔点是在Thomas-Hoover毛细管仪上测定的并且未经校正。旋光度是在25℃下测量的。¹H NMR光谱是在400MHz下、在CDCl₃中记录的，另有说明的除外。TLC是在硅胶板(MerckPF-254)上进行的，在短波长UV光下显影或者用10％在甲醇中的磷钼酸喷板，然后加热。快速色谱是在40-65μm筛孔硅胶上进行的。制备型HPLC是在5×50cm柱和15-30μm筛孔硅胶上进行的，流速100mL/分钟。

实施例1

合成1-α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇

叔丁基-二甲基-(4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-亚乙基}-环己基氧基)-硅烷

在搅拌的4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-亚乙基}-环己醇(100.00g，0.25mol)的DMF(250mL)溶液中依次加入咪唑(40.80g，0.6mol)和(叔丁基二甲基)甲硅烷基氯(45.40g，0.3mol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用己烷(750mL)稀释，用水(500mL)、1N HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(155g)通过硅胶填料(500g，5％在己烷中的AcOEt)过滤，得到标题化合物(115.98g，0.23mol，92％)。

¹H-NMR：δ 0.04和0.08(2s，6H)，0.59(s，3H)，0.90(d，3H，J＝6.6Hz)，0.92(d，3H，J＝6.6Hz)，0.98(s，9H)，0.99(d，3H，J＝7.0Hz)，1.06(d，3H，J＝6.8Hz)，1.10-2.95(m，21H)，5.11(br s，2H)，5.22(m，2H)，6.49(br s，2H)。

2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇和1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇

在-55至-60℃下，将臭氧流通过搅拌的叔丁基-二甲基-(4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-亚乙基}-环己基氧基)-硅烷(23.4g，45.8mmol)、吡啶(5.0mL)和苏丹红7B(15.0mg)的二氯甲烷(550mL)溶液中直至苏丹红脱色(55分钟)。然后，加入硼氢化钠(6.75g，180mmol)，然后加入乙醇(250mL)。将反应温至室温并且在室温下搅拌1小时。加入丙酮(15mL)并且30分钟后加入盐水(300mL)。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释并且用水(600mL)洗涤。将水相用AcOEt(300mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(26.5g)通过硅胶填料(500g，15％、30％和50％在己烷中的AcOEt)过滤，得到：级分A(5.9g，包含预期的A-环的混合物(约83％纯度，通过NMR)¹H NMR：δ 5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)；级分A用于合成A-环前体。级分B(14.6g，在氧化的不同阶段包含CD-环片段的混合物)。将级分B进一步臭氧化以获得Lythgoe二醇。在-55至-60℃下，将臭氧流通过搅拌的级分B(14.6g)和苏丹红7B(3.0mg)的乙醇(225mL)溶液中达30分钟(苏丹红脱色)。加入硼氢化钠(3.75g，100mmol)并且将反应温至室温并且在室温下搅拌1小时。加入丙酮(5mL)并且30分钟后加入盐水(200mL)。将混合物用二氯甲烷(300mL)稀释并且用水(250mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机相蒸发至干燥(最后的部分加入甲苯100mL蒸发)。将残留物(16.2g)溶于二氯甲烷(100mL)中，浓缩至体积为约20mL，用石油醚(30mL)稀释并且在冰箱中放置结晶。将白色粉末过滤(4.05g)，将母液浓缩并且通过硅胶(100g，5％在CH₂Cl₂中的MeOH)过滤，得到黄色油状物(9.4g)，将其重结晶(20mL，二氯甲烷:石油醚1:2)，得到白色粉末(1.79g)。因此，Lythgoe二醇的总产量为(5.84g，27.5mmol，60％，从D₂计算)¹H NMR：δ4.08(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝3.3，10.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝6.6，10.6Hz)，2.04-1.14(15H，m)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，s)。

1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇和1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇

将叔丁基-二甲基-(4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-亚乙基}-环己基氧基)-硅烷(98.8g，249mmol)溶于二氯甲烷(900mL)和乙醇(400mL)中，加入吡啶(25.0mL)和苏丹红7B(30.0mg)并且将混合物冷却至-65至-70℃。将臭氧流通过3小时(直至苏丹红脱色，然后将反应进行TLC并且苏丹红的脱色与维生素D₂的消耗相对应)。分批加入硼氢化钠(24.0g，0.64mol)并且将反应温至室温并且在室温下搅拌1小时。分批加入丙酮(75mL)(保持温度在35℃下)并且将反应混合物在冰箱中储存过夜。将混合物用水(600mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(6×300mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(118g)通过硅胶填料(0.5kg，30％、50％在己烷中的AcOEt)，得到：级分A(69.7g，CD-环片段)；级分B(在己烷:AcOEt 3:1中结晶后为4.8g纯Lythgoe二醇)；级分C(在AcOEt中结晶后为12.3g纯化合物原料)；级分D(11.5g，原料和4-亚甲基-环己-1，3-二醇的混合物)。

将级分A进一步臭氧化以获得二醇。在-65至-70℃下，将臭氧流通过搅拌的级分A(69.7g)的乙醇(500mL)、二氯甲烷(600mL)和苏丹红7B(3.0mg)溶液中达3小时。(苏丹红脱色)。加入硼氢化钠(22.5g，0.6mol)并且将反应温至室温并且在室温下搅拌1小时。分批加入丙酮(125mL)(保持温度在35℃下)并且将反应混合物在冰箱中储存过夜。将混合物用水(600mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(2×300mL)和AcOEt(300mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并且蒸发至干，将残留物(55.0g)通过结晶(AcOEt:己烷1:2)纯化，得到：级分E(15.7g纯结晶二醇)；级分F(35g，包含Lythgoe二醇的混合物)。将级分F(35g)通过硅胶填料(0.5kg，30％、50％在己烷中的AcOEt)，结晶(AcOEt:己烷1:2)后得到级分G(18.9g)，因此二醇的总产量为39.4g(74.5％，从原料计算)。

¹H NMR：δ 5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)；

将级分D(11.5g)通过硅胶填料(0.3kg，50％在己烷中的AcOEt)，得到(结晶(AcOEt)后)：级分H(1.1g纯结晶1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇，2.8％)；级分I(10.2g，预期化合物的混合物)。因此，分离的(S)-(Z)-3-(2-羟基-亚乙基)-4-亚甲基-环己醇的总产量为13.4g，34.8％。

¹H NMR：δ 5.51(1H，t，J＝6.6Hz)，5.03(1H，brs)，4.66(1H，brs)，4.24(2H，m)，3.94(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.41(1H，m)，2.25(1H，dd，J＝7.8，12.9Hz)，1.94(1H，m)，1.65(1H，m)。

(S)-(Z)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇

在搅拌的(S)-(Z)-3-(2-羟基-亚乙基)-4-亚甲基-环己醇(4.04g，26.3mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中依次加入咪唑(5.36g，78.7mmol)和(叔丁基二甲基)甲硅烷基氯(9.50g，63.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌100分钟，然后加入水(25mL)。15分钟后，将混合物用己烷(350mL)稀释，用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(10.7g)溶于四氢呋喃(50mL)中，在+5℃下加入Bu4NF(26.5mL，1M/THF)并且将混合物在+5℃下搅拌45分钟，并且在室温下再搅拌30分钟。将混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)稀释。分离后，将有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物通过FC(150g，10％、50％和100％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(6.43g，85％纯度，通过NMR，78％标题化合物)。

¹H NMR：δ 5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)。

合成A-环前体

(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇

在室温下，在搅拌的粗(S)-(Z)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(5.9g，约18.3mmol，来自臭氧解的级分A)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入AcONa(2.14g，26.1mmol)，然后加入72％m CPBA(4.32g，18.0mmol)。然后，将反应混合物在10℃下搅拌1/2小时，然后用己烷(200mL)稀释，用10％ K₂CO₃(3×150mL)洗涤，并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(6.6g)通过硅胶填料(150g，10％在己烷中的AcOEt)过滤，得到粗标题化合物(4.87g，约15.4mmol，84％)。

¹H-NMR：δ 0.063和0.068(2s，6H)，0.88(s，9H)，1.38-1.49(m，1H)，1.54(m，1H，OH)，1.62(m，1H)，1.96(m，3H)，2.43(m，1H)，3.095(t，1H，J＝5.6Hz)，3.60(m，2H)，3.86(m，1H)，4.91(m，1H)。

苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯

在室温下，在搅拌的(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇(4.87g，约15.4mmol)的吡啶(25mL)溶液中加入苯甲酰氯(2.14mL，18.4mmol)并且将反应混合物搅拌1小时。加入水(25mL)并且在室温下搅拌45分钟后将混合物用己烷(80mL)稀释，用饱和的NaHCO₃溶液(50mL)洗涤，并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(17.5g)通过FC(150g，10％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(5.44g，14.0mmol，91％)。¹H NMR：δ 8.04-7.80(2H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.44-7.37(2H，m)，4.94(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.32(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝6.2，11.9Hz)，3.83(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝4.8，6.2Hz)，2.42(1H，m)，2.04-1.90(3H，m)，1.64-1.34(2H，m)，0.83(9H，s)，0.02(3H，s)，0.01(3H，s)。

苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯

在85℃下，在搅拌的苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(10.0g，25.7mmol)的二噁烷(550mL)溶液中加入二氧化硒(3.33g，30.0mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(9.0mL，45.0mmol，5-6M，在壬烷中)并且将反应混合物在85℃下搅拌16小时，然后加入二氧化硒(1.11g，10.0mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(3.0mL，15.0mmol，5-6M，在壬烷中)并且将反应混合物在85℃下再搅拌6小时。将溶剂真空除去并且将残留物(15.3g)通过硅胶填料(300g，20％在己烷中的AcOEt)过滤，得到：原料(970mg，10％)以及产物差向异构体a和差向异构体b的混合物(8.7g)。将混合物分为3份(每份2.9g)并且通过FC(200g，5％在己烷中的异丙醇，对于所有6次色谱应用相同的柱)纯化2次，得到：差向异构体b(1.83g，为10b:10a的10:1混合物，约16％ 5α-羟基化合物)；差向异构体a(6.0g，14.8mmol，58％)，为白色晶体。差向异构体a的结构通过X-射线晶体学确认。

¹H NMR：δ 8.02-7.90(2H，m)，7.58-7.50(1H，m)，7.46-7.38(2H，m)，5.25(1H，br s)，5.11(1H，br s)，4.26(1H，dd，J＝5.5，12.1Hz)，4.15(1H，dd，J＝5.9，12.1Hz)，4.07(1H，m)，3.87(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝5.5，5.9Hz)，2.34-1.10(5H，m)，0.81(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)。

苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯

在-75℃下，在搅拌的二乙基氨基三氟化硫(DAST)(2.0mL，16.0mmol)的三氯乙烯(20mL)溶液中加入苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(2.78g，6.87mmol)的三氯乙烯(126mL)溶液。在-75℃下搅拌20分钟后，加入甲醇(5.5mL)，然后加入饱和的NaHCO₃溶液(6mL)并且将产生的混合物用己烷(150mL)稀释并且用饱和的NaHCO₃溶液(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。将残留物(4.5g)通过FC(150g，DCM:己烷:AcOEt 10:20:0.2)纯化，得到标题化合物(2.09g，5.14mmol，75％)。¹H NMR：δ 8.02-7.99(2H，m)，7.53-7.45(1H，m)，7.40-7.33(2H，m)，5.26(2H，m)，5.11(1H，dt，J＝3.0，48.0Hz)，4.46(1H，dd，J＝3.3，12.5Hz)，4.21(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝7.7，12.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝3.3，7.7Hz)，2.44-1.44(4H，m)，0.80(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)。

苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙酯

将三(3，5-二甲基吡唑基)氢化硼酸盐(hydridoborate)三氧化铼(265mg，0.50mmol)、三苯膦(158mg，0.6mmol)、苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(203mg，0.5mmol)和甲苯(8mL)的混合物在氩气下密封于安瓿中并且在100℃下加热14小时(TLC，10％在己烷中的AcOEt，底物和产物的混合物，约1:1)。氧化铼没有完全溶解。加入三苯膦(158mg，0.6mmol)的甲苯(4mL)溶液并且继续加热6小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅胶填料过滤，然后将溶剂蒸发后的残留物通过FC(20g，5％在己烷中的AcOEt)纯化，得到：标题化合物(120mg，0.31mmol，61％预期产物)以及70mg原料和少量杂质，约34％。

(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇

在苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙酯(150mg，0.38mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入甲醇钠(0.5mL，15％在甲醇中)。在室温下搅拌1小时后，加入水(6mL)并且将混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且蒸发至干。将残留物(0.2g)通过FC(20g，15％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(80mg，0.28mmol，73％产物)。

(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-亚乙基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷

在0℃下，历经30分钟，在(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(8.07g，28.2mmol)和三光气(4.18g，14.1mmol)的己烷(150mL)溶液中加入吡啶(4.5mL，55.6mmol)的己烷(20mL)溶液并且将反应混合物在该温度下搅拌30分钟并且在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物用CuSO₄水溶液(3×200mL)洗涤。将合并的水层用己烷(2×100mL)反萃取。将有机层合并，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到标题化合物(9.0g，过量)。将该物质直接用于下一步而无需进一步纯化。

IR(CHCl₃)1643，838cm^-1；¹H-NMR δ 0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.84-2.03(m，1H)，2.12(br s，1H)，2.24(m，1H)，2.48(br d，J＝13Hz，1H)，4.06-4.26(m，3H)，5.10(br d，J＝48Hz)，5.16(s，1H)，5.35(s，1H)，5.63(br t，J＝6Hz，1H)。

(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基(methenyl)-3-(二苯基次膦酰基(phosphinoyl))亚乙基环己烷

在10℃下，历经15分钟，将氧化二苯基膦(6.70g，33.1mmol)分批加入至NaH(1.33g，33.1mmol，60％分散在矿物油中)在DMF(50mL)中的悬浮液中。将产生的溶液在室温下搅拌30分钟并且冷却至-60℃。然后，滴加入粗(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-亚乙基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷(9.0g)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物在-60℃下搅拌2小时并且在室温下搅拌1小时，用乙醚(600mL)稀释并且用水(3×200mL)洗涤。将水层用乙醚(200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并且减压浓缩，得到白色固体。将粗产物在二异丙醚(25mL)中重结晶。将产生的固体通过过滤收集，用冷二异丙醚(5mL)洗涤并且高真空干燥，得到标题化合物(7.93g)。将母液浓缩并且将残留物在硅胶(50g，30％-50％在己烷中的AcOEt)上进行色谱，得到标题化合物(2.22g)。因此，(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基次膦酰基)亚乙基环己烷的总产量为(10.1g，21.5mmol，76％总产率，从(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇计算)。

CHCl₃)；IR(CHCl₃)835，692cm^-1；UV λ_max(乙醇)223(ε 22770)，258(1950)，265(1750)，272nm(1280)；MS，m/e 470(M⁺)，455(4)，450(8)，413(98)，338(9)，75(100)；¹H-NMR：δ 0.02(s，6H)，0.84(s，9H)，1.76-1.93(m，1H)，2.16(m，2H)，2.42(br d，1H)，3.28(m，2H)，4.01(m，1H)，5.02(dm，J＝44Hz，1H)，5.14(s，1H)，5.30(s，1H)，5.5(m，1H)，7.5(m，6H)，7.73(m，4H)。分析计算C₂₇H₃₆O₂FPSi：C 68.91，H 7.71，F 4.04；实测值：C 68.69，H 7.80，F 3.88。

更大规模合成A-环前体

(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇

在室温下，在搅拌的粗(S)-(Z)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(13.5g，约40mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入AcONa(4.5g，54.8mmol)，然后，在+5℃下加入77％mCPBA(8.96g，40.0mmol)。然后，将反应混合物在+5℃下搅拌1.5小时，用己烷(500mL)稀释，用水(200mL)和NaHCO₃(2×200mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(12.36g)用于下一步而无需进一步纯化。¹H-NMR：δ 0.063和0.068(2s，6H)，0.88(s，9H)，1.38-1.49(m，1H)，1.54(m，1H，OH)，1.62(m，1H)，1.96(m，3H)，2.43(m，1H)，3.095(t，1H，J＝5.6Hz)，3.60(m，2H)，3.86(m，1H)，4.91(m，1H)。

苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯

在室温下，在搅拌的(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇(12.36g)的吡啶(50mL)溶液中加入苯甲酰氯(8.5mL，73mmol)并且将反应混合物搅拌2小时。加入水(60mL)并且在室温下搅拌45分钟后，将混合物用己烷(250mL)稀释，用NaHCO₃水溶液(2×250mL)、盐水(250mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(15.28g)用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR：δ 8.04-7.80(2H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.44-7.37(2H，m)，4.94(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.32(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝6.2，11.9Hz)，3.83(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝4.8，6.2Hz)，2.42(1H，m)，2.04-1.90(3H，m)，1.64-1.34(2H，m)，0.83(9H，s)，0.02(3H，s)，0.01(3H，s)。

苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯

在85℃下，在搅拌的苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(15.28g)的二噁烷(450mL)溶液中加入二氧化硒(4.26g，38.4mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(7.7mL，38.4mmol，5-6M，在壬烷中)并且将反应混合物在85℃下搅拌13小时，然后加入二氧化硒(2.39g，21.5mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(4.3mL，21.5mmol，5-6M，在壬烷中)并且将反应混合物在85℃下再搅拌24小时。将混合物通过硅胶填料(0.5kg，AcOEt)过滤。将溶剂真空除去并且将残留物溶于AcOEt(250mL)中并且用水(3×100mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并且真空蒸发。将残留物(16g)通过快速色谱(0.5kg，10、15和20％在己烷中的AcOEt)纯化，得到：级分A(1.1g原料)；级分B(0.78g差向异构体b)；级分C(3.01g，65:35差向异构体b:差向异构体a)；级分D(6.22g，5:95差向异构体b:差向异构体a)；将级分D在己烷中结晶两次(每次应用剩余的油状物)得到淡黄色固体级分E(总计6.0g)和黄-红色油状物级分F(总计0.2g)。将级分C和F通过快速色谱(300g，20％在己烷中的AcOEt)纯化，得到级分G(0.8g差向异构体b)；级分H(2.4g，8:92差向异构体b:差向异构体a)。将级分H在己烷中结晶两次(每次应用剩余的油状物)得到淡黄色固体级分I(总计2.2g)和黄-红色油状物级分J(总计0.2g)。将级分E和I合并，得到差向异构体a(8.2g，20.3mmol，50.7％总产率)。

¹H NMR：δ 8.04(2H，m)，7.58(1H，m)，7.46(2H，m)，5.32(1H，br s)，5.18(1H，br s)，4.33(1H，dd，J＝5.2，11.9Hz)，4.21(1H，dd，J＝6.0，11.9Hz)，4.14(1H，ddd，J＝2.6，4.9，10.0Hz)，3.94(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝5.5，5.9Hz)，2.38(1H，m)，2.05(1H，t，J＝11.5Hz)，1.64(1H，ddd，J＝1.9，4.3，12.2Hz)，1.52dt，J＝11.1，11.7Hz)，1.28(1H，m)，0.87(9H，s)，0.07(3H，s)，0.06(3H，s)；

¹³C NMR：166.31(0)，145.52(0)，133.29(1)，129.65(1)，129.54(0)，128.46(1)，107.44(2)，68.51(1)，65.95(1)，62.75(2)，61.62(1)，61.09(0)，45.23(2)，44.33(2)，25.72(3)，18.06(0)，-4.72(3)；MS HR-ES：计算C₂₂H₃₂O₅Si：M+Na427.1911，实测值：427.1909。

苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯

在-75℃下，在搅拌的二乙基氨基三氟化硫(16.5mL，126.0mmol)的三氯乙烯(140mL)溶液中加入苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯差向异构体a(18.7g，46.2mmol)的三氯乙烯(100mL)溶液。在-75℃下搅拌20分钟后，加入甲醇(40mL)，然后加入NaHCO₃水溶液(50mL)并且将产生的混合物用己烷(700mL)稀释并且用NaHCO₃水溶液(600mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物(25.6g)通过快速色谱(500g，DCM:己烷:AcOEt10:20:0.2)纯化，得到标题化合物(13.9g，34.2mmol，74％)；

¹H NMR：δ 8.07(2H，m)，7.57(1H，m)，7.44(2H，m)，5.33(2H，m)，5.20(1H，dt，J＝2.9，48Hz)，4.55(1H，dd，J＝3.2，12.3Hz)，4.29(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝7.9，12.3Hz)，3.37(1H，dd，J＝3.2，7.7Hz)，2.45(1H，m)，2.05(1H，t，J＝11.9Hz)，1.73(1H，dm)，1.62(1H，m)，0.88(9H，s)，0.08(3H，s)，0.06(3H，s)；¹³C NMR：166.25(0)，139.95(0，d，J＝17Hz)，132.97(1)，129.75(0)，129.62(1)，128.24(1)，116.32(2，d，J＝9Hz)，92.11(1，d，J＝162Hz)，65.23(1)，63.78(2)，62.29(1)，60.35(0)，44.38(2)，41.26(2，d，J＝23Hz)，25.81(3)，18.13(0)，-4.66(3)；MS HR-ES：计算C₂₂H₃₁O₄SiF：M+H 407.2049，实测值：407.2046。

(1E，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇

在-75℃下，将六氯化钨(36.4g，91mmol)加入至THF(800mL)中。将温度调节至-65℃并且加入nBuLi(73mL，182.5mmol，2.5M己烷溶液)，保持温度低于-20℃。加入完成后，将反应混合物温至室温并且搅拌30分钟，冷却至0℃，加入苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯(18.5g，45.5mmol)THF(50mL)溶液。将因此形成的溶液温至室温(2小时)并且搅拌16小时。加入甲醇(400mL)，然后加入甲醇钠(250mL，15％在甲醇中)，将产生的混合物搅拌30分钟，然后用AcOEt(1L)稀释并且用水(1L)和盐水(500mL)洗涤。将溶剂蒸发后的残留物(21.6g)干燥(Na₂SO₄)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 0.09(s，6H)，0.81(s，9H)，1.80-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，4.10(m，1H)，4.14(d，2H，J＝6.9Hz)，4.98(br s，1H)，5.10(d，1H，J＝50.0Hz)，5.11(s，1H)，5.79(t，1H，J＝6.8Hz)。

(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇

将(1E，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(21.6g，包含约10％Z异构体的粗品)和9-芴酮(1.8g，10mmol)的叔丁基-甲基醚(650mL)溶液用450W具有铀核过滤器的海诺威(hanovia)灯辐射8小时。将溶剂蒸发后的残留物(23.95g)通过快速色谱(750g，5％、20％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(10.4g，36.3mmol，80％从苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲酯计算)。

¹H-NMR：δ 5.65(1H，t，J＝6.8Hz)，5.31(1H，dd，J＝1.5，1.7Hz)，5.10(1H，ddd，J＝3.2，6.0，49.9Hz)，4.95(1H，d，J＝1.7Hz)，4.28(1H，dd，J＝7.3，12.6Hz)，4.19(1H，ddd，J＝1.7，6.4，12.7Hz)，4.15(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝3.8，13.0Hz)，2.27-2.13(2H，m)，1.88(1H，m)，0.87(9H，s)，0.07(6H，s)。¹³C-NMR：142.54(0，d，J＝17Hz)，137.12(0，d，J＝2.3Hz)，128.54(1)，115.30(2，d，J＝10Hz)，92.11(1，d，J＝168Hz)，66.82(1，d，J＝4.5Hz)，59.45(2)，45.15(2)，41.44(2，d，J＝21Hz)，25.76(3)，18.06(0)，-4.75(3)，-4.85(3)。

(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-亚乙基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷

在0℃下，历经30分钟，在(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇(8.07g，28.2mmol)和三光气(4.18g，14.1mmol)的己烷(150mL)溶液中加入吡啶(4.5mL，55.6mmol)的己烷(20mL)溶液并且将反应混合物在该温度下搅拌30分钟并且在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物用CuSO₄水溶液(3×200mL)洗涤。将合并的水层用己烷(2×100mL)反萃取。将有机层合并，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到标题化合物(9.0g，过量)。将该物质立即用于下一步而无需进一步纯化。

IR(CHCl₃)1643，838cm^-1；¹H-NMR δ0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.84-2.03(m，1H)，2.12(br s，1H)，2.24(m，1H)，2.48(br d，J＝13Hz，1H)，4.06-4.26(m，3H)，5.10(br d，J＝48Hz)，5.16(s，1H)，5.35(s，1H)，5.63(br t，J＝6Hz，1H)。

(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基次膦酰基)亚乙基环己烷

在10℃下，历经15分钟，将氧化二苯基膦(6.70g，33.1mmol)分批加入至NaH(1.33g，33.1mmol，60％分散在矿物油中)在DMF(50mL)中的悬浮液中。将产生的溶液在室温下搅拌30分钟并且冷却至-60℃。然后滴加入粗(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-亚乙基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷(9.0g)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物在-60℃下搅拌2小时并且在室温下搅拌1小时，用乙醚(600mL)稀释并且用水(3×200mL)洗涤。将水层用乙醚(200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并且减压浓缩，得到白色固体。将粗产物在二异丙醚(25mL)中重结晶。将产生的固体通过过滤收集，用冷二异丙醚(5mL)洗涤并且高真空干燥，得到标题化合物(7.93g)。将母液浓缩并且将残留物在硅胶(50g，30％-50％在己烷中的AcOEt)上进行色谱，得到标题化合物(2.22g)。因此，标题化合物的总产量为(10.1g，21.5mmol，总计76％，从(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-亚环己基]-乙醇计算。

IR(CHCl₃)835，692cm^-1；UV λ_max(乙醇)223(ε22770)，258(1950)，265(1750)，272nm(1280)；MS，m/e 470(M⁺)，455(4)，450(8)，413(98)，338(9)，75(100)；¹H-NMR：δ 0.02(s，6H)，0.84(s，9H)，1.76-1.93(m，1H)，2.16(m，2H)，2.42(br d，1H)，3.28(m，2H)，4.01(m，1H)，5.02(dm，J＝44Hz，1H)，5.14(s，1H)，5.30(s，1H)，5.5(m，1H)，7.5(m，6H)，7.73(m，4H)。分析计算C₂₇H₃₆O₂FPSi：C 68.91，H 7.71，F 4.04；实测值：C 68.69，H 7.80，F 3.88。

合成C，D-环/侧链前体

(S)-2-((1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基)-丙醛

在250-mL烧瓶中装入0.99g(4.67mmol)Lythgoe二醇、75mg(0.48mmol)TEMPO、146mg(0.53mmol)四丁基氯化铵水合物和二氯甲烷(50mL)。在该剧烈搅拌的溶液中加入缓冲液(50mL)，该缓冲液是通过将碳酸氢钠(4.2g)和碳酸钾(0.69g)溶于体积为100mL的水中制备的。将混合物剧烈搅拌并且加入839mg(6.28mmol)N-氯琥珀酰亚胺。TLC(1:2，乙酸乙酯-庚烷)显示离析物(Rf0.32)逐渐转化为标题的醛(Rf 0.61)。18小时后，加入另外量的830mg(6.28mmol)N-氯琥珀酰亚胺并且1小时后加入20mgTEMPO并且将混合物搅拌24小时。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷(3×50mL)反萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:3)纯化，得到876mg粗醛(89％)。¹H NMR：δ 9.58(1H，d，J＝2.8Hz)，4.12(1H，m)，2.50-2.30(1H，m)，2.10-1.10(13H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.99(3H，s)。

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基)-八氢茚-4-基酯

将粗(S)-2-((1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基)-丙醛(255mg，1.21mmol)溶于吡啶(1mL)中，将溶液在冰浴中冷却并且加入DMAP(5mg)和乙酸酐(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用水(10mL)稀释，搅拌10分钟并且用乙酸乙酯(30mL)平衡。将有机层用水(10mL)和1N硫酸(14mL)的混合物洗涤，然后用水(10mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，然后干燥并且蒸发。将产生的残留物(201mg)在硅胶柱上进行色谱，应用1:4乙酸乙酯-己烷作为流动相。将包含产物的级分倾倒并且蒸发，得到标题化合物，为无色浆状物(169mg，0.67mmol，67％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ 9.56(1H，d，J＝2.0Hz)，5.20(1H，br s)，2.44-2.16(1H，m)，2.03(3H，s)，2.00-1.15(12H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，s)。

乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯

在(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基)-八氢茚-4-基酯(480mg，1.90mmol)的乙醚(5mL)溶液中加入10％钯炭(25mg)。将悬浮液在室温下搅拌20分钟，通过硅藻土过滤并且将滤液真空浓缩。在残留物中加入亚苄基丙酮(350mg，2.40mmol，蒸馏的)和10％钯炭(50mg)。将悬浮液通过排空烧瓶并且再充入氮气(2×)而脱气。然后将烧瓶浸入230℃的加热浴中达40分钟。在室温下冷却后，将悬浮液用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:9)纯化，得到290mg(68％)CD烯烃混合物。GC分析：标题产物(54％)；Z异构体(4％)；内烯烃(27％)；末端烯烃(5％)；其它杂质(10％)。

(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(b)

在SeO₂(460mg，4.15mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浮液中加入叔丁基过氧化氢(9.0mL，70w/w-％水溶液，65.7mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，在0℃下冷却并且在30分钟内滴加入CD-异构体(9.13g，41.1mmol，包含约50％的16)的二氯甲烷(35mL)溶液。使反应混合物达到室温过夜并且在30℃下继续搅拌2天。通过GC检查转化。通过加入水将反应猝灭并且将水层用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机层用水(4×)洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:3)纯化，得到三种主要级分：级分1：酮(2.08g，42％产率)；被2种杂质污染；纯度～75％；级分2：醇差向异构体a+不希望的异构体的混合级分(1.32g)；级分3：醇差向异构体a(2.10g，42％产率)；被约12％副产物污染，但是纯度足以用于进一步合成。级分2通过柱色谱再次纯化，得到1.01g(20％产率)醇差向异构体a，被约20％不希望的异构体污染，但是纯度足以用于进一步合成。＊注意：在氧化反应的过程中，异构体差向异构体a和差向异构体b的形成通过TLC和GC观察。在延长的反应时间后，TLC上较低点(差向异构体b和其它异构体的混合物)的强度降低并且观察到酮的形成。重要的是，不仅将原料转化为醇差向异构体a和差向异构体b完成了而且差向异构体差向异构体b完全氧化为酮。差向异构体差向异构体b不能从不希望的异构体中分离出来。GC上的保留时间：原料保留时间＝8.06分钟；产物保留时间＝9.10分钟；差向异构体b保留时间＝9.30或9.34分钟；酮保留时间＝9.60分钟。差向异构体a：¹HNMR：δ 0.94(s，3H)，1.30(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.46-1.80(m，4H)，1.77(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.80-1.94(m，4H)，2.02(s，3H)，4.80(br.s，1H)，5.23(m，1H)，5.47(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)。GC-MS：m/e223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)。差向异构体b：¹H NMR：δ 1.24(s，3H)，1.38-1.60(m，5H)，1.68-1.88(m，3H)，1.72(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.99(ddd，J＝11.0，7.0，3.7Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.26(m，1H)，4.36(m，1H)，5.14(m，1H)，5.30(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)。GC-MS：m/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)。

将酮还原为醇差向异构体b

在0℃下，将酮(2.08g，被2种杂质污染)的甲醇(8mL)溶液冷却并且分批加入硼氢化钠(0.57g，15.1mmol)。在0℃下搅拌1小时后，TLC显示转化完全(在TLC上无UV活性化合物可见)。通过加入饱和的NH₄Cl溶液(30mL)将反应混合物猝灭。加入水并且将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:3)纯化，得到醇差向异构体b(1.20g，24％，经两步)，为无色油状物。

乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯

将(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(b)(4.3g，18.1mmol，纯度90％)分三批转化为化合物乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯。在差向异构体a(2.1g，8.82mmol)的乙基乙烯基醚(20mL)溶液中加入Hg(OAc)₂(2.23g，7.00mmol)。将悬浮液倾倒入派热克斯压力管中，用N₂冲洗并且牢固密封。将混合物在120℃下搅拌24小时，在室温下冷却并且过滤。将滤液真空浓缩并且将残留物与其它两批粗产物合并并且通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:4)纯化两次，得到标题化合物(2.58g，60％)，为淡黄色油状物。在冰箱中储存后该产物固化。由于副产物存在于原料中，所以通过柱色谱的第二次纯化是有利的。

在差向异构体a和b(173mg，0.73mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入催化量的[Ir(COD)Cl]₂(5mg)、Na₂CO₃(46mg，0.44mmol)和乙酸乙烯酯(0.13mL，1.45mmol)。将悬浮液在100℃下加热2小时后，TLC显示约20％转化为中间体。(J.Am.Chem.Soc.，2002，134，1590-1591)。加入更多的乙酸乙烯酯(0.15mL)并且在100℃下继续搅拌18小时。根据TLC，中间体和标题化合物的混合物形成，但是原料的转化还不完全。加入更多的乙酸乙烯酯(2mL)并且在100℃下继续搅拌24小时。TLC显示原料完全转化为中间体和标题化合物的混合物。将悬浮液真空浓缩并且将残留物通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:9)纯化，得到60mg中间体(31％)和45mg标题化合物(23％)。¹H NMR：δ 1.02(s，3H)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36(M，1H)，1.47-1.62(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，2.03(s，3H)，2.02-2.14(m，2H)，2.33(ddd，J＝16.2，7.3，2.6Hz，1H)，2.53(ddd，J＝16.2，5.8，1.8Hz，1H)，2.72(m，1H)，5.19(m，1H)，5.40(m，1H)，9.68(s，1H)。

5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-E-烯酸乙酯

在N₂气氛下，将乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯(2.24g，8.47mmol)和膦酸乙酸三乙酯(5.74g，25.6mmol，3当量)溶于THF(40mL，经Na/二苯酮新鲜蒸馏)中。将混合物在-100℃下冷却并且在20分钟内滴加入LiHMDS的己烷溶液(16.8mL，1M溶液，2当量)。在下搅拌70分钟后，通过滴加水(10mL)将反应猝灭，然后加入饱和的NH₄Cl溶液(10mL)。加入水并且用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机层用水(2×)、盐水(1×)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:10)纯化，得到酯标题化合物(2.15g，76％)，为无色油状物；根据NMR纯度：>95％(无Z-异构体被检测出)。¹H NMR：δ 0.99(s，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(td，J＝13.3，4.0Hz，1H)，1.46-1.62(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，1.96-2.17(m，3H)，2.03(s，3H)，2.22-2.39(m，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，5.20(br.s，1H)，5.37(br.s，1H)，5.78(dm，J＝15.4Hz，1H)，6.88(dt，J＝15.4，7.3Hz，1H)。HPLC：纯度>99％(218nm)。HPLC-MS：m/e 357(M+23)，275(M-59)。

(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇

在160℃下，将CeCl₃×7H₂O(29.1g)在三颈烧瓶中真空(10^-3mbar)干燥6小时，得到无水CeCl₃(18.7g，76.0mmol，12当量)。在室温下冷却后，将烧瓶鼓入氮气。加入THF(200mL，经Na/二苯酮新鲜蒸馏)并且将混合物在室温下搅拌18小时。然后，将悬浮液在0℃下冷却并且在20分钟内滴加入EtMgBr的THF溶液(75mL，1M溶液)。在0℃下将淡棕色悬浮液搅拌2小时后，在10分钟内滴加入5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-E-烯酸乙酯(2.15g，6.42mmol)的THF(30mL，经Na/二苯酮新鲜蒸馏)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，TLC显示转化完全并且通过加入水(60mL)将反应猝灭。加入更多的水并且将混合物用50％在庚烷中的乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃溶液(2×)、盐水(1×)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将滤液真空浓缩，得到淡黄色油状物。将粗产物(2.4g)与第二批(600mg粗(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇，从550mg原料获得的)合并。通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:3)纯化，得到(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(2.45g，99％)为无色油状物。¹H NMR：δ 0.84(t，J＝7.3Hz，6H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05(s，3H)，1.23-1.60(m，9H)，1.67-2.02(m，6H)，2.12-2.32(m，3H)，4.17(m，1H)，5.33(m，1H)，5.35(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.51(ddd，J＝15.4，7.4，6.5Hz，1H)。HPLC：纯度＝98％(212nm)。HPLC-MS：m/e 330(M+24)，289(M-17)，271(M-35)。

(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮

将(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(465mg，1.52mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液在冰浴中冷却并且用重铬酸吡啶鎓(1.28g，3.40mmol，2.2当量)分批处理。将反应混合物在0℃下搅拌6小时并且在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用二氯甲烷洗涤并且将合并的滤液真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，25％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(320mg，69％)，为无色油状物。¹H NMR：δ 0.82(s，3H)，0.85(br.t，J＝7.2Hz，6H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，1.34(br.s，1H)，1.52(br.q，J＝6.9Hz，4H)，1.65(td，J＝12.1，5.6Hz，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.93-2.16(m，4H)，2.16-2.33(m，4H)，2.42(ddt，J＝15.4，10.4，1.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.38(dm，J＝15.6Hz，1H)，5.54(ddd，J＝15.6，7.1，6.0Hz，1H)。

更大规模合成C，D-环/侧链前体

乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-1-((S)-1-羟基丙-2-基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的1L圆底烧瓶中装入Lythgoee二醇原料(38.41g，180.9mmol)、二氯甲烷(400mL)、吡啶(130mL)和DMAP(5.00g，40.9mmol)。缓慢加入乙酸酐(150mL)并且将混合物在室温下搅拌14.5小时。将甲醇(70mL)滴加入反应混合物中(放热反应)并且将溶液搅拌30分钟。加入水(1L)并且将水层用二氯甲烷(2×250mL)萃取。将萃取物用1N HCl(200mL)和NaHCO₃溶液(200mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且用甲苯(150mL)蒸发至干。将残留物溶于甲醇(300mL)中并且加入碳酸钠(40.0g)。将悬浮液搅拌24小时。加入另外部分的碳酸钠(10.0g)并且将反应混合物搅拌18小时。在旋转蒸发仪上除去甲醇。加入水(500mL)并且将混合物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且真空浓缩。将残留物通过FC(0.4kg硅胶，20％、30％己烷-乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-1-((S)-1-羟基丙-2-基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(45g，98％)。¹H NMR(DMSO-D6)5.03(1H，br s)，4.26(1H，dd，J＝5.9，5.1Hz)，3.42-3.36(1H，m)，3.10-3.02(1H，m)，1.99(3H，s)，1.96-1.91(1H，m)，1.77-1.58(3H，m)，1.50-1.08(9H，m)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.85(3H，s)。

乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-氧代丙-2-基)-八氢-1H-茚-4-基酯

在35分钟内，在冷却的(-65℃)草酰氯(17mL，195mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入DMSO(27mL，380mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液，保持温度低于-65℃。加入完成后，在-65℃下继续搅拌15分钟。然后，在80分钟内滴加入乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-1-((S)-1-羟基丙-2-基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(41g，161mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液，保持温度低于-65℃。在加入的过程中，固体沉淀。加入完成后，在-65℃下继续搅拌1小时。然后，在30分钟内滴加入三乙胺(110mL)的二氯甲烷(200mL)溶液。加入完成后，在-65℃下继续搅拌45分钟。除去冷却浴并且将反应混合物在1小时内温至5℃。通过减压蒸馏除去二氯甲烷(约600mL)并且在残留物中加入水(600mL)和叔丁基-甲基醚(500mL)。将有机层分离并且将水层用叔丁基-甲基醚(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱(800g硅胶，15％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到38g(94％)标题化合物，为淡黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ 9.56(1H，d，J＝2.0Hz)，5.20(1H，br s)，2.44-2.16(1H，m)，2.03(3H，s)，2.00-1.15(12H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，s)。

乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯

将亚苄基丙酮在应用前通过球对球蒸馏(130℃，10^-2mbar)进行纯化。在乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-氧代丙-2-基)-八氢-1H-茚-4-基酯(38.3g，0.15mol)的乙醚(240mL)溶液中加入10％钯炭(1.8g)。将悬浮液在室温下搅拌45分钟，通过硅藻土过滤并且将滤液真空浓缩。在残留物中加入亚苄基丙酮(28.3g，0.19mol)和10％钯炭(1.8g)。通过排空烧瓶并且再冲入氮气将悬浮液脱气。然后，将烧瓶部分浸入230℃油浴中达40分钟。在室温下冷却后，将悬浮液用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过柱色谱(1800g SiO₂，5-10％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到21.6g(65％)Δ^17E、Δ^17Z、Δ¹⁶和Δ²⁰茚烯烃混合物，其分别以51％、4％、25％和1％存在(GC分析)。将异构体混合物用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(CDCl₃，预期的Δ^17E异构体的信号)：5.21(m，1H)，4.98-5.07(m，1H)，2.15-2.35(m，2H)，2.05(s，3H)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，δ 0.96(s，3H)。

在不同的试验中，预期产物通过硝酸银浸润的硅胶介质压力色谱从烯烃混合物(Δ^17E:Δ^17Z:Δ¹⁶:Δ²⁰＝65:4:27:4)中分离出来，55％产率(美国专利5，939，408)。

(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(17a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯

在SeO₂(1.4g；12.6mmol)的二氯甲烷(55mL)悬浮液中加入叔丁基过氧化氢(17mL，70w/w-％水溶液，124mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，在0℃下冷却并且滴加入乙酸(3aR，4S，7aS，E)-1-亚乙基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(18.8g，84.5mmol，作为Δ^17E、Δ^17Z、Δ¹⁶和Δ²⁰茚烯烃混合物的部分；包含51％预期异构体乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯)的二氯甲烷(70mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时，然后在30℃下搅拌3天。在反应混合物中加入水(350mL)和乙酸乙酯(400mL)。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(1×400mL、1×350mL、1×150mL)萃取。将水(600mL)加入至合并的有机级分中并且将各层通过磁力搅拌充分混合60分钟。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱(1kg SiO₂；用4L 20％在庚烷中的AcOEt、4L 25％在庚烷中的AcOEt、4L 33％在庚烷中的AcOEt洗脱)纯化，得到：级分A(4.2g，包含约75％酮片段的混合物)；级分B(7.2g醇乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯，纯度约90％)。将级分A溶于甲醇(100mL)中并且在0℃下冷却。分批加入硼氢化钠(1.1g，29mmol)。在0℃下搅拌40分钟后，TLC显示转化完全。通过加入饱和的NH₄Cl水溶液(30mL)将反应混合物猝灭并且用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物(4.5g)通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:3)纯化，得到：级分C(3.2g，醇乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(b))。将级分B和C合并，得到10.4g醇(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(b)的混合物(93％产率，基于在CD烯烃混合物中51％原料的量)，为无色油状物。

醇a：¹H NMR(CDCl₃)：δ 5.47(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，4.80(br.s，1H)，5.23(m，1H)，1.80-1.94(m，4H)，2.02(s，3H)，1.77(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.46-1.80(m，4H)，1.40-1.46(m，1H)，1.30(m，1H)，0.94(s，3H)；GC-MS：m/e223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)；MS：m/e223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)。

醇b：¹H NMR(CDCl₃)：δ 5.30(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.14(m，1H)，4.36(m，1H)，2.26(m，1H)，2.03(s，3H)，1.99(ddd，J＝11.0，7.0，3.7Hz，1H)，1.72(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.68-1.88(m，3H)，1.38-1.60(m，5H)，1.24(s，3H)；GC-MS：m/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)；MS：m/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)。

乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯

将乙酸(2R，3aR，4S，7aR，Z)-1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯和乙酸(2S，3aR，4S，7aS，Z)-1-亚乙基-2-羟基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(12.5g，47mmol)的混合物溶于乙基乙烯基醚(150mL)中。加入Hg(OAc)₂(14.1g，44mmol)并且将悬浮液倾倒入派热克斯压力管中，用N₂冲洗并且牢固密封。将混合物在130℃下搅拌18小时，在室温下冷却并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，7.5-30％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到：级分A(8.1g(65％)标题化合物)；级分B(1.8g，包含约50％标题化合物的混合物)。将级分B通过柱色谱(SiO₂，7.5-30％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到：级分C(0.6g标题化合物)。将级分A和C合并，得到8.7g(70％)标题化合物，为无色油状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ 9.68(s，1H)，5.40(m，1H)，5.19(m，1H)，2.72(m，1H)，2.53(ddd，J＝16.2，5.8，1.8Hz，1H)，2.33(ddd，J＝16.2，7.3，2.6Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.02-2.14(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，1.47-1.62(m，2H)，1.36(M，1H)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H)，1.02(s，3H)。

5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-E-烯酸乙酯

在N₂气氛下，将乙酸(3aR，4S，7aS)-7a-甲基-1-((S)-4-氧代丁-2-基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯(16.2g；61mmol)和膦酸乙酸三乙酯(36mL；183mmol，3当量)溶于THF(200mL，经Na/二苯酮新鲜蒸馏)中。将混合物冷却至-90℃并且在45分钟内滴加入LiHMDS的己烷溶液(122mL，1M溶液，2当量)，保持温度低于-90℃。加入完成后，将反应混合物温至-78℃并且在该温度下继续搅拌70分钟。通过滴加入水(64mL)和饱和的NH₄Cl溶液(32mL)将反应猝灭。在反应混合物中加入叔丁基甲基醚(400mL)和水(400mL)，将有机层分离并且真空浓缩，得到级分A。将水层用叔丁基甲基醚(1×400mL，1×200mL)萃取。将有机层与级分A合并，用水(2×200mL)洗涤，用盐水(1×150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷＝1:10)纯化，得到标题化合物(18g，88％)，为E/Z-混合物(E:z＝10:1)。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.88(dt，J＝15.4，7.3Hz，1H)，5.78(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.37(br.s，1H)，5.20(br.s，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.03(s，3H)，2.22-2.39(m，2H)，1.96-2.17(m，3H)，1.72-1.90(m，4H)，1.46-1.62(m，2H)，1.36(td，J＝13.3，4.0Hz，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(s，3H)；MS：m/e357(M+23)，275(M-59)。

(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇

在1L圆底烧瓶中装入氯化铈(III)七水合物(234g，0.63mol)并且通过球对球蒸馏真空(10^-2mbar)除去水(约70g)，该方法通过分别在70℃(30分钟)、95℃(3小时)、120℃(1小时)和160℃(3小时)缓慢加热进行。冷却过夜后并且在真空、室温下将类白色氯化铈(III)一水合物(162g)转移至安装由磁力搅拌棒的3L三颈烧瓶中。通过在真空(10^-2mbar)中、分别在90℃(1小时)、120℃(1小时)、160℃(1小时)和210℃(4小时)下搅拌并且加热将最后当量的水除去。通过用加热枪加热除去烧瓶顶端的冷凝水。当观察不到冷凝水形成时，水的除去完成。将烧瓶在室温下冷却并且用氮气冲洗。加入THF(1.3L)并且将混合物在室温下搅拌18小时。将乳状悬浮液在0℃下冷却并且在1小时内滴加入EtMgBr的THF溶液(610mL，1M溶液)。在0℃下搅拌2小时后，在1小时内滴加入(S，E)-5-((3aR，4S，7aS)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己烯酸乙酯(16.2g，48.4mmol，被约10％相应的Z-异构体污染)的THF(75mL)溶液。在0℃下搅拌1小时后，TLC显示转化完全并且通过缓慢加入水(150mL，放热反应)将反应猝灭，粘性固体沉淀。将溶液(级分A)轻轻倒出并且将残留的固体与水(1L)充分混合，得到水悬浮液(级分B)。将级分A和B合并并且用乙酸乙酯(500mL)和庚烷(500mL)的混合物萃取4次。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃溶液(2×)、盐水(1×)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物(17g)通过柱色谱(1kg SiO₂，20％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(13.4g，98％)，为淡黄色油状物。HPLC纯度：93.1％(λ＝212nm)。将产物通过柱色谱(1kg SiO₂，20％在庚烷中的乙酸乙酯)再次纯化，得到：级分A11.91g，(86％产率)标题化合物，为无色油状物；HPLC纯度：>96.5％(λ＝212nm)；级分B1.40g，(10％产率)标题化合物，为无色油状物；HPLC纯度：86.9％(λ＝212nm)；¹H NMR(CDCl₃)：δ 5.51(ddd，J＝15.4，7.4，6.5Hz，1H)，5.35(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.33(m，1H)，4.17(m，1H)，2.12-2.32(m，3H)，1.67-2.02(m，6H)，1.23-1.60(m，9H)，1.05(s，3H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(t，J＝7.3Hz，6H)；MS：m/e329(M+23)，289(M-17)，271(M-35)。

(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮

将(3aR，4S，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-羟基辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(4.70g，15.3mmol，HPLC纯度：96.5％(λ＝212nm))的二氯甲烷(200mL)溶液在冰浴中冷却并且用重铬酸吡啶鎓(13.1g，34.9mmol，2.2当量)分批处理。将反应混合物温至室温过夜，通过硅藻土过滤并且将滤饼用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液用2M KHCO₃溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，25％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.0g，85％)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ 5.54(ddd，J＝15.6，7.1，6.0Hz，1H)，5.38(dm，J＝15.6Hz，1H)，5.30(m，1H)，2.82(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，2.42(ddt，J＝15.4，10.4，1.6Hz，1H)，2.16-2.33(m，4H)，1.93-2.16(m，4H)，1.84-1.93(m，1H)，1.65(td，J＝12.1，5.6Hz，1H)，1.52(br.q，J＝6.9Hz，4H)，1.34(b r.s，1H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(br.t，J＝7.2Hz，6H)，0.82(s，3H)。

偶联和合成

1-(5-乙基-1-甲基-5-三甲基硅烷基氧基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-茚-4-酮

在(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(320mg，1.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(0.2mL，1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天。反应控制(TLC)显示转化完全。将混合物真空浓缩并且将残留物通过柱色谱(SiO₂，10％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(377mg，95％)，为无色油状物。

1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇

在-78℃、氩气下，在搅拌的240mg(0.51mmol)(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基次膦酰基)亚乙基环己烷的5mL无水四氢呋喃溶液中滴加入0.319mL(0.51mmol)1.6M在己烷中的正丁基锂。搅拌5分钟后，历经10分钟，在获得的红色溶液中滴加入103mg(0.273mmol)1-(5-乙基-1-甲基-5-三甲基硅烷基氧基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-茚-4-酮的4mL无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后置于冰箱(-20℃)中1小时，通过加入10mL2N罗谢尔盐和2N碳酸氢钾的1:1混合物猝灭并且温至室温。用另外的25mL相同的盐混合物稀释后，用3×90mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥并且蒸发至干。将残留物通过快速色谱在30mm×7＂硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(1:4)纯化，得到145mg二甲硅烷基化的标题化合物。在氩气下，在145mg二甲硅烷基中间体的3mL无水四氢呋喃溶液中加入1.7mL(1.7mmol)1M在四氢呋喃中的四丁基-氟化铵。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后通过加入10mL水猝灭并且搅拌15分钟。用20mL水和盐水稀释并且用3×80mL乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤4次，经硫酸钠干燥，并且蒸发至干。将粗产物通过快速色谱在30mm×5＂硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(3:2)纯化，并且通过HPLC在YMC50mm×50cm硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(1:1)纯化。在乙酸甲酯-己烷中结晶，得到90mg(74％)标题化合物。

更大规模偶联和合成

1-(5-乙基-1-甲基-5-三甲基硅烷基氧基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-茚-4-酮

在(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-羟基辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(4.0g，13.1mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(2.2mL，14.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。根据TLC，转化没有完成并且再加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(4.3mL，29.1mmol)并且继续搅拌5小时。将混合物在30℃下真空浓缩并且将残留物通过柱色谱(200g SiO₂，10％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.6g，93％)，为无色油状物。HPLC纯度：100％(λ＝265nm)；¹H NMR(CDCl₃)：δ 5.28-5.52(m，3H)，2.83(dd，J＝10.4，6.1Hz，1H)，2.43(ddm，J＝15.4，10.4Hz，1H)，2.18-2.32(m，4H)，1.94-2.18(m，4H)，1.85-1.93(m，1H)，1.76(td，J＝12.4，5.6Hz，1H)，1.53(br.q，J＝7.3Hz，4H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(s，3H)，0.81(br.t，J＝7.1Hz，6H)，0.47(s，9H)；MS：m/e 376(M)，361(M-15)，347(M-29)。

1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇

在25mL烧瓶中装入(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基次膦酰基)亚乙基环己烷(748mg，1.59mmol，1.2当量)和(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-(三甲基甲硅烷基氧基)辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(499mg，1.32mmol)。将混合物与甲苯(3×5mL)共蒸发，溶于THF(10mL，经Na/二苯酮新鲜蒸馏)并且冷却至-55℃。在5分钟内滴加入LiHMDS(1.65mL，1M THF溶液，1.2当量)。在1.5小时内，将深红色溶液温至-25℃。加入TBAF(9mL，1M THF溶液)(颜色变为橙色)并且将混合物温至室温过夜。通过缓慢倾倒入冰冷的1M KHCO₃水溶液中而将反应猝灭。将形成的混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水(3×)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在30℃下真空浓缩。将残留物通过柱色谱(25％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到：级分A：35mg(7％)差向异构的CD-单元(block)表-(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-(三甲基甲硅烷基氧基)辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮。级分B：痕量的维生素D-相关副产物。级分C：27mg(5％)标题化合物，为白色固体；HPLC纯度：96.8％(λ＝265nm)。级分D：450mg(75％)标题化合物，为白色固体；HPLC纯度：93.7％(λ＝265nm)。级分E：30mg(5％)标题化合物，为白色固体；HPLC纯度：92.9％(λ＝265nm)。将级分D溶于甲酸甲酯(3-4mL)中。加入庚烷(15mL)并且将烧瓶用氮气冲洗直至溶液浑浊。产物开始结晶并且为了完全结晶，将烧瓶在4℃下储存1小时。将溶剂轻轻倒出并且将剩余的固体用冷庚烷(3×5mL)洗涤。用氮气冲洗后，将固体真空干燥，得到：级分F：331mg(56％产率)标题化合物，为白色固体；HPLC纯度：100％(λ＝265nm)；¹H NMR(CD₃CN)：δ 6.42(brd，1H)，6.10(br d，1H)，5.51(ddd，1H)，5.39(br d，1H)，5.36(br s，1H)，5.35(br d，1H)，5.13(ddd，1H)，5.07(br s，1H)，3.97-4.05(m，1H)，2.92(d，1H)，2.85(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.38(dd，1H)，2.14-2.29(m，5H)，1.96-2.04(m，2H)，1.84-1.89(m，1H)，1.73-1.82(m，3H)，1.64-1.72(m，1H)，1.53(ddd，1H)，1.45(br.q，4H)，1.04(d，3H)，0.81(t，6H)，0.69(s，3H)；¹³CNMR(CD₃CN)：160.12，143.37(d，J＝17Hz)，142.83，137.33，133.21(d，J＝2Hz)，126.96，124.84，120.83，117.33(d，J＝32Hz)，115.40(d，J＝10Hz)，93.74，91.51，74.83，65.72(d，J＝5Hz)，58.19，50.31，45.14，40.94(d，J＝21Hz)，39.78，35.21，33.34，33.33，32.46，29.33，28.63，23.56，20.33，16.74，1.41。¹⁹FNMR(CD₃CN)：δ-177.55；MS：m/e 482(M+39)，465(M+23)，425(M-17)。UV λmax：244nm(ε 13747)，270nm(ε 13756)(CH₃OH)。[α]^D ₂₅+101(c 1.92，CH₃OH)。

可选择的偶联和合成

1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇

将(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基次膦酰基)亚乙基环己烷(278mg，0.59mmol，3.6当量)的THF(10mL，经Na-二苯酮蒸馏)在-75℃下冷却并且滴加入正-BuLi(0.23mL，2.5M己烷溶液，0.57mmol)。将红色溶液搅拌20分钟，在此过程中将温度升至-50℃。在-50℃下，在5分钟内，滴加入(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-羟基辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(50mg，0.164mmol)的THF(2mL，经Na-二苯酮蒸馏)溶液。继续搅拌2小时，在此过程中将温度升至-10℃。TLC显示约20％转化。在黄色溶液中滴加入TBAF(1.8mL，1M THF溶液，包含约5％水)，溶液变为红-棕色。使反应混合物达到室温过夜。通过加入冰冷的1M KHCO₃水溶液(3g，在30mL水中)将反应混合物猝灭并且将混合物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将滤液在30℃下真空浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO₂，25％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(13mg，18％)，为白色泡沫状物。

实施例2

合成21-(3-羟基-3-甲基丁基)-1，25-二羟基-19-降-胆骨化醇

[1R-[1α(2E，4E，7E)，3aβ，4α，7aα]]-5-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]-2，4，7-壬三烯二酸二乙酯

在搅拌的3.08g(10.0mmol)[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-(1，1-二甲基乙基)二甲基[[八氢-7a-甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-茚-4-基]氧基]硅烷和3.92g(40.0mmol)丙酸乙酯的20mL二氯甲烷溶液中加入40mL(40.0mmol)1.0M乙基二氯化铝的己烷溶液。将混合物在氩气、室温下搅拌24小时，用981mg(10mmol)丙酸乙酯和7.5mL(7.5mmol)1.0M乙基二氯化铝的己烷溶液处理并且再搅拌18小时。将产生的橙-红色溶液分批加入至200mL乙酸乙酯和100mL 50％盐水中，并且泡沫减少后，收集有机相并且将水相用3×100mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物用2×100mL 50％盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且蒸发，得到5.76g淡红色胶状物，将其在120g硅胶(40-65μm筛孔，3.5cm直径柱)上进行快速色谱，用10％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，收集20-mL级分。将级分21-32合并并且蒸发，得到2.18g粗产物。通过HPLC(15-30μm筛孔硅胶，50cm×50mm柱，流速70mL/分钟)进一步纯化，用7.5％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，得到1.62g(32％)标题化合物，R_T 25分钟，为淡黄色胶状物，

UV(MeOH)284(ε＝28，173)，207(ε＝16，884)nm；IR(CHCl₃)1708，1651，1628cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ 0.006(6H，s)，0.80，3H，s)，0.88(9H，s)，1.16(1H，t，J＝7.6Hz)，1.28(6H，重叠t，J＝7Hz)，1.67-1.78，(6H，m)，2.16(1H，t，J＝9Hz)，3.00，(1H，dd，J＝6，16，Hz)，3.35(1H，dd，J＝16，4Hz)，4.02(1H，s)，4.16(4H，重叠q，J＝7Hz)，5.75(1H，d，J＝16Hz)，5.84(1H，d，J＝15Hz)，6.17(1H，d，J＝11Hz)，6.88(1H，dt，J＝16，6Hz)，7.50(1H，dd，J＝11，15，Hz)；MS(EI)m/z504(M⁺，23)。分析计算C₂₉H₄₈O₅Si：C，69.00；H，9.58；Si，5.56。实测值：C，68.94；H，9.69；Si，5.67。

[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-5-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]壬二酸二乙酯

在室温和大气压下，将搅拌的1.009g(2.0mmol)[1R-[1α(2E，4E，7E)，3aβ，4α，7aα]]-5-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]-2，4，7-壬三烯二酸二乙酯的50mL乙酸乙酯溶液经200mg10％钯炭氢化直至氢吸收停止(2.5小时吸收140mL氢气)。将混合物经硅藻土垫过滤，将其用4×50mL乙酸乙酯洗涤，并且将合并的滤液和洗涤液蒸发，得到1.07g无色油状物。通过快速色谱在60g硅胶(40-65μm筛孔，3.5cm直径柱)上纯化，用12％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，收集20-mL级分。将级分7-12合并并且蒸发，得到964mg(94％)标题化合物，为无色油状物：

IR(CHCl₃)1726cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ 0.00(3H，s)，0.01(3H，s)，0.87(9H，s)，0.88(3H，s)，1.27(6H，t，J＝7Hz)，1.28-1.90(21H，m)，2.25(4H，br t)，3.98(1H，s)，4.11(4H，q，J＝7Hz)；MS(FAB)m/z 511(M⁺+1，100)。分析计算C₂₉H₅₄O₅Si：C，68.11；H，10.66；Si，5.50。实测值：C，68.21；H，10.85；Si，5.43。

[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]-2，10-二甲基-2，10-十一烷二醇

在冷却(冰浴)下，在搅拌的868mg(1.7mmol)[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-5-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]壬二酸二乙酯的12mL无水THF溶液中滴加入5.0mL(15mmol)3.0M甲基溴化镁的醚溶液。将混合物在室温下搅拌45分钟，冷却至5℃，并且通过滴加入3.0mL饱和的NH₄Cl猝灭。泡沫减少后，加入15mL乙酸乙酯和15mL饱和的NH₄Cl，继续搅拌20分钟，并且将混合物倾倒入100mL乙酸乙酯和50mL饱和的NH₄Cl中。收集有机相并且将水相用3×60mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物用2×100mL50％盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且蒸发，得到814mg无色胶状物，将其通过快速色谱在100g硅胶(40-65μm筛孔，3.5cm直径柱)上纯化，用50％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，收集20-mL级分。将级分19-20合并并且蒸发，高真空干燥(17小时)后，得到763mg(93％)标题化合物，为无色泡沫状物：

IR(CHCl₃)3608cm^-1；¹HNMR(CDCl₃)δ 0.00(6H，s)，0.88(9H，s)，0.90(3H，s)，1.20(12H，s)，1.23-1.90(27H，m)，3.99(1H，s)；MS(EI)m/z 482(3，M⁺)。分析计算C₂₉H₅₈O₃Si：C，72.14；H，12.11；Si，5.82。实测值：C，72.18；H，11.99；Si，5.69。

[1S-(1α，3aβ，4α，7aα)]八氢-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-5-甲基己基]-7a-甲基-4H-茚-4-醇

在搅拌的700mg(1.45mmol)[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]-2，10-二甲基-2，10-十一烷二醇的5mL THF和15mL CH₃CN溶液(包含在Teflon瓶中)中加入3.0mL约30％氟硅酸水溶液(根据A.S.Pilcher和P.DeShong，J.Org.Chem.，1993，58，5130制备)并且在氩气下，将混合物在室温下搅拌1.0小时。然后，加入4批2.0-mL氟硅酸溶液，每批间隔1小时，总计11mL试剂和5小时的反应时间。将反应混合物小心倾倒入125mL乙酸乙酯和75mL饱和的KHCO₃水溶液的混合物中。泡沫减少后，收集有机相并且将水相用3×75mL乙酸乙酯反萃取。将有机萃取物用125mL 50％盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且蒸发，得到534mg胶状物，将其通过快速色谱在70g硅胶(40-65μm筛孔，3.5cm直径柱)上纯化，用70％乙酸乙酯作为洗脱液，收集20-mL级分。将级分17-30合并，过滤并且蒸发，并且将残留物在高真空下保持4小时，得到458mg(85％)标题化合物，为无色泡沫状物：

IR(CHCl₃)3608cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ 0.93(3H，s)，1.21(12H，s)，1.24-1.60(24H，m)，1.79-1.95(4H，m)，4.07(1H，s)；MS(FAB)m/z 369(M⁺+H)。

[1S-(1α，3aβ，7aα)]八氢-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-5-甲基己基]-7a-甲基-4H-茚-4-酮

在搅拌的400mg(1.08mmol)[1S-(1α，3aβ，4α，7aα)]八氢-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-5-甲基己基]-7a-甲基-4H-茚-4-醇的8.0mL二氯甲烷溶液中加入1.30g(3.45mmol)重铬酸吡啶鎓并且将混合物在室温下搅拌4.75小时。用20mL二异丙醚稀释，再搅拌15分钟并且经硅藻土垫过滤。将硅藻土用4×40mL二异丙醚洗涤并且将合并的滤液和洗涤液蒸发，得到405mg淡黄色胶状物，将其通过快速色谱在70g硅胶(40-65μm筛孔，3.5cm直径柱)上纯化，用75％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，收集20-mL级分。将级分17-30合并并且蒸发，得到无色胶状物，将其在高真空下保持4.5小时，得到372mg(94％)标题化合物，为无色胶状物：

；IR(CHCl₃)3608，1706cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ0.63(3H，s)，1.22(12H，s)，1.30-2.10(22H，m)，2.20-2.28(2H，m)，2.45(1H，dd，J＝7.6，11Hz)；MS m/z 348(M⁺-18)。

[1S-(1α，3aβ，7aα)]八氢-7a-甲基-1-[5-甲基-1-[4-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]戊基]-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]己基]-4H-茚-4-酮

在搅拌的366.6mg(1.0mmol)[1S-(1α，3aβ，7aα)]八氢-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-5-甲基己基]-7a-甲基-4H-茚-4-酮的10.0mL二氯甲烷溶液中加入1.25mL(8.5mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑并且在氩气下，将混合物在室温下搅拌4.25小时。用7.0mL水稀释，再搅拌15分钟，并且倾倒入75mL乙酸乙酯和50mL 50％盐水的混合物中。收集有机相并且将水相用3×50mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物用3×75mL 50％盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且蒸发，得到无色油状物，将其通过快速色谱在65g硅胶(40-65μm筛孔，3.5cm直径柱)上纯化，用20％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，收集20-mL级分。将级分5-7合并，浓缩至约5mL，通过0.45μm过滤器(Millex-HV)过滤并且蒸发，得到无色油状物，将其在高真空下保持18小时，得到469mg(91％)标题化合物：

c＝0.87)；IR(CHCl₃)：1706cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ 0.01(18H，s)，0.63(3H，s)，1.20(6H，s)，1.21(6H，s)，1.26-1.49(14H，m)，1.50-2.10(8H，m)，2.21-2.31(2H，m)，2.46(1H，dd，J＝12，11Hz)；MS(EI)m/z 495(M⁺-15)。分析计算C₂₉H₅₈O₃Si₂：C，68.17；H，11.44；Si，10.99。实测值：C，68.19；H，11.41；Si，11.07。

(1α，3β，5Z，7E)-21-(3-羟基-3-甲基丁基)-9，10-开环胆甾-5，7，10，(19)-三烯-1，3，25-三醇

在搅拌的、冷的(-78℃)571mg(1.0mmol)试剂[3R-(3α，5β，Z)]-[3，5-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]氧化二苯基膦的6.0mL无水THF溶液中加入0.65mL(1.04mmol)1.6M正-丁基锂的己烷溶液。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌10分钟，用在2.5mL无水THF中的204.4mg(0.40mmol)[1R-(1α，3aβ，7aα)]八氢-7a-甲基-1-[5-甲基-1-[4-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]戊基]-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]己基]-4H-茚-4-酮处理，并且在-78℃下搅拌3小时。将混合物温至室温，搅拌15分钟并且用15mL 1N罗谢尔盐溶液和1N KHCO₃溶液的1:1混合物猝灭。10分钟后，将混合物倾倒入70mL乙酸乙酯和40mL 1N罗谢尔盐溶液和1N KHCO₃溶液的1:1混合物中。将有机相分离并且将水相用3×70mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物用100mL 10％盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且蒸发，得到760mg无色胶状物，将其通过快速色谱在60g硅胶(40-65μm筛孔，3.5cm直径柱)上纯化，用5％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，收集15mL级分。将级分5-10合并并且蒸发，得到304mg无色胶状物。将后者溶于4.0mL THF中，用5.0mL 1.0M四-正-丁基氟化铵的THF溶液处理，并且将溶液在氩气、室温下搅拌42小时。用15mL水稀释，搅拌15分钟，并且倾倒入75mL乙酸乙酯和50mL 10％盐水的混合物中。将有机相分离并且将水相用3×70mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物用5×100mL水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到186mg半固体，将其通过快速色谱在50g硅胶(40-65μm筛孔，3.5cm直径柱)上纯化，用7.5％在乙酸乙酯中的2-丙醇作为洗脱液，收集15-mL级分。将级分11-29合并并且蒸发。将残留物溶于20mL无水甲酸甲酯中并且将溶液通过0.4μm过滤器过滤。将滤液蒸发，得到154mg标题化合物，为无色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ 0.54(3H，s)，1.21(12H，s)，1.2-2.0(27H，m)，2.20(2H，m)2.48(1H，d，J＝12Hz)，2.25(2H，m)，2.82(1H，s)，4.06(1H，br s)4.10(1H，br s)，5.85(1H，d，J＝12Hz)，6.30(1H，d，J＝12Hz)；MS(FAB)m/z 490.4(M⁺，30)。

实施例3

合成1，25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)胆骨化醇

(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-(5-甲基-1-亚甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基)-八氢-茚

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入1.78g(4.510mmol)6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-甲基-庚-6-烯-2-醇和15mL二氯甲烷。滴加入1.98mL(13.53mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌2小时。加入15mL水并且将混合物搅拌10分钟。将产生的混合物通过加入100mL水溶解。将水层用50mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到2.037g(96％)产物，为无色油状物。

2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙烷甲酸乙酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的100mL圆底烧瓶中装入1.275g(2.731mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-(5-甲基-1-亚甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基)-八氢-茚、25mgRh₂(OAc)₄和10mL二氯甲烷。在室温下滴加入935mg(8.202mmol)重氮基乙酸乙酯的20mL二氯甲烷溶液(5mL/小时)。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩并且将剩余的残留物在柱(100cm³)上进行色谱，应用二氯甲烷作为流动相，得到1.236g(82％)产物，为异构体混合物。

2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷甲酸乙酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入1.236g(2.235mmol)2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙烷甲酸乙酯、4mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵和4mL四氢呋喃。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过加入100mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(2:1)和50mL盐水萃取5次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发，得到1.081g产物，为无色油状物(将产物用于下一反应而无需纯化)。

5-{1-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-羟基甲基-环丙基}-2-甲基-戊-2-醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入粗(约2.2mmol)2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷甲酸乙酯和6mL四氢呋喃。滴加入6mL 1M在四氢呋喃中的氢化锂铝并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将烧瓶置于冰浴中并且滴加入5mL水。通过加入50mL饱和的氯化铵溶液、50mL水和25mL 1M H₂SO₄使混合物溶解，用50mL乙酸乙酯萃取三次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将残留物经硅胶(350cm³)纯化，应用己烷:乙酸乙酯(2:1、1:1)，得到876mg(90％)产物，为异构体混合物。

2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷甲醛

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入575mg(2.667mmol)氯铬酸吡啶鎓、650mg硅藻土和12mL二氯甲烷。滴加入在4mL二氯甲烷中的562mg(1.128mmol)5-{1-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-羟基甲基-环丙基}-2-甲基-戊-2-醇并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过具有硅胶(50cm³)和硅藻土(3cm)的柱过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1、3:1)。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到550mg产物，为黄色油状物(将产物用于下一反应而无需纯化)。

3-[2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙基]-丙烯酸乙酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入15mL甲苯和4.5mL 1M在四氢呋喃中的叔丁醇钾。在约5℃下，滴加入在0.5mL甲苯中的1.005g(4.482mmol)膦酸乙酸三乙酯。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将混合物冷却至-15℃并且加入在4mL甲苯中的粗(约1.281mmol)2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷甲醛并且在-10℃下继续搅拌4小时。将反应混合物用50mL饱和的氯化铵溶液猝灭并且用50mL乙酸乙酯稀释并且将无机层用50mL乙酸乙酯萃取两次，用25mL盐水洗涤，干燥并且蒸发。将残留物经硅胶(150cm³)纯化，应用己烷:乙酸乙酯(5:1、3:1)作为流动相，得到518mg(80％两步)产物，为异构体混合物。

5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-9-羟基-5，9-二甲基-癸酸乙酯

在环境温度和氢气压下，将550mg(1.085mmol)3-[2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙基]-丙烯酸乙酯经200mg 10％在4mL乙醇中的Pd/C氢化。通过TLC(己烷:乙酸乙酯-3:1)监控反应。16小时后，将催化剂过滤并且将溶剂蒸发。将残留物经硅胶(100cm³)纯化，应用己烷:乙酸乙酯(10:1、8:1、3:1)作为流动相，得到549mg(99％)产物，为无色油状物(异构体混合物)。

6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6，10-三甲基-十一烷-2，10-二醇

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入1.099mg(2.151mmol)5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-9-羟基-5，9-二甲基-癸酸乙酯和15mL乙醚。将溶液在冰水浴中冷却并且滴加入4.10mL(12.792mmol)3.12M甲基溴化镁的乙醚溶液。加入完成后，将混合物在室温下搅拌3.5小时，然后在冰浴中再次冷却。滴加入10mL饱和的氯化铵溶液。将产生的沉淀通过加入50mL水溶解。将水层用50mL乙酸乙酯反萃取三次。将合并的醚层经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(200cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(3:1、2:1、1:1)作为流动相。将混合物级分重复进行色谱(200cm³)，得到1.017g(95％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：3.98(1H，br s)，2.00-1.95(1H，m)，1.84-1.73(1H，m)，1.66-1.63(1H，m)，1.60-1.47(4H，m)，1.43-1.30(11H，m)，1.29-1.14(8H，m)，1.20(12H，s)，1.04(3H，s)，0.90(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：71.07，71.05，69.67，57.05，53.05，45.03，44.98，43.82，41.63，39.87，39.37，39.31，34.44，29.45，29.39，29.36，29.33，25.89，23.09，22.87，21.99，18.47，18.11，17.97，17.86，16.78，-4.69，-5.04

MS HRES计算 C₃₀H₆₀O₃Si [M+Na]⁺ 519.4204

实测值：[M+Na]⁺ 519.4203

6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6，10-三甲基-十一烷-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入884mg(1.779mmol)6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6，10-三甲基-十一烷-2，10-二醇和10mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵。将反应混合物在70℃下搅拌48小时。(24小时后，加入新部分的5mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵)。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(175cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(2:1、1:1)作为流动相，得到590mg(87％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：4.07(1H，br s)，2.02(1H，br d，J＝12.6Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.64-1.16(24H，m)，1.21(12H，s)，1.06(3H，s)，0.91(3H，s)

(1R，3aR，4S，7aR)-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1，5-二甲基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入1.745g(4.638mmol)重铬酸吡啶鎓、2.00g硅藻土和15mL二氯甲烷。滴加入在4mL二氯甲烷中的590mg(1.542mmol)6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6，10-三甲基-十一烷-2，10-二醇并且将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物通过具有硅胶(50cm³)和硅藻土(3cm)的柱过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯(2:1、1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到577mg(98％)酮。

(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1，5-二甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入577mg(1.516mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1，5-二甲基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮和10mL二氯甲烷。滴加入1.80mL(12.269mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌2小时30分钟。通过加入100mL水将产生的混合物溶解。将水层用50mL乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将残留物经硅胶(50cm³)纯化，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相，得到739mg(93％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：2.42(1H，dd，J＝9.9，7.3Hz)，2.30-2.13(3H，m)，2.04-1.50(9H，m)，1.42-1.14(11H，m)，1.21(6H，s)，1.20(6H，s)，0.90(3H，s)，0.73(3H，s)，0.11(9H，s)，0.10(9H，s)

1，25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入700mg(1.201mmol)(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和5mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.75mL(1.200mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌25分钟并且滴加入在1mL四氢呋喃中的300mg(0.571mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1，5-二甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌5小时，然后除去浴并且将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取4次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(20:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约430mg)，将其用5mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。将油状物在乙酸甲酯中结晶，得到183mg(62％)产物。

UV λmax(EtOH)：213nm(ε 14606)，264nm(ε 17481)

¹H NMR(CDCl₃)：6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，5.97(1H，d，J＝11.3Hz)，5.23(1H，d，J＝1.3Hz)，4.86(1H，d，J＝4.7Hz)，4.75(1H，d，J＝1.7Hz)，4.54(1H，d，J＝3.8Hz)，4.20-4.16(1H，m)，4.05(1H，s)，4.04(1H，s)，4.01-3.96(1H，m)，2.77(1H，br d，J＝11.7Hz)，2.35(1H，br d，J＝11.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝13.5，5.2Hz)，2.01-1.94(2H，m)，1.83-1.78(1H，m)，1.68-1.52(6H，m)，1.48-1.05(16H，m)，1.06(12H，s)，0.86(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：149.41，139.87，135.74，122.37，117.81，109.72，68.72，68.69，68.34，65.07，56.64，56.05，46.17，44.85，44.79，43.11，40.53，40.12，39.56，38.89，29.48，29.45，29.18，28.34，23.15，22.98，21.89，21.59，18.07，17.56，14.70

MS HRES计算 C₃₃H₅₆O₄ [M+Na]⁺ 539.4071

实测值：[M+Na]⁺ 539.4066

实施例4

合成1，25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-19-降-胆骨化醇

1，25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入1.023g(1.792mmol)(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷和5mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入1.12mL(1.792mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌25分钟并且加入在1mL四氢呋喃中的350mg(0.667mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1，5-二甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌5小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取4次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(30:1和10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约500mg)，将其用6mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入新部分的3mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵并且将混合物搅拌22小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到285mg(85％)产物，为白色固体。

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 33019)，251nm(ε 38843)，261nm(ε 26515)

¹H NMR(CDCl₃)：6.29(1H，d，J＝11.1Hz)，5.83(1H，d，J＝11.1Hz)，4.12-4.09(1H，m)，4.06-4.00(1H，m)，2.80-2.71(2H，m)，2.47(1H，dd，J＝13.3，3.1Hz)，2.23-2.17(2H，m)，2.05-1.91(3H，m)，1.78(1H，ddd，J＝13.1，8.3，3.1Hz)，1.67-1.16(24H，m)，1.21(12H，s)，0.89(3H，s)，0.63(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：142.76，131.16，123.67，115.63，71.04，67.38，67.15，57.18，56.69，46.73，44.97，44.92，44.66，42.20，41.15，39.70，39.54，39.37，37.22，29.44，29.39，29.36，28.90，23.48，23.14，22.41，21.97，18.44，17.95，15.12

MS HRES计算 C₃₂H₅₆O₄ [M+Na]⁺ 527.4071

实测值：[M+Na]⁺ 527.4073

实施例5

合成1α-氟-25-羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-胆骨化醇

1α-氟-25-羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入680mg(1.445mmol)(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和5mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.9mL(1.44mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌25分钟并且滴加入在1mL四氢呋喃中的300mg(0.571mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1，5-二甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(30:1和10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约399mg)，将其用5mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯:己烷(2:1和3:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到243mg(82％)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：208nm(ε 16024)，242nm(ε 14965)，270nm(ε 15024)

¹H NMR(CDCl₃)：6.39(1H，d，J＝11.1Hz)，6.01(1H，d，J＝11.3Hz)，5.38(1H，s)，5.13(1H，ddd，J＝49.9，6.8，3.7Hz)，5.09(1H，s)，4.25-4.18(1H，m)，2.82-2.77(1H，m)，2.61(1H，dd，J＝13.3，3.7Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.3，7.6Hz)，2.22-2.13(1H，m)，2.07-1.94(3H，m)，1.76-1.15(24H，m)，1.21(12H，s)，0.89(3H，s)，0.63(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：143.30，143.06(d，J＝16.7Hz)，131.40，125.47，117.37，114.71(d，J＝9.9Hz)，91.53(d，J＝172.6Hz)，71.05，71.05，66.53，66.47，57.17，56.74，46.89，44.96，44.90，41.17，40.87，40.67，39.67，39.51，39.36，29.41，29.35，29.07，23.56，23.11，22.37，21.90，18.43，17.94，15.05

实施例6

合成(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)胆骨化醇

(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-亚甲基-丙基]-7a-甲基-八氢-茚

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器和氮气吹扫的250mL圆底烧瓶中装入17.53g(51.77mmol)3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-3-烯-1-醇和75mL二氯甲烷。加入7.05g(103.54mmol)咪唑，然后加入9.36g(62.124mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。将混合物搅拌2.5小时。

然后，将混合物用100mL水稀释并且用50mL二氯甲烷萃取4次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(400cm³)上进行色谱，应用己烷、己烷:乙酸乙酯(50:1，25:1)作为流动相并且收集约40mL级分，得到22.32g(95％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：4.87(1H，s)，4.80(1H，s)，4.02(1H，br s)，3.67(2H，t，J＝7.3Hz)，2.34-2.14(2H，m)，2.06-2.00(1H，m)，1.85-1.27(9H，m)，1.20-1.08(2H，m)，0.89(18H，s)，0.79(3H，s)，0.05(6H，s)，0.02(3H，s)，0.01(3H，s)。

2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙烷甲酸乙酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入10.00g(22.08mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-亚甲基-丙基]-7a-甲基-八氢-茚、200mg Rh₂(OAc)₄和40mL二氯甲烷。在室温下，滴加入5.304g(46.486mmol)重氮基乙酸乙酯的30mL二氯甲烷溶液(12mL/小时)。将反应混合物真空浓缩并且将剩余的残留物在柱(200cm³)上过滤，应用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为流动相。将溶剂蒸发并且将油状残留物在柱(250cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(25:1、10:1和5:1)作为流动相，得到8.44g(71％)产物，为异构体混合物。

{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-甲醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入4.140g(7.682mmol)2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙烷甲酸乙酯和20mL二氯甲烷。将反应混合物冷却至-70℃并且在45分钟滴加入10.0mL(15.0mmol)1.5M在甲苯中的DIBAL-H。将反应在-70℃下搅拌1小时，然后滴加入5mL氯化铵饱和溶液。

通过加入100mL水和50mL 1N HCl将混合物溶解，用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(200cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1、3:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到3.610g(94％)产物(异构体混合物)，为无色油状物。

2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙烷甲醛

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入6.074g(28.178mmol)氯铬酸吡啶鎓、7.00g硅藻土和100mL二氯甲烷。滴加入在10mL二氯甲烷中的6.970g(14.027mmol){2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-甲醇并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过具有硅胶(200cm³)和硅藻土(2cm)的柱过滤并且应用二氯甲烷作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物(约5.71g)。将产物用于下一反应而无需纯化。

3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-丙烯酸乙酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入80mL甲苯和35.0mL(35.0mmol)1M在四氢呋喃中的叔丁醇钾。在约5℃下，滴加入在5mL甲苯中的7.850g(35.015mmol)膦酸乙酸三乙酯。将混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物冷却至-15℃并且加入在5mL甲苯中的粗(约11.54mmol)2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙烷甲醛并且在-10℃下继续搅拌3小时。将反应混合物用10mL饱和的氯化铵水溶液猝灭，用100mL饱和的氯化铵溶液稀释并且用50mL甲苯、然后用50mL乙酸乙酯萃取4次。将有机层用50mL盐水洗涤，干燥并且蒸发。将残留物经硅胶(200cm³)纯化，应用己烷:乙酸乙酯(20:1)作为流动相，得到5.750g(88％)产物(异构体混合物)。

7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-5-甲基-庚酸乙酯

在室温和氢气压下，将5.750g(10.177mmol)3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-丙烯酸乙酯经1.60g 10％在40mL乙醇中的Pd/C氢化。反应通过TLC(己烷:乙酸乙酯-50:1)监测。18小时后，将催化剂过滤并且将溶剂蒸发。将残留物经硅胶(300cm³)纯化，应用己烷:乙酸乙酯(100:1、50:1、20:1)作为流动相，得到5.150g(89％)产物(异构体混合物)。

8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-辛-2-醇

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入5.110g(8.980mmol)7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-5-甲基-庚酸乙酯和80mL乙醚。将溶液在冰-水浴中冷却并且滴加入17.4mL(54.3mmol)3.12M甲基溴化镁的乙醚溶液。加入完成后，将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后在冰浴中再次冷却。滴加入10mL氯化铵饱和溶液。通过加入50mL氯化铵饱和溶液将产生的沉淀溶解。将水层用100mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将产物用于下一反应而无需进一步纯化。

3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛-1，7-二醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入粗(约8.98mmol)8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-辛-2-醇、10mL四氢呋喃和15.0mL(15.0mmol)1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(400cm³)上进行4次色谱，应用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为流动相，得到：1^st-1.456g(低极性差向异构体)；2^nd-0.852g(差向异构体混合物)；3^rd-1.132g(更高极性差向异构体)；所有产物3.440g(88％两步)。

低极性差向异构体：(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛-1，7-二醇

¹H NMR(CDCl₃)：3.90(1H，br s)，3.67(2H，br t，J＝8.1Hz)，2.06-1.99(1H，m)，1.87-1.50(4H，m)，1.73(2H，t，J＝7.9Hz)，1.40-1.06(14H，m)，1.22(6H，s)，1.06(3H，s)，0.95(3H，s)，1.95-0.82(1H，m)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：71.03，69.58，59.79，57.32，52.99，44.78，43.81，41.64，41.58，40.26，38.68，34.37，29.48，29.36，25.86，23.49，22.78，21.72，18.18，18.09，17.78，16.78，-4.70，-5.07

MS HRES计算 C₂₆H₅₂O₃Si [M+Na]⁺ 463.3578

实测值：[M+Na]⁺ 463.3580

更高极性差向异构体：(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛-1，7-二醇

¹H NMR(CDCl₃)：3.99-3.97(1H，m)，3.65-3.61(2H，m)，1.97(1H，br d，J＝12.3Hz)，1.84-1.72(1H，m)，1.66-1.50(6H，m)，1.45-1.15(14H，m)，1.21(6H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.87(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.02(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：71.05，69.57，59.47，57.46，53.02，44.87，43.90，41.83，41.61，39.99，38.93，34.37，29.43，29.42，25.87，23.42，22.84，22.12，18.57，18.09，17.81，16.79，-4.69，-5.06

MS HRES计算 C₂₆H₅₂O₃Si [M+Na]⁺ 463.3578

实测值：[M+Na]⁺ 463.3575

(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入1.572g(7.292mmol)氯铬酸吡啶鎓、1.60g硅藻土和25mL二氯甲烷。滴加入在6mL二氯甲烷中的1.607g(3.646mmol)(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛-1，7-二醇并且将混合物在室温下搅拌1小时45分钟并且加入另外部分的300mg(1.392mmol)氯铬酸吡啶鎓。将反应再搅拌1小时15分钟。将反应混合物通过具有硅胶(50cm³)和硅藻土(1cm)的柱过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1)。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到1.58g产物，为黄色油状物。将产物用于下一反应而无需进一步纯化。

(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入1.58g(3.601mmol)(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛和30mL甲醇。加入在3mL甲醇中的1.416g(7.37mmol)1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯并且将产生的混合物在冰浴中冷却。加入1.416g(10.245mmol)碳酸钾并且将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。加入100mL水并且将混合物用80mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(250cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(7:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到1.310g(83％，2步)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：3.98(1H，br s)，2.28(2H，d，J＝2.1Hz)，1.95-1.91(2H，m)，1.78(1H，dt，J＝13.4，3.8Hz)，1.68-1.62(1H，m)，1.58-1.48(6H，m)，1.44-1.17(15H，m)，1.22(6H，s)，1.04(3H，s)，1.00(3H，s)，0.93-0.83(1H，m)，0.88(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：83.09，71.03，69.84，69.64，56.68，52.95，44.80，43.71，41.31，40.21，39.28，34.33，29.44，29.29，28.80，25.85，22.74，22.69，22.18，18.14，18.05，17.73，16.68，-4.77，-5.13

MS HRES计算 C₂₇H₅₀O₂Si [M+Na]⁺ 457.3472

实测值：[M+Na]⁺ 457.3473

(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(1S)-1，5-二甲基-1-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入1.300g(2.990mmol)(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇和25mL二氯甲烷。滴加入2.00mL(13.63mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌1小时。

加入100mL水并且将混合物用80mL己烷萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(25:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到1.409g(93％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：3.98(1H，br s)，2.27(2H，d，J＝2.9Hz)，1.97-1.91(2H，m)，1.82-1.75(1H，m)，1.69-1.62(1H，m)，1.59-1.50(2H，m)，1.42-1.20(12H，m)，1.20(6H，s)，1.05(3H，s)，1.00(3H，s)，0.93-0.85(1H，m)，0.88(9H，s)，0.10(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氟-6，10-二甲基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器和漏斗(具有冷却浴)的50mL两颈圆底烧瓶中装入1.390g(2.742mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(1S)-1，5-二甲基-1-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚和30mL四氢呋喃。将漏斗与装有六氟丙酮的容器连接并且冷却(丙酮，干冰)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入5.00mL(8.00mmol)1.6M在四氢呋喃中的正-丁基锂。30分钟后，加入六氟丙酮(将容器阀开启三次)。将反应在-70℃下搅拌2小时，然后加入5.0mL氯化铵饱和溶液。通过加入100mL氯化铵饱和溶液将混合物溶解并且用80mL乙酸乙酯萃取三次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物进行两次色谱以除去大量的聚合物化合物。第一次柱(100cm³)应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。第二次柱(100cm³)应用己烷:乙酸乙酯(25:1、15:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到1.959g无色油状物。将产物用于下一反应而无需进一步纯化。

(6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入粗(约2.74mmol)(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氟-6，10-二甲基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇和12.0mL(12.0mmol)1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵并且将反应在70℃下搅拌。18小时后，加入新部分的5.0mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵。将反应混合物在70℃下再搅拌80小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次并且经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(200cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(3:1、2:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发。将残留物在己烷-乙酸乙酯中结晶，得到917mg(69％，两步)产物，为白色晶体。

m.p.146-147℃

¹H NMR(CDCl₃)：4.08(1H，br s)，2.45(1H，AB，J＝17Hz)，2.36(1H，AB，J＝17Hz)，1.98-1.92(1H，m)，1.85-1.74(2H，m)，1.67-1.18(18H，m)，1.25(6H，s)，1.07(3H，s)，1.02(3H，s)

MS HRES计算 C₂₄H₃₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 509.2461

实测值：[M+Na]⁺ 509.2459

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入300mg(0.617mmol)(6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入696mg(1.851mmol)重铬酸吡啶鎓和710mg硅藻土并且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过具有硅胶(50cm³)和硅藻土(2cm)的柱过滤，并且应用二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到黄色油状物。将产物用于下一反应而无需进一步纯化。

(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入1.798g(3.084mmol)(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和12mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入1.9mL(3.04mmol)1.6M在四氢呋喃中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的粗(约0.617mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌5小时，然后除去浴并且将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(5:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(293mg)，将其用5mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌40小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到190mg(50％三步)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：205.50nm(ε 16586)，266.00nm(ε 14319)

¹H NMR(CDCl₃)：6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.23(1H，br s)，6.00(1H，d，J＝11.1Hz)，5.32(1H，s)，4.98(1H，s)，4.43(1H，dd，J＝7.7，4.3Hz)，4.25-4.20(1H，m)，2.82-2.79(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝13.1，3.1Hz)，2.44(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.37(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.2，6.2Hz，)，2.06-1.87(4H，m)，1.72-1.36(11H，m)，1.26-1.21(1H，m)，1.24(6H，s)，0.99(3H，s)，0.64(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：147.48，142.29，133.16，124.72，121.32(q，J＝287.1Hz)，117.59，11.68，90.08，72.62，71.39，70.73，66.89，57.28，56.52，46.65，45.18，43.20，42.81，41.04，40.89，40.03，29.79，29.35，28.95，23.45，22.86，22.60，21.84，17.77，14.93

MS HRES计算 C₃₃H₄₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 643.3192

实测值：[M+Na]⁺ 643.3192

实施例7

合成(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-降-胆骨化醇

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入585mg(1.207mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮和10mL二氯甲烷。滴加入1.5mL(10.2mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌3小时。加入150mL乙酸乙酯并且将混合物用50mL水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到660mg(87％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：2.44-2.39(3H，m)，2.32-2.16(2H，m)，2.10-1.99(2H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.77-1.56(4H，m)，1.38-1.19(7H，m)，1.20(6H，s)，1.03(3H，s)，0.74(3H，s)，0.28(9H，s)，0.10(9H，s)

(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入618mg(1，083mmol)(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.67mL(1.07mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且加入在1.5mL四氢呋喃中的335mg(0.532mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌5小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取4次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷∶乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约440mg)，将其用10mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌29小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到308mg(95％)产物，为白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{26}=+38.8c=0.42,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 29530)，252nm(ε 33645)，261nm(ε 23156)

¹H NMR(CDCl₃)：6.28(1H，d，J＝11.3Hz)，5.83(1H，d，J＝11.1Hz)，4.12-4.09(1H，m)，4.05-4.01(1H，m)，2.80-2.72(2H，m)，2.46(1H，dd，J＝13.4，3.0Hz)，2.42(1H，AB，J＝16.8Hz)，2.36(1H，AB，J＝16.8Hz)，2.22-2.16(2H，m)，2.04-1.86(6H，m)，1.80-1.38(17H，m)，1.23(6H，s)，0.99(3H，s)，0.63(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：142.13，131.41，123.55，121.36(q，J＝286.9Hz，115.88，72.40，71.40，67.40，67.15，27.19，56.47，46.50，44.44，43.40，41.94，40.91，40.83，39.97，37.09，29.65，29.29，29.26，28.79，23.35，22.79，22.60，21.81，17.79，15.00

MS HRES计算 C₃₂H₄₆F₆O₄ [M+Na]⁺631.3192

实测值：[M+Na]⁺ 631.3191

实施例8

合成(20S)-1α-氟-25-羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆骨化醇

(20S)-1α-氟-25-羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入495mg(1.052mmol)(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.65mL(1.04mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的300mg(0.477mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约429mg)，将其用10mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯:己烷(1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到274mg(92％)产物，为白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+27.0c=0.50,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：212nm(ε 34256)，243nm(ε 15866)，271nm(ε 16512)

¹H NMR(CDCl₃)：6.38(1H，d，J＝11.3Hz)，6.01(1H，d，J＝11.3Hz)，5.38(1H，s)，5.13(1H，ddd，J＝49.9，6.6，3.6Hz)，5.09(1H，s)，4.23-4.19(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝12.0，3.5Hz)，2.61(1H，dd，J＝13.3，3.7Hz)，2.43(1H，AB，J＝16.9Hz)，2.36(1H，AB，J＝16.9Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.4，7.9Hz)，2.24-2.15(1H，m)，2.04-1.92(3H，m)，1.73-1.35(17H，m)，1.26-1.21(1H，m)，1.24(6H，s)，0.99(3H，s)，0.64(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：142.97(d，J＝16.8Hz)，142.69，131.68(d，J＝2.2Hz)，125.37，121.34(q，J＝286.9Hz)，117.63，114.99(d，J＝10.0Hz)，91.61(d，J＝172.4Hz)，90.07，72.62，71.38，66.56(d，J＝6.0Hz)，57.26，56.53，46.68，44.91，43.31，40.97，40.89，40.68(d，J＝20.6Hz)，40.01，29.67，29.28，28.98，23.43，22.81，22.60，21.78，17.79，14.96

MS HRES计算 C₃₃H₄₅F₇O₃ [M+Na]⁺ 645.3149

实测值：[M+Na]⁺ 645.3148

实施例9

合成(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-(2Z)-烯基)胆骨化醇

(3Z，6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇

在25mL圆底烧瓶中装入250mg(0.514mmol)(6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇、70mg 5％ Pd/CaCO₃、6.0mL己烷、2.4mL乙酸乙酯和0.23mL喹啉的乙醇溶液(由3.1mL乙醇和168μL喹啉制备)。将底物在环境温度和氢气压下氢化。反应通过TLC(己烷:乙酸乙酯-2:1)监测。7小时后，将催化剂过滤并且将溶剂蒸发。将残留物经硅胶(125cm³)纯化，应用己烷:乙酸乙酯(2:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到243mg(97％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.14-6.05(1H，m)，5.49(1H，d，J＝12.5Hz)，4.08(1H，br s)，2.83(1H，dd，J＝15.9，9.7Hz)，2.48-2.38(1H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.65-1.20(17H，m)，1.22(3H，s)，1.20(3H，s)，1.08(3H，s)，1.03-0.96(1H，m)，1.00(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：140.22，117.44，71.79，69.66，56.74，52.58，44.11，43.45，41.19，40.24，39.64，36.88，33.44，30.09，28.88，22.55，22.21，21.70，17.63，17.58，16.54

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入290mg(0.594mmol)(3Z，6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入700mg(1.861mmol)重铬酸吡啶鎓和750mg硅藻土并且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过具有硅胶(75cm³)和硅藻土(2cm)的柱过滤并且应用二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到黄色油状物。将产物用于下一反应而无需进一步纯化。

(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-(2Z)-烯基)胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入1.800g(3.088mmol)(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10.0mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入1.9mL(3.04mmol)1.6M在四氢呋喃中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的278mg(0.571mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌5小时(最后0.5小时在-20℃下)，然后除去浴并且将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(309mg)将其用5mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌22小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到192mg(54％，两步)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：204.08nm(ε 27522)，266.03nm(ε 20144)

¹H NMR(CDCl₃)：6.37(1H，d，J＝11.1Hz)，6.10(1H，ddd，J＝12.5，9.0，6.0Hz)，6.00(1H，d，J＝11.3Hz)，5.47(1H，d，J＝12.2Hz)，5.32(1H，s)，5.07(1H，br，s)，4.99(1H，s)，4.43(1H，dd，J＝7.8，4.2Hz)，4.25-4.20(1H，m)，2.85-2.79(2H，m)，2.59(1H，dd，J＝13.4，3.0Hz)，2.46(1H，dd，J＝16.4，4.9Hz)，2.31(1H，dd，J＝13.4，6.4Hz)，2.04-1.97(3H，m)，1.90(1H，ddd，J＝12.0，8.2，3.2Hz)，1.76-1.20(17H，m)，1.21(3H，s)，1.20(3H，s)，1.06-1.00(1H，m)，0，96(3H，s)，0.64(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：147.51，142.74，140.17，132.92，124.88，122.95(q，J＝286.9Hz)，122.80(q，J＝285.5Hz)，117.52，117.39，111.65，71.94，70.73，66.88，56.86，56.65，46.79，45.20，43.95，42.83，41.06，40.09，39.75，37.22，30.35，29.05，28.82，23.58，22.50，22.19，21.93，17.53，15.04

MS HRES计算 C₃₃H₄₈F₆O₄ [M+Na]⁺ 645.3349

实测值：[M+Na]⁺ 645.3350

实施例10

合成(20S)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆骨化醇

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入590mg(1.213mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和15mL二氯甲烷。滴加入1.4mL(9.5mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌4小时。加入150mL乙酸乙酯并且将混合物用50mL水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到726mg(95％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.07-5.99(1H，m)，5.41(1H，d，J＝11.4Hz)，2.52(2H，dd，J＝6.2，2.6Hz)，2.44-2.38(1H，m)，2.31-1.54(11H，m)，1.36-1.14(6H，m)，1.19(6H，s)，0.97(3H，s)，0.74(3H，s)，0.25(9H，s)，0.09(9H，s)

(20S)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入841mg(1，473mmol)(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.88mL(1.41mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且加入在1.5mL四氢呋喃中的369mg(0.585mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌5小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约560mg)，将其用8mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌8小时。加入新部分的7mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵并且将混合物搅拌40小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到327mg(92％)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：243.67nm(ε 36197)，252.00nm(ε 41649)，261.83nm(ε 28455)

¹H NMR(CDCl₃)：6.31(1H，d，J＝11.2Hz)，6.11(1H，ddd，J＝12.4，9.3，5.7Hz)，5.84(1H，d，J＝10.7Hz)，5.48(1H，d，J＝11.7Hz)，4.12(1H，br s)，4.05(1H，br s)，2.86-2.72(3H，m)，2.50-2.46(2H，m)，2.24-2.18(2H，m)，2.08-1.94(3H，m)，1.88-1.22(18H，m)，1.22(6H，s)，1.06-0.91(2H，m)，0.97(3H，s)，0.65(3H，s)

MS HRES计算 C₃₂H₄₈F₆O₄ [M+Na]⁺ 633.3349

实测值：[M+Na]⁺ 633.3348

实施例11

合成(20S)-1α-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

(20S)-1α-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入712mg(1.513mmol)(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.90mL(1.44mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的320mg(0.507mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物，将其用10mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌6小时30分钟。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯:己烷(1:1和2:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到300mg(95％)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：207.67nm(ε 20792)，242.33nm(ε 17972)，270.00nm(ε 18053)

¹H NMR(CDCl₃)：6.40(1H，d，J＝11.1Hz)，6.11(1H，ddd，J＝12.4，9.5，6.0Hz)，6.02(1H，d，J＝11.1Hz)，5.49(1H，d，J＝12.1Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，ddd，J＝49.5，7.2，4.2Hz)，5.10(1H，s)，4.23(1H，br s)，2.87-2.80(2H，m)，2.62(1H，br d，J＝12.1Hz)，2.48-2.43(1H，m)，2.31(1H，dd，J＝12.9，7.5Hz)，2.22-2.14(1H，m)，2.06-1.97(3H，m)，1.70-1.12(16H，m)，1.22(3H，s)，1.21(3H，m)，1.05-0.91(2H，m)，0.97(3H，s)，0.65(3H，s)

MS HRES计算 C₃₃H₄₇F₇O₃ [M+Na]⁺ 647.3305

实测值：[M+Na]⁺ 647.3304

实施例12

合成(20S)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

(3E，6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和具有氮气吹扫的冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入4.0mL(4.0mmol)1M在四氢呋喃中的氢化锂铝。将混合物冷却至0℃并且缓慢加入216mg(4.00mmol)甲醇钠，然后加入在4.0mL四氢呋喃中的300mg(0.617mmol)(6S)-1，1，1-三氟-6-([(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后冷却至0℃。加入1.0mL水、1.0mL 2N NaOH和20.0mL乙醚。将混合物在室温下搅拌30分钟，加入2.2g MgSO₄并且将混合物再搅拌15分钟。将悬浮液过滤并且将溶剂蒸发。将油状残留物在柱(100cm³和30cm³)上进行色谱，应用二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到279mg(93％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.32(1H，dt，J＝15.7，7.8Hz)，5.59(1H，15.7Hz)，4.09(1H，br s)，2.29(2H，d，J＝7.6Hz)，2.01(1H，br d，J＝3.3Hz)，1.86-1-75(2H，m)，1.63-1.04(18H，m)，1.21(6H，s)，1.09(3H，s)，0.98(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：137.07，119.81，71.52，69.54，69.57，57.20，52.53，44.16，43.50，42.29，41.43，40.10，40.04，33.39，29.33，29.29，23.01，22.17，21.69，17.86，17.51，16.58

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入274mg(0.561mmol)(6S，3E)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入704mg(1.871mmol)重铬酸吡啶鎓和740mg硅藻土并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶柱(100cm³)过滤，应用二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到253mg黄色油状物。将产物用于下一反应而无需进一步纯化。

(20S)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入1.765g(3.028mmol)(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10.0mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入1.8mL(2.88mmol)1.6M在四氢呋喃中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的253mg(0.520mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌5小时(最后0.5小时在-20℃下)，然后除去浴并且将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中，将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(60cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(304mg)，将其用5mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌21小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到176mg(54％，两步)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：204.50nm(ε 17846)，266.17nm(ε 16508)

¹H NMR(CDCl₃)：6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.32(1H，dt，J＝15.1，7.5Hz)，6.00(1H，d，J＝11.1Hz)，5.59(1H，d，J＝15.8Hz，5.33(1H，s)，4.99(1H，s)，4.53(1H，br s)，4.43(1H，dd，J＝7.7，4.3Hz)，4.25-4.00(1H，m)，2.81(1H，dd，J＝12.1，3.8Hz)，2.59(1H，dd，J＝13.3，2.9Hz)，2.34-2.29(3H，m)，2.05-1.96(3H，m)，1.93-1.87(1H，m)，1.71-1.21(17H，m)，1.21(6H，s)，1.12-1.05(1H，m)，0.95(3H，s)，0.66(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：147.48，142.53，136.92，133.05，124.83，122.39(q，J＝284.7Hz)，119.76，117.58，117.49，111，71，71.61，70.73，66.90，57.39，56.62，46.79，45.18，43.99，42.83，42.48，41.29，40.13，40.04，29.62，29.28，28.98，23.50，23.06，22.24，21.90，17.74，15.11

MS HRES计算 C₃₃H₄₈F₆O₄ [M+Na]⁺ 645.3349

实测值：[M+Na]⁺ 645.3346

实施例13

合成(20S)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆骨化醇

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入577mg(1.186mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和20mL二氯甲烷。滴加入1.5mL(10.2mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌5小时30分钟。加入150mL乙酸乙酯并且将混合物用50mL水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到710mg(95％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.21(1H，dt，J＝15.1，7.2Hz)，5.56(1H，d，J＝15.4Hz)，1.22-1.19(1H，m)，2.32-1.06(2H，m)，2.27(2H，d，J＝7.0Hz)，2.06-1.52(9H，m)，1.34-1.08(6H，m)，1.20(3H，s)，1.19(3H，s)，0.96(3H，s)，0.73(3H，s)，0.22(9H，s)，0.10(9H，s)

(20S)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入836mg(1，464mmol)(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.89mL(1.42mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且加入在1.5mL四氢呋喃中的360mg(0.571mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌5小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约440mg)，将其用10mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌26小时。加入新部分的2.5mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵并且将混合物再搅拌6小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到303mg(87％)产物，为白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{26}=+41.8c=0.44,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：244nm(ε 27480)，252nm(ε 32212)，262nm(ε 21694)

¹H NMR(CDCl₃)：6.33(1H，dt，J＝15.6，7.8Hz)，6.29(1H，d，J＝9.0Hz)，5.83(1H，d，J＝11.1Hz)，5.58(1H，d，J＝15.6Hz)，4.12-4.09(1H，m)，4.05-4.02(1H，m)，2.79-2.71(2H，m)，2.46(1H，dd，J＝13.2，3.0Hz)，2.29(2H，d，J＝7.5Hz)，2.20(2H，dd，J＝13.3，7.1Hz)，2.04-1.75(7H，m)，1.68-1.46(9H，m)，1.41-1.21(6H，m)，1.21(6H，s)，1.12-1.05(1H，m)，0.95(3H，s)，0.65(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：142.40，136.79，131.25，123.64，122.4(q，J＝286.96Hz)，119.83，115.76，71.59，67.42，67.18，57.33，56.56，46.64，44.52，44.04，42.40，42.02，41.24，40.10，40.01，37.13，29.54，29.26，28.83，23.39，23.07，22.25，21.87，17.79，15.17

MS HRES计算 C₃₂H₄₈F₆O₄ [M+Na]⁺ 633.3349

实测值：[M+Na]⁺ 633.3349

实施例14

合成(20S)-1α-氟-25-羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

(20S)-1α-氟-25-羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入521mg(1.107mmol)(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.69mL(1.10mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的324mg(0.514mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物，将其用8mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌9小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯:己烷(1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到305mg(95％)产物，为白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{26}=+29.3c=0.43,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：210nm(ε 13484)，243nm(ε 13340)，271nm(ε 13609)

¹H NMR(CDCl₃)：6.39(1H，d，J＝11.3Hz)，6.32(1H，dt，J＝15.6，7.6Hz)，6.01(1H，d，J＝11.3Hz)，5.58(1H，d，J＝15.8Hz)，2.39(1H，s)，5.13(1H，ddd，J＝49.9，6.3，3.8Hz)，5.09(1H，s)，4.21(1H，br s)，2.81(1H，dd，J＝11.8，3.5Hz)，2.61(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，2.32-2.28(3H，m)，2.23-2.15(1H，m)，2.04-1.93(3H，m)，1.70-1.48(9H，m)，1.41-1.21(8H，m)，1.21(6H，s)，1.12-1.05(1H，m)，0.95(3H，s)，0.65(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：142.95(d，J＝16.0Hz)，136.84，131.54，125.42，122.42(q，J＝286.9Hz)，119.78，117.53，114.96(d，J＝10.0Hz)，71.74，66.56(d，J＝6.0Hz)，57.35，56.61，46.82，44.91，44.04，42.40，41.29，40.69(d，J＝20.6Hz)，40.10，39.98，29.47，29.20，29.01，23.47，23.07，22.22，21.82，17.79，15.13

MS HRES计算 C₃₃H₄₇F₇O₃ [M+Na]⁺ 647.3305

实测值：[M+Na]⁺ 647.3302

实施例15

合成(20R)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆骨化醇

(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入1.558g(7.228mmol)氯铬酸吡啶鎓、1.60g硅藻土和20mL二氯甲烷。滴加入在10mL二氯甲烷中的1.440g(3.267mmol)(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛-1，7-二醇并且将混合物在室温下搅拌2小时50分钟。将反应混合物通过具有硅胶(75cm³)和硅藻土(2cm)的柱过滤并且应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到1.298g黄色油状物。将产物用于下一反应而无需进一步纯化。

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入1.298g(2.958mmol)(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛和30mL甲醇。加入在3mL甲醇中的1.137g(5.916mmol)1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯并且将产生的混合物在冰浴中冷却至0℃。加入1.140g(8.248mmol)碳酸钾并且将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时50分钟。加入100mL水并且将混合物用80mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(200cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(7:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到1.151g(81％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：3.99(1H，br s)，2.16-2.07(2H，m)，2.00-1.97(1H，m)，1.92(1H，t，J＝2.6Hz)，1.84-1.74(1H，m)，1.67-1.64(1H，m)，1.58-1.22(16H，m)，1.22(6H，s)，1.04(3H，s)，0.99(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

MS HRES计算 C₂₇H₅₀O₂Si [M+Na]⁺ 457.3472

实测值：[M+Na]⁺ 457.3473

(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(1R)-1，5-二甲基-1-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入1.151g(2.647mmol)(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇和20mL二氯甲烷。滴加入2.0mL(13.63mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌1小时。加入100mL水并且将混合物用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(25:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到1.260g(94％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：3.98(1H，br s)，2.12-2.08(2H，m)，20.5-1.95(2H，m)，1.92-1.90(1H，m)，1.83-1.21(16H，m)，1.21(6H，s)，1.04(3H，s)，0.98(3H，s)，0.88(9H，s)，0.11(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：83.00，74.07，69.70，69.50，56.63，53.03，45.66，43.74，41.35，39.59，39.45，34.38，29.99，29.60，25.85，22.81，22.43，22.06，18.56，18.05，17.76，16.49，2.65，-4.77，-5.13

MS HRES计算 C₃₀H₅₈O₂Si₂ [M+Na]⁺ 529.3867

实测值：[M+Na]⁺ 529.3868

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氟-6，10-二甲基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器和漏斗(具有冷却浴)的50mL两颈圆底烧瓶中装入1.252g(2.470mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(1R)-1，5-二甲基-1-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚和25mL四氢呋喃。将漏斗与装有六氟丙酮的容器连接并且冷却(丙酮，干冰)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入2.4mL(3.84mmol)1.6M在四氢呋喃中的正-丁基锂。30分钟后，加入六氟丙酮(容器阀开启3次)。将反应在-70℃下搅拌2小时，然后加入5.0mL氯化铵饱和溶液。

通过加入100mL氯化铵饱和溶液将混合物溶解并且用80mL乙酸乙酯萃取三次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将残留物在柱(75cm³)上进行两次色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相，得到1.711g产物和聚合物(来自六氟丙酮)的混合物。

(6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入粗(约2.470mmol)(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氟-6，10-二甲基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇和15.0mL(15.0mmol)1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵。将反应混合物在70℃下搅拌96小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物进行柱色谱，200cm³和75cm³，应用己烷:乙酸乙酯(2:1)。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到979mg(81％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：4.08(1H，br s)，2.24(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.17(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.05-2.02(1H，m)，1.85-1.76(2H，m)，1.66-1.20(18H，m)，1.26(3H，s)，1.25(3H，s)，1.07(3H，s)，1.01(3H，s)

MS HRES计算 C₂₄H₃₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 509.2461

实测值：[M+Na]⁺ 509.2463

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入291mg(0.598mmol)(6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入700mg(1.861mmol)重铬酸吡啶鎓和720mg硅藻土并且将混合物在室温下干燥3小时。将反应混合物通过硅胶柱(75cm³)过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1、3:1)。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到271mg(94％)产物，为黄色油状物。

(20R)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入2.118g(3.634mmol)(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入2.2mL(3.52mmol)1.6M在四氢呋喃中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的271mg(0.559mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物在-78℃下搅拌5小时，然后除去浴并且将混合物倾倒入100mL氯化铵饱和溶液中并且用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含杂质的级分在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(5:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(250mg)，将其用5mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到194mg(56％)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：212.33nm(ε 14113)，265.00nm(ε 15960)

¹H NMR(D6-DMSO)：8.93(1H，s)，6.18(1H，d，J＝11.3Hz)，5.96(1H，d，J＝11.3Hz)，5.22(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.83Hz)，4.75(1H，s)，4.54(1H，d，J＝3.63Hz)，4.20-4.15(1H，m)，4.06(1H，s)，3.98(1H，br s)，2.77(1H，d，J＝13.7Hz)，2.40-2.33(1H，m)，2.27-2.14(3H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.82-1.78(2H，m)，1.64-1.54(5H，m)，1.47-1.18(10H，m)，1.05(3H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.59(3H，s)

¹³C NMR(D6-DMSO)：149.38，139.51，135.94，122.32，121.47(q，J＝287.5Hz)，117.99，109.77，89.53，70.58，68.72，68.35，65.06，56.02，55.91，46.06，44.85，44.65，43.11，29.30，29.03，28.78，28.32，23.05，22.40，21.90，21.52，18.27，14.29

MS HRES计算 C₃₃H₄₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 643.3192

实测值：[M+Na]⁺ 643.3190

实施例16

合成(20R)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-降-胆骨化醇

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入399mg(0.823mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮和8.0mL二氯甲烷。滴加入0.9mL(6.2mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌4小时。加入150mL己烷并且将混合物用50mL水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(5:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到492mg(95％)产物，为油状物。

(20R)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入490mg(0.858mmol)(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷和8mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.53mL(0.848mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌30分钟并且加入在1.5mL四氢呋喃中的249mg(0.396mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4.5小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-55℃。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约349mg)，将其用10mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌63小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:四氢呋喃(1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物207mg(86％)，为白色固体。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+44.7c=0.51,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：242nm(ε 30834)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.96(1H，s)，6.08(1H，d，J＝10.9Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，4.48(1H，d，J＝4.3Hz)，4.38(1H，d，J＝4.1Hz)，4.07(1H，s)，3.91-3.85(1H，m)，3.84-3.77(1H，m)，2.74(1H，d，J＝13.6Hz)，2.43(1H，dd，J＝13.4，3.4Hz)，2.28-2.20(3H，m)，2.07-1.93(4H，m)，1.84-1.79(1H，m)，1.69-1.21(16H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H，s)，0.97(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(D6-DMSO)：139.09，134.88，121.60(q，J＝286.0Hz)，120.90，116.56，89.61，70.64，70.45(sep，J＝33.3Hz)，68.77，65.57，65.30，56.00，55.92，45.93，44.66，44.59，42.22，36.95，29.27，29.02，28.78，28.14，22.87，22.38，21.93，21.40，18.24，14.35

MS HRES计算 C₃₂H₄₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 631.3192

实测值：[M+Na]⁺ 631.3195

实施例17

合成(20R)-1α-氟-25-羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆骨化醇

(20R)-1α-氟-25-羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入460mg(0.977mmol)(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和8mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.61mL(0.976mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的240mg(0.382mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4.5小时，然后从浴中除去干冰并且在1.5小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约239mg)，将其用8mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌17小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯:己烷(1:2和1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到196mg(82％)产物，为白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+24.4c=0.45,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：241nm(ε 17260)，273nm(ε 16624)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.95(1H，s)，6.37(1H，d，J＝11.5Hz)，5.93(1H，d，J＝11.1Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝47.1Hz)，4.99(1H，d，J＝1.9Hz)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.07(1H，s)，3.94-3.87(1H，m)，2.83-2.80(1H，m)，2.28-2.05(4H，m)，2.00-1.93(2H，m)，1.83-1.21(17H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H，s)，0.96(3H，s)，0.59(3H，s)

¹³C NMR(D6-DMSO)：143.27(d，J＝16.7Hz)，141.62，133.20，124.14，121.59(q，J＝286.0Hz)，117.49，115.34(d，J＝9.8Hz)，92.05(d，J＝166.9Hz)，89.60，70.64，70.44(sep，J＝32.6Hz)，68.77，64.55(d，J＝4.5Hz)，55.99，55.92，46.15，44.83，44.65，40.68(d，J＝20.5Hz)，40.05，39.79，39.41，29.27，29.02，28.76，28.30，22.95，22.33，21.87，21.39，18.24，14.28

MS HRES计算 C₃₃H₄₅F₇O₃ [M+Na]⁺ 645.3149

实测值：[M+Na]⁺ 645.3155

实施例18

合成(20)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇(8)

(3Z，6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇

在25mL圆底烧瓶中装入340mg(0.699mmol)(6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇、100mg 5％Pd/CaCO₃、8.0mL己烷、3.3mL乙酸乙酯和0.32mL喹啉的乙醇溶液(由3.1mL乙醇和168μL喹啉制备)。在环境温度和氢气压下将底物氢化。反应通过TLC(己烷:乙酸乙酯-2:1)监测。7小时后，将催化剂过滤并且将溶剂蒸发。将残留物经硅胶(50cm³)纯化，应用己烷:乙酸乙酯(2:1)。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到320mg(94％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.12-6.03(1H，m)，5.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.08(1H，br s)，2.46-2.40(2H，m)，2.06-1.95(1H，m)，1.86-1.76(2H，m)，1.66-1.20(18H，m)，1.21(6H，s)，1.09(3H，s)，0.99(3H，s)

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入315mg(0.645mmol)(1R，3Z)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇和12.0mL二氯甲烷。加入780mg(1.861mmol)重铬酸吡啶鎓并且将混合物在室温下搅拌3小时。

将反应混合物通过硅胶柱(100cm³)过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1、3:1)。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到305mg(97％)产物，为黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.07(1H，dt，J＝12.4，7.3Hz)，5.49(1H，d，J＝11.9Hz)，4.33(1H，br s)，2.52(1H，dd，J＝16.2，7.7Hz)，2.45-2.38(2H，m)，2.31-2.10(3H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.96-1.81(1H，m)，1.79-1.35(12H，m)，1.23(6H，s)，0.99(3H，s)，0.75(3H，s)

MS HRES计算 C₂₄H₃₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 509.2461

实测值：[M+Na]⁺ 509.2463

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入295mg(0.606mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和8.0mL二氯甲烷。滴加入0.7mL(4.8mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌3小时。加入100mL水并且将混合物用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到362mg(95％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.02-5.94(1H，m)，5.42(1H，d，J＝11.0Hz)，2.50-2.40(2H，m)，2.35-2.14(4H，m)，2.06-1.55(7H，m)，1.43-1.14(7H，m)，1.21(6H，s)，0.96(3H，s)，0.74(3H，s)，0.24(9H，s)，0.10(9H，s)

(20)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入757mg(1.299mmol)(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入0.8mL(1.28mmol)1.6M在四氢呋喃中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的360mg(0.571mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时30分钟(最后0.5小时在-30℃下)，然后除去浴并且将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(15:1)作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(430mg)，将其用10mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌6小时40分钟。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到278mg(78％，两步)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：212.67nm(ε 15573)，265.17nm(ε 17296)

¹H NMR(D6-DMSO)：7.97(1H，s)，6.18(1H，d，J＝11.3Hz)，6.09(1H，dt，J＝12.1，6.3Hz)，5.96(1H，d，J＝11.3Hz)，5.42(1H，d，J＝12.1Hz)，5.22(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.8Hz)，4.75(1H，s)，4.54(1H，d，J＝3.6Hz)，4.20-4.36(1H，m)，4.04(1H，s)，4.00-3.96(1H，m)，2.77(1H，br d，J＝11.1Hz)，2.49-2.39(2H，m)，2.3591H，d，J＝11.9Hz)，2.16(1H，dd，J＝13.4，5.3Hz)，2.00-1.86(2H，m)，1.83-1.77(1H，m)，1.70-1.15(16H，m)，1.04(3H，s)，1.04(3H，s)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(D6-DMSO)：149.40，139.75，139.21，135.81，122.94(q，J＝287.7Hz)，122.36，117.87，117.15，109.75，68.72，68.34，65.08，56.56，55.98，46.15，44.85，44.69，43.11，40.35，38.85，36.04，29.43，29.12，28.34，23.13，22.79，21.83，21.50，17.96，14.55

MS HRES计算 C₃₃H₄₈F₆O₄ [M+Na]⁺ 645.3349

实测值：[M+Na]⁺ 645.3337

实施例19

合成(20)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆骨化醇

(20)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入804mg(1，408mmol)(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷和8mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.88mL(1.41mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌25分钟并且加入在1.5mL四氢呋喃中的441mg(0.699mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物在-70℃下搅拌6小时。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(25:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物(约615mg)，将其用15mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入新部分的5mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵并且将混合物再搅拌48小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯:己烷(1:2、1:1和3:1)和乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到395mg(92％)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：244nm(ε 35888)，252nm(ε 41722)，262nm(ε 28261)

¹H NMR(DMSO-D6)：7.99(1H，s)，6.14-6.08(1H，m)，6.08(1H，d，J＝12.4Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，5.44(1H，d，J＝12.4Hz)，4.48(1H，d，J＝4.1Hz)，4.38(1H，d，J＝4.1Hz)，4.05(1H，s)，3.89-3.84(1H，m)，3.83-3.77(1H，m)，2.73(1H，d，J＝13.2Hz)，2.49-2.41(2H，m)，2.26(1H，d，J＝10.4Hz)，2.07-1.96(4H，m)，1.72-1.20(18H，m)，1.05(3H，s)，1.05(3H，s)，0.91(3H，s)，0.61(3H，s)

¹³C NMR(D6-DMSO)：139.41，139.34，134.75，123.07(q，J＝288.2Hz)，120.95，117.26，116.46，76.83(sep，J＝28.1Hz)，68.77，65.59，65.31，56.56，55.98，46.01，44.71，44.61，42.22，40.35，39.01，38.78，36.96，36.07，29.44，29.11，22.97，22.78，21.88，21.38，17.94，14.64

MS HRES计算 C₃₂H₄₈F₆O₄ [M+Na]⁺ 633.3349

实测值：[M+Na]⁺ 633.3357

实施例20

合成(20)-1α-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

(20)-1α-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入673mg(1.430mmol)(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和8mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.89mL(1.42mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的320mg(0.507mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时，然后从浴中除去干冰并且在2小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(25:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物(568mg)，将其用10mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌17小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物进行两次柱色谱：50cm³(避光)应用乙酸乙酯:己烷(1:1)作为流动相和50cm³(避光)应用己烷:乙酸乙酯(2:1和1:1)，将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到365mg(81％)产物，为白色泡沫状物。

UV λmax(EtOH)：210nm(ε 15393)，243nm(ε 15181)，270nm(ε 15115)

1H NMR(DMSO-D6)：7.99(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.10(1H，dt，J＝12.2，6.3Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.43(1H，d，J＝12.2Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝47.5Hz)，4.99(1H，d，J＝1.7Hz)，4.85(1H，d，J＝4.3Hz)，4.05(1H，s)，3.94-3.88(1H，m)，2.81(1H，d，J＝13.2Hz)，2.47-2.41(2H，m)，2.16-2.05(2H，m)，2.01-1.96(2H，m)，1.83-1.18(17H，m)，1.05(3H，s)，1.05(3H，s)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：143.30(d，J＝16.7Hz)，141.89，139.35，133.08，124.18，123.05(q，J＝288.2Hz)，117.37，117.24，115.26(d，J＝9.1Hz)，92.02(d，J＝167.6Hz)，76.84(sep，J＝28.1Hz)，68.76，64.53，56.55，55.95，46.25，44.82，44.70，40.68(d，J＝20.5Hz)，40.29，38.95，38.77，36.06，29.41，29.12，28.32，23.03，22.71，21.81，21.37，17.93，14.55

MS HRES计算 C₃₃H₄₇F₇O₃ [M+Na]⁺ 647.3305

实测值：[M+Na]⁺ 647.3297

实施例21

合成(20R)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

(3E，6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和具有氮气吹扫的冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入4.5mL(4.5mmol)1M在四氢呋喃中的氢化锂铝并且将混合物冷却至0℃。缓慢加入243mg(4.50mmol)甲醇钠，然后缓慢加入在5mL四氢呋喃中的底物337mg(0.693mmol)(3E，6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇。将反应混合物在80℃下搅拌6小时30分钟，然后冷却至0℃。加入1mL水、1mL 2N NaOH和20mL乙醚。将混合物在室温下搅拌30分钟并且加入2.2g MgSO₄并且将混合物再搅拌15分钟。将悬浮液过滤并且将溶剂蒸发。将油状残留物在柱(100cm³)上进行色谱，应用二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到330mg(97％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.28(1H，dt，J＝15.7，7.3Hz)，5.59(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，br s)，2.12(2H，d，J＝7.7Hz)，2.06-1.98(1H，m)，1.85-1.74(2H，m)，1.68-1.16(18H，m)，1.22(6H，s)，1.08(3H，s)，0.98(3H，s)

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入330mg(0.675mmol)(3E，6Z)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入920mg(2.445mmol)重铬酸吡啶鎓并且将混合物在室温下搅拌7小时。

将反应混合物通过硅胶柱(60cm³)过滤，应用二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到302mg(92％)产物，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.30(1H，dt，J＝15.6，7.7Hz)，5.60(1H，d，J＝15.6Hz)，2.40(1H，dd，J＝11.1，7.3Hz)，2.30-2.14(6H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.96-1.81(1H，m)，1.78-1.30(13H，m)，1.24(3H，s)，1.23(3H，s)，0.98(3H，s)，0.74(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：212.12，136.27，120.28，71.45，62.27，57.44，50.69，44.28，42.02，40.76，40.17，39.69，39.65，29.34，29.23，23.98，22.66，22.24，18.67，18.19，15.47

MS HRES计算 C₂₄H₃₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 509.2461

实测值：[M+Na]⁺ 509.2463

(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入292mg(0.600mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和8mL二氯甲烷。滴加入0.7mL(4.8mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌2小时。加入100mL水并且将混合物用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。

将油状残留物在柱(60cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1、4:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到360mg(95％)产物，为无色油状物。

(20R)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入760mg(1.304mmol)(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入0.8mL(1.28mmol)1.6M在四氢呋喃中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的358mg(0.567mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时(最后0.5小时在-20℃下)，然后除去浴并且将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。将水级分用50mL乙酸乙酯萃取3次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(440mg)，将其用10mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌21小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水:盐水(1:1)和50mL盐水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到305mg(86％，两步)产物，为无色固体。

UV λmax(EtOH)：212.76nm(ε 15453)，265.03(ε 17341)

¹H NMR(D6-DMSO)：8.04(1H，s)，6.28(1H，dt，J＝15.5，7.6Hz)，6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，5.97(1H，d，J＝11.1Hz)，5.61(1H，d，J＝15.5Hz)，5.22(1H，s)，4.75(1H，s)，4.19-4.16(1H，m)，3.98(1H，br s)，2.77(1H，d，13.9Hz)，2.35(1H，d，J＝11.7Hz)，2.16(1H，dd，J＝13.6，5.3Hz)，2.07(2H，d，J＝7.3Hz)，1.99-1.90(2H，m)，1.81-1.78(1H，m)，1.64-1.55(6H，m)，1.48-1.17(12H，m)，1.05(6H，s)，0.90(3H，s)，0.84(1H，s)，0.61(3H，s)

¹³CNMR(D6-DMSO)：149.34，139.65，136.40，135.82，122.60(q，J＝287.7Hz)，122.32，119.80，117.90，109.76，68.68，68.36，65.04，56.35，56.00，46.18，44.85，44.64，43.09，41.05，40.42，29.34，29.12，28.31，23.08，22.47，21.79，21.58，17.91，14.57

MS HRES计算 C₃₃H₄₈F₆O₄ [M+Na]⁺ 645.3349

实测值：[M+Na]⁺ 645.3355

实施例22

合成(20R)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆骨化醇

(20R)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入493mg(0.864mmol)(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷和8mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.54mL(0.86mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌25分钟并且加入在1.5mL四氢呋喃中的240mg(0.380mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌7小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(60cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(约380mg)，将其用10mL1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌50小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(60cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:四氢呋喃(1:1、1:2和1:2+10％甲醇)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物181mg(78％)，为无色固体

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+52.8c=0.50,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：241nm(ε 26823)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.05(1H，s)，6.29(1H，dt，J＝15.3，7.7Hz)，6.07(1H，d，J＝11.1Hz)，5.78(1H，d，J＝11.1Hz)，5.63(1H，d，J＝15.3Hz)，4.48(1H，s)，4.38(1H，s)，4.06(1H，s)，3.87(1H，s)，3.80(1H，s)，2.74(1H，d，J＝14.5Hz)，2.43(1H，dd，J＝13.0，3.4Hz)，2.28-2.25(1H，m)，2.10-1.91(6H，m)，1.62-1.27(17H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H，s)，0.91(3H，s)，0.61(3H，s)

¹³C NMR(D6-DMSO)：139.25，136.60，134.79，122.73(q，J＝286.8Hz)，120.93，119.96，116.50，75.55(sep，J＝28.8Hz)，68.74，65.57，65.29，56.38，56.00，46.05，44.67，44.60，42.22，41.07，40.43，36.95，29.35，29.12，28.14，22.92，22.47，21.83，21.47，17.90，14.66

MS HRES计算 C₃₂H₄₈F₆O₄ [M+Na]⁺ 633.3349

实测值：[M+Na]⁺ 633.3350

实施例23

合成(20R)-1α-氟-25-羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

(20R)-1α-氟-25-羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入439mg(0.933mmol)(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和8mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入0.58mL(0.93mmol)1.6M正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌25分钟并且滴加入在1.5mL四氢呋喃中的238mg(0.377mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌6小时，然后从浴中除去干冰并且在1小时内将溶液温至-40℃。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(10:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物，将其用8mL 1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌15小时。

通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水萃取6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯:己烷(1:2和1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(2次)，得到195mg(83％)产物，为白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{26}=+29.3c=0.43,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 11639)，273nm(ε 10871)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.05(1H，s)，6.37(1H，d，J＝11.3Hz)，6.28(1H，dt，J＝15.3，7.6Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.62(1H，d，J＝15.6Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝47.7Hz)，4.99(1H，d，J＝1.5Hz)，4.87(1H，br s)，4.06(1H，brs)，3.93-3.88(1H，m)，2.81(1H，d，J＝11.9Hz)，2.16-2.06(4H，m)，1.99-1.91(2H，m)，1.82-1.26(17H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H，s)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(D6-DMSO)：143.26(d，J＝17.5Hz)，141.80，136.57，133.12，124.17，122.73(q，J＝285.2Hz)，119.96，117.42，115.37(d，J＝9.9Hz)，92.06(d，J＝166.9Hz)，75.54(sep，J＝28.8Hz)，68.74，64.55(d，J＝4.5Hz)，56.38，55.99，46.28，44.84，44.67，41.07，40.69(d，J＝20.5Hz)，40.39，29.34，29.14，28.31，22.99，22.42，21.76，21.47，17.90，14.58

MS HRES计算 C₃₃H₄₇F₇O₃ [M+Na]⁺ 647.3305

实测值：[M+Na]⁺ 647.3313

实施例24

合成1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆骨化醇

8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘-6-甲基-2-三氘甲基-辛-2-醇

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-5-甲基-庚酸乙酯(18.770g，32.987mmol)和醚(150mL)。将溶液在冰-水浴中冷却并且滴加入1.0M甲基-d₃-碘化镁的乙醚溶液(100.0mL，100.0mmol)。加入完成后，将混合物在室温下搅拌3小时，然后在冰浴中再次冷却。滴加入氯化铵饱和溶液(10mL)。通过加入氯化铵饱和溶液(100mL)将产生的沉淀溶解。将水层用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物用于下一反应。

(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-3-甲基-7-三氘甲基-辛-1，7-二醇

和

(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-3-甲基-7-三氘甲基-辛-1，7-二醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘-6-甲基-2-三氘甲基-辛-2-醇(约32.9mmol)、四氢呋喃(60mL)和四丁基氟化铵(45.0mL，1M/四氢呋喃)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水:盐水(1:1，100mL)和盐水(50mL)洗涤6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(VersaPak Cartridge，80×150mm和40×150mm，己烷/乙酸乙酯-1:1)上进行10次色谱，得到产物(12.72g，87％)：

(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-3-甲基-7-三氘甲基-辛-1，7-二醇(6.69g，低极性差向异构体)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{31}=+16.0(c=0.60,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(CDCl₃)：3.99(1H，br s)，3.69-3.63(2H，m)，2.02(1H，br d，J＝12.2Hz)，1.82-1.48(7H，m)，1.40-1.09(14H，m)，1.06(3H，s)，0.95(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

MS HRES计算 C₂₆H₄₆D₆O₃Si [M+Na]⁺ 469.3954

实测值：[M+Na]⁺ 469.3956

(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-3-甲基-7-三氘甲基-辛-1，7-二醇(6.03g，更高极性的差向异构体)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{31}=+20.0(c=0.54,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(CDCl₃)：3.99-3.97(1H，m)，3.66-3.62(2H，m)，1.98(1H，br d，J＝12.8Hz)，1.84-1.73(1H，m)，1.67-1.51(6H，m)，1.42-1.16(14H，m)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

MS HRES计算 C₂₆H₄₆D₆O₃Si [M+Na]⁺ 469.3954

实测值：[M+Na]⁺ 469.3957

(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-7-羟基-3-甲基-7-三氘甲基-辛醛

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入氯铬酸吡啶鎓(2.90g，13.45mmol)、硅藻土(4.0g)和二氯甲烷(60mL)。滴加入在二氯甲烷(5mL)中的(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-3-甲基-7-三氘甲基-辛-1，7-二醇(4.00g，8.95mmol)并且将混合物在室温下搅拌2小时40分钟。

将反应混合物通过具有硅胶(200cm³)和硅藻土(2cm)的柱过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯4:1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物(3.61g，91％)。将产物用于下一反应而无需纯化。

(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘-6-甲基-2-三氘甲基-壬-8-炔-2-醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的100mL圆底烧瓶中装入(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-7-羟基-3-甲基-7-三氘甲基-辛醛(3.61g，8.116mmol)和甲醇(65mL)。加入在甲醇(3mL)中的1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(3.00g，15.62mmol)并且将产生的混合物在冰浴中冷却。加入碳酸钾(3.00g，21.74mmol)并且将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。加入水(100mL)并且将混合物用乙酸乙酯(4×80mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。

将油状残留物在柱(300cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-9:1和8:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(3.131g，87.5％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{26}=+17.6(c=0.83,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(CDCl₃)：3.98(1H，br d，J＝2.13Hz)，2.28(1H，AB，J＝17.3Hz)，2.26(1H，AB，J＝17.3Hz)，1.96-1.91(2H，m)，1.84-1.73(1H，m)，1.67-1.48(5H，m)，1.43-1.24(12H，m)，1.04(3H，s)，1.00(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：83.06，76.41(sep，J＝29.6Hz)，69.84，69.55，56.54，52.87，44.66，43.68，41.27，40.16，39.28，34.32，28.76，25.87，22.76，22.69，22.17，18.10，17.76，16.78，-4.69，-5.05

MS HRES计算 C₂₇H₄₄D₆O₂Si [M+Na]⁺ 463.3849

实测值：[M+Na]⁺ 463.3848

(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氘-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的100mL圆底烧瓶中装入(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘-6-甲基-2-三氘甲基-壬-8-炔-2-醇(3.100g，7.033mmol)和二氯甲烷(30mL)。滴加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(3.0mL，20.45mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时45分钟。加入水(100mL)并且将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(125cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(3.36g，93％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{26}=+15.4(c=0.52,{\mathrm{CHCl}}_3)$

¹H NMR(CDCl₃)：3.99(1H，br s)，2.27(2H，br s)，2.00-1.93(2H，m)，1.84-1.73(1H，m)，1.65(1H，d，J＝14.3Hz)，1.59-1.49(3H，m)，1.42-1.20(12H，m)，1.05(3H，s)，1.00(3H，s)，0.88(9H，s)，0.10(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：83.18，76.66(sep，J＝28.8Hz)，69.74，69.58，56.62，52.91，45.38，43.67，41.27，40.07，39.28，34.34，28.77，25.88，22.76，22.16，18.13，18.11，17.77，16.76，2.74，-4.69，-5.05

MS HRES计算 C₃₀H₅₂D₆O₂Si₂ [M+Na]⁺ 535.4244

实测值：[M+Na]⁺ 535.4246

(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器和漏斗(具有冷却浴)的100mL两颈圆底烧瓶中装入(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氘-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚(3.330g，6.491mmol)和四氢呋喃(40mL)。将漏斗与装有六氟丙酮的容器连接并且冷却(丙酮，干冰)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(6.10mL，9.76mmol)。30分钟后，加入六氟丙酮(容器阀开启3次)。将反应在-70℃下搅拌2小时，然后加入氯化铵饱和溶液(5mL)。通过加入氯化铵饱和溶液(100mL)将混合物溶解并且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将残留物在柱(300cm³，己烷:乙酸乙酯-25:1和20:1)上进行2次色谱，得到产物和聚合物(来自六氟丙酮)的混合物(4.33g)。将产物用于下一反应而无需纯化。

(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇(约3.3mmol)和四丁基氟化铵(25mL，1M/四氢呋喃)并且将反应在70℃下搅拌113小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水-盐水(1:1，50mL)萃取6次并且干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。

将产物在己烷中结晶(1.996g，62％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{31}=-6.3(c=0.46,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(DMSO-D6)：8.92(1H，s)，4.21(1H，d，J＝3.0Hz)，4.04(1H，s)，3.87(1H，s)，2.37(2H，s)，1.89(1H，d，J＝11.5Hz)，1.76-1.48(6H，m)，1.33-1.11(11H，m)，1.02(3H，s)，0.96(3H，m)

¹³C NMR(DMSO-D6)：121.47(q，J＝286.8Hz)，89.70，70.71，70.40(sep，J＝31.9Hz)，68.41，66.86，56.24，52.37，44.45，42.96，40.44，39.38，33.70，28.14，22.43，22.01，21.68，17.73，17.46，16.32

MS HRES计算 C₂₄H₃₀D₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 515.2837

实测值：[M+Na]⁺ 515.2838

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶鎓(1.51g，4.01mmol)和二氯甲烷(20mL)。滴加入在二氯甲烷(5mL)中的(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(712mg，1.445mmol)并且将混合物在室温下搅拌2小时45分钟。

将反应混合物通过硅胶柱(50cm³)过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯4:1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物。将产物应用与下一反应而无需纯化。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(约1.445mmol)和二氯甲烷(10mL)。滴加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(2.00mL，13.63mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(150mL)并且将混合物用水(3×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-5:1作为流动相。产物在硅胶上不稳定(获得单保护的化合物(246mg))。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(585mg，64％)。

¹H NMR(CDCl₃)：2.44-2.37(3H，m)，2.32-2.16(2H，m)，2.11-1.99(2H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.81-1.52(5H，m)，1.38-1.20(6H，m)，1.03(3H，s)，0.74(3H，s)，0.28(9H，s)，0.10(9H，s)

1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(532mg，0.913mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入正-丁基锂(0.57mL，0.912mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(281mg，0.443mmol)。将反应混合物搅拌5小时(在最后1小时温度从-70升至-55℃)。将浴除去并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。将油状残留物用于下一反应。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌25小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。在产物中有杂质(Bu₃N)(¹H，¹³C NMR)。将物质在柱(70cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯1:1和乙酸乙酯作为流动相。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(191mg，69％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{25}=+3.6(c=0.44,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：213nm(ε 15402)，264nm(ε 17663)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.95(1H，br s)，6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，5.97(1H，d，J＝11.1Hz)，5.23(1H，d，J＝1.1Hz)，4.88(1H，d，J＝3.4Hz)，4.75(1H，d，J＝1.7Hz)，4.56(1H，s)，4.19(1H，br s)，4.06(1H，br s)，3.99(1H，br s)，2.78(1H，d，J＝12.2Hz)，2.45-2.29(2H，m)，2.17(1H，dd，J＝13.2，5.4Hz)，1.96-1.91(2H，m)，1.84-1.73(2H，m)，1.65-1.18(17H，m)，0.96(3H，s)，0.61(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：149.40，139.51，135.95，122.33，121.49(q，J＝286.0Hz)，118.02，109.77，89.59，70.84，70.43(sep，J＝31.9Hz)，68.42，68.37，65.09，56.36，55.94，45.97，44.87，44.43，43.12，39.98，39.85，39.43，28.35，28.27，23.11，22.51，22.02，21.42，17.77，14.44

MS HRES计算 C₃₃H₄₀D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 649.3569

实测值：[M+Na]⁺ 649.3572

实施例25

合成1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷(562mg，0.984mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.61mL，0.98mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(296mg，0.466mmol)。将反应混合物搅拌4小时40分钟(在最后1小时温度从-70升至-55℃)。将浴除去并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(380mg)。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌49小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水(50mL)和盐水(50mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。在产物中有杂质(Bu₃N)(¹H，¹³C NMR)。将物质在柱(60cm³，避光)上进行2次色谱，应用己烷:乙酸乙酯2:1和乙酸乙酯作为流动相。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(251mg，87％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{22}=+33.5(c=0.48,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 29859)，252nm(ε 34930)，262nm(ε 23522)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.94(1H，s)，6.07(1H，d，J＝11.0Hz)，5.78(1H，d，J＝11.0Hz)，4.48(1H，d，J＝4.0Hz)，4.38(1H，d，J＝4.0Hz)，4.04(1H，s)，3.92-3.76(2H，m)，2.77(1H，br d，J＝11.0Hz)，2.49-2.25(2H，m)，2.05-1.95(4H，m)，1.76-1.20(19H，m)，0.97(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：138.95，134.73，121.50(q，J＝286.0Hz)，120.80，116.47，89.59，70.84，70.44(sep，J＝31.9Hz)，68.43，65.57，65.45，65.28，56.37，55.91，45.82，44.59，44.45，42.23，40.01，39.43，36.98，28.29，28.19，22.98，22.54，22.08，21.33，17.78，14.55

MS HRES计算 C₃₂H₄₀D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 637.3569

实测值：[M+Na]⁺ 637.3570

实施例26

合成1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆骨化醇

1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(500mg，1.062mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.66mL，1.06mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(269mg，0.424mmol)。将反应混合物搅拌5小时(在最后1小时温度从-70升至-55℃)。将浴除去并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(100mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。将油状残留物用于下一反应。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物搅拌6小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-1:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。在产物中有杂质(Bu₃N)(¹H，¹³C NMR)。将物质在柱(60cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯2:1和1:1作为流动相。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(229mg，86％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{25}=+20.9(c=0.45,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：211nm(ε 15893)，243nm(ε 16109)，270nm(ε 16096)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.93(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.1Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.38(1H，s)，5.14(1H，ddd，J＝49.6，3.4，2.0Hz)，4.98(1H，d，J＝1.5Hz)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.05(1H，s)，3，94-3.88(1H，m)，2.81(1H，d，J＝13.2Hz)，2.44-2.35(2H，m)，2.16-2.08(2H，m)，1.98-1.93(2H，m)，1.84-1.17(17H，m)，0.95(3H，s)，0.59(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：143.15(d，J＝16.7Hz)，141.49，133.06，124.03，121.49(q，J＝286.0Hz)，117.40，115.18(d，J＝9.9Hz)，91.97(d，J＝166.9Hz)，89.61，70.85，70.44(sep，J＝31.9Hz)，68.43，64.55(d，J＝4.6Hz)，56.37，55.91，46.06，44.84，44.44，40.70(d，J＝20.5Hz)，39.97，39.81，39.43，28.37，28.26，23.06，22.52，22.02，21.32，17.77，14.48

MS HRES计算 C₃₃H₃₉D₆F₇O₃ [M+Na]⁺651.3526

实测值：[M+Na]⁺ 651.3528

实施例27

合成1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆骨化醇

(6S，3Z)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇

在50mL圆底烧瓶中装入(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(722mg，1.466mmol)、Pd/CaCO₃(180mg，5％)、己烷(16.8mL)、乙酸乙酯(6.8mL)和喹啉的乙醇溶液(0.65mL，由乙醇(3.1mL)和喹啉(168μL)制备)。

在环境温度和氢气压力下将底物氢化。反应通过TLC(二氯甲烷:乙酸乙酯4:1，3×)监测。

5小时10分钟后，将催化剂过滤(硅藻土)并且将溶剂蒸发。

将残留物经硅胶(50cm³)纯化，应用二氯甲烷:乙酸乙酯4:1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(720mg，99％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{31}=+3.3(c=0.49,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(CDCl₃)：6.14-6.05(1H，m)，5.48(1H，d，J＝12.8Hz)，4.08(1H，s)，2.83(1H，dd，J＝15.6，9.0Hz)，2.48-2.40(1H，m)，2.00(1H，d，J＝11.4Hz)，1.85-1.73(2H，m)，1.64-1.24(18H，m)，1.08(3H，s)，0.99(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：140.29，117.60，71.72，69.91，56.94，52.76，44.28，43.62，41.36，40.39，39.79，36.97，33.53，22.78，22.40，21.88，17.81，13.73

MS HRES计算 C₂₄H₃₂D₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 517.2994

实测值：[M+Na]⁺ 517.2997

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶鎓(1.50g，3.99mmol)和二氯甲烷(15mL)。滴加入在二氯甲烷(5mL)中的(6S，3Z)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇(710mg，1.436mmol)并且将混合物在室温下搅拌6小时。

将反应混合物通过硅胶柱(50cm³)过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯4:1、3:1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物(694mg，98％)

¹H NMR(CDCl₃)：6.10(1H，m)，5.52(1H，d，J＝12.4Hz)，5.07(1H，brs)，2.92(1H，dd，J＝16.1，9.9Hz)，2.48-2.38(2H，m)，2.91-1.25(18H，m)，0.99(3H，s)，0.74(3H，s)

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(690mg，1.401mmol)和二氯甲烷(8mL)。滴加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(1.8mL，12.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯(150mL)并且将混合物用水(50mL)洗涤3次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(854mg，96％)。

1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(539mg，0.925mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入正-丁基锂(0.58mL，0.93mmol)。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(270mg，0.424mmol)。将反应混合物搅拌4小时30分钟，然后除去浴并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(60mL)中。将水级分用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(350mg)。

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入油状物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌24小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(232mg，87％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{27}=-5.4(c=0.46,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：213nm(ε 15177)，266nm(ε 18553)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.02(1H，s)，6.19(1H，d，J＝11.3Hz)，6.11(1H，dt，J＝12.1，6.3Hz)，5.98(1H，d，J＝11.1Hz)，5.42(1H，d，J＝12.4Hz)，5.23(1H，s)，4.87(1H，d，J＝4.7Hz)，4.76(1H，s)，4.55(1H，d，J＝3.4Hz)，4.20-4.17(1H，m)，4.03(1H，s)，3.98(1H，brs)，2.82-2.75(2H，m)，2.45(1H，dd，J＝16.6，4.9Hz)，2.36(1H，d，J＝11.9Hz)，2.17(1H，dd，J＝13.04，5.3Hz)，2.04-1.95(2H，m)，1.84-1.79(1H，m)，1.73-1.54(6H，m)，1.48-1.31(4H，m)，1.22-1.17(6H，m)，0.86(3H，s)，0.61(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：149.41，139.79，139.46，135.80，122.95(q，J＝186.7Hz)，122.37，117.85，117.01，109.75，76.76(sep，J＝28.9Hz)，68.41，68.37，65.10，56.45，56.02，51.21，46.09，44.87，44.55，43.12，40.31，39.37，38.74，35.68，28.37，23.21，22.88，21.81，21.55，17.60，14.58

MS HRES计算 C₃₃H₄₂D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 651.3725

实测值：[M+Na]⁺ 651.3728

实施例28

合成1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷(541mg，0.948mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入正-丁基锂(0.59mL，0.94mmol)。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(286mg，0.449mmol)。将反应混合物搅拌4小时10分钟，然后除去浴并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(60mL)中。将水级分用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(390mg)。

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入油状物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌30小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(60cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(264mg，95％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{26}=+32.0(c=0.47,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：244nm(ε 31469)，252nm(ε 36060)，262nm(ε 24658)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.02(1H，s)，6.14-6.08(1H，m)，6.08(1H，d，J＝11.9Hz)，5.78(1H，d，J＝11.1Hz)，5.43(1H，d，J＝12.2Hz)，4.49(1H，d，J＝4.1Hz)，4.39(1H，d，J＝4.1Hz)，4.04(1H，s)，3.88-3.78(2H，m)，2.82-2.72(2H，m)，2.48-2.42(2H，m)，2.31-2.25(1H，m)，2.07-1.90(4H，m)，1.73-1.18(17H，m)，0.87(3H，s)，0.61(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：139.45，139.19，134.57，122.94(q，J＝286.8Hz)，120.84，117.02，116.29，76.75(sep，J＝28.8Hz)，68.41，65.55，65.27，56.43，55.98，45.94，44.60，44.55，42.23，40.32，39.38，38.74，36.97，35.69，28.21，23.07，22.89，21.85，21.44，17.59，14.69

MS HRES计算 C₃₂H₄₂D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 639.3725

实测值：[M+Na]⁺ 639.3724

实施例29

合成1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆骨化醇

1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(462mg，0.982mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入正-丁基锂(0.61mL，0.98mmol))。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(267mg，0.419mmol)。将反应混合物搅拌5小时，然后除去浴并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(60mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌5小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为流动相。

将包含某些杂质的产物再次在柱(VersaPak，40×75mm)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(244mg，92％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{26}=+11.8(c=0.51,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：244nm(ε 15004)，270nm(ε 15084)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.02(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.14-6.07(1H，m)，5.39(1H，d，J＝11.3Hz)，5.42(1H，d，J＝11.9Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，brd，J＝49.7Hz)，4.99(1H，d，J＝1.7Hz)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.03(1H，s)，3.93-3.88(1H，m)，2.82-2.74(2H，m)，2.48-2.43(2H，m)，2.17-1.97(4H，m)，1.84-1.55(6H，m)，1.46-1.32(4H，m)，1.29-1.16(7H，m)，0.86(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：143.18(d，J＝16.7Hz)，141.74，139.43，132.93，124.08，122.95(q，J＝286.7Hz)，117.22，117.01，115.08(d，J＝9.1Hz)，91.93(d，J＝166.9Hz)，76.76(sep，J＝28.0Hz)，68.41，64.56，56.43，55.96，46.18，44.82，44.54，40.69(d，J＝20.5Hz)，40.27，38.73，35.68，28.38，23.15，22.85，21.80，21.45，17.59，14.61

MS HRES计算 C₃₃H₄₁D₆F₇O₃ [M+Na]⁺ 653.3682

实测值：[M+Na]⁺ 653.3689

实施例30

合成1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆骨化醇

(6S，3E)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和具有氮气吹扫的冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入氢化锂铝(12.0mL，12.0mmol，1M/四氢呋喃)并且将混合物冷却至0℃。缓慢加入甲醇钠(648mg，12.0mmol)，然后缓慢加入在四氢呋喃(8mL)中的(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(740mg，1.502mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，然后冷却至0℃。缓慢加入氯化铵饱和溶液(5mL)，然后缓慢加入氯化铵饱和溶液(60mL)和2NHCl(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-4:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(727mg，98％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=-0.64(c=0.47,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(CDCl₃)：6.32(1H，dt，J＝15.4，7.9)，5.58(1H，d，J＝15.8Hz)，4.09(1H，br s)，2.29(2H，d，J＝8.1Hz)，2.04-1.97(1H，m)，1.84-1.76(2H，m)，1.63-1.18(18H，m)，1.09(3H，s)，0.98(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：137.23，120.09，71.53，69.83，57.36，52.71，44.27，43.69，42.44，41.61，40.22，33.54，23.20，22.36，21.88，18.02，17.70，17.31，16.77

MS HRES计算 C₂₄H₃₂D₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 517.2994

实测值：[M+Na]⁺ 517.2994

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶鎓(1.50g，3.99mmol)和二氯甲烷(15mL)。滴加入在二氯甲烷(5mL)中的(6S，3E)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇(730mg，1.476mmol)并且将混合物在室温下搅拌4.5小时。

将反应混合物通过硅胶柱(50cm3^(null))过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯4:1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物(706mg，97％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=-20.0(c=0.46,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(CDCl₃)：6.33(1H，dt，J＝15.3，7.7Hz)，5.61(1H，d，J＝15.6Hz)，2.43(1H，dd，J＝11.2，7.1Hz)，2.33-2.19(4H，m)，2.17-2.12(1H，m)，2.06-2.00(1H，m)，1.95-1.84((1H，m)，1.80-1.54(7H，m)，1.40-1.20(5H，m)，1.15-1.09(1H，m)，0.98(3H，s)，0.75(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：211.74，136.54，119.96，71.25，62.22，57.49，50.59，43.80，42.54，40.85，39.97，39.80，24.04，23.03，22.10，18.67，17.72，15.71

MS HRES计算 C₂₄H₃₀D₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 515.2837

实测值：[M+Na]⁺ 515.2837

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(698mg，1.417mmol)和二氯甲烷(8mL)。滴加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(1.8mL，12.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(150mL)并且将混合物用水(4×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(60cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(871mg，96％)。

1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(531mg，0.911mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入正-丁基锂(0.57mL，0.91mmol))。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(260mg，0.408mmol)。将反应混合物搅拌5小时30分钟，然后除去浴并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(60mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四氢呋喃(5mL)。加入四丁基氟化铵(2.10g，6.66mmol)。将混合物再搅拌6小时并且加入四丁基氟化铵(5mL，1M/四氢呋喃)。将反应再搅拌15小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(186mg，73％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+4.5(c=0.44,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：213nm(ε 13978)，265nm(ε 16276)

¹H NMR(CDCl₃)：6.37(1H，d，J＝11.1Hz)，6.31(1H，dd，J＝15.6，7.9Hz)，6.00(1H，d，J＝11.1Hz)，5.59(1H，d，J＝15.6Hz)，5.33(1H，s)，4.99(1H，s)，4.43(1H，br s)，4.23(1H，br s)，2.81(1H，dd，J＝12.2，3.4Hz)，2.59(1H，brd，J＝10.5Hz)，2.34-2.29(3H，m)，2.06-1.98(3H，m)，1.93-1.87(1H，m)，1.76-1.18(18H，m)，1.12-1.06(1H，m)，0.95(3H，s)，0.66(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：149.41，139.75，136.73，135.85，122.63(q，J＝285.2Hz)，122.39，119.72，117.94，109.79，75.51(sep，J＝29.6Hz)，68.41，65.11，56.54，56.02，46.13，44.87，44.43，43.11，41.20，40.48，28.37，23.14，22.90，21.72，21.52，17.56，14.70

MS HRES计算 C₃₃H₄₂D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 651.3725

实测值：[M+Na]⁺ 651.3727

实施例31

合成1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷(546mg，0.956mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入正-丁基锂(0.60mL，0.96mmol))。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(295mg，0.463mmol)。将反应混合物搅拌5小时30分钟，然后除去浴并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(60mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌42小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(280mg，98％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+41.1(c=0.46,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：244nm(ε 32355)，252nm(ε 37697)，262nm(ε 25353)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.04(1H，s)，6.32(1H，dt，J＝15.6，7.7Hz)，6.07(1H，d，J＝11.1Hz)，5.78(1H，d，J＝11.1Hz)，5.63(1H，d，J＝15.3Hz)，4.50(1H，d，J＝3.4Hz)，4.39(1H，d，J＝3.4Hz)，4.04(1H，s)，3.88(1H，br s)，3.80(1H，br s)，2.74(1H，br d，J＝13.9Hz)，2.44(1H，dd，J＝13.0，3.0Hz)，2.33-2.21(2H，m)，2.07-1.95(2H，m)，1.69-1.04(17H，m)，0.90(3H，s)，0.62(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：139.13，136.71，134.63，122.44(q，J＝285.2Hz)，120.83，119.71，116.38，75.51(sep，J＝28.9Hz)，68.37，65.57，65.28，56.52，55.97，45.96，44.59，44.44，42.23，41.18，40.48，39.62，39.58，37.00，28.19，22.99，22.91，21.76，21.42，17.55，14.79

MS HRES计算 C₃₂H₄₂D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 639.3725

实测值：[M+Na]⁺ 639.3724

实施例32

合成1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆骨化醇

1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(473mg，1.005mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入正-丁基锂(0.63mL，1.01mmol))。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(271mg，0.426mmol)。将反应混合物搅拌4.5小时，然后除去浴并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(60mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(10mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌17小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(226mg，84％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{28}=+25.3(c=0.45,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 14182)，269nm(ε 14044)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.03(1H，s)，6.36(1H，d，J＝10.9Hz)，6.33-6.27(1H，m)，5.93(1H，d，J＝11.1Hz)，5.63(1H，d，J＝15.4Hz)，5.38(1H，s)，5.14(1H，brd，J＝49.7Hz)，4.99(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.03(1H，s)，3.94-3.88(1H，m)，2.81(1H，br d，J＝12.4Hz)，2.34-2.20(2H，m)，2.16-2.06(2H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.84-1.02(18H，m)，0.89(3H，s)，0.61(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：143.17(d，J＝16.7Hz)，141.68，136.70，132.97，124.05，122.62(q，J＝286.7Hz)，119.71，117.29，115.16，91.95(d，J＝166.9Hz)，75.50(sep，J＝28.8Hz)，68.36，64.56，56.51，55.95，46.19，44.83，44.42，41.15，40.69(d，J＝20.5Hz)，40.41，39.61，28.36，23.06，22.88，21.70，21.40，17.54，14.71

MS HRES计算 C₃₃H₄₁D₆F₇O₃ [M+Na]⁺ 653.3682

实测值：[M+Na]⁺ 653.3686

实施例33

合成1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆骨化醇

(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-7-羟基-3-甲基-7-三氘甲基-辛醛

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入氯铬酸吡啶鎓(3.858g，17.898mmol)、硅藻土(3.93g)和二氯甲烷(70mL)。滴加入在二氯甲烷(10mL)中的(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-3-甲基-7-三氘甲基-辛-1，7-二醇(5.00g，11.190mmol)并且将混合物在室温下搅拌3小时45分钟。将反应混合物通过具有硅胶(250cm³)和硅藻土(1cm)的柱过滤并且应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯4:1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物(4.42g，89％)。

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘-6-甲基-2-三氘甲基-壬-8-炔-2-醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘-7-羟基-3-甲基-7-三氘甲基-辛醛(4.42g，9.937mmol)和甲醇(65mL)。加入在甲醇(3mL)中的1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(3.75g，19.52mmol)并且将产生的混合物在冰浴中冷却。加入碳酸钾(3.75g，27.13mmol)并且将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。加入水(100mL)并且将混合物用乙酸乙酯(4×80mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将残留物通过硅胶(50cm³)过滤，应用己烷:乙酸乙酯-5:1并且蒸发。

将油状残留物在柱(VersaPak Cartridge 80×150mm)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-5:1和4:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(3.83g，87％)。

¹H NMR(CDCl₃)：3.99(1H，br s)，2.12-1.92(4H，m)，1.83-1.75(1H，m)，1.68-1.22(17H，m)，1.04(3H，s)，0.99(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：82.90，70.75，69.67，69.60，60.33，56.61，52.99，44.73，43.71，41.35，39.55，39.51，34.34，29.51，25.83，22.77，22.39，22.03，18.49，18.03，17.73，16.48，14.19，-4.79，-5.14

(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氘-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的100mL圆底烧瓶中装入(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘-6-甲基-2-三氘甲基-壬-8-炔-2-醇(3.80g，8.62mmol)和二氯甲烷(30mL)。滴加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(3.7mL，25.22mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时35分钟。加入(100mL)并且将混合物用己烷(3×70mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(250cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-20:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(4.09g，93％)。

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器和漏斗(具有冷却浴)的100mL两颈圆底烧瓶中装入(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氘-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚(4.09g，7.97mmol)和四氢呋喃(50mL)。将漏斗与装有六氟丙酮的容器连接并且冷却(丙酮，干冰)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(7.5mL，12.00mmol)。30分钟后，加入六氟丙酮(容器阀开启3次)。将反应在-70℃下搅拌2小时，然后加入氯化铵饱和溶液(5mL)。通过加入氯化铵饱和溶液(100mL)将混合物溶解并且用乙酸乙酯(3×80mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将残留物在柱(300cm³，己烷:乙酸乙酯-20:1)上进行2次色谱，得到产物和聚合物(来自六氟丙酮)的混合物(5.56g)。将产物用于下一反应而无需纯化。

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和橡胶隔片的100mL圆底烧瓶中装入(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇(5.56g)、乙腈(48mL)和四氢呋喃(12mL)。分小批加入H₂SiF₆溶液(35％)：5mL、2mL(1小时20分钟后)、4mL(50分钟后)，5mL(1小时40分钟后)，5mL(1小时30分钟后)，5mL(16小时后)。再过5小时后，将产生的混合物用水(50mL)稀释并且倾倒入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)的混合物中。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(450cm³)上进行色谱，应用二氯甲烷:乙酸乙酯(5:1)作为流动相。将混合物级分在柱(VersaPak Cartridge 40×150mm)上纯化，应用己烷:乙酸乙酯-2:1和1:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物(3.303g，84％两步)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+1.4(c=0.59,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(CDCl₃)：4.09(1H，br s)，2.16(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.23(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.05-2.01(1H，m)，1.85-1.76(2H，m)，1.65-1.21(18H，m)，1.06(3H，s)，1.01(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：121.35(q，J＝286.0Hz)，90.34，72.39，71.06(sep，J＝32.6Hz)，69.48，56.99，52.48，43.51，43.13，40.91，40.39，39.97，33.35，30.05，22.54，22.14，21.92，18.09，17.47，16.10

MS HRES计算 C₂₄H₃₀D₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 515.2837

实测值：[M+Na]⁺ 515.2836

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶鎓(1.620g，4.306mmol)和二氯甲烷(15mL)。滴加入在二氯甲烷(2mL)和DMF(0.5mL)中的(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(783mg，1.583mmol)并且将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物通过硅胶柱(50cm³)过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯4:1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为黄色油状物。将油状残留物用于下一反应。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(约1.58mmol)和二氯甲烷(8mL)。滴加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(1.90mL，12.95mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入己烷(150mL)并且用水(3×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。

将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-5:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(918mg，95％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=-20.8(c=0.61,\mathrm{DMSO})$

¹H NMR(CDCl₃)：2.41(1H，dd，J＝11.3，7.2Hz)，2.31-2.12(4H，m)，2.05-1.24(15H，m)，1.00(3H，s)，0.73(3H，s)，0.27(9H，s)，0.10(9H，s)

MS HRES计算 C₃₀H₄₄D₆F₆O₃Si₂ [M+Na]⁺ 657.3471

实测值：[M+Na]⁺ 657.3467

1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(500mg，0.858mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.53mL，0.85mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(314mg，0.495mmol)。将反应混合物搅拌8小时(在最后1小时温度从-70升至-50℃)。加入氯化铵饱和溶液(1mL)并且将浴除去。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物。

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(10mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌41小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(70cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含杂质的级分再在柱(70cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(198mg，64％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{28}=+11.0(c=0.50,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：213nm(ε 17873)，264nm(ε 20804)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.95(1H，s)，6.19(1H，d，J＝11.3Hz)，5.97(1H，d，J＝11.3Hz)，5.22(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.9Hz)，4.75(1H，d，J＝1.9Hz)，4.55(1H，d，J＝3.8Hz)，4.20-4.18(1H，m)，4.04(1H，s)，4.01-3.98(1H，m)，2.78(1H，d，J＝13.6Hz)，2.35(1H，d，J＝13.4Hz)，2.28-2.14(3H，m)，1.99-1.92(2H，m)，1.83-1.78(2H，m)，1.64-1.57(5H，m)，1.47-1.21(10H，m)，0.96(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：149.56，139.66，136.09，122.45，121.61(q，J＝286.7Hz)，118.13，109.87，89.59，70.67，70.46(sep，J＝31.9Hz)，68.48，68.42，65.13，56.05，55.96，46.09，44.88，44.55，43.13，40.12，38.88，28.77，28.31，23.03，22.37，21.89，21.51，18.21，14.25

MS HRES计算 C₃₃H₄₀D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 649.3569

实测值：[M+Na]⁺ 649.3569

实施例34

合成1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷(568mg，0.995mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.62mL，0.99mmol)。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(306mg，0.482mmol)。将反应混合物搅拌6小时，然后加入氯化铵饱和溶液(1mL)并且将浴除去。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌96小时。

通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(60cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(223mg，75％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{27}=+45.5(c=0.42,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：244nm(ε 36685)，252nm(ε 42933)，262nm(ε 28904)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.95(1H，s)，6.07(1H，d，J＝11.1Hz)，5.78(1H，d，J＝11.1Hz)，4.48(1H，d，J＝4.3Hz)，4.38(1H，d，J＝3.8Hz)，4.04(1H，s)，3.90-3.76(2H，m)，2.74(1H，d，J＝13.4Hz)，2.43(1H，d，J＝14.1Hz)，2.28-2.19(3H，m)，2.07-1.93(3H，m)，1.81(1H，dd，J＝9.6，9.2Hz)，1.68-1.22(17H，m)，0.96(3H，s)，0.59(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：139.10，134.88，121.61(q，J＝286.7Hz)，120.92，116.57，89.60，70.67，68.49，65.60，65.32，56.01，55.94，45.94，44.60，44.55，42.23，39.80，36.96，28.80，28.15，22.89，22.39，21.94，21.42，18.22，14.37

MS HRES计算 C₃₂H₄₀D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 637.3569

实测值：[M+Na]⁺ 637.3565

实施例35

合成1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆骨化醇

1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷](542mg，1.152mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.71mL，1.14mmol)。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(292mg，0.460mmol)。将反应混合物搅拌7小时(在最后1小时温度从-70升至-50℃)。将浴除去并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物。将油状残留物用于下一反应。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(8mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌48小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-1:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(278mg，96％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{27}=+26.4(c=0.50,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：210nm(ε 14823)，244nm(ε 14731)，270nm(ε 14798)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.95(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.1Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.38(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝49.6Hz)，4.98(1H，d，J＝1.9Hz)，4.86(1H，d，J＝4.5Hz)，4.04(1H，s)，3.94-3.87(1H，m)，2.82(1H，d，J＝10.2Hz)，2.27-2.05(4H，m)，2.00-1.93(2H，m)，1.83-1.55(7H，m)，1.48-1.21(10H，m)，0.95(3H，s)，0.58(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：143.31(d，J＝16.7Hz)，141.67，133.23(d，J＝1.5Hz)，124.18，121.64(q，J＝286.0Hz)，117.53，115.37(d，J＝9.2Hz)，92.09(167.6Hz)，89.59，70.70，70.48(sep，J＝31.9Hz)，68.51，64.61，64.57，56.02，55.96，46.19，44.86，44.56，40.71(d，J＝19.7Hz)，39.82，28.80，28.34，22.98，22.35，21.90，21.43，18.24，14.31

MS HRES计算 C₃₃H₃₉D₆F₇O₃ [M+Na]⁺ 651.3526

实测值：[M+Na]⁺ 651.3530

实施例36

合成1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆骨化醇

(6R，3Z)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇

在50mL圆底烧瓶中装入(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(800mg，1.624mmol)、Pd/CaCO₃(200mg，5％)、己烷(18.6mL)、乙酸乙酯(7.6mL)和喹啉的乙醇溶液(0.72mL，由乙醇(3.1mL)和喹啉(168μL)制备)。在环境温度和氢气压下将底物氢化。反应通过TLC(二氯甲烷:乙酸乙酯4:1，3×)监测。5小时10分钟后，将催化剂过滤(硅胶50cm³，己烷:乙酸乙酯1:1)并且将溶剂蒸发。将产物在己烷∶乙酸乙酯中结晶(750mg，93％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=-2.34(c=0.47,\mathrm{EtOH})$

¹H NMR(CDCl₃)：6.07(1H，dt，J＝12.4，7.2Hz)，5.45(1H，d，J＝12.4Hz)，4.08(1H，d，J＝2.1Hz)，2.50-2.39(2H，m)，2.03(1H，d，J＝11.1Hz)，1.88-1.79(2H，m)，1.67-1.22(18H，m)，1.09(3H，s)，0.98(3H，s)

¹³C NMR(CDCl₃)：139.98，122.83(q，J＝286.7Hz)，117.24，71.45，69.57，56.67，52.55，44.08，43.56，41.21，39.71，39.13，37.19，33.39，22.42，22.15，21.86，17.92，17.54，16.47

MS HRES计算 C₂₄H₃₂D₆F₆O₃ [M+Na]⁺ 517.2994

实测值：[M+Na]⁺ 517.2992

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶鎓(1.520g，4.040mmol)和二氯甲烷(20mL)。滴加入在二氯甲烷(5mL)中的(6R，3Z)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇(730mg，1.476mmol)并且将混合物在室温下搅拌4小时20分钟。

将反应混合物通过硅胶柱(50cm³)过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷:乙酸乙酯4:1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发。将产物用于下一反应而无需纯化。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(约1.47mmol)和二氯甲烷(8mL)。滴加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(1.80mL，12.27mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(50mL)并且将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-5:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(766mg，81％)

¹H NMR(CDCl₃)：5.98(1H，dt，J＝12.5，6.2Hz)，5.42(1H，d，J＝11.4Hz)，2.49-2.40(2H，m)，2.34-2.15(4H，m)，2.07-1.95(1H，m)，1.93-1.60(6H，m)，1.43-1.19(7H，m)，0.95(3H，s)，0.74(3H，s)，0.24(9H，s)，0.10(9H，s)

1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(473mg，0.811mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.50mL，0.80mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(280mg，0.440mmol)。将反应混合物搅拌6小时(在最后1小时温度从-70升至-50℃)。加入氯化铵饱和溶液(1mL)并且将浴除去。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(100mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×70mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌29小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-1:2作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(224mg，81％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{29}=+7.5(c=0.48,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：213nm(ε 15024)，265nm(ε 17330)

¹H NMR(DMSO-D6)：7.98(1H，s)，6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，6.10(1H，dt，J＝12.8，6.4Hz)，5.97(1H，d，J＝11.3Hz)，5.43(1H，d，J＝11.9Hz)，5.23(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.7Hz)，4.75(1H，d，J＝1.7Hz)，4.54(1H，d，J＝3.6Hz)，4.21-4.16(1H，m)，4.02(1H，s)，4.05-3.95(1H，m)，2.77(1H，d，J＝11.7Hz)，2.50-2.29(2H，m)，2.16(1H，dd，J＝13.5，5.2Hz)，2.00-1.94(2H，m)，1.82-1.78(1H，m)，1.71-1.25(17H，m)，0.90(3H，s)，0.61(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：149.40，139.76，139.25，135.81，122.93(q，J＝287.5Hz)，122.35，117.88，117.11，109.75，76.78(sep，J＝29.6Hz)，68.41，68.35，65.07，56.55，55.98，46.15，44.86，44.59，43.11，40.34，38.76，36.05，28.98，23.13，22.80，21.83，29.50，20.07，17.93，14.57

MS HRES计算 C₃₃H₄₂D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 651.3725

实测值：[M+Na]⁺ 651.3726

实施例37

合成1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷(575mg，1.007mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.61mL，0.98mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(303mg，0.476mmol)。将反应混合物搅拌5小时，然后加入氯化铵饱和溶液(1mL)并且将浴除去。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(100mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×70mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌64小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(60cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(251mg，85％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{29}=+44.3(c=0.42,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：244nm(ε 36100)，252nm(ε 42319)，262nm(ε 28518)

¹H NMR(DMSO-D6)：7.99(1H，s)，6.14-6.06(1H，m)，6.07(1H，d，J＝12.4Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，5.43(1H，d，J＝12.2Hz)，4.48(1H，d，J＝4.0Hz)，4.38(1H，d，J＝4.1Hz)，4.02(1H，s)，3.90-3.84(1H，m)，3.84-3.76(1H，m)，2.73(1H，d，J＝13.6Hz)，2.54-2.41(2H，m)，2.26(1H，brd，J＝10.4Hz)，2.07-1.97(3H，m)，1.72-1.18(19H，m)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：139.25，139.18，134.60，122.94(q，J＝286.8Hz)，120.82，117.13，116.33，76.77(sep，J＝28.0Hz)，68.41，65.54，65.26，56.53，55.95，46.00，44.59，42.22，40.34，38.78，36.96，36.07，28.17，22.99，22.80，21.89，21.40，17.94，14.67

MS HRES计算 C₃₂H₄₂D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 639.3725

实测值：[M+Na]⁺ 639.3717

实施例38

合成1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆骨化醇

1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(520mg，1.105mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.69mL，1.10mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(314mg，0.493mmol)。将反应混合物搅拌5小时30分钟(在最后1小时温度从-70升至-50℃)。将浴除去并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(100mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。将油状残留物用于下一反应。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(10mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌22小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-1:1作为流动相。将包含产物和杂质的级分在柱(50cm³，避光)上纯化，应用己烷:乙酸乙酯-2:1和1:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(258mg，83％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{28}=+25.0(c=0.44,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：210nm(ε 15800)，245nm(ε 15638)，269nm(ε 15445)

¹H NMR(DMSO-D6)：7.99(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.10(1H，dt，J＝11.9，6.3Hz)，5.92(1H，d，J＝11.3Hz)，5.43(1H，d，J＝12.4Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，ddd，J＝49.4，5.5，3.7Hz)，4.98(1H，d，J＝1.7Hz)，4.85(1H，d，J＝4.5Hz)，4.02(1H，s)，3.93-3.87(1H，m)，2.81(1H，d，J＝12.8Hz)，2.54-2.40(2H，m)，2.16-1.97(4H，m)，1.82-1.17(17H，m)，0.89(3H，s)，0.59(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：143.13(d，J＝16.7Hz)，141.74，139.20，132.94，124.06，122.93(q，J＝286.0Hz)，117.26，117.12，115.18(d，J＝9.1Hz)，91.95(d，J＝166.9Hz)，76.78(sep，J＝28.8Hz)，68.41，64.54，65.50，56.51，55.92，46.24，44.81，44.58，40.68(d，J＝20.5Hz)，40.28，38.97，38.78，36.07，28.33，23.06，22.74，21.83，21.40，17.93，14.59

MS HRES计算 C₃₃H₄₁D₆F₇O₃ [M+Na]⁺ 653.3682

实测值：[M+Na]⁺ 653.3686

实施例39

合成1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆骨化醇

(6R，3E)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇

在安装有搅拌棒和具有氮气吹扫的冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入氢化锂铝(13.00mL，13.00mmol，1M/四氢呋喃)并且将混合物冷却至0℃。缓慢加入甲醇钠(702mg，13.00mmol)，然后缓慢加入在四氢呋喃(8mL)中的(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(810mg，1.665mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6.5小时，然后冷却至0℃。缓慢加入氯化铵饱和溶液(5mL)，然后缓慢加入氯化铵饱和溶液(60mL)和2N HCl(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。

将油状残留物在柱(75cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-2:1和1:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物(806mg，98％)。

¹H NMR(CDCl₃)：6.28(1H，dt，J＝15.4，7.7Hz)，5.59(1H，d，J＝15.7Hz)，4.08(1H，br s)，2.13-2.00(3H，m)，1.83-1.79(2H，m)，1.63-1.24(18H，m)，1.08(3H，s)，0.97(3H，s)

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入重铬酸吡啶鎓(1.600g，4.253mmol)和二氯甲烷(15mL)。滴加入在二氯甲烷(2mL)中的(6R，3E)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘-10-三氘甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇(782mg，1.581mmol)并且将混合物在室温下搅拌4小时30分钟。

将反应混合物通过硅胶柱(25cm³)过滤，应用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(746mg，96％)。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(746mg，1.515mmol)和二氯甲烷(10mL)。滴加入1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(1.90mL，12.95mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入己烷(150mL)并且将混合物用水(3×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-5:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物(917mg，95％)。

1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(460mg，0.789mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.49mL，0.78mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(302mg，0.474mmol)。将反应混合物搅拌5.5小时(在最后1小时温度从-70升至-50℃)。加入氯化铵饱和溶液(1mL)并且将浴除去。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌18小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相(四氢呋喃用于在柱上转移物质)。产物级分包含某些杂质。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到白色固体。将固体相用己烷转移至瓷漏斗(10-15μm)中并且用己烷(20mL)洗涤以除去杂质。然后用乙醇(25mL)将产物从漏斗中除去并且蒸发溶液，得到产物，为白色固体(215mg，71％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{27}=+16.1(c=0.44,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：214nm(ε 1377)，265nm(ε 1675)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.05(1H，s)，6.28(1H，dt，J＝15.3，7.7Hz)，6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，5.97(1H，d，J＝11.3Hz)，5.62(1H，d，J＝15.3Hz)，5.22(1H，s)，4.87(1H，d，J＝4.7Hz)，4.75(1H，d，J＝2.1Hz)，4.55(1H，d，J＝3.6Hz)，4.21-4.16(1H，m)，4.04(1H，s)，4.05-3.95(1H，m)，2.79-2.76(1H，m)，2.35(1H，d，J＝13.9Hz)，2.16(1H，dd，J＝13.3，5.2Hz)，2.07(2H，d，J＝7.5Hz)，2.00-1.90(2H，m)，1.82-1.78(1H，m)，1.65-1.55(6H，m)，1.43-1.24(10H，m)，0.90(3H，s)，0.61(3H，s)

¹³CNMR(DMSO-D6)：149.37，139.67，136.44，135.84，122.60(q，J＝286.8Hz)，122.35，119.82，117.93，109.79，75.49(sep，J＝28.8Hz)，68.39，65.06，56.36，56.01，46.20，44.87，44.56，43.11，41.06，40.43，28.33，23.09，22.49，21.80，21.60，17.90，14.59

MS HRES计算 C₃₃H₄₂D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 651.3725

实测值：[M+Na]⁺ 651.3729

实施例40

合成1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷(584mg，1.023mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.63mL，1.01mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(308mg，0.484mmol)。将反应混合物搅拌6小时，然后加入氯化铵饱和溶液(1mL)并且将浴除去。将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物和某些单脱保护的化合物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(15mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌96小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:四氢呋喃-1:1、1:2作为流动相。(四氢呋喃包含某些杂质)。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到白色固体。将固体相用己烷转移至瓷漏斗(10-15μm)中并且用己烷(20mL)洗涤以除去杂质。然后用乙醇(25mL)将产物从漏斗中除去并且蒸发溶液，得到产物，为白色固体(274mg，92％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{27}=+48.2(c=0.44,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：244nm(ε 35585)，252nm(ε 41634)，262nm(ε 28023)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.05(1H，s)，6.29(1H，dt，J＝15.6，7.7Hz)，6.07(1H，d，J＝11.3Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，5.62(1H，d，J＝15.6Hz)，4.48(1H，d，J＝4.1Hz)，4.38(1H，d，J＝3.8Hz)，4.04(1H，s)，3.90-3.84(1H，m)，3.83-3.76(1H，m)，2.73(1H，d，J＝13.2Hz)，2.43(1H，dd，J＝12.9，3.3Hz)，2.26(1H，d，J＝10.4Hz)，2.09-1.91(6H，m)，1.69-1.24(17H，m)，0.91(3H，s)，0.60(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：139.10，136.46，134.64，122.59(q，J＝286.0Hz)，120.80，119.84，116.38，75.50(sep，J＝28.8Hz)，68.40，65.54，65.25，56.36，55.98，46.04，44.56，42.22，41.07，40.43，36.96，28.16，22.95，22.50，21.85，21.50，17.90，14.70

MS HRES计算 C₃₂H₄₂D₆F₆O₄ [M+Na]⁺ 639.3725

实测值：[M+Na]⁺ 639.3725

实施例41

合成1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆骨化醇

1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(543mg，1.154mmol)和四氢呋喃(8mL)。将反应混合物冷却至-70℃并且滴加入正-丁基锂(0.72mL，1.15mmol))。将产生的深红色溶液在-70℃下搅拌20分钟并且滴加入在四氢呋喃(1.5mL)中的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(279mg，0.438mmol)。将反应混合物搅拌8小时(在最后1小时温度从-70升至-50℃)。将浴除去并且将混合物倾倒入乙酸乙酯(50mL)和氯化铵饱和溶液(50mL)中。将水级分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-10:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到油状物。将油状残留物用于下一反应。在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入底物和四丁基氟化铵(8mL，1M/四氢呋喃)。将混合物再搅拌25小时。通过加入乙酸乙酯(150mL)将混合物溶解并且用水和盐水(30mL+20mL)萃取6次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-2:1、1:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到产物，为白色泡沫状物(216mg，78％)。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{28}=+32.5(c=0.48,\mathrm{EtOH})$

UV λmax(EtOH)：211nm(ε 16931)，243nm(ε 17696)，269nm(ε 17736)

¹H NMR(DMSO-D6)：8.05(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.28(1H，dt，J＝15.6，7.6Hz)，5.92(1H，d，J＝11.3Hz)，5.62(1H，d，J＝15.3Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝49.7Hz)，4.99(1H，d，J＝1.7Hz)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.04(1H，s)，3.94-3.86(1H，m)，2.81(1H，d，J＝12.4Hz)，2.15-2.06(4H，m)，1.99-1.91(3H，m)，1.82-1.55(6H，m)，1.46-1.20(10H，m)，0.90(3H，s)，0.59(3H，s)

¹³C NMR(DMSO-D6)：143.29(d，J＝17.4Hz)，141.83，136.58，133.13(d，J＝1.5Hz)，124.20，122.76(q，J＝287.5Hz)，119.99，117.46，115.39(d，J＝9.9Hz)，92.09(d，J＝166.8Hz)，75.57(sep，J＝28.8Hz)，68.48，64.60，64.56，56.40，56.02，46.31，44.86，44.58，41.11，40.71(d，J＝20.4Hz)，40.43，39.36，28.34，23.02，22.44，21.79，21.50，17.90，14.60

MS HRES计算 C₃₃H₄₁D₆F₇O₃ [M+Na]⁺ 653.3682

实测值：[M+Na]⁺ 653.3684

实施例42

合成1，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘-19-降-胆骨化醇

(1R，3aR，4S，7aR)-2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}乙基甲苯-4-磺酸酯

在安装有搅拌棒和氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中装入5.98g(16.958mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-乙醇、50mL二氯甲烷、6mL三乙胺和230mg(1.883mmol)4-二甲基氨基吡啶。一次性加入4.83g(25.334mmol)甲苯磺酰氯。将混合物在室温下搅拌2小时。将悬浮液倾倒入40g冰、100mL碳酸氢钠饱和溶液和100mL己烷的混合物中。将水层用50mL二氯甲烷反萃取3次。将这些合并的萃取物用100mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将残留物在短快速色谱柱上纯化，应用己烷:乙酸乙酯(20:1)作为流动相，得到9.0g粗产物，为无色油状物。将产物用于下一反应而无需进一步纯化。

(1R，3aR，4S，7aR)-2-(2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-乙基)-丙二酸二甲酯

在安装有机械搅拌器、具有氮气吹扫的加料漏斗和冷凝器的500mL3颈圆底烧瓶中装入160mL甲苯。一次性加入5.20g(130mmol)氢化钠(60％分散在矿物油中)。在搅拌的悬浮液中滴加入19.36g(146.5mmol)丙二酸二甲酯的50mL甲苯溶液。将胶状物在120℃油浴中加热10分钟，然后滴加入9.0g(约16.958mmol)粗(1R，3aR，4S，7aR)-2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}乙基甲苯-4-磺酸酯的100mL甲苯溶液。将反应在该温度下搅拌6小时。将烧瓶置于冰浴中并且加入100mL冷水以溶解大部分沉淀。将混合物用100mL己烷平衡。将产生的水相用50mL甲苯反萃取3次。将合并的萃取物用100mL水和50mL盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(500cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(20:1、15:1)作为流动相并且收集约50mL级分。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发。将混合物级分倾倒出来，分别蒸发并且再在柱(300cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(20:1)作为流动相并且收集约25mL级分。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到6.148g(78％两步)产物，为无色油状物。

(1R，3aR，4S，7aR)-4-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-丁酸甲酯

在安装有搅拌棒和具有氮气吹扫的冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入6.11g(13.091mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-2-(2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-乙基)-丙二酸二甲酯、25mL二甲亚砜和水(100:1)的混合物和1.11g(26.185mmol)氯化锂。将混合物在氮气、160℃下搅拌并且加热3小时。然后，将溶液冷却并且在100mL水和200mL己烷之间分布。将水层用50mL己烷萃取3次。将合并的有机层用50mL水和50mL盐水洗涤5次，然后经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(500cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(50:1)作为流动相并且收集约50mL级分。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。将混合物级分倾倒出来，分别蒸发并且再在柱(160cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(50:1)。得到4.19g(78％)产物。

¹H NMR(CDCl₃)：3.98(1H，br s)，3.66(3H，s)，2.29-2.23(2H，m)，2.10-1.75(5H，m)，1.68-1.22(10H，m)，0.94(3H，s)，0.88(9H，s)，0.71-0.65(1H，m)，0.61-0.50(1H，m)，0.21-0.14(2H，m)，0.00(3H，s)，-0.02(3H，s)，-0.05-0.12(1H，m)。

(1R，3aR，4S，7aR)-5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-1，1，1-三氘-2-三氘甲基-戊-2-醇

在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入3.012g(7.370mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-4-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-丁酸甲酯和75mL无水乙醚。将溶液在冰-水浴中冷却并且滴加入20mL(20mmol)1M在乙醚中的甲基-d3-碘化镁。加入完成后，将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后再次在冰浴中冷却。滴加入25mL氯化铵饱和溶液。通过加入100mL水将产生的沉淀溶解。将水层用50mL乙醚反萃取3次。将合并的醚层经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(350cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(9:1)作为流动相并且收集约50mL级分。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物。将混合物级分倾倒出来，分别蒸发并且再在柱(100cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(9:1)。得到2.95g(96％)产物。

¹H NMR(CDCl₃)：3.99(1H，br s)，2.05-1.76(4H，m)，1.68-1.17(14H，m)，0.95(3H，s)，0.88(9H，s)，0.70-0.52(2H，m)，0.22-0.12(2H，m)，0.01(3H，s)，-0.01(3H，s)，-0.05--0.11(1H，m)。

(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-环丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入2.940g(7.088mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-1，1，1-三氘-2-三氘甲基-戊-2-醇和25mL(25.0mmol)1.0M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵。将反应混合物在70℃下搅拌22小时并且加入新部分的10mL(10.0mmol)四丁基氟化铵。将反应在70℃下再搅拌26小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用40mL水和20mL盐水洗涤6次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(250cm³)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(3:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到2.00g(94％)产物。

(1R，3aR，7aR)-1-[1-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-环丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的250mL圆底烧瓶中装入7.42g(19.723mmol)重铬酸吡啶鎓、7.28g硅藻土和75mL二氯甲烷。滴加入在5mL二氯甲烷中的1.96g(6.522mmol)(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-环丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇并且将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物通过100cm3硅胶柱过滤，应用二氯甲烷和二氯甲烷:乙酸乙酯(4:1、3:1、2:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到1.92g(98％)酮。

¹H NMR(CDCl₃)：2.50(1H，dd，J＝11.4，7.0Hz)，2.29-2.12(4H，m)，2.05-1.86(3H，m)，1.75-1.17(9H，m)，1.08-0.98(1H，m)，0.73-0.60(2H，m)，0.69(3H，s)，0.26-0.19(2H，m)，0.06--0.01(1H，m)。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-八氢-茚-4-酮

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的100mL圆底烧瓶中装入1.91g(6.399mmol)(1R，3aR，7aR)-1-[1-(4-羟基-5，5，5-三氘-4-三氘甲基-戊基)-环丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮和60mL二氯甲烷。滴加入3.8mL(25.90mmol)1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。将混合物在室温下搅拌1小时45分钟。加入25mL水并且将混合物搅拌10分钟。通过加入200mL水将产生的混合物溶解。将水层用50mL乙酸乙酯萃取5次。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(200cm³)上进行色谱，应用己烷:二氯甲烷(2:1、1:1)和二氯甲烷作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到2.10g(89％)产物，为无色油状物。

1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘-19-降-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入2.155g(3.776mmol)(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷和15mL无水四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入2.3mL(3.68mmol)1.6M在己烷中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在2mL无水四氢呋喃中的700mg(1.888mmol)(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时，然后除去浴并且将混合物倾倒入50mL乙酸乙酯和50mL盐水中。将水级分用75mL乙酸乙酯萃取3次。将所有的有机层合并，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(100cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(20:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物，将其用20mL 1.0M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解。将有机层用50mL水和50mL盐水洗涤5次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将油状物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到525mg(66％)白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+47.8c0.46,{\mathrm{CHCl}}_3$

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 32133)，251nm(ε 37757)，261nm(ε 25993)

¹H NMR(CDCl₃)：6.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.82(1H，d，J＝11.3)，4.15-4.08(1H，m)，4.07-4.00(1H，m)，2.82-2.78(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝13.1，3.7Hz)，2.48(1H，dd，J＝13.3，3.3Hz)，2.24-1.24(21H，m)，1.19(1H，s)，1.00-0.91(1，m)，0.68-0.61(2H，m)，0.59(3H，s)，0.23-0.17(2H，m)，0.05--0.05(1H，m)

MS HRES计算 C₂₇H₃₈D₆FO₃ [M+Na]⁺ 445.3559

实测值：[M+Na]⁺ 445.3561

实施例43

合成乙酸1α-乙酰氧基-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘-19-降-胆骨化醇酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入245mg(0.579mmol)1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘-19-降-胆骨化醇和6mL吡啶。将混合物在0-5℃下搅拌并且滴加入1mL(10.6mmol)乙酸酐。将反应混合物在0-5℃下搅拌17小时并且滴加入新部分的0.75mL(7.9mmol)乙酸酐。将反应混合物再搅拌24小时。通过加入10mL水将混合物溶解，搅拌15分钟并且倾倒入100mL乙酸乙酯。将混合物用50mL水和50mL盐水萃取5次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(2:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到259mg(88％)白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+8.2c0.45,{\mathrm{CHCl}}_3$

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 34931)，251nm(ε 40870)，260nm(ε 27807)

¹H NMR(CDCl₃)：6.25(1H，d，J＝11.1Hz)，5.72(1H，d，J＝11.5Hz)，5.12-5.06(2H，m)，2.80-2.76(1H，m)，2.60-2.44(3H，m)，2.27(1H，dd，J＝13.5，7.7Hz)，2.14-1.87(6H，m)，2.03(3H，s)，2.00(3H，s)，1.70-1.25(11H，m)，1.18(1H，s)，1.00-0.91(1H，m)，0.68-0.60(2H，m)，0.57(3H，s)，0.23-0.16(2H，m)，0.00--0.06(1H，m)

MS HRES计算 C₃₁H₄₂D₆FO₅ [M+Na]⁺ 529.3770

实测值：[M+Na]⁺ 529.3782

实施例44

1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入2.201g(3.774mmol)(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和15mL无水四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入2.3mL(3.68mmol)1.6M在己烷中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在2mL四氢呋喃中的700mg(1.888mmol)(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌4小时，然后除去浴并且将混合物倾倒入60mL乙酸乙酯和50mL盐水中。将水级分用75mL乙酸乙酯萃取4次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(100cm³，避光)上进行色谱，应用己烷∶乙酸乙酯(20:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物，将其用20mL 1.0M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水和50mL盐水洗涤5次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³，避光)上进行色谱，应用乙酸乙酯作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将包含杂质的某些级分在柱(50cm³，避光)上纯化，应用乙酸乙酯:己烷(2:1)作为流动相。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到749mg(91％)白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+3.3c0.46,{\mathrm{CHCl}}_3$

UV λmax(EtOH)：213nm(ε 12528)，264nm(ε 14832)

¹H NMR(CDCl₃)：6.37(1H，d，J＝11.5Hz)，5.99(1H，d，J＝11.1)，5.32(1H，s)，4.99(1H，s)，4.44-4.42(1H，m)，4.23(1H，br s)，2.84-2.80(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝13.5，3.5Hz)，2.31(1H，dd，J＝13.4，6.4Hz)，2.13-2.09(1H，m)，2.06-1.88(5H，m)，1.73-1.26(13H，m)，1.18(1H，br s)，0.99-0.90(1H，m)，0.68-0.61(2H，m)，0.59(3H，s)，0.21-0.16(2H，m)，0.00--0.06(1H，m)

MS HRES计算 C₂₈H₃₈D₆FO₃ [M+Na]⁺ 457.3559

实测值：[M+Na]⁺ 457.3563

实施例45

乙酸1α-乙酰氧基-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入345mg(0.794mmol)1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇和7mL吡啶。将混合物在0-5℃下搅拌并且滴加入1.5mL(15.9mmol)乙酸酐。将反应混合物在0-5℃下搅拌17小时并且加入新部分的0.5mL(5.3mmol)乙酸酐。25小时后，加入下一部分的1mL(10.6mmol)乙酸酐。将反应混合物再搅拌16小时。通过加入15mL水将混合物溶解，搅拌15分钟并且倾倒入120mL乙酸乙酯中。将混合物用50mL水和50mL盐水萃取5次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(2:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到364mg(88％)白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=-20.2c0.46,{\mathrm{CHCl}}_3$

UV λmax(EtOH)：207nm(ε 14863)，250nm(ε 15225)，265nm(ε 15985)

¹H NMR(CDCl₃)：6.34(1H，d，J＝11.3Hz)，5.89(1H，d，J＝11.5Hz)，5.47(1H，dd，J＝6.2，4.0Hz)，5.30(1H，s)，5.21-5.15(1H，m)，5.03(1H，d，J＝1.7Hz)，2.82-2.78(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝13.2，4.3Hz)，2.38-2.33(1H，m)，2.13-1.92(6H，m)，2.05(3H，s)，2.03(3H，s)，1.72-1.28(11H，m)，1.19(1H，s)，0.98-0.88(1H，m)，0.68-0.59(2H，m)，0.56(3H，s)，0.22-0.16(2H，m)，0.01--0.06(1H，m)

MS HRES计算 C₃₂H₄₂D₆FO₅ [M+Na]⁺ 541.3770

实测值：[M+Na]⁺ 541.3764

实施例46

1α-氟-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的50mL圆底烧瓶中装入1.907g(4.052mmol)(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和15mL无水四氢呋喃。将反应混合物冷却至-78℃并且滴加入2.5mL(4.00mmol)1.6M在己烷中的正-丁基锂。将产生的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟并且滴加入在2mL无水四氢呋喃中的650mg(1.754mmol)(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-八氢-茚-4-酮。将反应混合物搅拌3.5小时，然后除去浴并且将混合物倾倒入60mL乙酸乙酯和50mL盐水中。将水级分用60mL乙酸乙酯萃取4次，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯-20:1作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到无色油状物，将其用20mL 1.0M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌7.5小时。通过加入150mL乙酸乙酯将混合物溶解并且用50mL水和50mL盐水洗涤5次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(75cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将包含杂质的某些级分在柱(50cm³，避光)上纯化，应用己烷:乙酸乙酯(2:1)作为流动相。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到629mg(82％)白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+22.1c0.43,{\mathrm{CHCl}}_3$

UV λmax(EtOH)：209nm(ε 14376)，243nm(ε 13949)，269nm(ε 14083)

¹H NMR(CDCl₃)：6.39(1H，d，J＝11.1Hz)，6.00(1H，d，J＝11.1Hz)，5.38(1H，s)，5.13(1H，ddd，J＝49.5，6.9，3.7Hz)，5.09(1H，s)，4.22(1H，brs)，2.84-2.80(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝13.3，3.7Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.3，7.5Hz)，2.23-1.92(6H，m)，1.74-1.26(12H，m)，1.18(1H，s)，0.98-0.91(1H，m)，0.68-0.61(2H，m)，0.59(3H，s)，0.21-0.16(2H，m)，0.00--0.06(1H，m)

MS HRES计算 C₂₈H₃₇D₆FO₂ [M+Na]⁺ 459.3516

实测值：[M+Na]⁺ 459.3521

实施例47

乙酸1α-氟-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇酯

在安装有搅拌棒和带有橡胶隔片的克莱森连接器的25mL圆底烧瓶中装入300mg(0.687mmol)1α-氟-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇和6mL吡啶。将混合物在0-5℃下搅拌并且滴加入1mL(10.6mmol)乙酸酐。将反应混合物在0-5℃下搅拌16小时并且加入新部分的0.5mL(5.3mmol)乙酸酐。将反应混合物再搅拌3小时。通过加入15mL水将混合物溶解，搅拌15分钟并且倾倒入120mL乙酸乙酯中。将混合物用50mL水和50mL盐水萃取5次，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。将油状残留物在柱(50cm³，避光)上进行色谱，应用己烷:乙酸乙酯(3:1)作为流动相。将包含产物的级分倾倒出来并且蒸发，得到产物，为无色油状物。将产物溶于乙酸甲酯中并且蒸发(4次)，得到292mg(89％)白色泡沫状物。

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=-15.9c0.46,{\mathrm{CHCl}}_3$

UV λmax(EtOH)：210nm(ε 11176)，245nm(ε 10496)，264nm(ε 10387)

¹H NMR(CDCl₃)：6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.00(1H，d，J＝11.3Hz)，5.40(1H，s)，5.23-5.16(1H，m)，5.10(1H，dm，J＝49.7Hz)，5.10(1H，s)，2.82-2.79(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝13.7，3.7Hz)，2.41-2.36(1H，m)，2.23-1.93(6H，m)，2.04(3H，s)，1.73-1.26(12H，m)，0.99-0.92(1H，m)，0.68-0.61(2H，m)，0.60(3H，s)，0.22-0.17(2H，m)，0.00--0.06(1H，m)

MS HRES计算 C₃₀H₃₉D₆FO₃ [M+Na]⁺ 501.3621

实测值：[M+Na]⁺ 501.3619

实施例48

合成1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-19-降-胆骨化醇

(3aR，4S，7aR)-1-E/Z-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基])-环丙基}-2-甲氧基-乙烯基

在室温下，在搅拌的氯铬酸吡啶鎓(10.3g，47.7mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中滴加入(3aR，4S，7aR)-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基}-甲醇(6.5g，19.31mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。将反应混合物搅拌1.0小时并且通过硅藻土/硅胶柱(20g+50g)过滤，然后用10％在己烷中的AcOEt洗涤，得到粗(3aR，4S，7aR)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙烷甲醛(5.6g)。在0℃下，在搅拌的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(7.5g，21.88mmol)的四氢呋喃(150mL)悬浮液中滴加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(22mL，22mmol，1.0M，在THF中)。30分钟后，在0℃下滴加入(3aR，4S，7aR)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙烷甲醛(5.6g，16.74mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入水(150mL)并且将反应用己烷(2×150mL)萃取并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(12.5g)通过FC(200g，己烷，5％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(5.41g，14.92mmol，77％)。

(3aR，4S，7aR)-1-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基])-环丙基}-乙炔基

在室温下，在搅拌的(3aR，4S，7aR)-1-E/Z-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基])-环丙基}-2-甲氧基-乙烯基(5.41g，14.92mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入酸(25mL)并且将反应混合物在回流下加热72小时，加入NaHCO₃水溶液(350mL)并且将反应混合物用二氯甲烷(2×200mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(1.2g)通过FC(150g，己烷，2％在己烷中的AcOEt)纯化，得到(3aR，4S，7aR)-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基}-乙醛(3.65g，10.47mmol)。在室温下，在搅拌的(3aR，4S，7aR)-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基}-乙醛(3.65g，10.47mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入在甲醇(5mL)中的(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(3.0g，15.61mmol)。将产生的混合物在冰浴中冷却并且加入碳酸钾(3.07g，22.21mmol，粉末)。将产生的混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌45分钟。加入水(100mL)并且将混合物用己烷(2×150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(3.9g)通过FC(100g，己烷，2％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(2.6g，7.54mmol，72％)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{28}=+29.8c0.8,{\mathrm{CHCl}}_3$

¹H NMR(CDCl₃)：5.45(1H，br.s)，4.04(1H，br.s)，2.40(2H，m)，2.24(1H，m)，1.96-1.38(9H，m)，1.17(3H，s)，0.88(9H，s)，0.74-0.54(4H，m)，0.01(6H，s)；

¹³C NMR(CDCl₃)：156.44(0)，125.39(1)，82.65(1)，69.39(0)，69.23(1)，55.92(1)，47.60(0)，36.42(2)，34.65(2)，30.76(2)，26.04(2)，20.34(3)，19.35(0)，18.30(2)，11.516(2)，10.97(2)，-4.55(3)，-4.87(3)；

MS HREI计算 C₂₂H₃₆OSi M+344.2535

实测值M+344.2539

(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊-2-炔基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇

在-78℃下，在搅拌的(3aR，4S，7aR)-1-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基])-环丙基}-乙炔基(1.6g，4.64mmol)的四氢呋喃(22mL)溶液中加入正-BuLi(4.35mL，6.96mmol，1.6M，在己烷中)。在-78℃下搅拌1小时后，加入丙酮-d₆(1.0mL，13.6mmol，(D，99，96)并且继续搅拌2.5小时。加入NH₄Cl水溶液(15mL)并且将混合物在室温下搅拌15分钟，然后用AcOEt(2×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(2.4g)通过FC(50g，10％在己烷中的AcOEt)纯化，得到(3aR，4S，7aR)-5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基}-1，1，1-三氘-2-三氘甲基-戊-3-炔-2-醇(1.81g，4.43mmol)，将其用四丁基氟化铵(12mL，12mmol，1.0M，在THF中)处理并且在65-75℃下搅拌48小时。将混合物用AcOEt(25mL)稀释并且用水(5×25mL)、盐水(25mL)洗涤。将合并的水洗涤液用AcOEt(25mL)萃取并且将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(2.5g)通过FC(100g，20％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(1.21g，4.11mmol，89％)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=+2.0c0.35,{\mathrm{CHCl}}_3$

¹H NMR(CDCl₃)：5.47(1H，m)，4.15(1H，m)，2.40(2H，s)，2.28(1H，ddd，J＝13.4，11.9，1.5Hz)，1.98-1.36(10H，m)，1.19(3H，s)，0.70-0.52(4H，m)；

¹³C NMR(CDCl₃)：156.32(0)，125.22(1)，86.36(0)，80.33(0)，69.31(1)，69.14(0)，55.20(1)，47.01(0)，35.87(2)，33.70(2)，29.99(2)，27.34(2)，19.39(2)，19.29(0)，17.83(3)，11.05(2)，10.50(2)；

MS HREI计算 C₁₉H₂₂O₂D₆ M+294.2466

实测值 M+294.2474

(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊-2Z-烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇

在室温下，将(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊-2-炔基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(1.02g，3.46mmol)、乙酸乙酯(14mL)、己烷(31mL)、无水乙醇(1.25mL)、喹啉(66μL)和Lindlar催化剂(222mg，5％Pd在CaCO₃上)的混合物氢化2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将垫用AcOEt洗涤。将滤液和洗涤液合并并且用1M HCl、NaHCO₃和盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥后，将溶剂蒸发并且将残留物(1.2g)通过FC(75g，20％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(890mg，3.0mmol，87％)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{28}=+1.7c0.48,{\mathrm{CHCl}}_3$

¹H NMR(CDCl₃)：5.45(1H，dt，J＝11.9，1.8Hz)，5.42(1H，m，)，5.36(1H，dt，J＝12.1，6.3Hz)，4.14(1H，m)，2.43(1H，m)，2.27(1H，ddd，J＝13.6，12.2，1.7Hz)，2.00-1.24(11H，m)，1.18(3H，s)，0.70-0.36(4H，m)；

¹³C NMR(CDCl₃)：156.67(0)，136.58(1)，128.65(1)，125.21(1)，71.48(0)，69.37(1)，55.28(1)，47.07(0)，35.89(2)，35.57(2)，33.68(2)，30.04(2)，21.14(0)，19.37(3)，17.84(2)，11.85(2)，11.06(2)；

MS HRES计算 C₁₉H₂₄O₂D₆ M+H 296.2622

实测值 M+H 296.2619

(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇

在室温和50psi压力下，将(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊-2Z-烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(860mg，2.9mmol)、1，4-二(二苯基-次膦酰基)丁烷1，5环辛二烯四氟硼酸铑(200mg，0.28mmol)、二氯甲烷(35mL)和1滴汞的混合物应用Paar装置氢化2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后将其用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发至干(950mg)并且通过FC(100g，20％在己烷中的AcOEt)纯化3次，得到标题化合物(600mg，2.01mmol，69％)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{30}=-5.3c0.45,{\mathrm{CHCl}}_3$

¹H NMR(CDCl₃)：5.37(1H，m，)，4.14(1H，m)，2.32-1.20(17H，m)，1.18(3H，s)，0.64-0.26(4H，m)；

¹³C NMR(CDCl₃)：156.84(0)，124.87(1)，70.79(0)，69.39(1)，55.42(1)，47.19(0)，43.75(2)，38.31(2)，35.86(2)，33.69(2)，29.97(2)，22.35(2)，21.14(0)，19.46(3)，17.88(2)，12.19(2)，11.28(2)；

MS HREI计算 C₁₉H₂₆O₂D₆ M+H 298.2779

实测值 M+H 298.2787

(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮

在室温下，在搅拌的(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(450mg，1.51mmol)和硅藻土(2.0g)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入重铬酸吡啶鎓(1.13g，3.0mmol)。将产生的混合物搅拌3.5小时，通过硅胶(10g)过滤，然后将硅胶垫用25％在己烷中的AcOEt洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发，得到粗(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(425mg，1.44mmol，95％)。在室温下，在搅拌的(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-羟基-4-三氘甲基-戊烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(425mg，1.44mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基-咪唑(0.44mL，3.0mmol)。将产生的混合物搅拌1.0小时，通过硅胶(15g)过滤并且将硅胶垫用10％在己烷中的AcOEt洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发，得到标题化合物(450mg，1.22mmol，85％)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{29}=-14.2c0.43,{\mathrm{CHCl}}_3$

¹H NMR(CDCl₃)：5.33(1H，dd，J＝3.2，1.5Hz)，2.81(1H，dd，J＝10.7，6.4Hz)，2.44(1H，ddd，J＝15.8，10.7，1.6Hz)，2.30-1.12(13H，m)重叠2.03(ddd，J＝15.9，6.4，3.2Hz)，0.92(3H，s)，0.66-0.28(4H，m)，0.08(9H，s)；

¹³C NMR(CDCl₃)：210.74(0)，155.41(0)，124.81(1)，73.71(0)，64.37(1)，53.92(0)，44.67(2)，40.46(2)，38.21(2)，34.80(2)，26.86(2)，24.06(2)，22.28(2)，21.28(0)，18.40(3)，12.59(2)，10.69(2)，2.62(3)；

MS HRES计算 C₂₂H₃₂O₂SiD₆ M+368.0318

实测值 M+368.3029

1α，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-19-降-胆骨化醇

在-78℃下，在搅拌的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基次膦酰基)亚乙基]-环己烷(536mg，0.92mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中加入正-BuLi(0.58mL，0.93mmol)。将产生的混合物搅拌15分钟并且滴加入(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(170mg，0.46mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将反应混合物在-72℃下搅拌3.5小时，用己烷(35mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(725mg)通过FC(15g，5％在己烷中的AcOEt)纯化，得到1α，3β-二(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-19-降-胆骨化醇(293mg，041mmol)。

在室温下，在1α，3β-二(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-19-降-胆骨化醇(293mg，0.41mmol)中加入四丁基氟化铵(4mL，4mmol，1M THF溶液)。将混合物搅拌40小时，用AcOEt(25mL)稀释并且用水(5×20mL)、盐水(20mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(280mg)通过FC(15g，50％在己烷中的AcOEt和AcOEt)纯化，得到标题化合物(163mg，0.39mmol，84％)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{29}=+65.8c0.40,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 32702)，251nm(ε 39060)，261nm(ε 26595)；

¹H NMR(CDCl₃)：6.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.36(1H，m)，4.13(1H，m)，4.05(1H，m)，2.76(2H，m)，2.52-1.10(22H，m)，0.79(3H，s)，0.66-0.24(4H，m)；

¹³C NMR(CDCl₃)：157.05(0)，142.25(0)，131.15(0)，124.66(1)，123.70(1)，115.44(1)，70.82(0)，67.42(1)，67.22(1)，59.51(1)，50.17(0)，44.66(2)，43.79(2)，42.22(2)，38.18(2)，37.25(2)，35.64(2)，29.19(2)，28.56(2)，23.55(2)，22.31(2)，21.37(0)，18.04(3)，12.81(2)，10.38(2)；

MS HRES计算 C₂₇H₃₆O₃D₆ M+420.3511

实测值 M+ 420.3524

实施例49

1α，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇

在-78℃下，在搅拌的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(536mg，0.92mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中加入正-BuLi(0.58mL，0.93mmol)。将产生的混合物搅拌15分钟并且滴加入(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(170mg，0.46mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将反应混合物在-72℃下搅拌3.5小时，用己烷(35mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(725mg)通过FC(15g，5％在己烷中的AcOEt)纯化，得到1α，3β-二(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇(302mg，041mmol)。在室温下，在1α，3β-二(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇(302mg，0.41mmol)中加入四丁基氟化铵(4mL，4mmol，1M THF溶液)。将混合物搅拌15小时，用AcOEt(25mL)稀释并且用水(5×20mL)、盐水(20mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(280mg)通过FC(15g，50％在己烷中的AcOEt和AcOEt)纯化，得到标题化合物(160mg，0.37mmol，80％)

${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{29}=+15.3c0.34,\mathrm{EtOH}$

UV λmax(EtOH)：207nm(ε 17011)，264nm(ε 15067)；

¹H NMR(CDCl₃)：6.37(1H，d，J＝11.3Hz)，6.09(1H，d，J＝11.3Hz)，5.33(2H，m)，5.01(1H，s)，4.44(1H，m)，4.23(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝11.9，3.2Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，2.38-1.08(20H，m)，0.79(3H，s)，0.66-0.24(4H，m)；

¹³C NMR(CDCl₃)：156.97(0)，147.53(0)，142.41(0)，132.94(0)，124.83(1)，124.68(1)，117.14(1)，111.60(2)，70.82(0)，70.71(1)，66.88(1)，59.55(1)，50.30(0)，45.23(2)，43.79(2)，42.90(2)，38.18(2)，35.64(2)，29.19(2)，28.71(2)，23.63(2)，22.30(2)，21.36(0)，17.91(3)，12.82(2)，10.39(2)；

MS HRES计算 C₂₈H₃₆O₃D₆ M+432.3510

实测值 M+432.3517

实施例50

1α-氟-25-羟基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇

在-78℃下，在搅拌的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基次膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(433mg，0.92mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中加入正-BuLi(0.58mL，0.93mmol)。将产生的混合物搅拌15分钟并且滴加入(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘-4-三氘甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(170mg，0.46mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将反应混合物在-72℃下搅拌3.5小时，用己烷(25mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(580mg)通过FC(15g，5％在己烷中的AcOEt)纯化，得到1α-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基-3β-氟-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇(260mg，042mmol)。

在室温下，在得到的1α-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基-3β-氟-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘-胆骨化醇(260mg，0.42mmol)中加入四丁基氟化铵(4mL，4mmol，1M THF溶液)。将混合物搅拌15小时，用AcOEt(25mL)稀释并且用水(5×20mL)、盐水(20mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发后的残留物(260mg)通过FC(10g，30％、50％在己烷中的AcOEt)纯化，得到标题化合物(140mg，0.32mmol，70％)

[α]³ _D＝+30.0 c 0.30，EtOH

UV λmax(EtOH)：243nm(ε 12254)，265nm(ε 12144)；

¹H NMR(CDCl₃)：6.40(1H，d，J＝11.3Hz)，6.10(1H，d，J＝11.1Hz)，5.39(1H，s)，5.34(1H，m)，5.13(1H，dm，J＝50Hz)，5.11(1H，s)，4.23(1H，m)，2.80(1H，m)，2.63(1H，m)，2.38-1.08(19H，m)，0.80(3H，s)，0.66-0.24(4H，m)；

¹³C NMR(CDCl₃)：156.92(0)，143.06(0，d，J＝17Hz)，142.78(0)，131.49(0)，125.48(1)，124.71(1)，117.16(1)，114.67(2，d，J＝10Hz)，91.47(1，d，J＝172Hz)，70.83(0)，66.58(1，d，J＝6Hz)，59.55(1)，50.35(0)，45.00(2)，43.80(2)，40.79(2，d，J＝20Hz)，38.20(2)，35.68(2)，29.15(2)，28.74(2)，23.64(2)，22.32(2)，20.79(0)，17.96(3)，12.81(2)，10.41(2)；

MS HRES计算 C₂₈H₃₅FO₂D₆ M+Na 457.3359

实测值M+Na 457.3360

生物学实施例

生物学实施例1

通过维生素D化合物抑制人BHP细胞中IL-8的产生。

方法

将约2000个人BPH细胞置于标准96孔板的孔中并且用10ng/mL的IL-17和10ng/mL的干扰素γ刺激72小时并且与浓度为1、10和100nM的维生素D化合物分别培养72小时。

细胞产生的IL-8通过常规的二位ELISA测定，根据生产商的说明书应用人IL-8 ELISA装置(BD Biosciences，San Diego，CA)进行。

试验以下化合物：

骨化三醇、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F和化合物G。

结果

图1显示了IL-8浓度与维生素D化合物浓度的曲线。

维生素D化合物对IL-8的抑制作用是显著的，并且可见该作用是剂量相关的。

生物学实施例2

在CP和BPH患者中升高的精浆IL-8水平与精子运动性的相互关系

方法

研究具有IIIA类慢性前列腺炎的患者群(n＝9)、具有IIIA类慢性前列腺炎的患者群(n＝31)和具有良性前列腺增生的患者群(n＝23)。所有的患者具有异常的国际前列腺症状分数(IPSS≥8)或慢性前列腺炎症状指数(CPSI)分数≥15(Penna等人，Eur Urol，in press，2006)。

精浆中IL-8的浓度按照生物学实施例1测定。精子运动性应用WorldHealth Organization Laboratory Manual for the Examination of HumanSemen and Sperm-Cervical Mucus Interaction(世界卫生组织实验室手册关于人类精液和精子-阴茎粘液相互作用的检查)，1992，第4-45页和1999，第4-33页中公开的方法测定。

结果

在该患者群中，发现具有降低的前向精子运动性(a+b<50％，WHO标准)的个体也具有更高的IL-8精浆浓度(图1A，p<0.001)(参见图2A)。

根据降低的前向精子运动性存在或不存在进行IL-8的ReceiverOperating Characteristic(接受者操作特性)(ROC)分析。在3.75ng/mL时，IL-8在正常的和病理学运动性之间有区别，75％灵敏度和74.5％特异性。ROC曲线下面积(假定为精确度的测量)为0.74±0.6(p＝0.001)。因此，IL-8≥3.75ng/mL帮助在具有前列腺疾病的个体中区别显示精子运动性改变的个体(参见图2B)。

生物学实施例3

在不育夫妻的男性中升高的精浆IL-8水平的相互关系

方法

精液分析在不育夫妻的男性中，在University Clinic for CoupleInfertility(University of Florence)进行，该男性没有任何前列腺疾病症状(n＝92)。精浆中IL-8水平按照生物学实施例1定量。精子运动性应用WorldHealth Organization Laboratory Manual for the Examination of HumanSemen and Sperm-Cervical Mucus Interaction(世界卫生组织实验室手册关于人类精液和精子-阴茎粘液相互作用的检查)，1992，第4-45页和1999，第4-33页中公开的方法测定。

结果

具有IL-8>3.75ng/mL的个体也显示出前向精子运动性的显著降低(p<0.005，图3A)。在该生物学领域中IL-8预测异常的前向运动性具有70％灵敏度和58.3％特异性。精确度(等于曲线下面积)为0.691±0.6，p＝0.003(图3B)。

生物学实施例4

在不育夫妻的男性中升高的精浆IL-8水平与异常精液参数的相互关 系

方法

精液分析在不育夫妻的男性中，在University Clinic for CoupleInfertility(University of Florence)进行。精浆中IL-8水平按照生物学实施例1定量。精子密度、射精体积、精子形态学和射精中白细胞浓度应用World Health Organization Laboratory Manual for the Examination ofHuman Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction(世界卫生组织实验室手册关于人类精液和精子-阴茎粘液相互作用的检查)，1992，第4-45页和1999，第4-33页中公开的方法测定。

结果

那些具有升高的IL-8(≥3.75ng/mL)的男性也具有降低的精子密度(p<0.01)(图4A)、降低的射精体积(p<0.05)(图4B)、改变的精子形态学(p<0.005)(图4C)和射精中白细胞数量的增加(p<0.01)(图4D)。

生物学实施例5

在用维生素D化合物治疗的CP患者中的精浆IL-8水平研究

方法

在具有CP/CPPS的121名患者中进行随机、双盲、安慰剂对照研究。研究的主要目的是在3个月治疗后在NIH分数(分数包括疼痛、生活质量和降低尿道症状)方面评价化合物A(150mcg/餐)的作用。作为第二端点，在基线和治疗结束时测量了精液中的IL8。在12周后，化合物A比安慰剂能够显著降低精液中IL-8水平。

结果

结果见于下表：

-----------------------------------------------------------------/

                                       相对于基线   相对于基线

治疗                  基线       12周  的绝对改变   的改变％

                                         (12周)       (12周)

-----------------------------------------------------------------/

安慰剂   N             51          43       39          39

         平均值        1358.10     1210.21  -160.00     -4.03

         SD            570.00      550.52   523.46      43.63

中值            1311.00       979.00        -100.00      -10.45

最小值          440.00        312.00        -1266.00     -62.89

最大值          2922.00       2617.00       852.00       172.82

第25百

                949.00        788.00        -462.00      -33.17

分位数

第75百

                1725.00       1505.00       116.00       9.02

分位数

化合物A N       56            44            44           44

平均值          1486.43       1172.57       -368.34      -19.33

SD              618.12        536.72        482.36       30.76

中值            1376.50       985.50        -358.00      -19.17

最小值          468.00        386.00        -1264.00     -61.82

最大值          3015.00       2599.00       604.00       89.48

第25百

                947.50        809.50        -723.00      -42.37

分位数

第75百

                1903.50       1394.00       12.50        1.05

分位数

治疗组比安慰剂组经历了精浆IL-8浓度的更大的降低(平均值-19.33％(治疗组)，平均值-4.03％(安慰剂组)：P＝0.055)。

生物学实施例6

用安慰剂或化合物A治疗的个体的精液中炎性标记物(以及在 TIMP-1(炎性标记物抑制剂)的情况中)的水平改变的研究。

应用三明治ELISA体系再次评价来自生物学实施例5中描述的试验的27名安慰剂治疗患者和29名化合物A治疗患者的精浆IL-8水平并且将分析扩展到其它炎性介质。注意TIMP-1是炎性标记物的抑制剂。与用安慰剂治疗相比用化合物A治疗后观察到了精浆IL-8水平显著降低(p＝0.002)。另外，在CP/CPPS患者的前列腺分泌物中，其它炎性标记物例如趋化因子CCL2/MCP-1、基质金属蛋白酶MMP2和可溶性模式识别受体PTX3逆向降低，组织金属蛋白酶抑制剂TIM-1增加，进一步说明了用化合物A治疗的抗炎性质。

总之，化合物A显示具有降低前列腺分泌物中一定范围的炎性标记物水平(并且在TIMP-1的情况中，增加炎性标记物抑制剂水平)的作用。

生物学实施例7

在234名无生育力男性人群中，将78名用安慰剂治疗，78名用化合物A(150μg/天，口服)治疗并且78名用化合物A(75μg/天，口服)治疗4个月。研究的主要目的是评价化合物A在运动性方面对精液质量的作用，第二个目的包括评价化合物A对精子参数例如形态学、前向运动性、受孕率、IL-8水平、精液中白细胞总水平的作用。

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“包含”

在整个说明书和以下的权利要求书中，除非上下文另有需要，否则词语‘包含’及其变形应理解为意指包括所述整数、步骤、整数组或步骤组，但是不排除任意其它整数、步骤、整数组或步骤组。

参考文献的引用

在本说明书全文中引用的所有参考文献(包括参考文件、已颁布的专利、已公布的专利申请和未决专利申请)的内容在此均明确全文引入本文作为参考。

等价方式

本领域技术人员将认识到或者能够确定应用不超出惯用的实验方法，可以获得本文所述发明的具体实施方案的很多等价方式。这类等价方式也被以下的权利要求所涵盖。

Claims (116)

1.应用维生素D化合物治疗男性低生育力的方法。

2.在男性个体中治疗低生育力的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的维生素D化合物，以便在所述个体中治疗男性低生育力。

3.权利要求2的方法，其进一步包括鉴别需要治疗男性低生育力的个体。

4.权利要求2或权利要求3中任意一项的方法，其进一步包括获得维生素D化合物的步骤。

5.权利要求2至4中任意一项的方法，其中个体是哺乳动物。

6.权利要求5的方法，其中个体是人。

7.权利要求1至6中任意一项的方法，其中维生素D化合物与可药用稀释剂或载体一起配制在药物组合物中。

8.维生素D化合物在制备用于治疗男性低生育力的药物中的用途。

9.药物制剂，该药物制剂包含维生素D化合物和可药用载体，用于治疗男性低生育力。

10.药物制剂，该药物制剂包含维生素D化合物和可药用载体，与说明书一起包装，用于治疗男性低生育力。

11.维生素D化合物，其用于治疗男性低生育力。

12.药盒，该药盒包含维生素D化合物以及说明给需要治疗男性低生育力的个体施用所述化合物的说明书，从而在所述个体中治疗男性低生育力。

13.权利要求1至12中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中维生素D化合物与第二种药物在分开的或组合的药物制剂中分别、依次或同时施用，用于治疗男性低生育力。

14.权利要求1至13中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中个体是患有前列腺疾病的人。

15.权利要求1至13中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中个体是未患有前列腺疾病的人。

16.权利要求1至13中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中个体不是维生素D缺陷的。

17.权利要求1至13中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中用维生素D化合物治疗或应用维生素D化合物引起精液质量的改善。

18.权利要求17的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中精液质量的改善是通过精子运动性的增加证明的。

19.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是下式化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

X₁和X₂各自独立地是H或＝CH₂，条件是X₁和X₂不都是＝CH₂；

R₁和R₂各自独立地是OH、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基、OROC(O)卤烷基、OAc；

R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，或者R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基；并且

R₆和R₇各自独立地是C_1-4烷基或卤烷基；并且

R₈是H、-COC₁-C₄烷基、-CO羟基烷基或-CO卤烷基。

20.权利要求19的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂是OH或OC(O)C₁-C₄烷基。

21.权利要求20的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂是OAc。

22.权利要求20的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂是OH。

23.权利要求19至22中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是＝CH₂并且X₂是H。

24.权利要求19至23中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是单键并且A₂是单键。

25.权利要求19至24中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基。

26.权利要求25的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₃和R₄与C₂₀一起形成环丙基。

27.权利要求19至26中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₅是氢。

28.权利要求19至27中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₆和R₇各自独立地是C_1-4烷基。

29.权利要求28的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₆和R₇各自独立地是甲基。

30.权利要求19至29中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₈是H。

31.权利要求19的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂是OH或OC(O)C₁-C₄烷基，X₁是＝CH₂并且X₂是H，A₁是单键，A₂是单键，R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基，R₅是氢，R₆和R₇各自独立地是C_1-4烷基，并且R₈是H。

32.权利要求31的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂是OH或OAc，R₃和R₄与C₂₀一起形成环丙基，并且R₆和R₇各自是甲基。

33.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XVI)化合物：

其中：

X是H₂或CH₂；

R₁是氢、羟基或氟；

R₂是氢或甲基；

R₃是氢或甲基，条件是当R₂或R₃是甲基时，R₃或R₂必须是氢；

R₄是甲基、乙基或三氟甲基；

R₅是甲基、乙基或三氟甲基；

A是单键或双键；

B是单键、E-双键、Z-双键或三键。

34.权利要求33的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中每个R₄和R₅独立地是甲基或乙基。

35.权利要求33的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是1-α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆骨化醇，其具有下式：

36.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(IV)化合物：

其中：

X₁和X₂是H₂或CH₂，其中X₁和X₂不同时是CH₂；

A是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

A₃是单键或双键；

R₁和R₂是氢、C₁-C₄烷基或4-羟基-4-甲基戊基，其中R₁和R₂不都是氢；

R₅是H₂或氧，R₅还可以代表氢或可以不存在；

R₃是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基；并且

R₄是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基。

37.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(V)化合物：

其中：

X₁和X₂是H₂或CH₂，其中X₁和X₂不同时是CH₂；

A是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

A₃是单键或双键；

R₁和R₂是氢、C₁-C₄烷基，其中R₁和R₂不都是氢；

R₅是H₂或氧，R₅还可以代表氢或可以不存在；

R₃是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基；并且

R₄是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基。

38.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(VI)化合物：

其中：

X₁是H₂或CH₂；

A₂是单键、双键或三键；

R₃是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基；

R₄是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基；

并且C₂₀的构型是R或S。

39.权利要求38的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是1，25-二羟基-21-(3-羟基-3-甲基丁基)-19-降-胆骨化醇，其具有下式：

40.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(VII)化合物：

其中：

A是单键或双键；

R₁和R₂各自独立地是氢、烷基；

R₃和R₄各自独立地是烷基，并且

X是羟基或氟。

41.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(VIII)化合物：

其中：

R₁和R₂各自独立地是氢或烷基；

R₃是烷基；

R₄是烷基；并且

X是羟基或氟。

42.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(IX)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄氘烷基、羟基烷基或卤烷基；

R₅、R₆和R₇各自独立地是羟基、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

C₂₀的构型是R或S；

X₁是H₂或CH₂；

当R₁和R₂中至少一个是C₁-C₄氘烷基并且R₃和R₄中至少一个是卤烷基或者当R₁和R₂中至少一个是卤烷基并且R₃和R₄中至少一个是C₁-C₄氘烷基时，Z是氢；或者Z是-OH、＝O、-SH或-NH₂。

43.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是单键。

44.权利要求32或43中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₂是单键。

45.权利要求42或43中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₂是三键。

46.权利要求42至44中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基、乙基、C₁-C₄氘烷基或卤烷基。

47.权利要求42至46中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₅是羟基。

48.权利要求42至47中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₆和R₇各自独立地是羟基或OC(O)C₁-C₄烷基。

49.权利要求42至48中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是H₂。

50.权利要求42至48中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是CH₂。

51.权利要求42至50中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是氢或＝O。

52.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是氢，R₁和R₂中至少一个是C₁-C₄氘烷基并且R₃和R₄中至少一个是卤烷基。

53.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是氢，R₁和R₂中至少一个是卤烷基并且R₃和R₄中至少一个是C₁-C₄氘烷基。

54.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是-OH、＝O、-SH或-NH₂；并且X₁是CH₂。

55.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是-OH、＝O、-S_H或-NH₂；X₁是H₂；并且C₂₀的构型是S。

56.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是＝O、-SH或-NH₂；X₁是H₂并且C₂₀的构型是R。

57.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是CH₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；并且Z是-OH。

58.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是CH₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；并且Z是＝O。

59.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是H₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；C₂₀的构型是S；并且Z是-OH。

60.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是H₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；并且Z是＝O。

61.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是H₂；A₂是三键；R₁和R₂各自是C₁-C₄氘烷基；R₃和R₄各自是卤烷基；并且Z是氢。

63.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是CH₂；A₂是三键；R₁和R₂各自是C₁-C₄氘烷基；R₃和R₄各自是卤烷基；并且Z是氢。

64.权利要求42的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂各自是氘甲基并且R₃和R₄各自是三氟甲基。

65.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(X)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

X₁是H₂或CH₂；

A₂是单键、双键或三键；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基；

Z是-OH、＝O、-NH₂或-SH；并且

C₂₀的构型是R或S。

66.权利要求65的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是CH₂。

67.权利要求65或66中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₂是单键。

68.权利要求65至67中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基。

69.权利要求65至68中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是-OH。

70.权利要求65的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是CH₂；A₂是单键；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是甲基或乙基；并且Z是-OH。

71.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XI)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

X₁和X₁各自独立地是H₂或＝CH₂，条件是X₁和X₁不都是＝CH₂；

R₁和R₂各自独立地是羟基、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)氟烷基；

R₃和R₄各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，或者R₃和R₄与C₂0一起形成C₃-C₆环烷基；并且

R₅和R₆各自独立地是C₁-C₄烷基或卤烷基。

72.权利要求71的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₃和R₄各自独立地是氢、C₁-C₄烷基，或者与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基。

73.权利要求72的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₃是氢并且R₄是C₁-C₄烷基。

74.权利要求71至73中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₅和R₆各自独立地是C₁-C₄烷基。

75.权利要求71至73中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₅和R₆各自独立地是卤烷基。

76.权利要求71至73中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₅和R₆各自独立地是甲基、乙基、氟甲基或三氟甲基。

77.权利要求71至76中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁和X₂各自是H₂。

78.权利要求71至77中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂各自独立地是羟基或OC(O)C₁-C₄烷基。

79.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是2-亚甲基-19-降-20(S)-1-α，25-羟基维生素D₃：

80.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XII)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

X₁和X₂各自独立地是H或＝CH₂，条件是X₁和X₂不都是＝CH₂；

R₁和R₂各自独立地是H、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)卤烷基；

R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，或者R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基；并且

R₆和R₇各自独立地是C_1-4烷基或卤烷基；并且

R₈是H、-COC₁-C₄烷基、-CO羟基烷基或-CO卤烷基。

81.权利要求80的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基。

82.权利要求80的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₃是氢并且R₄是C₁-C₄烷基。

83.权利要求80至82中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₆和R₇各自独立地是C_1-4烷基或卤烷基。

84.权利要求83的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₆和R₇各自独立地是卤烷基。

85.权利要求80至84中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₈是H或-COC₁-C₄烷基。

86.权利要求80至85中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是单键并且A₂是单键、E或Z双键或三键。

87.权利要求80至85中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是双键并且A₂是单键、E或Z双键或三键。

88.权利要求80至87中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁和X₂各自是H。

89.权利要求80至87中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是CH₂并且X₂是H₂。

90.权利要求80至89中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₁和R₂都代表OAc。

91.权利要求80至90中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R₅是氢。

92.权利要求80的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XIV)化合物：

93.权利要求80的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XV)化合物：

94.权利要求93的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁是＝CH₂并且X₂是H₂。

95.权利要求94的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是单键，A₂是三键，R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基。

96.权利要求94的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是单键，A₂是单键，R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基。

97.权利要求94的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是双键，A₂是单键，R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基。

98.权利要求93的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X₁和X₂各自是H₂。

99.权利要求98的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是单键，A₂是三键，R₈是H或C(O)CH₃，并且R₆和R₇是烷基或卤烷基。

100.权利要求98的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是单键，A₂是双键，R₈是H或C(O)CH₃，R₆和R₇是卤烷基。

101.权利要求98的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A₁是双键，A₂是单键，R₈是H或C(O)CH₃，R₆和R₇是烷基。

102.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XVII)化合物：

其中：

B是单键、双键或三键；

X₁和X₂各自独立地是H₂或CH₂，条件是X₁和X₂不都是CH₂；并且

R₄和R₅各自独立地是烷基或卤烷基。

103.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XVIII)化合物：

其中A₁是双键或单键；

A₂是三键、双键或单键；

X₁是＝CH₂或H₂；

X₂是H₂；

R₆和R₇各自独立地是烷基或卤烷基；并且

R₈是H或C(O)CH₃。

104.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XIX)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

X₁和X₂各自独立地是H₂或CH₂，条件是X₁和X₂不都是CH₂；

R₁和R₂各自独立地是OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、羟基烷基或卤烷基，或者R₃和R₄与C₂₀一起形成C₃-C₆环烷基；

R₆和R₇各自独立地是卤烷基；并且

R₈是H、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基。

105.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XX)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₁是单键或双键；

A₂是单键、双键或三键；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是烷基、氘烷基、羟基烷基或卤烷基；

R₅是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

R₆是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

X₁是H₂或CH₂；

Y是烷基。

106.权利要求105的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XX-a)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是烷基、羟基烷基或卤烷基；

R₅是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

R₆是羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基；

X₁是H₂或CH₂。

107.权利要求105的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XX-b)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

108.权利要求105的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XX-c)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

109.权利要求105的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XX-d)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

110.权利要求105的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XX-e)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

111.权利要求105的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XX-f)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：

A₂是单键、双键或三键；

R₅是氟或羟基；

X₁是H₂或CH₂。

112.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是式(XXII)化合物及其可药用酯、盐和前药：

其中：A是单键或双键；B单键、双键或三键；X是H₂或CH₂；Y是羟基、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)卤烷基或卤素；Z是羟基、OC(O)C₁-C₄烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤烷基。

113.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-胆骨化醇，其具有下式：

114.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的维生素D化合物是1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆骨化醇，其具有下式：

115.权利要求1至18中任意一项的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述的化合物是骨化三醇。

116.在低生育力男性个体中改善生育力的方法，该方法包括(i)确定该个体相对于正常生育力的男性个体是否具有升高的精浆IL-8水平，以及(ii)如果如此，给所述的低生育力个体施用有效量的维生素D化合物，以便在所述的个体中改善生育力。

117.药盒，该药盒包含(i)确定低生育力男性个体的精浆中的IL-8水平的方法(ii)维生素D化合物以及(iii)说明给所述个体施用所述化合物的说明书，条件是所述个体相对于正常生育力的个体具有升高的精浆IL-8水平，从而改善所述低生育力个体的生育力。

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