CN101522198A - 用于治疗皮肤疾病的药用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药用制剂及其在治疗皮肤疾病，主要在牛皮癣的对症治疗中的用途，所述药用制剂的特征在于，除了其它赋形剂、维生素和/或矿物质之外，主要包括丙酸氯倍他索，米诺地尔和11α－羟孕酮作为主要活性成分。

Description

用于治疗皮肤疾病的药用制剂

技术领域

本发明涉及外用药用制剂的改良，所述药用制剂用于治疗皮肤疾病，主要用于牛皮藓的对症治疗药用制剂。

背景技术

牛皮藓是一种表现为红斑样(erythrematic)鳞片状斑块特征的慢性皮肤疾病，尽管其可感染任何皮肤位置，但优先感染头皮，肘部，膝部，腰骶部，指甲等。该疾病感染世界人口的约0.05～4.8％。它是多因素起源的病症，尽管其起因未知，但却具有遗传基础和显著的消化系统的免疫参与。

由牛皮藓造成的主要且最明显的变化是表皮细胞的过度增生。在正常情况下，位于表皮基底层的细胞通过有丝分裂进行分裂，形成两个新细胞，继续成长并上升到上层，直至它们到达其角化过程完成的角质层。从它们诞生在基底层上约28天之后，它们死亡并开始从皮肤分开，脱离。相反，牛皮癣皮肤的特征在于上述生长周期仅在4天内完成。这样，角化细胞聚集，皮肤变为增生性。临床上，该病症表现为大量的厚斑块。促成这种表皮反应的因素一直在被研究。尽管在表皮和真皮细胞之间具有复杂的联系，具有参与炎症过程的多种细胞因子、神经肽和其它物质的释放，但是最重要的细胞，以及激活角化细胞过度增生的可能触发因子似乎都是T淋巴细胞。

牛皮癣与主要组织相容性系统(HLA)的某些单倍型有关，主要为HLA-Cw6。最近报道发现了家族性牛皮癣的易感基因。该基因位于染色体17的长臂末端。已研究了大量的双胞胎，其中，双胞胎中至少1人患有牛皮癣，发现在异卵双生中该疾病的一致性为23％，而在同卵双生中其为70％。由于在同卵双生中一致性并不是遗传疾病情形中应出现的100％，因此显然存在环境因素的重要贡献。在点滴状牛皮癣的情形中，已证明了化脓性链球菌参与的重要性。

存在下述患者，其表现出被称作的

现象，该现象在于，在遭受皮肤损伤(例如抓挠或磨损)后在受损区域发展出牛皮癣斑块并显示相同形态。

多种药用药物与牛皮癣的恶化有关，最显著的有锂，也有抗疟疾β-阻断剂或皮质类固醇抑制剂。尽管尚未完全证实，但尼古丁瘾、酒精中毒和其它因素中的应激反应也可改变(modify)该疾病的严重程度。

牛皮癣的治疗可以视为一项技术。极少数病症记载有如此多的治疗选择。多数药用药物和/或治疗选择可被认为是以某种方式而有效的，因为其允许个别地考虑每一治疗，了解存在其它试剂可在缺乏效果或副作用的情况下使用。另一方面，其表明对多数患者来说，还缺乏存在可靠的，或者至少有用的试剂或治疗方法。

当患者仅遭受轻微损伤或轻度牛皮癣时，可取的治疗肯定基于外用试剂。久为流传的试剂为煤焦油、蒽林(antralin)、外用皮质类固醇、卡泊三醇(calcipotriol)、角化细胞、使用紫外线B辐射的光线疗法、光化度量法(photochemiometry)(补骨脂素)、全身性类固醇、甲氨喋呤和均为合成类维生素A的依曲替酯或阿曲汀。

发明内容

本发明涉及药用制剂及其在治疗皮肤疾病，特别是牛皮癣的对症治疗中的用途。

牛皮癣是一种两性均等同地感染的病症。与那些40岁之后发作的相比，牛皮癣在青年人中的影响范围要低于40岁人群，尽管相同家族的各成员中关节炎性牛皮癣和牛皮癣的危险要大于该年龄组(I型牛皮癣)。

特征性牛皮癣损伤为红斑样鳞片状斑块。所述鳞片为白色且牢固地粘附于斑块，若从下面的皮肤去除则会流血。极少数情形中，其多得类似蛎壳或树皮的外观(分别为蛎壳状或蛎壳疮状(rupiaceous)牛皮癣)。根据局部解剖，某些损伤可以是红斑样且无鳞片(例如在皮肤皱褶，脸和粘膜中)。所述斑块可以为各种大小和形状，但通常它们都容易用来鉴别疾病。多数患者并不叙述症状，而某些却忍受伤处的瘙痒。

尽管该病症优先出现在头皮，肘部，膝部，腿前侧、腰骶部、手掌、脚底和指甲，但它可感染任何其它皮肤位置。病例的约10％中发生口腔参与或生殖器粘膜参与。在嘴中，损伤通常不能从舌形辨别。在生殖器中，患者可能表现红斑样鳞片状斑块或不具鳞片的红斑样点，甚至形成溃疡。

一类患者，一般是青少年或年轻成人，可能遭受该疾病的急性发作，突然出现遍布全身的多处微小损伤(小于1cm)。这一临床表现被称作点滴状牛皮癣，且其常常与最近的链球菌感染有关。

某些患者可能出现极其严重且症状性的牛皮癣表现，伴有发烧，常相关于关节炎的急性常规发作。这些临床变现之一是牛皮癣红皮病，其中100％的身体表面患有创伤，该创伤一般是红斑样而不是鳞片状。另一严重表现是脓疱性牛皮癣，其中除了某些牛皮癣斑块或红斑，还存在脓疱状损伤。

高达15％的患者在1个或多个关节处受到感染(牛皮癣性关节炎)。最常见的临床形式为：不对称性少关节炎(70％的病例)，远端指间性，毁伤性关节炎，对称性多关节炎和脊椎(轴向性)型。

一般地，尽管关节病可能领先于皮肤疾病，但是牛皮癣一经确诊就会出现上述临床表现。

一般地说，在牛皮癣的严重程度和发生牛皮癣关节炎之间存在相关性。97％的病例当中类风湿因子为阴性。

指甲常常患病，最常见的变化是出现指甲盖(ungueal plate)的点形凹陷(点蚀)，甲脱离，甲下角化过度(subungueal hyperkeratosis)，甲床红斑和明显营养不良。

本发明涉及药用制剂，其特征在于它至少含有下列活性成分：

·丙酸氯倍他索

·米诺地尔，和

·11α-羟孕酮。

根据优选实施方案，相对于所述制剂的总重量，存在下列百分比范围的所述活性成分：

·丙酸氯倍他索：0.05-5％

·米诺地尔：0.05-7％，和

·11α-羟孕酮：0.05-12％。

优选的分布范围如下述：

·丙酸氯倍他索：0.1-2％

·米诺地尔：0.1-5％，和

·11α-羟孕酮：0.1-10％。

根据具体实施方案，本发明的药用制剂对象，除了活性成分，也可以包括至少1种赋形剂。该赋形剂优选选自水醇溶液，O/W乳液，W/O乳液，凡士林，羊毛脂，含油和石灰质的溶液，纤维素溶液和它们的组合。根据以上所述，O/W乳液理解为水包油型乳液，而W/O乳液理解为油包水型乳液。这样，本发明所述制剂可通过选自以上所列的不同类型的赋形剂来制备。

根据另一具体实施方案，所述药用制剂也可包含至少1种维生素和/或矿物质。

优选地，所述维生素选自维生素D，维生素E，维生素F，维生素H，维生素A、B复合物和它们的组合。另外，在优选方式中，所述矿物质选自钙，铜，碘，镁和它们的组合。

根据本发明的具体的优选实施方案，所述药用制剂包含丙酸氯倍他索，米诺地尔，11α-羟孕酮，丙二醇，蒸馏水和醇。根据该具体的实施方案，所述药用制剂优选地包含：0.15g的丙酸氯倍他索，1g的米诺地尔，0.75g的11α-羟孕酮，10ml的丙二醇，20ml的蒸馏水和70ml的醇。

在各种陈述中所述制剂的做法按照描述如何制备赋形剂来添加必需的活性成分、维生素和矿物质的药物和药典说明形式来记载。

本发明所述药用制剂可以以不同的盖伦制剂形式出现。优选地，所述制剂形式选自洗剂，乳剂，乳膏剂，凝胶，洗发剂，擦剂，粉剂，溶液剂和它们的组合。

另外，本发明还涉及所述药用制剂在治疗皮肤疾病，尤其是在牛皮癣的对症治疗中的用途。

本发明的活性成分的药理作用主要在于：外周血管扩张，其是米诺地尔的主要作用；起因于丙酸氯倍他索的皮质激素抗炎作用以及由11α-羟孕酮产生的对患处的激素作用。

孕酮是类固醇型激素，是与雌性雌激素和雄性雄激素，以及胆固醇和肾上腺类固醇激素具有相同化学核心的化合物。模仿孕酮作用的物质有时被称为孕激素试剂，并与雌激素用作口服避孕药和作为对绝经后妇女的激素替代治疗。

11α-羟孕酮盐酸盐(DCI)，根据其药理作用，除了被用于前述段落所示的孕激素之外，还由于其抗雄激素性质而被用在经受皮脂溢(seborrhea)和脱发症的患者当中减少脂肪过多生产。将11α-羟孕酮的该性质施用于患有牛皮癣的患者，是因为它减少患处的脂肪，同时允许剩下的活性成分对所述病症起作用。皮脂溢是皮肤的皮脂腺的病症，其特征在于皮脂分泌的增多和变化(脂肪类物质由这些腺体产生)。

本发明所述制剂发挥其作用的机理，尤其是基于血管扩张效果(增大血液流动)，从而消除具有变性起源的消化背景的牛皮癣病理产生的毒素。

存在某些应当考虑的禁忌症，例如，对任意本发明制剂的化合物的超敏性。也不建议用于怀孕期间或哺乳期以及用于小于16岁的儿童。这些患者中，可取的是进行定期的临床检查。

使用本发明所述药用制剂的牛皮癣的对症治疗不能持续超过15个连续日，但其可在停药7天后重新开始治疗。在其可能的盖伦制剂形式中，所述药用制剂必须被施用到患处之上每日1次(避免接触皮肤的腐烂处，伤口，粘膜和眼睛)。若患者具有许多患处，可取的是将所述制剂在同一时间施加到一处或两处，当这些地方好转，再施加到不同的地方(通常推荐同一时间施加到两处)。不推荐同一时间施加到所有区域。

一旦症状在施用本发明所述药用制剂后有所好转，可取的是停药直到症状再次出现。

基于临床试验，可得出结论：本发明所述药用制剂的功效是显著的，尤其如用于牛皮癣治疗的实施例2所示。它的无毒性和快速作用的性质非常显著，第一成果已经在第一个两天使用中显现出来。这些临床试验表明所述药用制剂延缓皮肤细胞的加速生长，以及表明其消除并发于普通牛皮癣情形中的其它异常的能力。另一引人注目的是使用本发明所述药用制剂并未引发任何患者皮肤颜色的改变，因此适合用于面部用途或身体的其它任何可见区域。另外，如实施例2所示，其它已出现的副作用具有极少的关联性。使用所述制剂的便利性和促使大范围患处好转所需的微小的量，使得使用本发明所述药用制剂的治疗极为有利。

具体实施方式

实施例

下述本发明的实施方案的实施例意欲作为所述发明范围的说明，而并非限定所述发明范围的实施例。

实施例1：用于治疗皮肤疾病的药用制剂的制备

首先，将20ml蒸馏水导入容器中。称取0.15g的丙酸氯倍他索和0.75g的11α-羟孕酮并添加到所述盛有蒸馏水的容器中，并引入搅拌器直到实现完全分散。

第2步需要向容器中导入70ml的醇，并称取1g的米诺地尔添加到所述盛有醇溶质的容器中，再导入磁性搅拌器直到实现完全分散。下一步是添加10ml的丙二醇。

最后的步骤是将第一个沉淀容器的内容物(第一步)转移到第二个中，保持搅拌，直到实现透明。

实施例2：对患有牛皮癣的患者施用实施例1所得的药用制剂

将实施例1中制备的制剂在患有牛皮癣的患者中使用。自愿接受治疗的所述患者的筛选标准是：

·患有普通牛皮癣的患者

·年龄介于18-65岁之间(男性和女性)

·大于20％的身体表面患有该病症

·在使用本发明所述药用制剂的治疗之前至少1个月未接受任何类型的常规治疗

·在使用本发明所述药用制剂的治疗之前至少1周尚未在患处接受任何类型的资料(包括预防性治疗)。

根据这些筛选标准，记载于实施例1中的药用制剂在开始治疗几天后，在第2-4天之间的功效显然地是明显的，。功效率达到97％。只有4.2％的接受治疗的患者遭受某些副作用，它们全部为不相关。

Claims (13)

1.药用制剂，其特征在于它至少含有下列活性成分：

·丙酸氯倍他索

·米诺地尔，和

·11α-羟孕酮。

2.权利要求1所述药用制剂，其特征在于，相对于所述制剂的总重量，存在下列百分比范围的所述活性成分：

·丙酸氯倍他索：0.05-5％

·米诺地尔：0.05-7％，和

·11α-羟孕酮：0.05-12％。

3.权利要求2所述药用制剂，其特征在于，相对于所述制剂的总重量，存在下列百分比范围的所述活性成分：

·丙酸氯倍他索：0.1-2％

·米诺地尔：0.1-5％，和

·11α-羟孕酮：0.1-10％。

4.前述权利要求中任一项所述药用制剂，其特征在于，它还含有至少1种赋形剂。

5.权利要求4所述药用制剂，其特征在于，所述赋形剂选自水醇溶液，0/W乳液，W/O乳液，凡士林，羊毛脂，含油和石灰质的溶液，纤维素溶液和它们的组合。

6.权利要求1-4中任一项所述药用制剂，其特征在于，它还含有至少1种维生素和/或矿物质。

7.权利要求6所述药用制剂，其特征在于，所述维生素选自维生素D，维生素E，维生素F，维生素H，维生素A、B复合物和它们的组合。

8.权利要求6所述药用制剂，其特征在于，所述矿物质选自钙，铜，碘，镁和它们的组合。

9.前述权利要求中任一项所述药用制剂，其特征在于，它包括丙酸氯倍他索，米诺地尔，11α-羟孕酮，丙二醇，蒸馏水和醇。

10.权利要求9所述药用制剂，其特征在于，它包含0.15g的丙酸氯倍他索，1g的米诺地尔，0.75g的11α-羟孕酮，10ml的丙二醇，20ml的蒸馏水和70ml的醇。

11.前述权利要求中任一项所述药用制剂，其特征在于，它可以以选自下列的盖伦制剂形式存在：洗剂，乳剂，乳膏剂，凝胶，洗发剂，擦剂，粉剂，溶液剂和它们的组合。

12.前述权利要求中任一项所述药用制剂在治疗皮肤疾病中的用途。

13.权利要求12所述药用制剂在治疗牛皮癣中的用途。