CN101507760B - 治疗肾脏疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
治疗肾脏疾病的药物组合物，有效药用成分为表没食子儿茶素没食子酸酯和大黄总游离蒽醌，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成，其中表没食子儿茶素没食子酸酯/大黄总游离蒽醌的重量份比例为1/(0.25～8)，优选1/(0.5～4)。试验结果显示，该药物组合物有广泛的适应症，对包括多种原因引起的肾衰以及肾病综合征，以及糖尿病肾病的中晚期，特别是肾衰期等，都能具有积极的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于肾脏疾病治疗的药物组合物，特别是以天然药物成分为有效药用活性成分的药物组合物。
背景技术
肾脏疾病是一种常见的多发病，严重威胁着患者生命。目前肾病临床治疗有药物、透析、移植等方法，但都存在副作用大等诸多缺点，尤其对免疫系统等造成不同程度的损害。即便是较先进的疗法，如血液透析、肾移植等，虽然能缓解某些症状，但由于费用高昂，令众多患者不敢问津；从根本上来看，它们都无法阻断肾病的进展。因此，寻找高效低毒的肾病药物仍是当前的重要研究方向。诸多研究显示，表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin Gallate，EGCG)，即(-)表没食子酰儿茶素-3-O-没食子酸酯，对肾病有较好的防治作用，如徐志泉等在“表没食子儿茶素没食子酸酯对大鼠肾衰的治疗研究进展”(《现代医药卫生》2006，22(16)2471-2472)中报道，EGCG可通过有效清除肾损害大鼠体内氧自由基，抑制脂质过氧化，进一步还能抗凝、促纤溶，改善肾局部血流动力学；并且具有降血脂作用，可在一定程度上降低血TG，上调血Alb，改善血流变学；降低BUN，延缓肾病理慢性进行性损害，说明EGCG在防治肾小球疾病的慢性进展中具有较好的作用。此外，EGCG促进肾局部NO的合成，提高血浆、尿及肾局部NO浓度；并抑制ET的过量释放，降低ET浓度，进而降低24小时尿蛋白的排泄，减轻肾脏损害，延缓肾脏病理慢性进展。翁涛等在“大黄治疗慢性肾功能衰竭有效成分研究”(《时珍国医国药》2007，18(6)1427-1428)中报道，大黄中抑制慢性肾衰的有效成分主要是EGCG，口服EGCG可显著降低肾切除致肾衰大鼠模型血中尿素氮和血清肌酐水平、降低肾小球损伤指数，使肾衰模型动物的组织结构和生理功能接近正常。EGCG在大黄中，是大黄缩合鞣质的主要成分之一。黄浩等在“大黄鞣质及相关物的研究概况”(《中草药》1998，29(3)199-202)中报道，大黄含有两类鞣质，即水解鞣质和缩合鞣质，而没食子酸和d-儿茶素则是这两类鞣质的单体。从大黄中分离得到5种缩合鞣质，表儿茶素-3-O-棓酸酯(ECG)、3，3′-二-O-棓酰原花青素B-2(III)、3，3′，3″-三-O-棓酰原花青素C-1(IV)、RG-tannin和Rhatannin。试验显示，给以ECG 2.5、5、10mg/kg·d，24d后能使慢性肾衰大鼠BUN、MG、GSA水平大幅度下降，给药量为5和10mg时，能有效降低血清肌酐(Cr)水平；给以III 6.25mg时，能有效降低BUN、MG和GSA水平，其中ECG改善尿毒症症状最为显著。除大黄外，EGCG也是茶多酚的主要成分，且含量最高，占儿茶素约80％。胡秀芳等在“茶多酚对肾病的作用及其机理”(《茶叶科学》2002，22(2)98-104)中报道，茶多酚既可通过抗氧化而抑制肾病的发生，同时还通过调节血液流变学特性而控制肾病的进展和恶化，这种对肾病发生和进展的双重抑制是茶多酚有效预防和治疗肾病的重要机制。
大黄中含总蒽醌类物质约为3％～5％，其中游离型的蒽醌主要有大黄酸(rhein)、大黄素(emodin)、芦荟大黄素(aloe-emodin)、大黄酚(chryphanol)、大黄素甲醚(physcion)；结合型蒽醌主要为上述游离蒽醌的葡萄糖苷。王晓华等在“大黄蒽醌提取物缓解小鼠肾组织纤维化作用的实验研究”(《中华肾脏病杂志》2006，22(6)360-363)中报道，肾小管间质纤维化是决定慢性肾脏病(CKD)进行性发展的关键因素，大黄延缓CKD进展的作用与其蒽醌化合物有密切的关系，该类化合物能够影响线粒体的氧化还原反应，减少5/6肾大部分切除后残余肾单位的氧耗量，以及抑制系膜细胞和小管上皮细胞增殖等。大黄蒽醌化合物能够下调糖尿病大鼠肾皮质中TGβ1的表达。TGβ1是重要的致纤维化因子，而梗阻的肾组织中有高水平的TGβ1及其受体TβRI的表达。蔡浔远等在“大黄治疗慢性肾衰的作用机制及临床应用”(《中华国际医药杂志》2002，1(1)55-57)中报道，大黄蒽醌和大黄酸蒽醌葡萄糖甙能直接抑制DNA和蛋白质的合成，从而抑制肾小球系膜细胞增殖，能使高密度脂蛋白(HDL-C)、载体蛋白A1(aPOA1)、血清白蛋白、前白蛋白和纤维连接蛋白水平明显升高，血清三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、aPOB/aPOA1明显降低，从而能明显降低血脂，调节脂蛋白和提高血浆蛋白水平，并能清除体内的自由基，从而提高肾小球滤过率。此外，朱伟等在“大黄治疗慢性肾功能衰竭机制的研究进展”(《中国中西医结合杂志》2005，25(5)471-475)中报道，大黄素能够浓度依赖性地抑制系膜细胞分泌的和细胞膜相关的纤维连接蛋白水平(FN)，并能拮抗TGFβ1对系膜细胞FN产生的刺激作用，这一药理作用可能与大黄治疗多种慢性肾脏疾病的机理有关；大黄素能抑制人肾成纤维细胞增值，抑制CRF患者外周单个核细胞(PBMC)产生肿瘤坏死因子(TNF)，还能减轻血糖诱导人肾间质细胞的细胞外基质合成等。而大黄酸可以降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白的排出量，减轻肾脏肥大，缩小肾小球面积及系膜区面积，降低肾小球TGFβ1及GLUT1mRNA的高表达，改善糖尿病大鼠的血脂代谢异常，减轻肾小球硬化，这些作用与其抑制TGFβ1刺激的ECM合成有关。
但目前研究发现大黄使用中有肝肾毒性和致癌性之患，如大黄素具有弱的致突变性，可能具有一定的促癌作用；大黄素可引起肾脏脂类代谢异常，造成肾小管上皮细胞的膜性结构破坏，从而导致肾小管重吸收障碍(王清秀等：《毒理学杂志》2007，21(4)103-104)。张陆勇等在“大黄总蒽醌对SD大鼠灌胃给药的长期毒性研究”(《中国生化药物杂志》2004，25(4)206-209)中报道，高剂量大黄总蒽醌可致大鼠肾功能不全，可能是由于产生促红细胞生成素的肾小管上皮细胞或间质细胞被破坏所致。
肾脏疾病是一类复杂系统的疾病，发病原因复杂，影响因素众多，单一有效成分或单靶点作用的药物难以取得满意的效果。大黄蒽醌和主要有效成分大黄酸、大黄素等对肾病有一定的防治作用，但目前还没有相应的上市药品，可能是由于大黄蒽醌类成分药效作用有限，或有一定的副作用。公开号CN1589879A的中国专利提出了一种以大黄总游离蒽醌与黄芩总苷为有效药物成分用于治疗包括糖尿病肾病在内的糖尿病慢性并发症药物，但就肾脏疾病而言，其适应症主要是针对糖尿病肾病，且主要是对糖尿病肾病的早期和中期较为有效，而不是针对糖尿病肾病的中晚期，特别是肾衰期的治疗。因此，寻找高效低毒和可具有更广泛肾病适应症的肾病防治药物仍是当前的重要研究方向。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种能具有高效低毒和具有更广泛肾病适应症的防治肾病的药物组合物。
本发明治疗肾病的药物组合物，有效药用成分为表没食子儿茶素没食子酸酯和大黄总游离蒽醌，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成，其中表没食子儿茶素没食子酸酯/大黄总游离蒽醌的重量份比例为1/(0.25～8)，更好的优选比例是1/(0.5～4)。
本发明上述药物组合物中的有效药用成分表没食子儿茶素没食子酸酯，除可以使用其单一形式的成分外，还可以用含有该成分的茶多酚，和/或含有该成分的大黄缩合鞣质提取物替换。有效药用成分中的大黄总游离蒽醌成分，也允许用含有该成分的大黄蒽醌提取物(一般常以游离蒽醌计)替换。
有效药用成分中的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，或是允许用作替换的茶多酚、缩合鞣质，以及有效药用成分中的大黄总游离蒽醌、大黄蒽醌提取物等的来源，可以购自于市售的相应商品原料，也可以按目前已有文献报道的方法提取或制备。例如，表没食子儿茶素没食子酸酯可以通过全化学合成方式或是由其它相关化合物经化学改造和/或修饰后得到，也可以采用由含有这一成分的适当天然药用原料中提取，后者的提取方式通常可以更为简便和常用。其中所说含有该成分的天然药用原料除可直接采用的茶叶外，还包括同样也含有表没食子儿茶素没食子酸酯成分的中药大黄等其它多种天然药用原料，经提取和分离后得到(相关参考文献包括：陈义等：《安徽农业大学学报》2007，34(3)：364-368；翁涛等：《时珍国医国药》2007，18(6)1427-1428，等)。
采用由天然药用原料提取方式得到表没食子儿茶素没食子酸酯时，允许作为本发明上述药物组合物的有效药用成分使用的，除可采用相应方法进行纯化后得到的单一纯净形式的表没食子儿茶素没食子酸酯外，允许采用在含有该表没食子儿茶素没食子酸酯的同时，还含有主要存在于其提取物中的儿茶素的类似物，如茶多酚中的表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)等。大黄缩合鞣质中除表没食子儿茶素没食子酸酯外，还含有表儿茶素没食子酸酯(ECG)、以及前述的原花青素B-2、原花青素C-1等其它儿茶素类化合物和/或其它成分。试验显示，在本发明的上述药物组合物中，采用以含有所说相当比例量表没食子儿茶素没食子酸酯的茶多酚和/或大黄缩合鞣质进行替换，一般不会对药物有效成分的药效作用有明显的干扰或不利影响。
有效药用成分中的大黄蒽醌，同样可以按目前已有文献报道的相关方法从中药大黄中提取或制备得到。采用不同的制备方法，分别可以得到大黄游离蒽醌、结合蒽醌和/或大黄总蒽醌。如，采用上述CN1589879文献中公开的方法可以制备得到大黄总游离蒽醌；采用由大黄药材水煎提取后，用大孔树脂柱吸附，水洗除杂，再用70％乙醇洗脱得到大黄总蒽醌(金波等：《时珍国医国药》2005，16(8)756-758)；或是将大黄药材用65％乙醇渗漉，低温回收乙醇后，用大孔吸附树脂柱吸附，分别用水和50％乙醇洗脱，收集含结合蒽醌部分，回收、干燥得到大黄结合蒽醌(刘峰群等：《中国现代医药杂志》2006，8(4)104-105)。试验显示，本发明上述药物组合物中的有效药用成分大黄总游离蒽醌，用含有该成分的大黄蒽醌提取物进行替换后，一般不会对药物有效成分的药效作用有明显的干扰或不利影响。
由此可以理解，本申请上述药物组合物中所说的有效药物成分，根据其来源、方式和/或不同制剂及其过程、以及综合成本考虑等不同需要，除可以采用其单一纯净化合物的组成形式外，完全允许同时还含有其它无法避免的杂质和/或不会对所说有效成分的药效作用造成干扰和/或不利影响的成分存在。
在此，本发明还将提供一种上述有效药用成分大黄总游离蒽醌更为高效、成本低廉、相对更环保的来源方式，即先采用目前常规形式简便的醇提、酸水解获得大黄游离蒽醌粗品，然后再以超临界CO2萃取方式制备得到大黄总游离蒽醌精品。由于大黄经提取、水解后所得到的大黄游离蒽醌粗品，大大减少了超临界CO2萃取的物料量(大黄游离蒽醌粗品与大黄生药粉或大黄提取液比较)，使萃取效率更高，提高了产品收率，降低了生产成本，且相对环保。例如，该大黄总游离蒽醌的一种具体来源方式可如下述：
以含乙醇0-95％的水溶液对大黄药材加热回流提取后，过滤并除去滤液溶媒得到浸膏体，将浸膏体于温度50-100℃和pH＜1的酸性条件下进行水解后。一般可以采用按100g大黄药材原料加重量体积比为1-10％的盐酸或硫酸，在50-100℃条件下处理1-10小时。将水解沉淀物过滤、水洗至pH≥3，得游离蒽醌粗品，再采用超临界二氧化碳循环逆流萃取、分离，将萃取后含游离蒽醌成分的二氧化碳由萃取器引入分离器减压分离，得到总游离蒽醌。其萃取条件为：萃取压力10～40Mpa，萃取温度30～70℃，二氧化碳流量与夹带剂的流量比为100∶(0-20)，萃取时间1～6小时，所说的夹带剂为甲醇和/或50-100％乙醇水溶液。
对所得到的大黄总游离蒽醌按《中华人民共和国药典》2005年版一部17页大黄项下高效液相色谱方法和条件，与大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素标准品进行对比分析，证明其主要化学成分为大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素。按上述公开号CN1589879A文献中大黄总游离蒽醌的含量测定方法操作，含大黄总游离蒽醌大于80％，且提高了收率。
以上述的两基本有效药用成分表没食子儿茶素没食子酸酯和大黄蒽醌，与药物中可接受的辅助添加成分按相应的制药方法和工艺加工处理，即可制成为相应的口服型、或栓剂型等其它可用形式的药物制剂。例如，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、滴丸剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；与常用的半合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、聚乙烯硬脂酸酯、氢化植物油、甘油明胶、聚乙二醇类或其他适宜基质混合，必要时，可加入表面活性剂使药物易于释放和被机体吸收，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为栓剂。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
大黄药材5kg，粉碎，加80％乙醇6倍量，加热回流提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，回收溶媒，得浸膏相当于2.5g大黄/ml。搅拌下加入浓盐酸200ml，在60℃水解5小时，冷却，过滤、水洗至pH5-6，得大黄总游离蒽醌粗品。粉碎过20目筛，以超临界流体CO2循环逆流萃取和分离，萃取压力40MPa，萃取温度30℃，二氧化碳流量与夹带剂无水乙醇的流量比为100∶20，萃取时间1-4小时，分离器解析压力20Mpa，解析温度20℃。将萃取后含游离蒽醌成分的二氧化碳由萃取器引入分离器减压分离，得到总游离蒽醌提取物。按上述方法进行化学成分分析并测定总游离蒽醌的含量，其主要成分为大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素等蒽醌衍生物，总含量≥80％。
取该大黄总游离蒽醌提取物25g(以总游离蒽醌计)和市售的表没食子儿茶素没食子酸酯纯品100g，加入乙醇中，加热溶解，再加入到PEG-6000熔融液中，搅拌混合除去乙醇，待熔融液气泡除尽，在滴丸机中制成5000滴丸，即为所述的口服型丸剂。
实施例2
大黄药材5kg，切片，加水10倍量，煎煮2次，每次0.5小时，滤过，合并提取液，浓缩，得浸膏相当于约1.5g大黄/ml。搅拌下加入浓硫酸150ml，在80℃水解3小时，冷却，过滤、水洗至pH3-4，得大黄总游离蒽醌粗品。粉碎过10目筛，以超临界流体CO2循环逆流萃取和分离，萃取压力10MPa，萃取温度70℃，二氧化碳流量与夹带剂50％乙醇的流量比为100∶5，萃取时间3-5小时，分离器解析压力10Mpa，解析温度30℃。将萃取后含游离蒽醌成分的二氧化碳由萃取器引入分离器减压分离，得到总游离蒽醌提取物。按上述方法进行化学成分分析并测定总游离蒽醌的含量，其主要成分为大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素等蒽醌衍生物，总含量≥80％。
取该大黄总游离蒽醌提取物100g(以总游离蒽醌计)和市售的茶多酚200g(以表没食子儿茶素没食子酸酯计)，加药用辅料适量，混合均匀，湿法制粒，压制成2000片，即为所述的口服型片剂。
实施例3
大黄药材5kg，粉碎，加50％乙醇7倍量，加热回流提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，回收溶媒，得浸膏相当于2g大黄/ml。搅拌下加入浓盐酸300ml，在70℃水解4小时，冷却，过滤、水洗至pH5-6，得大黄总游离蒽醌粗品。粉碎过40目筛，以超临界流体CO2循环逆流萃取和分离，萃取压力25MPa，萃取温度45℃，萃取时间6小时，分离器解析压力15Mpa，解析温度25℃。将萃取后含游离蒽醌成分的二氧化碳由萃取器引入分离器减压分离，得到总游离蒽醌提取物。按上述方法进行化学成分分析并测定总游离蒽醌的含量，其主要成分为大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素等蒽醌衍生物，总含量≥80％。
另取大黄药材5kg，粉碎，用水-丙酮(1∶1)渗漉提取，回收丙酮，水溶液过滤，用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯转溶于温水中，经大孔树脂吸附、水洗除杂，再用乙醇洗脱，回收乙醇即得到大黄缩合鞣质提取物。经成分分析，主要成分为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)等儿茶素类聚合物，其中EGCG含量≥50％。
取上述大黄总游离蒽醌提取物400g(以总游离蒽醌计)和大黄缩合鞣质提取物100g(以表没食子儿茶素没食子酸酯计)，加药用辅料适量，混合均匀，干压制粒，装制胶囊2000粒，即为所述的口服型胶囊剂。
实施例4
大黄药材5kg，粉碎，加70％乙醇6倍量，加热回流提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，回收溶媒，得浸膏相当于2.5g大黄/ml。搅拌下加入浓硫酸250ml，在60℃水解4小时，冷却，过滤、水洗至pH5-6，得沉淀。沉淀粉碎，加入含5％氢氧化钠的50％乙醇溶液中，充分搅拌溶解，滤过，得碱醇溶液。加盐酸酸化至PH1-2，产生沉淀，放置过夜，过滤，用稀醇洗涤，干燥即得大黄总游离蒽醌提取物。按上述方法进行化学成分分析并测定总游离蒽醌的含量，其主要成分为大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素等蒽醌衍生物，总含量≥80％。
取该大黄总游离蒽醌提取物800g(以总游离蒽醌计)和市售的表没食子儿茶素没食子酸酯纯品100g，加药用辅料适量，混合均匀，湿法制粒，压制成5000片，即为所述的口服型片剂。
实施例5
参照文献(金波等：《时珍国医国药》2005，16(8)：756-758)操作方法制备大黄蒽醌提取物：取大黄药材水煎提取，上大孔树脂柱吸附，水洗除杂，再用70％乙醇洗，浓缩、干燥，再用95％乙醇精制得到大黄蒽醌提取物。精密称取该大黄蒽醌提取物10mg，置烧瓶中，加8％盐酸溶液20ml，超声处理2分钟，再加三氯甲烷20ml，加热回流1小时，放冷，置分液漏斗中，用少三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为储备液，备用。取上述储备液，加甲醇稀释5倍，按照《中华人民共和国药典》2005年版一部17页大黄项下高效液相色谱方法和条件，与大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素标准品进行对比分析，证明其主要化学成分为大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素。精密量取上述储备液2ml，置分液漏斗中，加乙醚50ml，摇匀，按照前述公开号CN1589879A中国专利文献中大黄总游离蒽醌的含量测定方法项下“供试品溶液的制备”和“测定方法”操作、测定，上述大黄蒽醌提取物以游离蒽醌计，总含量≥50％。
取该大黄蒽醌提取物800g(以总游离蒽醌计)和市售的表没食子儿茶素没食子酸酯纯品100g，加药用辅料适量，混合均匀，干压制粒，装制胶囊5000粒，即为所述的口服型胶囊剂。
以上述由表没食子儿茶素没食子酸酯(A)和大黄总游离蒽醌(B)两有效药用成分按不同比例组成的药物组合物作为试验药物，进行了有关防治相关肾病的药效学试验。部分试验结果如下：
1、对血管内皮细胞的影响
取处于对数生长期的血管内皮细胞，倾去培养基，用2ml TNE消化一定时间后，当细胞产生收缩，并开始脱落时，倾去TNE，准确加入一定体积的10％FBS RPMI 1640培养基，用吸管反复吹打使贴壁细胞脱落，并使细胞在培养基中分散均匀后，取20μl该细胞悬液在血细胞计数板上计数，然后根据需要，用10％FBS RPMI 1640培养基将细胞稀释成2×105/孔浓度，24小时后，将10％FBS RPMI 1640培养基换成不含血清的RPMI 1640培养基使其同步化，同步24小时后，将培养基分别换成5.5mM glucose 10％FBS RPMI 1640(对照)或30.0mM glucose 10％FBS RPMI 1640，按表1分别加入相应浓度的表没食子儿茶素没食子酸酯(重量含量≥98％)与大黄总游离蒽醌(重量含量≥80％)，然后在加药后72小时，取上清液分别测定乳酸脱氢酶(LDH)的水平。表没食子儿茶素没食子酸酯与大黄总游离蒽醌的药物组成比例及试验结果如表1所示。
从表1可见，30mM的葡萄糖培养基(模拟糖尿病环境)72小时，血管内皮细胞上清液中的LDH(为一种细胞损伤指标)的活性显著升高，与正常培养基(5.5mM的葡萄糖培养基)比较有统计学差异。表没食子儿茶素没食子酸酯及大黄总游离蒽醌单用均有一定降低LDH活性的作用，但作用较弱；当两者合用时，其作用显著增强，特别是当表没食子儿茶素没食子酸酯与大黄总游离蒽醌比例为1∶(0.5～4)时各组的协同作用最为明显。在肾脏，肾小球血管内皮细胞是最易受损的细胞，许多疾病如糖尿病肾病、肾病综合征、肾衰等均与血管内皮细胞受损密切相关，特别是过氧化损伤。本实验运用高糖环境，模拟过氧化损伤，可以考察药物防治肾小球血管内皮细胞过氧化损伤的作用，实验结果表明，表没食子儿茶素没食子酸酯与大黄总游离蒽醌配伍具有很好的抗过氧化损伤作用。
表1对血管内皮细胞的影响(X±S，N＝5)
| 表没食子儿茶素没食子酸酯(A)(ng/ml) | A/B | 大黄总游离蒽醌(B)(ng/ml) | Glucose(mM) | LDH(OD) |
| 0 | 0 | 5.5 | 0.0252±0.0053*** | |
| 0 | 0 | 30 | 0.3372±0.0188 | |
| 20 | 0 | 30 | 0.3112±0.0127* | |
| 40 | 0 | 30 | 0.3002±0.0179* | |
| 80 | 0 | 30 | 0.2826±0.0129*** | |
| 160 | 0 | 30 | 0.2526±0.0135*** | |
| 0 | 20 | 30 | 0.2872±0.0163*** | |
| 20 | 1/1 | 20 | 30 | 0.1828±0.0156*** |
| 40 | 1/0.5 | 20 | 30 | 0.1594±0.0138*** |
| 80 | 1/0.25 | 20 | 30 | 0.1556±0.0188*** |
| 160 | 1/0.125 | 20 | 30 | 0.1496±0.0158*** |
| 0 | 40 | 30 | 0.312±0.0091*** | |
| 20 | 1/2 | 40 | 30 | 0.2466±0.0210*** |
| 40 | 1/1 | 40 | 30 | 0.1344±0.0250*** |
| 80 | 1/0.5 | 40 | 30 | 0.1476±0.0077*** |
| 160 | 1/0.25 | 40 | 30 | 0.1356±0.0177*** |
| 0 | 80 | 30 | 0.303±0.0107** | |
| 20 | 1/4 | 80 | 30 | 0.2688±0.0205*** |
| 40 | 1/2 | 80 | 30 | 0.1442±0.0201*** |
| 80 | 1/1 | 80 | 30 | 0.111±0.0124*** |
| 160 | 1/0.5 | 80 | 30 | 0.1021±0.0095*** |
| 0 | 160 | 30 | 0.2933±0.0112** | |
| 20 | 1/8 | 160 | 30 | 0.2558±0.0125*** |
| 40 | 1/4 | 160 | 30 | 0.1331±0.0101*** |
| 80 | 1/2 | 160 | 30 | 0.1031±0.0101*** |
| 160 | 1/1 | 160 | 30 | 0.0931±0.0025*** |
注：与高糖组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
2、对肾小管上皮细胞毒性作用的影响
取处于对数生长期的血管平滑肌细胞，倾去培养基，用2ml TNE消化一定时间后，当细胞产生收缩，并开始脱落时，倾去TNE，准确加入一定体积的10％FBS RPMI 1640培养基，用吸管反复吹打使贴壁细胞脱落，并使细胞在培养基中分散均匀后，取20μl该细胞悬液在血细胞计数板上计数，然后根据需要，用10％FBS RPMI 1640培养基将细胞稀释成2×105/孔浓度，并立即加入内置已进行消毒处理过的盖玻片的96孔板，24小时后，将10％FBS RPMI 1640培养基换成不含血清的RPMI 1640培养基使其同步化，同步24小时后，将培养基分别换成5.5mM glucose 10％FBS RPMI 1640，按表2分别加入相应浓度的表没食子儿茶素没食子酸酯(重量含量≥98％)与大黄总游离蒽醌(重量含量≥80％)，然后在加药后72小时，用MTT法测定其光密度。表没食子儿茶素没食子酸酯与大黄总游离蒽醌的药物浓度及试验结果如表2所示。
表2对肾小管上皮细胞毒性作用的影响(X±S，N＝5)
| 表没食子儿茶素没食子酸酯(A)(ng/ml) | A/B | 大黄总游离蒽醌计(B)(ng/ml) | (OD) |
| 0 | 0 | 0.667±0.011 | |
| 20 | 0 | 0.644±0.018 | |
| 40 | 0 | 0.638±0.013 | |
| 80 | 0 | 0.607±0.012 | |
| 160 | 0 | 0.614±0.013 | |
| 0 | 20 | 0.623±0.021 | |
| 20 | 1/1 | 20 | 0.634±0.017 |
| 40 | 1/0.5 | 20 | 0.638±0.015 |
| 80 | 1/0.25 | 20 | 0.625±0.011 |
| 160 | 1/0.125 | 20 | 0.626±0.011 |
| 0 | 40 | 0.615±0.017 | |
| 20 | 1/2 | 40 | 0.601±0.014 |
| 40 | 1/1 | 40 | 0.594±0.007 |
| 80 | 1/0.5 | 40 | 0.576±0.010 |
| 160 | 1/0.25 | 40 | 0.596±0.009 |
| 0 | 80 | 0.375±0.037** | |
| 20 | 1/4 | 80 | 0.457±0.013**▲ |
| 40 | 1/2 | 80 | 0.503±0.020**▲ |
| 80 | 1/1 | 80 | 0.483±0.038**▲ |
| 160 | 1/0.5 | 80 | 0.513±0.025**▲ |
| 0 | 160 | 0.271±0.017*** | |
| 20 | 1/8 | 160 | 0.298±0.011*** |
| 40 | 1/4 | 160 | 0.345±0.010**▲ |
| 80 | 1/2 | 160 | 0.454±0.014**▲▲ |
| 160 | 1/1 | 160 | 0.498±0.021**▲▲ |
注：与对照组比较：**P＜0.01，***P＜0.001。
与同浓度大黄蒽醌组比较：▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
从表2可见，大黄总游离蒽醌对肾小管上皮细胞具有一定的抑制作用(毒性作用)，特别是在较高浓度(80或160ng/ml)时，可明显抑制肾小管上皮细胞的增殖，与对照组比较有统计学差异。表没食子儿茶素没食子酸酯单用对肾小管上皮细胞无明显抑制作用，但可明显对抗大黄游离蒽醌对肾小管上皮细胞生长的抑制作用，与单独使用大黄蒽醌比较具有统计学差异。特别是当大黄总游离蒽醌在较高浓度时，表没食子儿茶素没食子酸酯与大黄总游离蒽醌比例为1∶(0.5～4)时，表没食子儿茶素没食子酸酯对抗大黄游离蒽醌对肾小管上皮细胞生长的抑制作用最为明显，提示表没食子儿茶素没食子酸酯具有降低大黄总游离蒽醌对肾小管上皮细胞直接毒性的作用。
3、对慢性肾功能衰竭大鼠模型的影响
慢性肾功能衰竭模型的制备：5/6肾切除分两期进行。取雄性SD大鼠，体重180～220g，腹腔注射戊巴比妥钠25mg/kg，麻醉后暴露左肾，剥离包膜，分离肾上腺，将左肾的上、下极(约2/3肾)切除，用明胶海绵止血，缝合。一期手术后10d，同样麻醉下进行二期手术，摘除右肾。假手术组动物，与上述动物同时进行两期手术，但不切除肾脏。实验4周后，将造模大鼠随机分成7组：模型对照组、药物大、小剂量组。另设假手术组，所有动物每日灌胃给药1次，每次10mL/kg，模型对照组与假手术组动物灌生理盐水1次，连续4周。末次给药后24小时，腹主动脉采血，分别测定BUN、Crea等指标，试验结果如表3所示。同时摘取残余肾脏组织作病理学检查。实验期间每周测定大鼠体重、观察精神及活动情况。
试验药物：在表3中，试验组3-4为表没食子儿茶素没食子酸酯(重量含量≥98％)与大黄总游离蒽醌(重量含量≥80％)药物组合物(2∶1)；试验组5-6为大黄缩合鞣质(以表没食子儿茶素没食子酸酯计，重量含量≥50％)与大黄总游离蒽醌(重量含量≥80％)药物组合物(2∶1)；试验组7-8为茶多酚(以表没食子儿茶素没食子酸酯计，重量含量≥80％)与大黄总游离蒽醌(重量含量≥80％)药物组合物(2∶1)。
试验结果：假手术组动物在实验期间体重呈自然增长，肾衰模型动物在实验前4周(造模期间)，体重缓慢增长，随后，几乎无增长，各给药组动物经治疗后体重维持缓慢增长，但不及假手术组。从表3可见，给药4周后，模型组BUN和Crea水平明显升高，具有显著性差异(P＜0.001)，说明造模成功。药物组合物大剂量组BUN、Crea值均显著低于模型对照组(P＜0.001)。光学显微镜下观察可见：假手术组大鼠肾小球结构清晰，肾小管管壁光滑，管壁内无蛋白管型；肾小囊囊腔比值正常，脏壁两层内皮细胞形态正常。造模后，模型组肾小球体积明显增大，肾小囊壁层增厚，残肾组织系膜区增宽，染色明显加深，毛细血管开放不全，肾小囊壁层有不同程度的增厚，细胞新月体形成，肾小管明显扩张，蛋白管型及红细胞管型普遍，间质炎症严重，有不同程度的纤维化。各药物组合物组虽有不同程度的肾小管水肿，但仅见少量管型，间质炎症减轻，结晶沉积减少，肾间质内可见轻微的灶性慢性炎细胞浸润，大剂量组药效作用更为明显，部分肾小管形态接近正常。结果显示，各药物组合物对慢性肾衰有较好的防治作用，在本发明的上述药物组合物中，采用以含有所说相当比例量表没食子儿茶素没食子酸酯的茶多酚或大黄缩合鞣质进行替换，不会对药物有效成分的药效作用有干扰或不利影响。
表3对慢性肾衰大鼠肾功能的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | N | BUN(mmol/L) | Crea(μmol/L) |
| 1假手术 | 10 | 8.4±0.8*** | 66.8±13.3*** | |
| 2模型组 | 10 | 31.4±11.4 | 186.3±54.2 | |
| 3小剂量 | 100 | 10 | 23.5±12.7 | 154.6±34.2 |
| 4大剂量 | 200 | 10 | 14.7±5.7*** | 89.5±17.6*** |
| 5小剂量 | 100 | 10 | 25.8±5.8 | 158.2±28.7 |
| 6大剂量 | 200 | 10 | 15.6±5.9*** | 91.2±16.9*** |
| 7小剂量 | 100 | 10 | 22.7±8.9 | 152.3±24.1 |
| 8大剂量 | 200 | 10 | 14.9±6.4*** | 88.2±15.6*** |
注：与模型组比较：***P＜0.001。
4、对肾病综合征大鼠模型的影响
取SD雄性大鼠100只，体重180～220g，随机分为8组：对照组、模型组、药物大、小剂量组。除对照组外，其余各组大鼠均用戊巴比妥钠麻醉后，尾静脉注射阿霉素(PAN)5mg/l00g体重，然后在第13、16、19天尾静脉加强注射阿霉素0.5mg/l00g体重，对照组则给予等体积生理盐水。各药物组合物治疗组从静脉注射后第2天开始灌胃给药，给药容积均为10ml/kg体重。对照组和模型组大鼠每天给予等量蒸馏水，每天一次，连续30d。末次给药后24小时，腹主动脉取血，分离血清，用于测定肾功能。取血后原位灌流冲洗肾脏，取出右肾，剪取右肾上极少许肾组织0.25％戊二醛固定；剩余组织用10％福尔马林固定，用于光镜检查。肾组织学分析：对各实验组的即每张标本低倍镜下观察5个视野内系膜增生、间质炎症浸润及纤维化以及血管病变等项指标对其进行评分，并计算其均值。然后将各项指标的记分总和即为病理总记分，结果用秩和检验。试验结果如表4和表5所示。
试验药物：在表4和表5中，试验组3-4为表没食子儿茶素没食子酸酯(重量含量≥98％)与大黄总游离蒽醌(重量含量≥80％)药物组合物(1∶2)；试验组5-6为表没食子儿茶素没食子酸酯(重量含量≥98％)与大黄蒽醌提取物(以总游离蒽醌计，重量含量≥50％)药物组合物(1∶2)；试验组7-8为茶多酚(以表没食子儿茶素没食子酸酯计，重量含量≥50％)与大黄总游离蒽醌(重量含量≥80％)药物组合物(1∶2)；试验组9-10为黄芩总苷(黄芩苷重量含量≥70％)与大黄总游离蒽醌(重量含量≥80％)药物组合物(1∶2)(即前述公开号CN1589879A治疗糖尿病肾病的药物)。
表4对肾病综合征大鼠肾功能的影响(x±SD)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | N | BUN(mmol/L) | Crea(μmol/L) |
| 1对照组 | - | 10 | 10.5±1.5*** | 63.4±7.9*** |
| 2模型组 | - | 10 | 25.8±3.4 | 98.7±14.2 |
| 3小剂量 | 100 | 10 | 19.4±3.7* | 86.3±12.4* |
| 4大剂量 | 200 | 10 | 15.2±4.7*** | 73.8±5.9*** |
| 5小剂量 | 100 | 10 | 18.5±4.2* | 87.6±11.9* |
| 6大剂量 | 200 | 10 | 16.3±5.6*** | 74.4±11.6*** |
| 7小剂量 | 100 | 10 | 19.1±3.5* | 85.2±13.2* |
| 8大剂量 | 200 | 10 | 17.7±5.4*** | 72.5±6.8*** |
| 9小剂量 | 100 | 10 | 22.7±4.6 | 90.4±13.0 |
| 10大剂量 | 200 | 10 | 18.9±4.5* | 86.1±8.2* |
注：与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
由表4试验结果可见，给药30天后，模型对照组BUN和Crea水平明显升高，具有显著性差异(P＜0.01)，说明造模成功。3～8组药物组合物大、小剂量组BUN、Crea值均显著低于模型对照组(P＜0.01)；10组药物组合物大剂量组BUN、Crea值明显低于模型对照组(P＜0.01)，而9组药物组合物小剂量组无明显作用。提示本发明药物组合物对肾病综合征大鼠的肾脏功能具有明显的保护作用，且优于黄芩总苷与大黄总游离蒽醌组合物。
表5对肾病综合征大鼠肾脏组织病理的影响(x±SD)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | N | 系膜增生 | 间质炎症浸润及纤维化 | 血管病变 | 病理总记分 |
| 1对照组 | - | 10 | 0.4±0.4*** | 0.0±0.0*** | 0.0±0.0*** | 0.4±0.4*** |
| 2模型组 | - | 10 | 2.5±0.4 | 1.8±0.5 | 1.4±0.5 | 5.3±0.5 |
| 3小剂量 | 100 | 10 | 2.3±0.6* | 1.6±0.3* | 1.1±0.4 | 5.0±0.4* |
| 4大剂量 | 200 | 10 | 1.5±0.3*** | 1.0±0.3*** | 0.8±0.2** | 3.3±0.3*** |
| 5小剂量 | 100 | 10 | 2.4±0.4* | 1.7±0.3* | 1.0±0.2 | 5.1±0.3* |
| 6大剂量 | 200 | 10 | 1.4±0.2*** | 1.1±0.3*** | 0.9±0.3** | 3.4±0.3*** |
| 7小剂量 | 100 | 10 | 2.3±0.5* | 1.4±0.2* | 1.0±0.4 | 4.7±0.4* |
| 8大剂量 | 200 | 10 | 1.5±0.2*** | 0.9±0.4*** | 0.9±0.2** | 3.4±0.3*** |
| 9小剂量 | 100 | 10 | 2.4±0.6 | 1.8±0.3 | 1.3±0.4 | 5.1±0.5 |
| 10大剂量 | 200 | 10 | 2.0±0.5* | 1.3±0.4* | 1.1±0.3 | 4.5±0.4* |
注：与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
光学显微镜观察取各组肾脏组织切片，组织进行常规HE和PAS染色。由表5可见，PAN模型组大鼠肾小球系膜严重增生、肾间质炎细胞浸润并有少许纤维化改变，血管发生局灶硬化，病理总记分显著增加。各药物组合物治疗组肾损伤均明显减轻，表现在肾小球系膜增生减轻、肾间质炎细胞浸润减少，血管病变明显少于模型组，与模型组比较有统计学差异。提示各药物组合物对肾病综合征大鼠的肾脏功能具有明显的保护作用。在本发明的上述药物组合物中，采用以含有大黄总游离蒽醌的大黄蒽醌提取物(以游离蒽醌计)进行替换，和/或采用不同来源或不同制备方法得到的大黄总游离蒽醌成分，都不会对药物有效成分的药效作用有明显的干扰或不利影响。
上述试验结果表明，本发明上述形式的药物组合物在降低LDH活性作用方面的效果，均明显优于其中两有效药用成分单独使用时的作用，显示出两有效药用成分间具有显著的协同增效作用。该药物组合物不仅对慢性肾衰有较好的防治作用，而且对肾病综合征大鼠的肾脏功能具有明显的保护作用。此外，表没食子儿茶素没食子酸酯还具有降低大黄总游离蒽醌对肾小管上皮细胞直接毒性的作用，提示该组合物在防治肾脏疾病方面具有高效低毒的优势。
与前述公开号CN1589879治疗糖尿病肾病的药物的对比试验结果同时还显示，本发明药物组合物表没食子儿茶素没食子酸酯/大黄总游离蒽醌对肾病的适应症范围，比该文献药物更广泛，在包括糖尿病肾病及其他原因引起的肾衰以及肾病综合征等都具有疗效。进一步的试验还显示，在用于糖尿病肾病的治疗时，即使对于糖尿病肾病的中晚期，特别是肾衰期，本发明上述药物组合物同样可以具有疗效。因此本发明上述药物组合物在用于肾病的治疗上可具有令人满意的开发前景和价值。
Claims (6)
1.治疗肾脏疾病的药物组合物，其特征是有效药用成分为表没食子儿茶素没食子酸酯和大黄总游离蒽醌，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成，所说有效药用成分中表没食子儿茶素没食子酸酯/大黄总游离蒽醌的重量份比例为1/0.25～1/8，其中的大黄总游离蒽醌是由大黄药材经下述方式提取得到的相应成分：大黄药材以含乙醇0-95％的水溶液加热回流提取并过滤后，将除去滤液的溶媒得到的浸膏体再于50℃-100℃和pH＜1条件下水解，对水解沉淀物过滤并水洗至pH≥3得到的游离蒽醌粗品再用超临界二氧化碳循环逆流萃取、分离，得到所说的大黄总游离蒽醌。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分表没食子儿茶素没食子酸酯/大黄总游离蒽醌的重量份比例为1/0.5～1/4。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的表没食子儿茶素没食子酸酯为含有该成分的茶多酚。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的表没食子儿茶素没食子酸酯为含有该成分的大黄缩合鞣质提取物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的大黄总游离蒽醌为含有该成分的大黄蒽醌提取物。
6.权利要求1至5之一所述的药物组合物，其特征是为口服制剂或栓剂。
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| 大黄治疗慢性肾功能衰竭有效成分研究;翁涛等;《时珍国医国药》;20070630;第18卷(第6期);第1427-1428页，尤其是第1428页左栏第3部分 * |
| 翁涛等.大黄治疗慢性肾功能衰竭有效成分研究.《时珍国医国药》.2007,第18卷(第6期),第1428页左栏第3部分. |
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| Publication number | Publication date |
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| CN101507760A (zh) | 2009-08-19 |
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