CN101505730B - 包含柠檬酸苹果酸钙的组合物以及它们的制备方法 - Google Patents

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Abstract

包含柠檬酸苹果酸钙的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出以下一种或多种特性：至少约30m2/g的孔面积；在小于约120秒内按所述柠檬酸苹果酸钙的重量计至少约95％的溶解率。

Description

包含柠檬酸苹果酸钙的组合物以及它们的制备方法
发明领域
本发明的实施方案一般涉及包含柠檬酸苹果酸钙的组合物以及它们的制备方法。
发明背景
钙是有助于构建和保持强壮骨骼并且预防骨质疾病诸如骨质疏松的矿物质。因此，摄取富含钙的饮食对于个体来说很重要。虽然有多种乳制品提供了良好的钙源，但是许多个体仍发现难以获得他们所需的钙。此问题的一个原因是许多个体通常发现，所摄取的此类食物量难以满足他们所推荐的每日摄钙量的需要。具体以牛奶来说，许多个体喜爱间或摄取一杯牛奶，但是可能发现这具有挑战性，即他们需要摄取大致三满杯来满足他们所推荐的每日摄钙量。如果个体受害于多种奶制品中的一种或患有与乳糖相关的病症诸如乳糖不耐症，则此任务甚至更加难以完成。
幸运的是，现今消费者可获得多种形式的钙补充剂，包括钙的片剂、胶囊和粉末。然而，当前许多形式的补充剂仍不尽人意。
钙的片剂和胶囊通常以各种剂量浓度提供，这向消费者提供了他们服用剂量方案的灵活性。然而，此类补充剂中的钙通常不是向消费者想象的那样是生物可利用的，因此导致消费者吸收的钙小于预期量。此外，某些消费者可能发现难以(甚至不可能)吞咽片剂和胶囊。实际上，此类消费者无法使用片剂或胶囊形式的钙补充剂，因此必须寻求替换形式的钙补充剂。
可将当前可得的钙粉末，更具体地讲柠檬酸苹果酸钙粉末，撒在食品上或混合到饮料中，以使消费者能够控制钙补充剂的加入时间和加入量。然而，仍然有需要注意的问题。当前可得的柠檬酸苹果酸钙粉末通常不会快速溶解，使得消费者在摄取已加入所述粉末的食物或饮料之前需要等待所述粉末溶解。此外，当前可得的柠檬酸苹果酸钙粉末通常不会完全溶解，从而形成无法被消费者接受的不可取的团块。此外，许多当前可得的粉末会不利地影响添加了所述粉末的食物或饮料的味道和/或质感，从而进一步降低了消费者的满意度。
因此，仍需要这样的钙组合物：在多种食物和饮料中能够快速且完全溶解，而不会不利地影响所述食物或饮料的味道或质感，从而使得所述组合物可易于被大多数人群摄取。
发明概述
本发明涉及包含柠檬酸苹果酸钙的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出至少约30m2/g的孔面积。所述柠檬酸苹果酸钙还优选在约120秒内表现出至少约95％的溶解率，更优选在约90秒内至少约95％的溶解率，并且甚至更优选在约60秒内约97％的溶解率。在本发明的另一方面，所述柠檬酸苹果酸钙表现出约30m2/g至约95m2/g的孔面积，并且所述柠檬酸苹果酸钙表现出约30∶70至约80∶20的柠檬酸根与苹果酸根的摩尔比。
发明详述
本发明的实施方案可一般涉及包含柠檬酸苹果酸钙的组合物以及它们的制备方法。
A.定义
如本文所用，术语“碱性钙源”是指一种或多种钙化合物，所述钙化合物选自由下列组成的组：氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙、包含至少一个氢氧根基团的其它钙化合物、以及它们的混合物。
如本文所用，术语“钙源”是指一种或多种用于制备柠檬酸苹果酸钙组合物的钙化合物。
如本文所用，术语“柠檬酸根源”是指一种或多种用于制备柠檬酸苹果酸钙组合物的柠檬酸根化合物，包括柠檬酸及其盐。
如本文所用，术语“苹果酸根源”是指一种或多种用于制备柠檬酸苹果酸钙组合物的苹果酸根化合物。
如本文所用，术语“柠檬酸根苹果酸根混合物”是指柠檬酸根源和苹果酸根源与水的混合物。
如本文所用，术语“柠檬酸苹果酸钙混合物”是指在材料混合直至柠檬酸苹果酸钙干燥时间段的任何阶段，通过使钙源、柠檬酸根源和苹果酸根源以及水混合而形成的含水混合物。此混合物还可包含其它组分。
如本文所用，术语“柠檬酸苹果酸钙浆液”是指包含柠檬酸苹果酸钙固体颗粒的含水混合物。柠檬酸苹果酸钙浆液可包含“柠檬酸苹果酸钙沉淀”。
如本文所用，术语“包含柠檬酸苹果酸钙的组合物”可与“柠檬酸苹果酸钙组合物”交替使用，其是指本文所述的干燥柠檬酸苹果酸钙产品。
如本文所用，术语“柠檬酸苹果酸钙”可与术语“CCM”交替使用。
如本文所用，术语“包含/包括”是指可在本发明的方法和制品中可共同利用各种组分/构成要素。因此，术语“基本上由...组成”和“由...组成”包括在术语“包含/包括”中。
如本文所用，术语“溶解”是指将柠檬酸苹果酸钙组合物溶解于水中。
如本文所用，术语“溶解率”是指柠檬酸苹果酸钙溶解于水中的速率。
如本文所用，术语“峰值温度”是指当钙源、柠檬酸根源和苹果酸根源以及水混合并且中和反应完成或接近完成时所达到的最高温度。
如本文所用，术语“最终温度”是指在达到峰值温度后，柠檬酸苹果酸钙混合物的冷却基本上停止时的温度。
如本文所用，术语“孔面积”是指经由汞注入/挤出孔隙率测定法测得的柠檬酸苹果酸钙组合物颗粒内的孔表面积。
B.组合物
本发明的示例性实施方案一般可包含表现出一种或多种以下特性的柠檬酸苹果酸钙组合物。所述柠檬酸苹果酸钙组合物可具有至少约30m2/g的孔面积，并且在一个实施方案中具有约30m2/g至约95m2/g的孔面积，并且在另一个实施方案中具有约40m2/g至约95m2/g的孔面积。具有小于约30m2/g的孔面积可能会导致粉末溶解缓慢，而具有大于约95m2/g的孔面积是难以制成的，并且导致颗粒具有有限的结构完整性。因此，具有至少约30m2/g孔面积的柠檬酸苹果酸钙组合物是适宜的。
此外，柠檬酸苹果酸钙组合物的实施方案在小于约120秒、在一个实施方案中小于约90秒、并且在另一个实施方案中小于约60秒内，在水中可具有至少约92％的溶解率，并且在一个实施方案中具有至少约95％的溶解率，并且在另一个实施方案中具有至少约97％的溶解率。在小于约120秒内具有至少约92％的溶解率可有助于确保所述柠檬酸苹果酸钙组合物在加入到食物或饮料中时可快速且完全的溶解，从而减少产生对消费者无吸引力的浑浊或难看团块的发生。
此外，当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时，本文的柠檬酸苹果酸钙组合物实施方案可具有约8或更低的pH，并且在一个实施方案中具有约5至约8的pH，并且在另一个实施方案中具有约6至约7的pH。如果所述柠檬酸苹果酸钙组合物的pH过高或过低(例如大于约8或低于约5)，则这可能向其所加入的食物或饮料赋予令人不快的风味。
此外，所述柠檬酸苹果酸钙组合物可具有按所述柠檬酸苹果酸钙组合物的重量计约15％或更低的含水量，并且在一个实施方案中具有约5％至约15％的含水量，并且在另一个实施方案中具有约5％至约10％的含水量。具有大于约10％或低于约5％的含水量可导致柠檬酸苹果酸钙组合物缺乏快速且完全的溶解特性。
柠檬酸苹果酸钙实施方案的平均粒度可为约20至约150微米，并且在一个实施方案中为约40至约100微米。此种粒度可进一步确保所述柠檬酸苹果酸钙组合物具有如上所述的溶解特性。
在一个实施方案中，所述柠檬酸苹果酸钙组合物表现出至少两种上述特性，并且在另一个实施方案中表现出至少三种所述特性，而在另一个实施方案中表现出所有的特性，其中至少一个特性必须是孔面积或溶解率。
如本发明所述的示例性组合物可表现出约30∶70至约80∶20的柠檬酸根与苹果酸根的摩尔比，并且在另一个实施方案中表现出约30∶70至约60∶40的柠檬酸根与苹果酸根的摩尔比，并且在另一个实施方案中表现出约35∶65至约55∶45的柠檬酸根与苹果酸根的摩尔比，并且在另一个实施方案中表现出约35∶65至约45∶55的柠檬酸根与苹果酸根的摩尔比。类似地，如本发明所述的组合物可表现出明确规定的当量比率，其为柠檬酸根加上苹果酸根(包括酸及其盐形式)的当量数除以钙的当量数((3X摩尔柠檬酸根+2X摩尔苹果酸根)/2X摩尔钙)。在一个实施方案中，所述当量比率可为约0.8至约1.2，并且在另一个实施方案中为约0.9至约1.1，并且在另一个实施方案中为约0.95至约1.05，并且在又一个实施方案中为约1.0至约1.05。
此外，本文所述组合物的实施方案可包含按所述柠檬酸苹果酸钙组合物的重量计至少约15％的钙，并且在一个实施方案中包含至少约20％的钙。
本发明的实施方案还提供向需要此类有益效果的哺乳动物施用包含檬酸苹果酸钙的组合物所伴随的有益效果，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出任何一种或多种特性，其中至少一种是孔面积或溶解率：至少约30m2/g的孔面积，并且在一个实施方案中为约30m2/g至约95m2/g的孔面积，并且在另一个实施方案中为约40m2/g至约95m2/g的孔面积；在小于约120秒、在一个实施方案中小于约90秒、并且在另一个实施方案中在小于约60秒内，至少约92％的溶解率，并且在一个实施方案中至少约95％的溶解率，并且在另一个实施方案中至少约97％的溶解率；约8或更低的pH，并且在一个实施方案中约5至约8的pH，并且在另一个实施方案中约6至约7的pH；并且按所述柠檬酸苹果酸钙组合物的重量计约15％或更低的含水量，并且在一个实施方案中约5％至约15％的含水量，并且在另一个实施方案中约5％至约10％的含水量。
施用包含檬酸苹果酸钙的组合物所伴随的有益效果包括但不限于骨骼生长、骨骼强化和/或治疗骨质疏松。
本领域的技术人员将会理解，如果需要，所述柠檬酸苹果酸钙组合物可包含附加组分。作为举例而不是限制，所述柠檬酸苹果酸钙组合物可附加包含矿物质诸如镁、铁、锌和铜，附加的酸和/或盐诸如磷酸盐，或其它组分诸如糖、山梨醇、硼、维生素等。期望加入此类组分可以提供附加的增补或增强所述组合物的风味，而不会影响其溶解特性。本领域的技术人员将明白如何将此类附加组分加入到所述柠檬酸苹果酸钙组合物中。
B.方法
可使用本文所述的示例性方法来制备具有上述适宜溶解特性的柠檬酸苹果酸钙组合物。一般来讲，此类方法可包括以下步骤：
将钙源、柠檬酸根源、苹果酸根源和水混合，以形成柠檬酸苹果酸钙混合物；
使所述柠檬酸苹果酸钙混合物反应，升高温度直至达到约45℃至约70℃的峰值温度；
以约1℃/分钟至约4℃/分钟的速率冷却所述柠檬酸苹果酸钙混合物，至达到低于约40℃的最终温度，形成柠檬酸苹果酸钙沉淀；和
将所述柠檬酸苹果酸钙沉淀干燥，以获得所述柠檬酸苹果酸钙组合物。
根据下面的论述，这些方法的变型将变得清楚易懂。
优选地，所述钙源的至少一部分选自由下列组成的组：氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙、其它包含氢氧根的钙化合物，包括但不限于碱式苹果酸二钙(美国专利6,706,904 B1)、以及它们的混合物。在一个实施方案中，所述钙源包括氢氧化钙、氧化钙、或它们的混合物。在另一个实施方案中，所述钙源包括氢氧化钙。这些钙源是合适的，因为它们可与柠檬酸和苹果酸反应以生成高度过饱和的CCM溶液，获得的CCM组合物钙含量高于用某些其它非柠檬酸钙盐或非苹果酸钙盐所获得的那些。过饱和度是使CCM从柠檬酸苹果酸钙混合物中沉淀出来的驱动力。
认识到，在某些处理环境下，也可包含柠檬酸钙盐或苹果酸钙盐作为钙源的一部分。这些包括但不限于柠檬酸三钙、柠檬酸氢钙和苹果酸钙。可根据在CCM混合物制备和混合期间的某个阶段使它们有效完全溶解的需来限制这些盐的用量。如果它们无法有效地完全溶解，则它们可用作产生沉淀的晶种，所述沉淀没有所期望的溶解率特性。
还认识到，可使用有限量的其它钙盐，诸如氯化物、磷酸盐以及其它有机酸的盐，只要用量不妨碍所期望的溶解特性。
适于使用的柠檬酸根源包括柠檬酸。此外，可包括柠檬酸钙盐作为柠檬酸根源的一部分，其限制与它们用作钙源一部分中所述的限制相同。
适于使用的苹果酸根源包括苹果酸。此外，可包括苹果酸钙盐作为苹果酸根源的一部分，其限制与它们用作钙源一部分中所述的限制相同。
还认识到，可使用有限量的其它柠檬酸盐或苹果酸盐，诸如钾、钠、锌或镁的柠檬酸盐或苹果酸盐，只要用量不妨碍所期望的溶解率特性。
可通过使用多种方法来实现钙源、柠檬酸根源、苹果酸根源和水的混合，以生成CCM混合物。一种此类方法包括在一部分水中混合柠檬酸根源和苹果酸根源以生成柠檬酸根苹果酸根含水混合物，在另一部分水中混合所述钙源以生成钙含水混合物，然后将所述钙含水混合物泵送到包含柠檬酸根苹果酸根含水混合物的均匀混合槽罐中。可根据所用的具体处理设备和具体的钙源、柠檬酸根源和苹果酸根源以及它们的量，按需要调节用于制备两种含水混合物的水量以有利于处理。然而，在一个实施方案中，所述钙含水混合物可具有按重量计约5％至约25％的钙浓度，并且在另一个实施方案中具有约8％至约20％的钙浓度。在一个实施方案中，所述柠檬酸根苹果酸根含水混合物可具有按重量计约15％至约60％的柠檬酸根和苹果酸根浓度，并且在另一个实施方案中具有约30％至约50％的柠檬酸根和苹果酸根浓度。
另一种生成所述CCM混合物的方法是：首先制备柠檬酸根苹果酸根含水混合物，然后使用设计用于将粉末掺入到液体中的装置诸如三叶搅拌器或Quadro Ytron XC粉末分散混合器，将所述钙源加入到所述柠檬酸根苹果酸根含水混合物中。另一种生成所述CCM混合物的方法是：首先制备钙含水混合物和柠檬酸根苹果酸根含水混合物，然后通过将每种混合物同时泵送通过包含在线静态搅拌器的导管来将它们混合。其它混合方法是本领域技术人员已知的。
在完成柠檬酸苹果酸钙混合物的制备后，所述柠檬酸苹果酸钙混合物可具有按所述柠檬酸苹果酸钙混合物的重量计约4％至约9％的钙浓度，并且在一个实施方案中具有约4.5％至约8％的钙浓度，并且在另一个实施方案中具有约5％至约6.5％的钙浓度。
将钙源、柠檬酸根源、苹果酸根源和水混合以制得柠檬酸苹果酸钙混合物，能够使钙源与柠檬酸根源和苹果酸根源反应。可能发生的一种反应类型是碱性钙源与酸形式的柠檬酸根和苹果酸根间的中和反应。可能发生的其它反应是溶解的钙离子与柠檬酸根和苹果酸根离子间的配位反应，这可形成各种可溶解的配合物。
在钙源与柠檬酸根源和苹果酸根源混合以生成柠檬酸苹果酸钙含水混合物后，期望升高所述混合物的温度，直至其达到峰值温度。可监测所述柠檬酸苹果酸钙混合物的温度，以确保温度达到约45℃至约70℃的峰值温度，并且在一个实施方案中达到约50℃至约60℃的峰值温度，并且在另一个实施方案中达到约60℃至约70℃的峰值温度。如果所述混合物的峰值温度没有达到至少约45℃，则如下文所述，柠檬酸苹果酸钙的沉淀可能会不当地延迟。同样，如果所述混合物的峰值温度达到大于约70℃，则所述柠檬酸苹果酸钙可能过快沉淀，导致所得柠檬酸苹果酸钙组合物缺乏所期望的溶解特性。此外，如果所述混合物达到约60℃或60℃以上的峰值温度，则期望限制所述混合物在约60℃以上处的时间，以限制溶解较缓慢的柠檬酸苹果酸钙沉淀的生成。因此，在一个实施方案中，当温度达到约60℃后，使所述反应在高于约60℃的温度下持续约120秒或更短，并且在一个实施方案中持续约60秒或更短，并且在另一个实施方案中持续约30秒或更短，并且在又一个实施方案中持续约15秒或更短。
对某些包括但不限于氢氧化钙的碱性钙源而言，钙源与酸形式的柠檬酸根和苹果酸根间的中和反应是放热的，因此柠檬酸苹果酸钙混合物的温度会随着所述中和反应的发生而升高。如果所述中和反应不足以将温度升高至所期望的峰值温度，则需要提供额外的热，以使所述混合物达到所期望的峰值温度。如果所述中和反应产生过多的热量，则可能需要从所述混合物中散去热量，以便不超过所期望的峰值温度。当达到所期望的峰值温度后，可将所述柠檬酸苹果酸钙混合物冷却。例如，如果使用夹层槽罐，则可将冷却剂诸如冷水泵送通过夹层槽罐来冷却所述混合物。可以约1℃/分钟至约4℃/分钟的速率冷却所述柠檬酸苹果酸钙混合物，直至温度低于约40℃。此外，如果柠檬酸苹果酸钙混合物的峰值温度为约50℃至约60℃，则冷却速率可为约1℃/分钟至约3℃/分钟，直至所述温度低于约40℃，并且在一个实施方案中为约5℃至约40℃，在另一个实施方案中为约10℃至约35℃，并且在另一个实施方案中为约25℃至约35℃。类似地，如果所述峰值温度为约60℃至约70℃，则所述冷却速率可为约3℃/分钟至约4℃/分钟，直至所述温度低于约40℃，并且在一个实施方案中为约5℃至约40℃，在另一个实施方案中为约10℃至约35℃，并且在另一个实施方案中为约25℃至约35℃。在近似达到峰值温度的时间处或其后，柠檬酸苹果酸钙沉淀开始形成，以产生柠檬酸苹果酸钙浆液。前述峰值温度和冷却速率配对可有助于确保柠檬酸苹果酸钙组合物表现出所期望的溶解特性。
可监测柠檬酸苹果酸钙沉淀以确定沉淀基本上完全的时间。确定这个的一种方法是使用折射计测定柠檬酸苹果酸钙混合物的折射指数。常用的折射计通常使用白利糖度来报告量度。所述白利糖度值涉及水中已溶解固体的量。因此，随着柠檬酸苹果酸钙沉淀的进行，白利糖度值将会降低。
对于溶解于柠檬酸苹果酸钙混合物中的任何非柠檬酸苹果酸钙组分，必须校正白利糖度读数，以便经校正的读数代表残留于溶液中的柠檬酸苹果酸钙的量。这可通过配制包含非柠檬酸苹果酸钙组分的溶液并且测定其白利糖度值来进行。于是，这为柠檬酸苹果酸钙混合物的背景白利糖度值。然后，通过从所测得的柠檬酸苹果酸钙混合物白利糖度值中减去背景白利糖度值来计算经校正的柠檬酸苹果酸钙混合物白利糖度值。
浆液中柠檬酸苹果酸钙可持续沉淀，直至所溶解的固体含量的白利糖度为约10或更低，并且在另一个实施方案中白利糖度为约5或更低，并且在另一个实施方案中白利糖度为约4或更低。
当沉淀达到所期望的端点时，可将所述柠檬酸苹果酸钙混合物干燥以制得柠檬酸苹果酸钙组合物。可采用本领域技术人员已知的若干干燥技术中的一种来将柠檬酸苹果酸钙浆液中的含水量降低至如上所述的期望范围内，以获得包含柠檬酸苹果酸钙的组合物。例如，可采用喷雾干燥、强制备通风盘式干燥、流化床干燥等来实施干燥。虽然本领域的技术人员将会知道如何实施前述每一种干燥技术，但是简而言之，喷雾干燥涉及在大隔室中将小滴浆液喷雾到热气流中，以促进水从所述液滴中快速蒸发掉。还可使用强制通风干燥，其涉及在包含沉淀的托盘上方和/或通过所述托盘，直接循环热空气以促进均匀干燥。此外，流化床干燥涉及将热空气鼓吹通过半潮湿的材料床，致使材料成悬浮和流态化状。空气用作干燥和流态化的介质。
此外，可在干燥前任选过滤所述柠檬酸苹果酸钙沉淀以除去过量的水。柠檬酸苹果酸钙沉淀的过滤一般涉及加压、真空或离心分离方法。
可使用以上示例性方法来提供具有前述特性的柠檬酸苹果酸钙组合物。
分析方法
用于表示本发明成分特性的参数用特定的分析方法进行量化。这些方法详细描述如下。
柠檬酸苹果酸钙
1.水分
如下测定柠檬酸苹果酸钙组合物的含水量。
a)将2g的柠檬酸苹果酸钙粉末铺展在Sartorius水分分析仪(型号：MA 30)中的铝制样本皿上，并且在140℃下加热15分钟。
b)经由Sartorius水分分析仪MA 30，以％w/w为单位计算所加热样本的水分。
2.柠檬酸苹果酸钙组合物的钙含量
根据“感应耦合等离子体原子发射光谱法”(“InductivelyCoupled Plasma Atomic Emission Spectrometric”)(AOAC，第17版，2000，<990.08>)，计算柠檬酸苹果酸钙组合物的钙含量。
3.柠檬酸根与苹果酸根的摩尔比
根据AOAC第15版(1990，<986.13>)，测定柠檬酸根与苹果酸根的比率。
4.柠檬酸苹果酸钙组合物的粒度：
根据ASTM B214，测定柠檬酸苹果酸钙粉末的粒度。
5.柠檬酸苹果酸钙组合物溶解率测定方法
如下所述，根据水传导率随时间的变化，测定柠檬酸苹果酸钙在水中的溶解率。
设备和试剂：
Thermo Orion 555A型pHuture MMS Meter
DuraProbe TM4-电极电导池-013005A
RO水
磁力搅拌器-400加热搅拌器，VWR Scientific Products986006，序列号0722，Mfg.Troemner Inc，USA
搅拌棒  重量    12.0-16.0g
        长度    2英寸
        直径    3/8英寸
具有500mL标记的600mL Pyrex玻璃烧杯
测定：
a)将温度为25℃的500mL RO水转移到Pyrex玻璃烧杯中。
b)将搅拌棒放入到烧杯中，并且将烧杯放置在磁力搅拌器上。
c)开始搅拌，并且保持200RPM的速率。
d)将电导探针浸入到烧杯中。
e)测定水的传导率(Cw)。
f)称量2.0g的柠檬酸苹果酸钙组合物。
g)通过在小于5秒内将所述组合物撒在涡旋中心处来将所述组合物转移到烧杯中。
h)在完成组合物加入后，开启定时器。
i)在选定的时间(t)处，诸如t＝30、60、90、120、480秒处，测定传导率(Ct)。
j)确保烧杯中没有残留未溶解的柠檬酸苹果酸钙组合物。
k)持续搅拌，直至看不到悬浮颗粒。
l)测定包含已溶解柠檬酸苹果酸钙组合物的水的传导率。这是最终传导率(Cf)。
注：所有测定在25℃下进行。
计算：
Dt＝(Ct-Cw)/(Cf-Cw)，其中
Dt＝时间t处的溶解度，以％为单位表示
Ct＝时间t处的传导率
Cw＝加入柠檬酸苹果酸钙组合物前水的传导率
Cf＝最终传导率
6.孔面积：
通过使用汞注入/挤出孔隙率测定法，测定孔面积。
材料和设备：
干燥箱
聚苯乙烯或铝制称量盘
不锈钢刮刀
透度计
分析天平
超高纯度或预纯化级氮气
汞(三次蒸馏纯)
真空润滑油(Apiezon H)
高压流体
微晶学汞孔率计(AutoPore)
样本制备：在110℃下，使柠檬酸苹果酸钙组合物在Pyrex皮氏培养皿中干燥2天。
步骤：
a)使用称量盘，称量0.2g柠檬酸苹果酸钙组合物。
b)将粉末转移至透度计中。
c)密封并且称量所述透度计。
d)将透度计插入到低压分析端口中(最多50磅/平方英寸)并且进行分析。
e)将透度计从低压端口中取出并且称量所述组合件。
f)将透度计插入到高压分析端口中(最多60,000磅/平方英寸)并且进行分析。
g)结果提供了总孔面积(sq.m/g)下360至0.003μm的孔体积分布。
参考文献：Micromeritics Analytics Services(MAS)，Norcross，GA(US)，目录号942/65000/03
实施例
实施例1
在1升玻璃烧杯中，将约73.04g的柠檬酸和约76.16g的苹果酸溶解在约258mL的经蒸馏的去离子水中，使用特氟隆包被的磁力搅拌棒搅拌约5分钟，或直至酸溶液澄清。将所述烧杯浸在25℃的非循环水浴中。
在500mL玻璃烧杯中，将约84g的氢氧化钙分散在约250mL的经蒸馏的去离子水中，同时搅拌以生成氢氧化钙浆液。然后，将所述氢氧化钙浆液快速加入到所述酸溶液中，以生成柠檬酸苹果酸钙混合物。用约60mL的去离子水淋洗氢氧化钙烧杯，并且加入到柠檬酸苹果酸钙混合物中。柠檬酸苹果酸钙混合物的温度升至约64.8℃，温度在约60℃以上的时间小于约60秒。然后在约15分钟内，在水浴中将所述混合物冷却至约33℃，以获得包含柠檬酸苹果酸钙沉淀的浆液。将浆液和所得沉淀再搅拌约75分钟。75分钟后，用手持式折射计测定，确定浆液中溶解的固体含量为约2.8°白利糖度。通过加入约400mL的去离子水来稀释柠檬酸苹果酸钙沉淀，并且在约163℃的入口温度和约72℃的出口温度下喷雾干燥，以获得柠檬酸苹果酸钙组合物。
测得干燥的柠檬酸苹果酸钙组合物具有约58m2/g的孔面积，约6.5的pH，在约90秒内约98.6％的溶解率。
实施例2
在1升玻璃烧杯中，将约73.04g的柠檬酸和约76.16g的苹果酸溶解在约228mL的经蒸馏的去离子水中，使用特氟隆包被的磁力搅拌棒搅拌约5分钟，或直至酸溶液澄清。将所述烧杯浸在约25℃的非循环水浴中。在500mL玻璃烧杯中，将约84g的氢氧化钙分散在约260mL的经蒸馏的去离子水中，同时搅拌以生成氢氧化钙浆液。然后，将所述氢氧化钙浆液快速加入到所述酸溶液中，以生成柠檬酸苹果酸钙混合物。用约100mL的去离子水淋洗氢氧化钙烧杯，并且加入到柠檬酸苹果酸钙混合物中。柠檬酸苹果酸钙混合物的温度升至约61℃，温度在约60℃以上的时间小于约10秒。然后，在约15分钟内，在水浴中将所述混合物冷却至约33℃，以获得包含柠檬酸苹果酸钙沉淀的柠檬酸钙浆液。将浆液和所得沉淀再搅拌约75分钟。75分钟后，用手持式折射计测定，确定溶解的固体含量为约2.4°白利糖度。将柠檬酸苹果酸钙浆液真空过滤，并且入口温度为60℃的流化床干燥器中干燥粉饼，至9.5％w/w的含水量。使干燥的组合物通过#100目筛网筛分。
测得干燥的柠檬酸苹果酸钙组合物具有约67.7m2/g的孔面积，约6.5的pH，以及约90秒内约97％的溶解率。
实施例3
使用液化器将70kg的柠檬酸和73kg的苹果酸溶解在约256升水中，然后转移至1100升配备8英寸螺旋桨式搅拌器的夹层槽罐中，所述搅拌器以约730RPM速率运转。单独将80.5kg的氢氧化钙混入到约228升水中，生成氢氧化钙浆液。当用所用设备将两种含水混合物混合时，由于氢氧化钙与柠檬酸和苹果酸间的放热反应会致使温度超过60℃，因此初始时仅将约一半的氢氧化钙浆液加入到酸溶液中。夹层槽罐中的混合物温度升至约43℃。然后，通过使冷却水流动通过夹层槽罐，将混合物冷却至约36℃。接着，将剩余的氢氧化钙浆液加入到夹层槽罐内的混合物中，并且温度升至约58℃的峰值温度。然后，使用60升水来冲洗氢氧化钙管线，并将其加入到夹层槽罐中。接着以约1.5℃的平均冷却速率将槽罐内的混合物冷却至40℃以下。当混合物温度达到约30℃时，停止冷却。持续搅拌和沉淀，直至用手持式折射计测定，溶解的柠檬酸苹果酸钙固体含量降至约3.6的白利糖度。然后，将柠檬酸苹果酸钙浆液喷雾干燥至8.5％的含水量。
测得干燥的柠檬酸苹果酸钙组合物具有约73.5m2/g的孔面积，约6.8的pH，以及在约60秒内约98％的溶解率。
在发明详述中引用的所有文件均在相关部分中以引用方式并入本文中。对于任何文件的引用不应当解释为承认其是有关本发明的现有技术。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明实质和范围的情况下可以做出多个其他改变和变型。因此，权利要求书意欲包括在本发明范围内的所有这样的改变和变型。

Claims (42)

1.一种包含柠檬酸苹果酸钙的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出至少30m2/g的孔面积，所述柠檬酸苹果酸钙在小于120秒内表现出按所述柠檬酸苹果酸钙的重量计至少92％的溶解率，所述柠檬酸苹果酸钙表现出按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计15％或更低的含水量，所述柠檬酸苹果酸钙的平均粒度为20-150微米，所述柠檬酸苹果酸钙具有摩尔比为30∶70至80∶20的柠檬酸根和苹果酸根。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出40m2/g至95m2/g的孔面积。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙在小于120秒内表现出按所述柠檬酸苹果酸钙的重量计至少95％的溶解率。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙在小于90秒内表现出按重量计至少95％的溶解率。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙在小于60秒内表现出按重量计至少97％的溶解率。
6.如权利要求1所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物表现出8或更低的pH。
7.如权利要求1所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物表现出5至8的pH。
8.如权利要求1所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物表现出6至7的pH。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计5％至10％的含水量。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙组合物具有摩尔比为35∶65至45∶55的柠檬酸根和苹果酸根。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙组合物含有按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计至少15％的钙。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙组合物含有按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计至少20％的钙。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸根和苹果酸根与所述钙之间的当量比率为0.8至1.2。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸根和苹果酸根与所述钙之间的当量比率为1.0至1.05。
15.如权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含矿物质。
16.如权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含维生素。
17.一种包含柠檬酸苹果酸钙的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙在小于120秒内表现出按所述柠檬酸苹果酸钙的重量计至少95％的溶解率，所述柠檬酸苹果酸钙表现出至少30m2/g的孔面积，所述柠檬酸苹果酸钙表现出按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计15％或更低的含水量，所述柠檬酸苹果酸钙的平均粒度为20-150微米，所述柠檬酸苹果酸钙具有摩尔比为30∶70至80∶20的柠檬酸根和苹果酸根。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙在小于90秒内表现出按重量计至少95％的溶解率。
19.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙在小于60秒内表现出按重量计至少97％的溶解率
20.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出40m2/g至95m2/g的孔面积。
21.如权利要求17所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物表现出8或更低的pH。
22.如权利要求17所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物表现出5至8的pH。
23.如权利要求17所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物表现出6至7的pH。
24.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计5％至10％的含水量。
25.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙组合物具有摩尔比为35∶65至45∶55的柠檬酸根和苹果酸根。
26.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙组合物含有按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计至少15％的钙。
27.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙组合物含有按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计至少20％的钙。
28.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸根和苹果酸根与所述钙之间的当量比率为0.8至1.2。
29.如权利要求17所述的组合物，其中所述柠檬酸根和苹果酸根与所述钙之间的当量比率为1.0至1.05。
30.如权利要求17所述的组合物，所述组合物还包含矿物质。
31.如权利要求17所述的组合物，所述组合物还包含维生素。
32.包含柠檬酸苹果酸钙的组合物在制备提供与施用钙源相关的有益效果的药物中的用途，其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出至少一种以下特性：至少30m2/g的孔面积，或在小于120秒内按所述柠檬酸苹果酸钙的重量计至少95％的溶解率，所述柠檬酸苹果酸钙表现出按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计15％或更低的含水量，所述柠檬酸苹果酸钙的平均粒度为20-150微米，所述柠檬酸苹果酸钙具有摩尔比为30∶70至80∶20的柠檬酸根和苹果酸根。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述柠檬酸苹果酸钙组合物含有按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计至少15％的钙。
34.如权利要求32所述的用途，其中所述柠檬酸根和苹果酸根与所述钙之间的当量比率为0.8至1.2。
35.一种包含柠檬酸苹果酸钙的组合物，其中：
柠檬酸根与苹果酸根的摩尔比为30∶70至60∶40；
所述柠檬酸根和苹果酸根与所述钙之间的当量比率为0.9至1.1；
并且
所述钙按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计为至少20％；
其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出40m2/g至95m2/g的孔面积；并且其中所述柠檬酸苹果酸钙在90秒内表现出至少95％的溶解率，所述柠檬酸苹果酸钙表现出按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计15％或更低的含水量，和所述柠檬酸苹果酸钙的平均粒度为20-150微米。
36.一种包含柠檬酸苹果酸钙的组合物，其中：
柠檬酸根与苹果酸根的摩尔比为35∶65至45∶55；
所述柠檬酸根和苹果酸根与所述钙之间的当量比率为0.9至1.1；
并且
所述钙按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计为至少20％；
其中所述柠檬酸苹果酸钙表现出40m2/g至95m2/g的孔面积；并且
其中所述柠檬酸苹果酸钙在90秒内表现出至少95％的溶解率，
所述柠檬酸苹果酸钙表现出按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计15％或更低的含水量，所述柠檬酸苹果酸钙的平均粒度为20-150微米。
37.如权利要求36所述的组合物，其中所述柠檬酸苹果酸钙在小于60秒内表现出按重量计至少97％的溶解率。
38.如权利要求36所述的组合物，其中所述柠檬酸根和苹果酸根与所述钙之间的当量比率为1.0至1.05。
39.如权利要求36所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物的pH为8或更低。
40.如权利要求36所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物的pH为5至8。
41.如权利要求36所述的组合物，其中当以按重量计0.6％浓度溶解于水中时所述柠檬酸苹果酸钙组合物的pH为6至7。
42.如权利要求36所述的组合物，其中所述含水量按柠檬酸苹果酸钙组合物重量计为5％至10％。
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