CN101503392B - 芳甲胺类化合物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类芳甲胺类化合物(I)，其中Ar、X、L、R的定义同说明书，药理试验证明，本发明的芳甲胺类化合物可用于治疗由于钾离子通道功能异常而导致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性损伤等。本发明还公开了这些化合物的制备方法。

Description

芳甲胺类化合物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类芳甲胺类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。
背景技术
心律失常是严重威胁人民健康和生活质量的重大疾病。据不完全统计，每年大约有数百万人由于未能有效控制原发性或继发性心律失常病症而导致猝死，且患病人群正日趋年轻化，因此，抗心律失常药物的市场规模正在逐年扩大。
抗心律失常药物根据作用机制不同可以分为四类，目前临床应用主要以III类抗心律失常药——钾离子通道阻滞剂为主，包括多非利特、索他洛尔等，该类药物的作用机制为特异性阻滞快速延迟整流钾通道电流(IKr)，对延迟整流钾通道(IK)的另外两个成分——慢速延迟整流钾通道电流(IKs)和超快速延迟整流钾通道电流(IKur)没有阻滞作用，其电生理效应是延长心肌动作电位时程及有效不应期。但是，单纯阻滞IKr的药物在临床使用中出现了严重的致心律失常副作用：心率慢时，IKr阻滞剂对动作电位时程的延长呈失控性，造成尖端扭转型室性心动过速；而心率加快时，IKs表达上调，IKr阻滞剂对室性心律失常的治疗作用减弱。因此，心律失常疾病应被看作是多种离子通道性质改变的综合结果，其治疗方案不应单单局限于对单一离子通道的调控。另一方面，传统的心律失常药物多是针对已经开始恶化的室性心律失常，阻滞存在于心室肌细胞上的快速激活延迟整流钾通道(IKr)或者钠、钙通道，忽略了在心律失常疾病早期对房性心律失常症状的控制及对由房性心律失常恶化到室性心律失常的预防，鉴于上述问题，超快速延迟整流钾通道(IKur)因其选择性存在于心房的特性，成为非常有前景的治疗房性心律失常和辅助治疗室性心律失常的靶点。
发明内容
本发明紧扣当今抗心律失常药物的发展趋势，设计并合成出一类具有芳甲胺结构的化合物，药理试验证明，本发明化合物对于IKur、IKr和IKs均具有一定的阻滞活性，该类化合物及其药用制剂可以用于治疗由于钾离子通道功能异常而导致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性损伤等。
本发明的化合物通式如下：
Figure G2009100300310D00021
其中Ar表示苯环、吡啶环或含有0～2个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香环；
Ar也表示
Figure G2009100300310D00022
其中Y表示氮原子或碳原子，Z1表示氮原子，A表示苄基、苯基或C1～C4烷基；
Ar还表示
Figure G2009100300310D00023
其中Y表示氮原子或碳原子，Z2表示氧原子或硫原子；
X表示氮原子或碳原子。
L表示-CO-、-SO2-、-NH-、-CONH-、-(CH2)nO-，-(CH2)nN-，-(CH2)nO-或-(CH2)nCONH-，其中n为1～4的整数。
R表示单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代；取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的氨基烷基、C1～C4的烷基胺基、C1～C4的酰基、C1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基、与苯环连接的C1～C4的烷基或与苯环连接的C1～C4的烷氧基；取代基还可以选自与含有1～2个氮原子、1个硫原子或1个氧原子的五元或六元杂环连接的C1～C4的烷基或烷氧基。
本发明也包括通式(I)化合物的立体异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。
Ar优选表示苯环、苯并恶唑环、苯并咪唑环、1-苄基苯并咪唑环、1-苯基苯并咪唑环或苯并[1，3]二氧环戊烷。
L优选表示-CH2CH2O-、-CH2N-、-CH2CH2N-、-CH2CONH-、-CONH-、-NH-、-CO-或-SO2-。
R优选表示对位取代或邻、对位双取代；取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、酯基或酰胺基。
本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法。
当通式(I)中X为氮原子时，化合物的制备方法为：
Figure G2009100300310D00031
化合物(II)                 化合物(III)                         通式(I)
其中，M表示溴或氯，X为氮原子，Ar、L、R的定义同前。
将化合物(II)与无水哌嗪反应得化合物(III)，化合物(III)与Ar-CH2-Cl反应得到通式(I)化合物。
化合物(II)与无水哌嗪进行反应的反应温度优选10～40℃，反应时间优选2～12小时。反应所用的溶剂优选无水乙醇或甲醇，反应液中优选加入40％氢溴酸。
化合物(III)与Ar-CH2-Cl进行反应的反应温度优选60～90℃，反应时间优选2～4小时。反应所用的溶剂优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或氯仿，反应液中还优选加入碱，如三乙胺、碳酸钾。
当通式(I)中X为碳原子，L为C1～C4的烷基胺基时，化合物的制备方法包括：
     化合物(IV)               通式(I)
当通式(I)中当X为碳原子、L为除C1～C4的烷基胺基外的前述定义的其它基团时，化合物的制备方法包括：
Figure G2009100300310D00033
      化合物(V)               通式(I)
将Ar-CH2-Cl与4-哌啶酮或4-哌啶甲酸反应得到化合物(IV)或化合物(V)，Ar、R、L的定义同前；化合物(IV)或化合物(V)分别与R取代的苯烷基胺反应得到通式(I)化合物。
Ar-CH2-Cl与4-哌啶酮或4-哌啶甲酸进行反应的反应温度优选60～90℃，反应时间优选4～12小时。反应所用的溶剂优选乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃或DMF，反应液中优选加入碱，如三乙胺、碳酸钾。
化合物(IV)与R取代的苯烷基胺反应的反应温度优选140～160℃，反应时间优选4～8小时。反应所用的溶剂优选甲苯或二甲苯，之后反应液中还加入还原剂，如硼氢化钠、氢化铝锂等。
化合物(V)与R取代的苯烷基胺反应的反应温度优选10～40℃，反应时间优选2～4小时。反应所用的溶剂优选四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷，反应液中加入酰化缩合剂，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，反应液中还优选加入碱，如三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
通式(I)所述的化合物，可以采用常见的分离方法进行纯化，如重结晶、柱层析等。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
本发明的优点在于，所述的化合物对延迟整流钾通道IKur、IKr和IKs均具有一定的阻滞活性，该类化合物及其药用制剂可以用于治疗由于钾离子通道功能异常而导致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性损伤等疾病。此外，本发明提供的制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等特点。
本发明化合物的部分药理学试验及结果如下：
实验1本发明化合物对IKur钾通道电流的阻滞作用检测
实验方法：鉴于Kv1.5基因在体内编码IKur钾通道，本发明采用转染Kv1.5基因的HEK细胞，应用人工全细胞膜片钳技术，研究化合物对细胞电流的影响，计算抑制活性值IC50值，实验结果见表1。(参考文献：The membrane permeable calcium chelator BAPTA-AM directlyblocks human ether a-go-go-related gene potassium channels stably expressed in HEK 293 cells.Biochem Pharmacol 2007，74，1596-607)
表1化合物对IKur钾通道电流的阻滞活性IC50
Figure G2009100300310D00041
由表1可见，本发明的化合物具有较强的IKur钾通道电流的阻滞作用，效果好于阳性对照药Azmilide。
实验2本发明化合物对IKr、IKs钾通道电流的阻滞作用检测
实验方法：用急性酶解法分离豚鼠心肌细胞，采用全细胞膜片钳记录(型号：HEKA，EPC-10)心肌细胞延迟整流电流中快激活成分和慢激活成分。选用本发明实施例中具有代表性结构的化合物经溶解后加入所测定电流的灌流液中至少10min，采集的数据在Pulse-fit软件进行数据分析，计算各化合物对IKr和IKs的IC50值，实验结果见表2
实验操作：
1.豚鼠心肌细胞的分离：豚鼠击昏，速取心脏，放入4℃无钙台氏液中，修剪后置于Langendorff装置上，无钙台式液灌流5min，用含1mg/ml Type II胶原酶，0.1mg/mlProtease，0.5％BSA，含CaCl2 150μmol/L的低钙台氏液灌流心脏，至心脏变得柔软，松弛，取下心脏，将心室剪碎置于新鲜酶液中37℃温孵，轻轻搅拌5-10min，倾出上清液，用含CaCl21mmol/L的台氏液稀释，此为第一份细胞储存液；同法操作，获得第二、第三份细胞储存液。灌流液通入5％CO2+95％O2饱和。细胞放置2h后使用。
2.全细胞膜片钳技术：取细胞液至细胞池中，待细胞贴壁，用细胞外液灌流，流速2ml/min，选用耐钙，横纹清楚的细胞，利用三维操纵器移动电极至细胞表面，用负压使电极尖端与细胞表面形成高阻封接，进一步用负压吸破细胞膜，使电极内液与细胞内液导通，形成全细胞状态，在进行电容和串联阻抗补偿后，进行电压钳记录。信号经Ag/AgCl电极引导，由膜片钳放大器放大，计算机通过程序发放设定的刺激脉冲，并加到细胞上，细胞所产生的电信号经转换器转换，储存于计算机中。所有刺激信号控制，电流数据采样和分析均由pulseV8.60完成。本研究所有受试物均溶于无水乙醇后，用水稀释相同浓度，加入细胞外液中，乙醇浓度最高为0.1％，本研究的预实验结果显示，此浓度下对实验结果无影响。在记录电流稳定10min后给药，记录给药10min后的电流，实验在25～30℃进行。
3.刺激参数：IKr、IKs的记录：记录两电流的尾流值。用含0.1mmol/L CdCl2的细胞外液灌流，保持电压-50mV，去极化至60mV，持续时间500ms，保持电压至-50mV，持续时间1000ms，记录IKs；然后将电压钳制在-50mV 1000ms，记录IKr。
表2化合物对IKr、IKs钾通道电流的阻滞作用IC50
Figure G2009100300310D00051
上述实验结果显示，本发明所述的芳甲胺类化合物对于延迟整流钾通道电流IKur、IKr和IKs均具有一定的阻滞活性，该类化合物及其药用制剂可以用于治疗由于钾离子通道功能异常而导致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性损伤等疾病。
具体实施方式
实施例1
1-苄基-2-[(4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑
Figure G2009100300310D00061
(1)N1-苄基邻苯二胺的制备
邻苯二胺(0.06mol)溶于100mL甲醇，加入碳酸钾(0.03mol)，室温搅拌，氮气保护下滴加溴苄(0.015mol)的15mL甲醇溶液，室温搅拌10h，过滤，滤液浓缩，不经处理直接进行下一步反应。
(2)1-苄基-2-氯甲基-1H-苯并咪唑的制备
N1-苄基邻苯二胺(0.014mol)溶于100mL 5N盐酸，加入氯乙酸(0.016mol)，回流4h。反应液以碳酸钠碱化，以乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1的有机溶剂萃取，干燥。柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得白色固体1.80g，产率：50.8％，熔点：106-108℃。
1H-NMR(DMSO)δ4.76(s，2H，ArCH 2 Cl-)，5.51(a，2H，PhCH 2 -)，7.09-7.11(m，2H，Ar-H)，7.22-7.36(m，6H，Ar-H)，7.77-7.81(m，1H，Ar-H)
EI-MS m/z 256([M]+)，m/z 258([M+2]+)，m/z 221([M-Cl]+).
(3)标题化合物的制备
1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐(0.016mol)溶于20mL乙腈，加入碳酸钾(0.03mol)，60℃搅拌30分钟。滴加1-苄基-2-氯甲基-1H-苯并咪唑的(0.015mol)的10mL乙腈溶液，回流3h。过滤，滤液浓缩，柱层析(洗脱剂∶甲醇∶氯仿＝1∶20)，得白色固体：0.18g，产率：27％，熔点：97-99℃。
IR(KBr)：729，943，845，1008，1047，1168，1235，1459，1511，1584，2833，2960，3060，3459cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.55(s，8H，)，2.75(t，2H，J＝5.4Hz，-OCH2 CH 2 N(CH2CH2)2N-)，3.76(s，5H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-，-OCH 3 ，4.03(t，2H，J＝5.4Hz，-OCH 2 CH2N(CH2CH2)2N-)，5.57(s，2H，PhCH 2 -)，6.82(s，4H，Ar-H)，7.07-7.10(m，2H，Ar-H)，7.19-7.32(m，6H，Ar-H)，7.75-7.79(m，1H，Ar-H)+
EI-MS m/z 456([M]+).
实施例2
1-苄基-2-[(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑
Figure G2009100300310D00071
按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.61g，产率：89％，熔点：137-138℃。
IR(KBr)：727，759，830，1015，1157，1248，1285，1335，1499，2818，2939，3438cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.54(s，8H，
Figure G2009100300310D00072
)，2.76(t，2H，J＝5.4Hz，-OCH2 CH 2 N(CH2CH2)2N-)，3.75(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，4.04(t，2H，J＝5.4Hz，-OCH 2 CH2N(CH2CH2)2N-)，5.57(s，2H，PhCH 2 -)，6.79-6.83(m，2H，Ar-H)，7.07-7.09(m，2H，Ar-H)，7.21-7.32(m，8H，Ar-H)，7.75-7.78(m，1H，Ar-H)
EI-MS m/z 460([M]+).
实施例3
1-苄基-2-[(4-(2-(2-萘氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑
Figure G2009100300310D00073
按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-[2-(2-萘氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基)苯氧乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.13g，产率：28.6％，熔点：145-146℃。
IR(KBr)：692，724，742，1010，1029，1158，1217，1259，1452，1466，1600，1628，2820，2949，3403cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.51(s，8H，
Figure G2009100300310D00074
)，2.79(t，2H，J＝5.7Hz，-OCH2 CH 2 N(CH2CH2)2N-)，3.70(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，4.14(t，2H，J＝5.7Hz，-OCH 2 CH2N(CH2CH2)2N-)，5.50(s，2H，PhCH 2 -)，7.00-7.07(m，4H，Ar-H)，7.18-7.38(m，9H，Ar-H)，7.63-7.72(m，3H，Ar-H)
EI-MS m/z 476([M]+).
实施例4
1-苄基-2-[(4-(2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑
按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.23g，产率：34.3％，熔点：121-122℃。
IR(KBr)：693，723，740，825，944，1016，1204，1344，1453，1465，1614，1690，2356，2807，2940，3053，3849cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.19(s，6H，-CH 3 ×2)，2.51(s，8H，
Figure G2009100300310D00081
)，2.70(t，2H，J＝5.4Hz，-OCH2 CH 2 N(CH2CH2)2N-)，3.69(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，3.80(t，2H，J＝5.4Hz，-OCH 2 CH2N(CH2CH2)2N-)，5.51(s，2H，PhCH 2 -)，6.80-6.93(m，5H，Ar-H)，7.18-7.23(m，7H，Ar-H)，7.70(m，1H，Ar-H)
EI-MS m/z 454([M]+).
实施例5
1-苄基-2-[(4-(2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑
Figure G2009100300310D00082
按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.10g，产率：13.6％，熔点：103-105℃。
IR(KBr)：722，749，847，1012，1156，1197，1221，1270，1461，1507，1680，1932，2355，2711，2830，2948，3039cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.48(s，8H，)，2.70(t，2H，J＝5.77Hz，-OCH2 CH 2 N(CH2CH2)2N-)，3.60(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，3.99(t，2H，J＝5.7Hz，-OCH 2 CH2N(CH2CH2)2N-)，5.50(s，2H，PhCH 2 -)，6.78(d，2H，Ar-H)，6.91-7.07(m，4H，Ar-H)，7.13(m，6H，Ar-H)，7.70(m，1H，Ar-H)
EI-MS m/z 510([M]+).
实施例6
2-[4-((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基]-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure G2009100300310D00084
按实施例1中步骤(3)方法制备，以N-(4-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.15g，产率：21.3％，熔点：167-169℃。
IR(KBr)：522，830，926，1031，1178，1301，1411，1455，1511，1590，1618，2064，2399，2821，2930，3057，3324cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.68(s，6H，-NHCOCH 2 -)，3.13(s，4H，3.73(s，5H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-，-OCH 3 )，5.50(s，2H，PhCH 2 -)，6.78-6.83(m，4H，Ar-H)，7.05(m，1H，Ar-H)，7.19-7.24(m，4H，Ar-H)，7.39-7.72(m，4H，Ar-H)，8.84(s，1H，-CONH-)
EI-MS m/z 469([M]+).
实施例7
2-[4-((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺
Figure G2009100300310D00093
按实施例1中步骤(3)方法制备，以N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.11g，产率：27.2％，熔点：102-103℃。
IR(KBr)：726，744，1016，1245，1312，1466，1510，1549，1612，1703，2355，2781，2826，2939，3032，3193cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.42(s，8H，
Figure G2009100300310D00094
)，2.9(s，2H，-NHCOCH 2 -)，3.65(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.35(s，2H，PhCH 2 -)，6.84(d，2H，J＝6.9Hz，Ar-H)，6.94-7.07(m，7H，Ar-H)，7.39(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.59(m，1H，Ar-H)，9.07(s，1H，-CONH-)
EI-MS m/z 523([M]+).
实施例8
2-[4-((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基]-N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺
Figure G2009100300310D00095
按实施例1中步骤(3)方法制备，以N-(3，4-二甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.41g，产率：59.3％，熔点：170-172℃。
IR(KBr)：744，923，1012，1156，1332，1461，1504，1522，1692，2384，2829，3046，3291cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(d，2H，-CH 3 ×2)，2.47(d，8H，
Figure G2009100300310D00101
3.00(s，2H，-NHCOCH 2 -)，3.75(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.50(s，2H，PhCH 2 -)，7.00(s，3H，Ar-H)，7.18-7.24(m，8H，Ar-H)，7.72(s，1H，Ar-H)，8.89(s，1H，-CONH-)
EI-MS m/z 467([M]+).
实施例9
2-[4-((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基]-N-(3-硝基苯基)乙酰胺
按实施例1中步骤(3)方法制备，以N-(3-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.55g，产率：37.6％，熔点：161-162℃。
IR(KBr)：742，1014，1137，1301，1352，1465，1529，1703，2784，2818，2940，3068，3174，3466cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.46(s，4H，
Figure G2009100300310D00103
2.54(s，4H，
Figure G2009100300310D00104
3.05(s，2H，-NHCOCH 2 -)，3.76(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.50(s，2H，PhCH 2 -)，7.00(s，2H，Ar-H)，7.19-7.23(m，5H，Ar-H)，7.57(t，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.71(s，1H，Ar-H)，7.90(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，8.34(s，1H，Ar-H)，9.26(s，1H，-CONH-)
EI-MS m/z 484([M]+).
实施例10
2-[4-((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基]-N-(2-硝基苯基)乙酰胺
Figure G2009100300310D00105
按实施例1中步骤(3)方法制备，以N-(2-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.45g，产率：62.6％，熔点：156-157℃。
IR(KBr)：745，923，1014，1158，1280，1344，1455，147，1608，1698，2828，3024，3272，3480cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.49(s，4H，
Figure G2009100300310D00106
)，2.62(s，4H，
Figure G2009100300310D00107
)，3.08(s，2H，-NHCOCH 2 -)，3.77(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.52(s，2H，PhCH 2 -)，7.01(s，2H，Ar-H)，7.09-7.23(m，7H，Ar-H)，7.57(t，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，8.76(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，11.77(s，1H，-CONH-)
EI-MS m/z 484([M]+).
实施例11
2-[4-((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺
Figure G2009100300310D00111
按实施例1中步骤(3)方法制备，以N-(2-氯苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺二盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.42g，产率：60％，熔点：122-124℃。
IR(KBr)：721，751，1011，1130，1158，1333，1441，1518，1696，1947，2815，2944，3202，3514cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.49(s，8H，
Figure G2009100300310D00112
)，3.05(s，2H，-NHCOCH 2 -)，3.74(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.51(s，2H，PhCH 2 -)，6.84-7.02(m，3H，Ar-H)，7.24-7.47(m，8H，Ar-H)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.36(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，9.83(s，1H，-CONH-)
EI-MS m/z 473([M]+).
实施例12
1-苄基-2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并咪唑
Figure G2009100300310D00113
按实施例1中步骤(3)方法制备，以4-甲苯磺酰基哌嗪盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.23g，产率：32.8％，熔点：167-170℃。
IR(KBr)：548，730，949，1135，1165，1329，1349，1457，2821，2937，3305，3412，3624cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.47(s，3H，PhCH 3 )，2.54，(t，4H，J＝4.8Hz，
Figure G2009100300310D00114
)，2.84(s，4H，
Figure G2009100300310D00115
3.75(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.40(s，2H，PhCH 2 -)，6.91-6.97(m，2H，Ar-H)，7.09-7.16(m，3H，Ar-H)，7.22-7.35(m，5H，Ar-H)，7.56-7.61(m，2H，Ar-H)，7.75-7.80(m，1H，Ar-H)
ESI-MS m/z 461([M+1]+).
实施例13
1-苄基-2-((苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并咪唑
Figure G2009100300310D00121
按实施例1中步骤(3)方法制备，以苯磺酰基哌嗪盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.39g，产率：59％，熔点：183-185℃。
IR(KBr)：576，735，757，943，1170，1341，1457，1522，1610，2810，2857，3063，3462cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.54，(t，4H，J＝4.8Hz，
Figure G2009100300310D00122
2.83(s，4H，
Figure G2009100300310D00123
3.74(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.39(s，2H，PhCH 2 -)，6.91-6.94(m，2H，Ar-H)，7.07-7.12(m，3H，Ar-H)，7.22-7.30(m，3H，Ar-H)，7.52-7.78(m，6H，Ar-H)
ESI-MS m/z 447([M+1]+).
实施例14
1-苄基-2-((苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并咪唑
Figure G2009100300310D00124
按实施例1中步骤(3)方法制备，以苯甲酰基哌嗪盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.25g，产率：41％，熔点：161-162℃。
IR(KBr)：747，1014，1259，1285，1458，1621，2387，2803，2928，3049，3423cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.45-2.53(m，4H，
Figure G2009100300310D00125
3.25-3.64(m，4H，3.80(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.55(s，2H，PhCH 2 -)，7.04-7.07(m，2H，Ar-H)，7.24-7.41(m，11H，Ar-H)，7.71-7.80(m，1H，Ar-H)
ESI-MS m/z 411([M+1]+).
实施例15
1-苄基-2-((4-氯苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并咪唑
Figure G2009100300310D00127
按实施例1中步骤(3)方法制备，以4-氯苯甲酰基哌嗪盐酸盐替代1-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二盐酸盐，得白色固体0.21g，产率：48％，熔点：161-162℃。
IR(KBr)：743，1007，1091，1260，1438，1456，1626，2758，2922，3233，3416cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.49(m，4H，
Figure G2009100300310D00131
3.25-3.64(m，4H，3.80(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2N-)，5.55(s，2H，PhCH 2 -)，7.04-7.09(m，2H，Ar-H)，7.26-7.39(m，9H，Ar-H)，7.76-7.80(m，1H，Ar-H)
ESI-MS m/z 445([M+1]+).
实施例16
1-(苯并恶唑-2-甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺
Figure G2009100300310D00133
(1)2-氯-N-(2-羟苯基)乙酰胺的制备
2-氨基苯酚(0.01mol)溶于20mL丙酮，加入碳酸钾，滴加氯乙酰氯(0.011mol)10mL的10mL丙酮溶液，室温搅拌2h。过滤，滤液浓缩至干，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1的混合溶液重结晶，得淡黄色针状晶体1.66g，产率：89％。
EI-MS m/z 185([M]+)，187([M+2]+).
(2)2-氯甲基苯并恶唑的制备
2-氯-N-(2-羟苯基)乙酰胺(0.027mol)溶于50mL 1，2-二氯乙烷，加入20g多聚磷酸，100℃搅拌4h。冷却，加入100mL碎冰，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。蒸干溶液，柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，蒸干洗脱剂的无水油状物1.33g，产率：34％。
EI-MS m/z 167([M]+)，169([M+2]+).
(3)N-(苯并恶唑-2-甲基)-哌啶-4-酮的制备
4-哌啶酮盐酸盐一水合物(0.04mol)溶于80mL乙腈，加入碳酸钾(0.07mol)，滴加2-氯甲基苯并恶唑(0.035mol)的50mL乙腈溶液，回流4h。过滤，蒸干溶剂，柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，蒸干洗脱剂得白色针状晶体6.6g，产率：82％，熔点：86-88℃。
IR(KBr)：667，749，848，930，1094，1239，1455，1570，1620，1722，2840，2961，2423cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.54(t，4H，J＝6Hz，-N(CH2 CH 2 ) 2 CO-)，2.98((t，4H，J＝6Hz，-N(CH 2 CH2)2CO-)，4.02(s，2H，-CH 2 N(CH2CH2)2CO-)，7.32-7.39(m，2H，Ar-H)，7.52-7.57(m，1H，Ar-H)，7.70-7.73(m，1H，Ar-H)
ESI-MS m/z 230([M]+).
(4)目标化合物的制备
N-(苯并恶唑-2-甲基)-哌啶-4-酮(0.002mol)与对甲氧基苯胺(0.0025mol)溶于20mL甲苯，加入0.001mol对甲苯磺酰胺，140℃回流2小时，蒸干溶剂，将残渣溶于甲醇，加入0.002mol硼氢化钠，室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，干燥。蒸干溶剂，柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1。得白色固体0.14g，产率：21％，熔点90-92℃。
IR(KBr)：755，770，813，1047，1143，1228，1285，1456，1512，1616，2833，2961，3053，3317cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(m，2H，2.01(m，2H，
Figure G2009100300310D00142
2.34(m，2H，
Figure G2009100300310D00143
2.95(m，2H，
Figure G2009100300310D00144
3.16(m，1H，
Figure G2009100300310D00145
3.67(s，3H，-OCH 3 )，3.85(s，2H，-CH 2 N(CH2CH2)2-)，6.52(d，2H，J＝8.7Hz，
Figure G2009100300310D00146
6.69(d，2H，J＝8.7Hz，
Figure G2009100300310D00147
7.25-7.29(m，2H，
Figure G2009100300310D00148
7.46-7.49(m，1H，
Figure G2009100300310D00149
7.49-7.65(m，1H，
Figure G2009100300310D001410
EI-MS m/z 337([M]+).
实施例17
1-(苯并恶唑-2-甲基)-N-苄基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure G2009100300310D001411
按实施例16中步骤(4)方法制备，以苄胺替代对甲氧基苯胺，滴加浓盐酸，蒸干，得白色固体0.3g，产率：38％，熔点：275-277℃。
IR(KBr)：700，754，765，966，1022，1163，1240，1455，1613，2363，2513，2588，2769，2833，3018，3206cm-1
1H-NMR(DMSO)δ2.19(m，2H，
Figure G2009100300310D001412
2.38(m，2H，
Figure G2009100300310D001413
3.19(m，2H，
Figure G2009100300310D001414
3.28(m，1H，
Figure G2009100300310D001415
3.78(m，2H，
Figure G2009100300310D001416
4.22(s，2H，-CH 2 N(CH2CH2)2-)，4.70(s，2H，PhCH 2 NH-)，7.48-7.59(m，5H，Ar-H)，7.66(m，2H，7.85-7.91(m，1H，
Figure G2009100300310D001418
9.73(s，2H，2HCl)
EI-MS m/z 321([M]+).
实施例18
N-((1-(苯并恶唑-2-甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲氧基苄胺二盐酸盐
Figure G2009100300310D00151
按实施例16中步骤(4)方法制备，以对甲氧基苄胺替代对甲氧基苯胺，滴加浓盐酸，蒸干，得白色固体0.21g，产率：24.8％，熔点：207-211℃。
IR(KBr)：740，837，926，1179，1246，1303，1373，1454，1514，1611，2351，2555，1776，2854，3416，3741，3849cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ1.85-2.17(m，6H，
Figure G2009100300310D00152
2.71(m，1H，
Figure G2009100300310D00153
2.96(m，2H，
Figure G2009100300310D00154
3.62(s，3H，-OCH 3 )，3.80(d，4H，-CH 2 N(CH2CH2)2-，PhCH 2 N-)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz，
Figure G2009100300310D00155
7.23-7.3(m，2H，7.45(m，2H，
Figure G2009100300310D00157
7.63(m，1H，
Figure G2009100300310D00158
9.82(s，2H，2HCl)
EI-MS m/z 351([M]+).
实施例19
N-((1-(苯并恶唑-2-甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-氟苄胺二盐酸盐
Figure G2009100300310D00159
按实施例16中步骤(4)方法制备，以对氟苄胺替代对甲氧基苯胺，滴加浓盐酸，蒸干，得白色固体0.31g，产率：37.2％，熔点：252℃。
IR(KBr)：750，764，840，1001，1165，1172，1228，1452，1586，1608，2399，2539，2644，2937cm-1
1H-NMR(D2O)δ2.01(m，2H，
Figure G2009100300310D001510
2.46(m，2H，3.28(m，2H，
Figure G2009100300310D001512
3.57(m，1H，
Figure G2009100300310D001513
3.81(m，2H，
Figure G2009100300310D001514
4.26(s，2H，-CH 2 N(CH2CH2)2-)，4.70(s，2H，PhCH 2 NH-)，7.13-7.21(m，2H，
Figure G2009100300310D001515
7.42-7.53(m，4H，
Figure G2009100300310D001516
7.66-7.78(m，2H，
Figure G2009100300310D001517
EI-MS m/z 339([M]+).
实施例20
1-(苯并恶唑-2-甲基)-N-苯乙基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure G2009100300310D001518
按实施例16中步骤(4)方法制备，以苯乙胺替代对甲氧基苯胺，滴加浓盐酸，蒸干，得白色固体0.22g，产率：26.5％，熔点：270-272℃。
IR(KBr)：697，748，841，942，1001，1169，1240，1453，1593，1613，1907，2085，2405，2598，2813，2939，3851cm-1
1H-NMR(D2O)δ1.90(d，2H，J＝13.5Hz，
Figure G2009100300310D00161
2.38(d，2H，J＝13.5Hz，
Figure G2009100300310D00162
2.96(t，2H，J＝7.5Hz，
Figure G2009100300310D00163
3.20-3.33(m，4H，
Figure G2009100300310D00164
PhCH 2 CH2N-)，3.44-3.52(m，1H，
Figure G2009100300310D00165
3.66(d，2H，J＝12Hz，PhCH2 CH 2 N-)，7.23-7.35(m，5H，Ar-H)，7.39-7.50(m，2H，
Figure G2009100300310D00166
7.64(d，1H，J＝7.8Hz，
Figure G2009100300310D00167
7.73((d，1H，J＝7.8Hz，
Figure G2009100300310D00168
EI-MS m/z 335([M]+).
实施例21
N-(2-(苯并[1，3]二氧环戊烷)乙基)-1-(苯并恶唑-2-甲基)哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure G2009100300310D00169
按实施例16中步骤(4)方法制备，以胡椒乙胺替代对甲氧基苯胺，滴加浓盐酸，蒸干，得白色固体0.26g，产率：28.4％，熔点：267-269℃。
IR(KBr)：749，802，934，1037，1161，1243，1456，1505，1609，2498，2605，2818，2982，3438cm-1
1H-NMR(DMSO)δ2.09(m，2H，
Figure G2009100300310D001610
2.35(m，2H，
Figure G2009100300310D001611
2.97(m，5H，
Figure G2009100300310D001612
Figure G2009100300310D001613
3.74(m，2H，PhCH 2 CH2N-)，4.72(m，2H，PhCH2 CH 2 N-)，6.05(s，2H，-OCH 2 O-)，6.78-6.95(m，3H，Ar-H)，7.49-7.59(m，2H，
Figure G2009100300310D001614
7.85-7.92(m，2H，
Figure G2009100300310D001615
EI-MS m/z 379([M]+).
实施例22
1-(苯并恶唑-2-甲基)-N-(4-甲氧基)哌啶-4-羧胺
Figure G2009100300310D001616
(1)N-叔丁基氧羰基-4-(4-甲氧基苯胺甲酰)哌啶的制备
N-叔丁基氧羰基-4-哌啶甲酸(0.01mol)中加入15mL四氢呋喃，室温搅拌，加入0.01mol盐酸EDC和0.01mol DMAP，室温搅拌5min，加入对甲氧基苯胺，搅拌1h。倾入水中，抽滤，得白色固体2.62g，产率：78.4％，熔点：154-155℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H，-C(CH 3 ) 3 )，1.59-1.80(m，2H，-CH2-)，1.88-1.92(m，2H，-CH2-)，2.32-2.36(m，1H，
Figure G2009100300310D00171
2.74-2.83(m，2H，-CH2-)，3.79(s，3H，-OCH 3 )，4.16-4.21(m，2H，-CH2-)，6.85(d，2H，J＝9Hz，Ar-H)，7.26(s，1H，-NH-)，7.4(d，2H，J＝9Hz，Ar-H)
ESI-MS m/z 335([M+1]+).
(2)N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-羧胺盐酸盐的制备
N-叔丁基氧羰基-4-(4-甲氧基苯胺甲酰)哌啶(0.01mol)溶于甲醇，加入0.02mol乙酰氯，室温搅拌12h。蒸干溶剂，得白色固体2.45g，产率：73.5％，熔点：＞250℃(dec)。
(3)标题化合物的制备
N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-羧胺盐酸盐(0.0034mol)中加入15mL乙腈，0.007mol碳酸钾，回流1h。加入2-氯甲基苯并恶唑(0.0034mol)，回流2h。将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3次)，无水硫酸钠干燥。柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，浓缩，得白色固体0.81g，产率：65.3％，熔点：190-194℃。
IR(KBr)：745，836，1031，1243，1521，1642，2390，2826，2936，3299cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.88(m，4H，-CH2-×2)，2.23-2.31(m，3H，-CH2-，
Figure G2009100300310D00172
3.11-3.15(m，2H，-CH2-)，3.78(s，3H，-OCH 3 )，3.92(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2-)，6.83-6.86(m，2H，Ar-H)，7.31-7.41(m，4H，Ar-H)，7.53-7.57(m，1H，Ar-H)，7.69-7.74(m，1H，Ar-H)
ESI-MS m/z 366([M+1]+).
实施例23
1-苄基-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-羧胺
按实施例22中步骤(3)方法制备，以溴苄替代2-氯甲基苯并恶唑，得白色固体0.68g，产率：60％，熔点：157-159℃。
IR(KBr)：702，758，1024，1247，1508，1644，2388，2957，3381cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ1.81-1.91(m，4H，-CH2-×2)，2.00-2.24(m，3H，-CH2-，
Figure G2009100300310D00174
2.98(m，2H，-CH2-)，3.53(s，2H，PhCH 2 -)，3.78(s，3H，-OCH 3 )，6.85(d，2H，J＝9Hz，Ar-H)，7.10(s，1H，-CONH-)，7.27-7.34(m，4H，Ar-H)，7.41(d，2H，J＝9Hz，Ar-H)
EI-MS m/z 324([M]+).
实施例24
1-((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-羧胺
Figure G2009100300310D00181
按实施例22中步骤(3)方法制备，以1-苄基-2-氯甲基-1H-苯并咪唑替代2-氯甲基苯并恶唑，得白色固体0.51g，产率：32％，熔点：98-100℃。
IR(KBr)：739，1037，1242，1511，1673，1733，1880，2305，2711，2934，3125cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.88(m，4H，-CH2-×2)，2.20(m，2H，-CH2-)，2.05(m，1H，
Figure G2009100300310D00182
2.91-2.94(m，2H，-CH2-)，3.77(s，3H，-OCH 3 )，3.78(s，2H，ArCH 2 N(CH2CH2)2-)，5.63(s，2H，PhCH 2 -)，6.83-6.87(m，2H，Ar-H)，7.07-7.11(m，2H，Ar-H)，7.23-7.42(m，8H，Ar-H)，7.76-7.80(m，1H，Ar-H)
ESI-MS m/z 455([M+1]+).
实施例25
片剂
将实施例24方法制备的化合物50g、羟丙甲基纤维素E5 150g、淀粉200g、8％聚维酮K30适量、硬酯酸镁1g混合，制粒，压片。

Claims (7)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000213780200011
其中Ar表示
Figure FSB00000213780200012
X表示氮原子或碳原子；
L表示-CO-、-SO2-或-CONH-；
R表示单取代或双取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基或甲氧基。
2.下列化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000213780200013
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R表示对位取代，或邻、对位双取代；取代基选自卤素、硝基、三氟甲氧基、甲基或甲氧基。
4.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，X为氮原子时，制备方法包括：
Figure FSB00000213780200014
其中，M表示溴或氯，X为氮原子，Ar、L、R的定义同权利要求1。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求1的化合物用于制备治疗与钾离子通道功能异常相关的疾病的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中与钾离子通道功能异常相关的疾病是心律失常或缺血性损伤。
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