CN1944416A - 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents
一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1944416A CN1944416A CN 200610097266 CN200610097266A CN1944416A CN 1944416 A CN1944416 A CN 1944416A CN 200610097266 CN200610097266 CN 200610097266 CN 200610097266 A CN200610097266 A CN 200610097266A CN 1944416 A CN1944416 A CN 1944416A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzoglyoxaline
- chloro
- stirring
- add
- recrystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明公开了一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该化合物为通式(I)或(II)所述的化合物或其药用盐，其中：通式(I)中X为NH或S，R1、R2各自独立代表取代苄基或取代苯氧乙基；通式(II)中R1、R3各自独立代表为取代苄基或取代苯氧乙基，或者R1为取代苯氧乙基，R3为杂环羰基；R1、R2或R3中的取代基为－H、C1－4烷基、C1－4烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种。该化合物为钾离子通道阻滞剂，具有抗心律失常活性，且无致心律失常副作用的产生，可用于制备抗心律失常药物；该方法原料易得，反应条件温和。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种苯并咪唑类化合物，本发明还涉及该化合物的制备方法及该化合物在制备抗心律失常药物中的应用。
背景技术
目前临床使用共有四类抗心律失常药，但是临床缺乏有效且安全性高的药物，大部分的抗心律失常药在临床使用时产生致心律失常副作用。但是，从上个世纪90年代初发现了钾离子通道，并在此基础上进行了药物开发，近十年来，药物治疗心律失常发生了巨大的变化，全球新药研发人员更注重于抗心律失常药物的安全性和有效性，1998年CAST实验的结果使得其研究焦点已经从I类抗心律失常药转到III类抗心律失常药，并对钾离子通道阻滞剂的研究取得了很大进展。其后报道的抗心律失常药几乎均为钾离子通道阻滞剂，它们与其它抗心律失常药物相比更为安全、广谱、高效，可望成为首选的抗心律失常药物。
传统的III抗心律失常药主要特异性的阻滞快速激活钾通道电流(IKr)。它存在两大缺点：致心律失常和在心律加快及刺激β-受体时作用减弱。这被认为是由于IKr被阻滞后QT波延长，进而引起慢速激活钾通道电流(IKs)强烈的上调反应所致。
由于具有IKr和IKs双重阻滞作用的抗心律失常药比其它选择性IKr阻滞剂更具有抗心律失常作用，并且可以减少致心律失常副作用的发生。所以，很多制药公司及研发人员都致力于寻找IKr、IKs双重阻滞作用的III类抗心律失常药物，这也是目前抗心律失常药物研发的新热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有对钾离子通道的延迟整流钾电流(IK)的快速激活钾通道电流(IKr)和慢速激活钾通道电流(IKs)有双重阻滞作用的苯并咪唑类化合物。
本发明的另一目的是提供上述苯并咪唑类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供上述苯并咪唑类化合物在制备抗心律失常药物中的应用。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种苯并咪唑类化合物，为通式(I)或(II)所述化合物或其药用盐：
其中：
通式(I)中X为NH或S，R1、R2各自独立代表取代苄基或取代苯氧乙基；通式(II)中R1、R3各自独立代表取代苄基或取代苯氧乙基，或者R1为取代苯氧乙基，R3为杂环羰基；
上述R1、R2或R3中的取代基为-H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种。
所述的苯并咪唑类化合物，其中R1、R2或R3中的取代基为-H、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3或-OCF3中的一种或多种；杂环羰基是2-噻吩羰基或2-呋喃羰基。
所述苯并咪唑类化合物的制备方法是：
a.当X＝S时，通式(I)的制备方法为：
(1)2-巯基苯并咪唑中加入DMF，室温搅拌加入甲醇钠，缓慢滴加取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，室温搅拌充分反应；将反应液倾入水中，搅拌，冷藏，析出固体，滤出，以乙醇与水的混合溶剂重结晶，干燥，得中间体2-取代亚硫基-1H-苯并咪唑；
(2)2-取代亚硫基-1H-苯并咪唑中加入DMF，室温搅拌，加入NaH，搅拌20-40min，加入取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，80℃搅拌30-60min；滤去反应液中的固体，滤液中加水搅拌；以CH2Cl2萃取，清水洗涤，无水Na2SO4干燥；柱层析，产物重结晶，室温减压干燥，得通式(I)所示X＝S时的目标化合物；或者
b.当X＝NH时，通式(I)的制备方法为：
(1)邻苯二胺中加入脲及正戊醇，搅拌回流充分反应；冷至室温，滤出，重结晶，干燥，得苯并咪唑酮；
(2)苯并咪唑酮中加入POCl3，搅拌回流充分反应，回流状态通入干燥HCl气体；将反应液浓缩后，冰水浴加水搅拌，过滤，滤液调节pH为8-9，析出固体，冷藏过夜，过滤，重结晶，干燥，得2-氯-1H-苯并咪唑；
(3)KOH固体中加入无水丙酮，室温搅拌，加入2-氯-1H-苯并咪唑，回流充分反应，冷却，滴加取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，搅拌充分反应；冷至室温，过滤，滤液浓缩，冷藏，析出固体，重结晶，干燥，得1-取代苄基-2-氯-1H-苯并咪唑或1-取代苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑；
(4)1-取代苄基-2-氯-1H-苯并咪唑或1-取代苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑中加入取代苯胺及正丁醇，搅拌回流充分反应；冷至室温，浓缩去溶剂，加入无水乙醇，冷藏，析出固体，滤出，重结晶，得通式(I)所示X＝NH时的目标化合物；或者
c.通式(II)所述苯并咪唑类化合物制备方法为：
(1)邻苯二胺中加入脲及正戊醇，搅拌回流充分反应；冷至室温，过滤，重结晶，干燥，得苯并咪唑酮；
(2)苯并咪唑酮中加入POCl3，搅拌回流充分反应，回流状态通入干燥HCl气体；将反应液浓缩后，冰水浴加水搅拌，过滤，滤液调节pH为8-9，析出固体，冷藏过夜，滤出，重结晶，干燥，得2-氯-1H-苯并咪唑；
(3)KOH固体中加入无水丙酮，室温搅拌，加入2-氯-1H-苯并咪唑，回流充分反应，冷却，滴加取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，搅拌充分反应；冷至室温，过滤，滤液浓缩，冷藏，析出固体，重结晶，干燥，得1-取代苄基-2-氯-1H-苯并咪唑或1-取代苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑；
(4)N-取代苯基哌嗪药用盐或杂环羰基取代哌嗪药用盐中加入正丁醇，加入三乙胺室温搅拌，加入1-取代苄基-2-氯-1H-苯并咪唑或1-取代苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑，搅拌回流充分反应；反应液冷至室温，浓缩，柱层析，产物浓缩，重结晶，干燥，得通式(II)所示目标化合物；或者
(5)步骤c(4)中不加入三乙胺，其余步骤不变，得通式(II)所示目标化合物的药用盐；
以上步骤中所述取代基为-H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种。
所述苯并咪唑类化合物在制备抗心律失常药物中的应用。
所述化合物的药用盐是指该化合物的盐酸盐或富马酸盐。
以下对本发明作进一步的介绍：
本发明的苯并咪唑类化合物(I)(X＝S时，I-A)的合成路线如下：
本发明的苯并咪唑类化合物(I)(X＝NH时，I-B)及(II)的合成路线如下：
1.通式(I-A)的制备方法：
2-取代亚硫基-1H-苯并咪唑(III)中加入DMF，室温搅拌分批加入NaH，搅拌30min，加入取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，80℃搅拌30min。滤去反应液中的固体，滤液中加入2倍量的清水搅拌。以CH2Cl2提取(30ml×3)，清水洗涤(30ml×6)，无水Na2SO4干燥；柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，产物合并浓缩，以石油醚重结晶，室温减压干燥，得化合物(I-A)。
2.化合物(III)的制备方法：
2-巯基苯并咪唑(IV)中加入DMF，室温搅拌加入甲醇钠，缓慢滴加取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，室温搅拌4.5小时。将反应液倾入两倍量冰水中，搅拌，冷藏，析出白色固体，滤出，以乙醇∶水(v∶v)＝1∶1重结晶，红外灯下干燥，得化合物(III)。
3.通式(I-B)的制备方法：
1-取代-2-氯-1H-苯并咪唑(V)中加入取代苯胺及正丁醇，搅拌回流。冷至室温，浓缩去溶剂，得棕黑色油状物，加入少许无水乙醇，冷藏，析出固体，滤出，以无水乙醇重结晶，得通式(I-B)所示X＝NH时的目标化合物。
4.通式(II)的制备方法：
N-取代苯基哌嗪盐酸盐杂环羰基取代哌嗪盐酸盐中加入正丁醇，加入三乙胺室温搅拌，加入1-取代-2-氯-1H-苯并咪唑(V)，搅拌回流。反应液冷至室温，浓缩，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚(v∶v)＝1∶5)，产物合并浓缩，并以乙酸乙酯∶石油醚(v∶v＝1∶1)重结晶，红外灯下干燥，得通式(II)所示目标化合物。
5.化合物(V)的制备方法：
KOH固体中加入无水丙酮，室温搅拌，分批加入2-氯-1H-苯并咪唑(VI)，回流30min，降温至40℃，缓慢滴加取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，搅拌1小时。冷至室温，滤去白色粉末，滤液浓缩，冷藏，析出白色固体，石油醚重结晶，红外灯下干燥，得1-取代-2-氯苯并咪唑即化合物(V)。
6.化合物(VI)的制备方法：
苯并咪唑酮(VII)中加入POCl3，搅拌回流3小时后，回流状态通入干燥HCl气体3小时。将反应液浓缩后，冰水浴边搅拌边加入蒸馏水，得淡黄混浊，过滤，滤液以浓氨水调节pH为8-9，析出固体，冷藏过夜。滤出，无水乙醇重结晶，红外灯下干燥，得化合物(VI)。
7.化合物(VII)的制备方法：
邻苯二胺(IX)中加入脲(VIII)及正戊醇，搅拌回流10小时。冷至室温，滤出，以无水乙醇重结晶，红外灯下干燥，得化合物(VII)。
本发明的有益效果：
一、生物活性测定：
实验名称：PC12细胞膜电位变化实验
实验方法：VSP是一种基于荧光共振能量转移原理(Fluorescence Resonance EnergyTransfer，FRET)的荧光染料，荧光的变化可间接反映细胞膜电压的变化，采用这种荧光染料测定药物对大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞(Pheochromocytoma 12，PC12细胞)膜电位的影响，来进行钾通道抑制剂的高通量筛选。
实验结果：
本发明实施例中苯并咪唑类化合物的筛选结果：
| 化合物编号 | 终浓度(M) | 反应率 | 活性 | IC50(μM) | SD(n＝2) |
| 三乙胺空白对照实施例3实施例4实施例5 | 1.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-4 | 1.502.001.861.801.83 | --- | ----- | ----- |
| 实施例6实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16实施例17实施例18实施例19实施例20DDPHAzimilide盐酸索他洛尔盐酸胺碘酮 | 1.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-41.0×10-4-- | 1.951.951.801.841.861.651.691.851.941.751.561.901.681.691.260.77-- | -----++---+-++++ | -----54.9445.91---114.95-70.09157.574.16-99.4533.81 | -----24.113.28---13.87-19.0663.890.99-39.735.22 |
表中活性规定反应率为1.75，即以阳性对照三乙胺与空白对照反应率的平均值为区分点，“+”和“-”分别代表反应率小于或大于1.75，“+”表示我们认为该化合物活性较好，并对其IC50和三次测定的标准偏差进行计算。由于化合物Azimilide溶液呈深黄色，溶液浓度较大时，在荧光扫射测定过程中对结果有干扰，故未计算其IC50值。
反应率小于2.00则说明该化合物具有活性。
从实验结果表示出苯并咪唑类化合物有很强的抗心律失常活性，可作为抗心律失常药物。
本发明提供的制备方法反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单。
具体实施方法：
通过下列实施例对本发明作进一步的阐述，但并不限制本发明。
一般性说明：
熔点用XT-4型双目显微熔点仪(北京泰克仪器有限公司制造)测定；IR谱用NicoletImpact 410型傅立叶变换红外光谱测定仪测定，KBr压片；元素分析用Elementar VarioEL III型元素分析仪测定；1H-NMR谱用Bruker AMX-300、ACF-300、ACF-500型核磁共振仪测定，TMS为内标；MS谱用Agilent 6890 GC/MS和Agilent 1100 Series LC/MSD型质谱仪测定。薄层层析(TLC)板采用硅胶GF254(青岛海洋化工厂)与8‰ CMC-Na蒸馏水充分研磨后铺制，经100-120℃活化1小时后备用，紫外灯(3650)或碘显色；柱层析采用100-200目硅胶(青岛海洋化工厂生产)，湿法装柱；试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例1：1-苄基-N-对甲苯基-1H-苯并咪唑-2-胺
(1)中间体1H-苯并咪唑酮的合成：邻苯二胺5.40g(0.05mol)中加入脲6.00g(0.10mol)及50ml正戊醇，搅拌回流10小时。冷至室温，滤出，以无水乙醇重结晶，红外灯下干燥，得淡黄片状晶体(1H-苯并咪唑酮)5.12g，m.p.：320-322℃，yield：76.42％。
(2)中间体2-氯-1H-苯并咪唑的合成：1H-苯并咪唑酮5.36g(0.04mol)中加入40mlPOCl3，搅拌回流3小时后，回流状态通入干燥HCl气体3小时。将反应液浓缩后，冰水浴边搅拌边加入蒸馏水40ml，得淡黄混浊液体，过滤，滤液以浓氨水调节pH为8-9，析出固体，冷藏过夜。滤出，无水乙醇重结晶，红外灯下干燥，得微黄针状晶体(2-氯-1H-苯并咪唑)4.08g，m.p.：194-196℃，yield：66.88％。
(3)中间体1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑的合成：KOH固体0.84g(0.015mol)中加入50ml无水丙酮，室温搅拌，分批加入2-氯-1H-苯并咪唑1.52g(0.01mol)，回流30min，降温至40℃，缓慢滴加含溴苄2.052g(0.012mol)的10ml无水丙酮溶液，搅拌1小时。冷至室温，滤去白色粉末，滤液浓缩，冷藏，析出白色固体，石油醚重结晶，红外灯下干燥，得白色针状晶体(1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑)1.96g，m.p.：102-105℃，yield：80.99％。
(4)标题化合物的合成：以1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑及对甲基苯胺为原料，加入正丁醇(溶剂)，搅拌回流27小时。冷至室温，浓缩去溶剂，所得产物加入少许无水乙醇，冷藏，析出固体，滤出，固体以无水乙醇重结晶，得白色针状晶体(1-苄基-N-对甲苯基-1H-苯并咪唑-2-胺)0.50g。m.p.：226-227℃，yield：79.87％。
IR(KBr)，cm-1：3477，3415，3034，1614，1518，1245，819，739，714
EI-MS：m/z313：
m/z222：
m/z207(BasePeak)：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：8.92(s，1H，-NH-)，7.76(dd，2H，J＝1.87，6.59Hz，Ar-H)，7.33-7.38(m，1H，Ar-H)，7.23-7.33(m，3H，Ar-H)，7.10-7.17(m，5H，Ar-H)，6.92-6.98(m，2H，Ar-H)，5.52(s，2H，-NCH2ph)，2.26(s，3H，phCH3)ppm。
实施例2：1-苄基-N-间甲苯基-1H-苯并咪唑-2-胺
按实施例1中步骤(4)方法，以间甲基苯胺替代对甲基苯胺，与1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑(按实施例1步骤(1)～(3)制备，下同)反应，所得标题化合物为白色粉末0.55g。m.p.：182-184℃，yield：87.86％。
IR(KBr)，cm-1：3439，3379，3037，1617，1527，1492，1251，857，780，735
EI-MS：m/z313：
m/z222：
m/z207(BasePeak)：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：8.96(s，1H，-NH-)，7.70(d，1H，J＝8.16Hz，Ar-H)，7.64(s，1H，Ar-H)，7.41(dd，1H，J＝0.71，7.65Hz，Ar-H)，7.14-7.33(m，7H，Ar-H)，6.94-7.04(m，2H，Ar-H)，6.76(d，1H，J＝7.42Hz，Ar-H)，5.53(s，2H，-NCH2ph)，2.30(s，3H，phCH3)ppm。
实施例3：1-苄基-N-(3，4-二甲基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺
按实施例1中步骤(4)方法，以3，4-二甲基苯胺替代对甲基苯胺，与1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑反应，得标题化合物为白色絮状固体0.31g。m.p.：178-179℃，yield：61.16％。
IR(KBr)，cm-1：3481，1617，1523，1251，819，739，713
EI-MS：m/z327：
m/z236：
m/z221(Base Peak)：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：7.63(dd，1H，J＝2.25，2.34Hz，Ar-H)，7.53(d，1H，J＝1.99Hz，Ar-H)，7.38(d，1H，J＝7.58Hz，Ar-H)，7.28-7.33(m，2H，Ar-H)，7.23-7.26(m，1H，Ar-H)，7.14-7.20(m，3H，Ar-H)，6.99-7.08(m，2H，Ar-H)，6.94-6.99(t，1H，Ar-H)，5.51(s，2H，-NCH2ph)，2.21(s，3H，phCH3)，2.17(s，3H，ph-CH3)ppm
实施例4：1-苄基-N-对甲氧基苯基-1H-苯并咪唑-2-胺
按实施例1中步骤(4)方法，以对甲氧基苯胺替代对甲基苯胺，与1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑反应，得标题化合物为白色针状晶体0.41g。m.p.：158-159℃，yield：62.31％。
IR(KBr)，cm-1：3034，1507，1247，1040，830，737，713
EI-MS：m/z329(Base Peak)：
m/z238：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：7.75(d，2H，J＝9.16Hz，Ar-H)，7.26-7.36(m，4H，Ar-H)，7.14-7.18(m，3H，Ar-H)，6.89-7.05(m，4H，Ar-H)，5.49(s，2H，-NCH2ph)，3.73(s，3H，phOCH3)ppm
实施例5：1-苄基-N-对氯苯基-1H-苯并咪唑-2-胺
按实施例1中步骤(4)方法，以对氯苯胺替代对甲基苯胺，与1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑反应，得标题化合物为淡棕黄针状晶体0.45g。m.p.：211-212℃，yield：67.47％。
IR(KBr)，cm-1：3415，2931，2855，2781，1640，1485，1254，1084，818，743，696
EI-MS：m/z333：
(m/z335)；m/z207：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：11.08(s，1H，NH)，7.92(d，2H，J＝8.90Hz，Ar-H)，7.14-7.43(m，9H，Ar-H)，6.97-7.10(m，2H，Ar-H)，5.53(s，2H，-NCH2ph)ppm
实施例6：1-苄基-N-(2，4-二氟)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺盐酸盐
按实施例1中步骤(4)方法，以2，4-二氟苯胺替代对甲基苯胺，与1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑反应，产物加入少许无水乙醇，滴加浓盐酸，滤出得标题化合物为白色粉末0.46g。m.p.：262-264℃，yield：68.66％。
IR(KBr)，cm-1：3439，2781，1637，1508，1262，1142，965，851，750
EI-MS：m/z335(Base Peak)：
m/z244：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：7.6-7.77(m，1H，Ar-H)，7.45-7.51(m，2H，Ar-H)，7.35-7.42(m，6H，Ar-H)，7.33(br.s，3H，Ar-H)，5.59(s，2H，-NCH2ph)ppm。
实施例7：1-(2-苯氧乙基)-N-对甲苯基-1H-苯并咪唑-2-胺
按实施例1中步骤(3)方法，中间体2-氯-1H-苯并咪唑与2-苯氧基溴乙烷反应制备中间体1-苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑；
按实施例1中步骤(4)方法，以1-苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑替代1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑，与对甲基苯胺反应，得标题化合物为白色针状晶体0.33g。m.p.：191-193℃，yield：65.09％。
IR(KBr)，cm-1：3416，3033，2946，1614，1533，1511，1243，818，748
EI-MS：m/z343(Base Peak)：
m/z250：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：7.73(d，2H，J＝8.36Hz，Ar-H)，7.33-7.39(m，2H，Ar-H)，7.22(t，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)，7.12(d，2H，J＝8.32Hz，Ar-H)，7.03-7.06(m，2H，Ar-H)，6.89(t，1H，J＝7.27Hz，Ar-H)，6.78(d，2H，J＝7.97Hz，Ar-H)，4.63(t，2H，J＝4.98Hz，NCH2CH2Oph)，4.26(t，2H，J＝4.92Hz，NCH2CH2O)，2.27(s，3H，phCH3)ppm。
实施例8：1-(2-苯氧乙基)-N-(2，4-二氟)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺盐酸盐
(1)按实施例7方法制备中间体1-苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑；
(2)标题化合物的制备：以1-苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑与2，4-二氟苯胺为原料，加入正丁醇(溶剂)，搅拌回流24小时。冷至室温，浓缩去溶剂，产物加入少许无水乙醇，冷藏，滴加浓盐酸，析出固体。滤出，以无水乙醇重结晶，得标题化合物为白色晶体0.38g。m.p.：243-245℃，yield：52.05％。
IR(KBr)，cm-1：3041，2780，1642，1510，1241，1141，1097，966，852，747，689
EI-MS：m/z365(Base Peak)：
m/z245：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：13.5(br.s，1H，HCl)，11.20(br.s，1H，NH)，7.68-7.76(m，2H，Ar-H)，7.54-7.61(m，1H，Ar-H)，7.22-7.40(m，6H，Ar-H)，6.92(t，1H，J＝7.34Hz，Ar-H)，6.84(dd，2H，J＝0.98，8.66Hz，Ar-H)，4.87(t，2H，J＝4.85Hz，-NCH2CH2Oph)，4.41(t，2H，J＝4.86Hz，-NCH2CH2Oph)ppm。
实施例9：1-(2-苯氧乙基)-N-(4-氯)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺盐酸盐
按实施例8方法，中间体1-苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑与对氯苯胺反应，加入少量乙醇溶解，滴加浓盐酸，滤出得标题化合物为白色晶体0.68g。m.p.：294-296℃，yield：93.53％。
IR(KBr)，cm-1：2831，1642，1494，1243，821，747，688
EI-MS：m/z363(Base Peak)：
(m/z365)；m/z243：
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：7.71(d，2H，J＝7.34Hz，Ar-H)，7.54-7.62(m，4H，Ar-H)，7.23-7.42(m，5H，Ar-H)，6.93(t，1H，J＝7.26Hz，Ar-H)，6.84(d，2H，J＝8.20Hz，Ar-H)，4.76(t，2H，J＝4.84Hz，NCH2CH2Oph)，4.40(t，2H，J＝4.96Hz，NCH2CH2Oph)ppm。
实施例10：1-[2-(对甲苯氧基)乙基]-2-苄亚硫基-1H-苯并咪唑
(1)中间体2-苄巯基-1H-苯并咪唑的合成：2-巯基苯并咪唑0.75g(0.005mol)中加入10ml DMF，室温搅拌，加入0.27g(0.005mol)甲醇钠，搅拌30min，缓慢滴加含0.855g(0.005mol)溴苄的5ml DMF溶液，室温搅拌4.5小时。将反应液倾入约两倍量冰水中，搅拌，冷藏，析出白色固体，滤出，以乙醇∶水(v∶v)＝1∶1重结晶，红外灯下干燥，得白色针状晶体0.84g。m.p.：182-183℃，yield：70.0％。
(2)标题化合物的合成：2-苄巯基-1H-苯并咪唑0.24g(0.001mol)中加入12ml DMF，室温搅拌分批加入NaH 0.048g(0.002mol)，搅拌30min，滴加含1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯0.32g(0.0015mol)的8ml DMF无色清液，80℃搅拌30min。滤去反应液中的固体，滤液中加入约2倍量的清水搅拌。以CH2Cl2提取(30ml×3)，清水洗涤(30ml×6)，无水Na2SO4干燥；柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，产物合并浓缩，以石油醚重结晶，室温减压干燥，得白色针状晶体0.25g。m.p.：61-63℃，yield：66.84％。
IR(KBr)，cm-1：3414，2923，2854，1612，1511，1440，1241，1065，921，812，737，700
EI-MS：m/z374：
m/z240(Base Peak)：
m/z134：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.70(m，1H，Ar-H)，7.38-7.40(m，3H，Ar-H)，7.22-7.28(m，5H，Ar-H)，7.02(d，2H，J＝8.14Hz，Ar-H)，6.65-6.69(m，2H，Ar-H)，4.63(s，2H，SCH2ph)，4.42(t，2H，J＝5.78Hz，NCH2CH2O)，4.13(t，2H，J＝5.79Hz，NCH2CH2O)，2.24(s，3H，ph-CH3)ppm
实施例11：1-[2-(邻甲苯氧基)乙基]-2-苄亚硫基-1H-苯并咪唑
按实施例10的方法制备，步骤(2)以1-(2-溴乙氧基)-2-甲基苯替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，得标题化合物为白色针状晶体0.40g。m.p.：83-85℃，yield：71.30％。
IR(KBr)，cm-1：3415，2919，1595，1496，1427，1364，1237，1063，922，764，744，704
EI-MS：m/z374：
m/z240(Base Peak)：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.74-7.77(m，1H，Ar-H)，7.39-7.44(m，3H，Ar-H)，7.25-7.33(m，5H，Ar-H)，7.09-7.14(m，2H，Ar-H)，6.87(td，1H，J＝0.84，7.77Hz，Ar-H)，6.69(d，1H，J＝7.95Hz，Ar-H)，4.67(s，2H，SCH2ph)，4.50(t，2H，J＝5.52Hz，NCH2CH2O)，4.20(t，2H，J＝5.51Hz，NCH2CH2O)，2.08(s，3H，ph-CH3)ppm
实施例12：1-[2-(邻氯苯氧基)乙基]-2-苄亚硫基-1H-苯并咪唑
按实施例10的方法制备，步骤(2)以1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，得标题化合物为淡黄固体0.55g。m.p.：80-82℃，yield：69.71％。
IR(KBr)，cm-1：2922，1589，1488，1425，1242，1071，922，764，749，708
EI-MS：m/z394：
(同位素峰396)；m/z240(Base Peak)：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.68-7.72(m，1H，Ar-H)，7.39-7.50(m，1H，Ar-H)，7.36-7.38(ss，2H，Ar-H)，7.17-7.30(m，6H，Ar-H)，7.08-7.13(m，1H，Ar-H)，6.86-6.95(m，1H，Ar-H)，6.68-6.74(ss，1H，Ar-H)，4.62(s，2H，SCH2ph)，4.47(t，2H，J＝5.64Hz，NCH2CH2O)，4.16(t，2H，J＝5.65Hz，NCH2CH2O)ppm
实施例13：1-苄基-2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
(1)按实施例1的制备方法得中间体1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑；
(2)标题化合物的制备：N-对甲苯基哌嗪盐酸盐0.42g(0.002mol)中加入25ml正丁醇，室温搅拌，滴加三乙胺至反应液全溶为近无色清液，加入1-苄基-2-氯-1H-苯并咪唑0.24g(0.001mol)，搅拌回流53小时。反应液冷至室温，浓缩，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚(v∶v)＝1∶5)，产物合并浓缩，并以乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1/1)重结晶，红外灯下干燥，得标题化合物为白色针状晶体0.15g。m.p.：176-178℃，yield：39.27％。
IR(KBr)，cm-1：3416，2827，1614，1524，1454，1237，813，734，702
EI-MS：m/z382：
m/z236：
m/z91(Base Peak)：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.68(d，2H，J＝7.88Hz，Ar-H)，7.29-7.37(m，3H，Ar-H)，7.17-7.21(m，3H，Ar-H)，7.09-7.14(m，2H，Ar-H)，7.02-7.06(m，2H，Ar-H)，6.84(d，2H，J＝8.56Hz，Ar-H)，5.26(s，2H，NCH2ph)，3.44(t，4H，J＝4，90Hz，
)，3.24(t，4H，J＝5.0Hz，
2.27(s，3H，phCH3)ppm。
实施例14：1-苄基-2-(4-(2，5-二甲基)苯基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
按实施例13方法制备，步骤(2)中以2，4-二甲基苯基哌嗪盐酸盐替代N-对甲苯基哌嗪盐酸盐，得标题化合物为白色针状晶体0.26g。m.p.：169-170℃，yield：22.73％。
IR(KBr)，cm-1：3435，2840，1522，1461，1412，1205，1001，955，773，736
EI-MS：m/z396：
m/z236(Base Peak)：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.68(d，2H，J＝7.81Hz，Ar-H)，7.27-7.37(m，3H，Ar-H)，7.18-7.23(m，3H，Ar-H)，7.07-7.13(td，1H，J＝1.15，7.91Hz，Ar-H)，6.94-7.03(m，4H，Ar-H)，5.30(s，2H，NCH2ph)，3.19-3.38(m，8H，
)，2.33(s，6H，2×phCH3)ppm
实施例15：1-苄基-2-(4-对甲氧苯基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
按实施例13方法制备，步骤(2)中以4-甲氧基苯基哌嗪盐酸盐替代N-对甲苯基哌嗪盐酸盐，得标题化合物为白色疏松粉末0.45g。m.p.：179-180℃，yield：68.49％。
IR(KBr)，cm-1：3419，2830，1616，1514，1456，1244，823，729，700
EI-MS：m/z398：
m/z236(Base Peak)：
m/z91：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.66(d，1H，J＝7.81Hz，Ar-H)，7.29-7.37(m，3H，Ar-H)，7.18-7.23(m，3H，Ar-H)，7.08(td，1H，J＝1.13，7.92Hz，Ar-H)，7.02(d，1H，J＝7.27Hz，Ar-H)，6.88-6.93(dt，2H，J＝9.20，3.16Hz，Ar-H)，6.83(dt，2H，J＝6.72，2.50Hz，Ar-H)，5.26(s，2H，NCH2ph)，3.76(s，3H，phOCH3)，3.40(m，4H，
)，3.18(m，4H，
)ppm。
实施例16：1-苄基-2-(4-邻甲氧苯基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
按实施例13方法制备，步骤(2)中以2-甲氧基苯基哌嗪盐酸盐替代N-对甲苯基哌嗪盐酸盐，得标题化合物为淡黄固体0.38g。m.p.：144-145℃，vield：57.84％。
IR(KBr)，cm-1：3414，2945，2809，1521，1458，1405，1128，1229，1023，817，759，731；
EI-MS：m/z398：
m/z236(Base Peak)：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.65(d，1H，J＝7.84Hz，Ar-H)，7.26-7.37(m，3H，Ar-H)，7.16-7.21(m，3H，Ar-H)，7.06-7.11(m，1H，Ar-H)，6.96-7.02(m，2H，Ar-H)，6.84-6.93(m，4H，Ar-H)，5.26(s，2H，NCH2ph)，3.84(s，3H，phOCH3)，3.45(t，4H，J＝4.92Hz，
)，3.18(t，4H，J＝4.887Hz，
)ppm。
实施例17：1-苄基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
按实施例13方法制备，步骤(2)中以3-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐替代N-对甲苯基哌嗪盐酸盐，得标题化合物为白色晶体0.73g。m.p.：128-130℃，yield：64.28％。
IR(KBr)，cm-1：3414，2839，1612，1527，1446，1236，1125，933，778，739，691
EI-MS：m/z436：
m/z236(Base Peak)：
m/z345：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.68(d，1H，J＝7.84Hz，Ar-H)，7.30-7.37(m，4H，Ar-H)，7.15-7.22(m，3H，Ar-H)，7.04-7.11(m，5H，Ar-H)，5.27(s，2H，NCH2ph)，3.42(t，4H，J＝3.75Hz，
)，3.33(t，4H，J＝3.76Hz，
)ppm
实施例18：1-苯氧乙基-2-(对甲基苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
按实施例13方法制备，步骤(1)中以1-(2-溴乙氧基)苯替代溴苄，得标题化合物为白色片状晶体0.19g。m.p.：130-132℃，yield：65.53％。
IR(KBr)，cm-1：3450，2806，1594，1516，1454，1225，1129，1043，967，818，749，690
EI-MS：m/z412：
m/z266(Base Peak)：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.66-7.68(br.s，1H，Ar-H)，7.35-7.38(m，1H，Ar-H)，7.21-7.29(m，4H，Ar-H)，7.09(d，2H，J＝8.50Hz，Ar-H)，6.82-6.99(m，5H，Ar-H)，4.37(dt，4H，J＝5.67，5.13Hz，NCH2CH2O)，3.56(s，4H，
)，3.31(t，4H，J＝4.83Hz，
)，2.29(s，3H，phCH3)ppm
实施例19：2-[4-(2-(间甲苯氧基)乙基)哌嗪-1-基]-1-苄基-1H-苯并咪唑
按实施例13方法制备，步骤(2)中以4-甲氧基苯基哌嗪盐酸盐替代N-对甲苯基哌嗪盐酸盐，得标题化合物为淡黄固体0.31g。m.p.：68-70℃，yield：50.57％。
IR(KBr)，cm-1：2918，2816，1523，1452，1257，1157，1055，732，698
EI-MS：m/z426：
m/z319：
m/z236(Base Peak)：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.65(d，1H，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.27-7.35(m，3H，Ar-H)，7.10-7.21(m，4H，Ar-H)，7.07(td，1H，J＝1.10，7.86Hz，Ar-H)，6.98(d，1H，J＝7.45Hz，Ar-H)，6.69-6.81(m，3H，Ar-H)，5.21(s，2H，NCH2ph)，4.10(t，2H，J＝5.75Hz，NCH2CH2O)，3.31(t，4H，J＝4.85Hz，
)，2.83(t，2H，J＝5.75Hz，NCH2CH2O)，2.71(t，4H，J＝4.82Hz，
)，2.29(s，3H，phCH3)ppm
实施例20：[4-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)哌嗪-1-基](2-噻吩)甲酮
按实施例13方法制备，步骤(2)中以噻吩甲酰基哌嗪盐酸盐替代N-对甲苯基哌嗪盐酸盐，得标题化合物为白色片状晶体0.54g。m.p.：145-147℃，yield：89.55％。
IR(KBr)，cm-1：2925，1614，1524，1460，1436，1282，1252，997，809，735，723
EI-MS：m/z402：
m/z236(Base Peak)：
m/z111：
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.65(d，1H，J＝7.89Hz，Ar-H)，7.44(d，1H，J＝5.0Hz，
)，7.28-7.36(m，4H，Ar-H，
)，7.02-7.21(m，6H，Ar-H，
)，5.27(s，2H，NCH2ph)，3.85(t，4H，J＝4.90Hz，
)，3.30(t，4H，J＝4.95Hz，
)ppm。
取所得的白色片状晶体溶于适量乙醇，滴加富马酸饱和的乙醇溶液，反应即得目标化合物的富马酸盐。
Claims (7)
1、一种苯并咪唑类化合物，为通式(I)或(II)所述化合物或其药用盐：
其中：
通式(I)中X为NH或S，R1、R2各自独立代表取代苄基或取代苯氧乙基；通式(II)中R1、R3各自独立代表取代苄基或取代苯氧乙基，或者R1为取代苯氧乙基，R3为杂环羰基；
上述R1、R2或R3中的取代基为-H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种。
2.根据权利要求书1所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于R1、R2或R3中的取代基为-H、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3或-OCF3中的一种或多种；杂环羰基是2-噻吩羰基或2-呋喃羰基。
3、根据权利要求1所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于所述化合物的药用盐是指该化合物的盐酸盐或富马酸盐。
4.权利要求书1中所述苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：
a.当X＝S时，通式(I)的制备方法为：
(1)2-巯基苯并咪唑中加入DMF，室温搅拌加入甲醇钠，缓慢滴加取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，室温搅拌充分反应；将反应液倾入水中，搅拌，冷藏，析出固体，滤出，以乙醇与水的混合溶剂重结晶，干燥，得中间体2-取代亚硫基-1H-苯并咪唑；
(2)2-取代亚硫基-1H-苯并咪唑中加入DMF，室温搅拌，加入NaH，搅拌20-40min，加入取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，80℃搅拌30-60min；滤去反应液中的固体，滤液中加水搅拌；以CH2Cl2萃取，清水洗涤，无水Na2SO4干燥；柱层析，产物重结晶，室温减压干燥，得通式(I)所示X＝S时的目标化合物；或者
b.当X＝NH时，通式(I)的制备方法为：
(1)邻苯二胺中加入脲及正戊醇，搅拌回流充分反应；冷至室温，滤出，重结晶，干燥，得苯并咪唑酮；
(2)苯并咪唑酮中加入POCl3，搅拌回流充分反应，回流状态通入干燥HCl气体；将反应液浓缩后，冰水浴加水搅拌，过滤，滤液调节pH为8-9，析出固体，冷藏过夜，过滤，重结晶，干燥，得2-氯-1H-苯并咪唑；
(3)KOH固体中加入无水丙酮，室温搅拌，加入2-氯-1H-苯并咪唑，回流充分反应，冷却，滴加取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，搅拌充分反应；冷至室温，过滤，滤液浓缩，冷藏，析出固体，重结晶，干燥，得1-取代苄基-2-氯-1H-苯并咪唑或1-取代苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑；
(4)1-取代苄基-2-氯-1H-苯并咪唑或1-取代苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑中加入取代苯胺及正丁醇，搅拌回流充分反应；冷至室温，浓缩去溶剂，加入无水乙醇，冷藏，析出固体，滤出，重结晶，得通式(I)所示X＝NH时的目标化合物；或者
c.通式(II)所述苯并咪唑类化合物制备方法为：
(1)邻苯二胺中加入脲及正戊醇，搅拌回流充分反应；冷至室温，过滤，重结晶，干燥，得苯并咪唑酮；
(2)苯并咪唑酮中加入POCl3，搅拌回流充分反应，回流状态通入干燥HCl气体；将反应液浓缩后，冰水浴加水搅拌，过滤，滤液调节pH为8-9，析出固体，冷藏过夜，滤出，重结晶，干燥，得2-氯-1H-苯并咪唑；
(3)KOH固体中加入无水丙酮，室温搅拌，加入2-氯-1H-苯并咪唑，回流充分反应，冷却，滴加取代溴苄或1-(2-溴乙氧基)取代苯，搅拌充分反应；冷至室温，过滤，滤液浓缩，冷藏，析出固体，重结晶，干燥，得1-取代苄基-2-氯-1H-苯并咪唑或1-取代苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑；
(4)N-取代苯基哌嗪药用盐或杂环羰基取代哌嗪药用盐中加入正丁醇，加入三乙胺室温搅拌，加入1-取代苄基-2-氯-1H-苯并咪唑或1-取代苯氧乙基-2-氯-1H-苯并咪唑，搅拌回流充分反应；反应液冷至室温，浓缩，柱层析，产物浓缩，重结晶，干燥，得通式(II)所示目标化合物；或者
(5)步骤c(4)中不加入三乙胺，其余步骤不变，得通式(II)所示目标化合物的药用盐；
以上步骤中所述取代基为-H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或多种。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其中重结晶的溶剂采用乙醇、石油醚、乙酸乙酯、水中的一种或多种。
6、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的药用盐是指盐酸盐或富马酸盐。
7.权利要求1所述苯并咪唑类化合物在制备抗心律失常药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100972668A CN100491357C (zh) | 2006-10-27 | 2006-10-27 | 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100972668A CN100491357C (zh) | 2006-10-27 | 2006-10-27 | 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1944416A true CN1944416A (zh) | 2007-04-11 |
| CN100491357C CN100491357C (zh) | 2009-05-27 |
Family
ID=38044092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100972668A Expired - Fee Related CN100491357C (zh) | 2006-10-27 | 2006-10-27 | 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100491357C (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101503392B (zh) * | 2009-03-31 | 2010-12-29 | 中国药科大学 | 芳甲胺类化合物、其制备方法及其医药用途 |
| CN102285924A (zh) * | 2011-05-26 | 2011-12-21 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种苯并咪唑酮的合成方法 |
-
2006
- 2006-10-27 CN CNB2006100972668A patent/CN100491357C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101503392B (zh) * | 2009-03-31 | 2010-12-29 | 中国药科大学 | 芳甲胺类化合物、其制备方法及其医药用途 |
| CN102285924A (zh) * | 2011-05-26 | 2011-12-21 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种苯并咪唑酮的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100491357C (zh) | 2009-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1944424A (zh) | 一种芳甲酰哌嗪类化合物及其制备方法和在制药中的应用 | |
| CN1319958C (zh) | 作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物 | |
| CN1157366C (zh) | 作为药物有效成分的二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物 | |
| CN1671693A (zh) | 吲哚满酮衍生物的制备方法 | |
| CN1006792B (zh) | 羟基、烷氧基和苯氧嘧啶类的制备方法 | |
| CN1072661C (zh) | 新的取代[2－(1－哌嗪基)乙氧基]甲基化合物 | |
| CN1974547A (zh) | 烷基胍盐离子液体及其制备方法 | |
| CN1105360A (zh) | 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物 | |
| CN1620420A (zh) | 结晶文拉法辛碱和新的文拉法辛盐酸盐多晶型物及其制备方法 | |
| CN1944404A (zh) | 一种吲哚烷基胺类化合物及其制备方法和在制药中的应用 | |
| CN1946678A (zh) | 一种分离的阿托西汀杂质，阿托西汀杂质的制备方法及其作为参照标准的用途 | |
| CN1944416A (zh) | 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用 | |
| CN1617848A (zh) | 结晶文拉法辛碱、新的盐酸文拉法辛多晶型物及它们的制备方法 | |
| CN1743316A (zh) | 2－取代苯基－4,4,5,5－四甲基－1,3－二氧基咪唑啉，它们的制备及在药物制备中的应用 | |
| CN1370151A (zh) | 2－氨基－4－(4－氟苯基)－6－烷基嘧啶－5－羧酸酯的制备方法 | |
| CN1043128A (zh) | 取代的咪唑衍生物及其制备 | |
| CN1738808A (zh) | 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法 | |
| CN1247556C (zh) | 二苯并硫氮䓬衍生物的制备方法 | |
| CN1450986A (zh) | 苯酚与苯酚衍生物工业中的二元酚的分离和提纯方法及装置 | |
| CN1968941A (zh) | 3－氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法 | |
| CN1869033A (zh) | R－硫辛酸的氨基丁三醇盐的新的变性体及其制备方法 | |
| CN1301991C (zh) | 哌啶衍生物、其制备方法、以及含有该衍生物的用于治疗阿耳茨海默氏病的药物组合物 | |
| CN1064075A (zh) | 氨基甲酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1944414A (zh) | 一种二苯基咪唑化合物及其制备方法 | |
| CN1298718C (zh) | C环连接有吡嗪环的青藤碱衍生物、合成方法及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090527 Termination date: 20171027 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |