CN101497655B - 多肽水合盐类化合物及其在抗抑郁方面的应用 - Google Patents

多肽水合盐类化合物及其在抗抑郁方面的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101497655B
CN101497655B CN2009100094949A CN200910009494A CN101497655B CN 101497655 B CN101497655 B CN 101497655B CN 2009100094949 A CN2009100094949 A CN 2009100094949A CN 200910009494 A CN200910009494 A CN 200910009494A CN 101497655 B CN101497655 B CN 101497655B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pro
gly
trp
polypeptide
phe
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009100094949A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101497655A (zh
Inventor
刘刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Yuansen Kangtai Pharmaceutical Research Co., Ltd.
YuanSci Bio-Tech (Tianjin) Co., Ltd.
Original Assignee
YUANSCI BIO-TECH (TIANJIN) Co Ltd
BEIJING YUANSEN KANGTAI PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YUANSCI BIO-TECH (TIANJIN) Co Ltd, BEIJING YUANSEN KANGTAI PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd filed Critical YUANSCI BIO-TECH (TIANJIN) Co Ltd
Priority to CN2009100094949A priority Critical patent/CN101497655B/zh
Publication of CN101497655A publication Critical patent/CN101497655A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101497655B publication Critical patent/CN101497655B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及多肽水合盐类化合物以及在抗抑郁方面的应用，属于抗抑郁药品领域。解决了现有技术中抗抑郁药物副作用大，在体内容易积聚，和其他药物的相互作用比较多，与身体的亲和性差等问题，提供一种通式为x-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-y·mH 2O·z的多肽水合盐类化合物，其中x表示1-3个碳原子的酰基；本发明化合物具有分子的认知性这些化合物包括氨基末端和羧基末端的修饰，以及不同氨基酸残基的替代。这些化合物可以单独或合并用于抗抑郁领域，药用效价比较高，有特异性，毒性反应比较弱，在体内不容易积聚，和其他药物的相互作用比较少，与身体的亲和性比较好，具有分子的认知性。

Description

多肽水合盐类化合物及其在抗抑郁方面的应用
技术领域
本发明涉及新型多肽水合盐类化合物以及在抗抑郁方面的应用，属于抗抑郁药品领域。
背景技术
随着人类社会的发展和不断加快的生活节奏，随着多种应激因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，抑郁患者的人数越来越呈上升趋势，一般认为内源性抑郁是遗传决定的生物化学失调，它使人们不能应付紧张压力。经典的抗抑郁药物尽管疗效肯定，但毒副作用大，尤其是抗胆碱能和心血管系统的副反应等，常使病人难以耐受长期治疗，且约30％的重性抑郁患者和约50％的非典型抑郁患者无效。单胺氧化酶抑制剂由于缺乏选择性以及对酶的不可逆性抑制，导致治疗时肝脏的毒性和高血压危象而使临床应用受限。因此研究开发毒副作用小，耐受性好的抗抑郁新药成为近几十年来的热点。但是，多肽水合盐类化合物以及其在抗抑郁方面的应用及其相关研究还没有报道，此方向的研究没有被广泛开展。
发明内容
本发明在于提供了新的抗抑郁多肽水合盐类化合物以及这些化合物用于抗抑郁。本发明第一方面涉及通式为x-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-y·mH2O·z的多肽水合盐类化合物。
其中x表示1-3个碳原子的酰基；
AA1为Trp、Tyr、Ala、Phe、Phe衍生物、Pro、脱氢Pro氨基酸基团；
AA2为Trp、Orn、Lys、Leu、Arg、Ile、Pro、脱氢-Pro、Tyr、Phe、Phe衍生物的氨基酸基团；
AA3为Gly、Ala、Tyr、Trp、Leu、Ile、Arg、Pro、脱氢-Pro氨基酸基团；
AA4为不存在或Trp、Tyr、Gly、Leu、Ile氨基酸基团；
AA5为不存在或Gly、Trp；
y表示羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基。
m表示水分子的个数，m的取值范围为1≤m≤4；
z表示盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、草酸。
根据该发明，多肽水合盐类化合物包括下面化合物：
Ac-Pro-Trp-Gly-NH2·mH2O·z(1)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2·mH2O·z(2)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2·mH2O·z(3)
Ac-Pro-Arg-Ala-NH2·mH2O·z(4)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Ala-NH2·mH2O·z(5)
Ac-Pro-Arg-Tyr-NH2·mH2O·z(6)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Tyr-NH2·mH2O·z(7)
Ac-3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(8)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(9)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(10)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(11)
Ac-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(12)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2·mH2O·z(13)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2·mH2O·z(14)
Ac-4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2·mH2O·z(15)
Ac-Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2·mH2O·z(16)
Ac-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2·mH2O·z(17)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(18)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH·mH2O·z2(19)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(20)
Ac-Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(21)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(22)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(23)
Ac-3-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(24)
Ac-2-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(25)
Ac-4-Cl-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(26)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(27)
Ac-4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(28)
Ac-4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(29)
这些多肽以水合盐的形式存在，无机盐选自盐酸、硫酸、磷酸；有机盐选自甲酸、乙酸、三氟醋酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、草酸。这些新型的多肽水合盐类化合物具有很好的抗忧郁药效作用，可用于抑郁病人的治疗。
现有领域抗抑郁方面还没有多肽类化合物的应用。本发明开发了多肽水合盐以及其在抗抑郁方面的应用，本发明产品药用效价比较高，有特异性，毒性反应比较弱，在体内不容易积聚，和其他药物的相互作用比较少，与身体的亲和性比较好，具有分子的认知性。
具体实施方法
下面列举的实施例对本发明加以进一步说明，但这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。
实施例1
Ac-反-4-OH-Pro-Arg-Tyr-NH2(7)的制备方法。
(a)称取Fmoc-Rink-MBHA树脂(负载量0.65mmol/g)1.0g，置于装有砂心板硅烷化的玻璃反应器中，加入15ml DMF溶胀树脂30min。
(b)抽滤掉DMF，在树脂中加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF，轻微震荡下反应5min，抽滤掉反应液后，再加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF，轻微震荡下反应15min，抽去反应液。
(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，取出少量树脂放入小玻璃试管中，加入茚三酮检测试剂各一滴，110℃下反应5min，溶液和树脂呈深兰色，说明脱除Fmoc完全。
(d)称取Fmoc-Tyr(But)-OH氨基酸0.90g，HOBt0.27g，溶于10mlDMF中，加入到反应器中，然后加入0.304ml的DIC，震荡反应40min。
(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，取出少量树脂放入小玻璃试管中，加入茚三酮检测试剂各一滴，110℃下反应5min，溶液和树脂呈淡黄色，说明反应完全。
(f)重复上述(b)-(e)步骤，将Arg和反-4-OH-Pro偶联到树脂上，称重分别为1.27g和0.69g。
(g)加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF脱除最后一个氨基酸的Fmoc，用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，加入15ml15％的乙酸酐/DMF，将末端氨基乙酰化。
(h)加入15ml的裂解液(TIS∶H2O∶TFA＝2.5∶2.5∶95)，将多肽从树脂上裂解下来，用乙醚萃取，放置干燥，获得粗品。
(i)将粗品上柱纯化，22×250mmC18柱，流速10ml/min，流动相为0.1％TFA/H2O和0.1％TFA/乙睛，冷冻干燥获得纯度≥98％的三肽水合三氟醋酸盐。
质谱分析结果为m/z为491.49。
实施例2
Ac-反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2(3)的制备方法
以Fmoc-Gly-OH，Arg，反-4-OH-Pro为原料，依据与实施例1相同方法制备.质谱分析结果为m/z为385.36。
实施例3
Ac-反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(10)的制备方法
(a)称取Fmoc-Rink-MBHA树脂(负载量0.65mmol/g)1.0g，置于装有砂心板硅烷化的玻璃反应器中，加入15ml DMF溶胀树脂30min。
(b)抽滤掉DMF，在树脂中加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF，轻微震荡下反应5min，抽滤掉反应液后，再加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF，轻微震荡下反应15min，抽去反应液。
(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，取出少量树脂放入小玻璃试管中，加入茚三酮检测试剂各一滴，110℃下反应5min，溶液和树脂呈深兰色，说明脱除Fmoc完全。
(d)称取Fmoc-Trp(Boc)-OH氨基酸1.03g，HOBt0.27g，溶于10mlDMF中，加入到反应器中，然后加入0.304ml的DIC，震荡反应40min。
(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，取出少量树脂放入小玻璃试管中，加入茚三酮检测试剂各一滴，110℃下反应5min，溶液和树脂呈淡黄色，说明反应完全。
(f)重复上述(b)-(e)步骤，将Gly，Leu，反-4-OH-Pro偶联到树脂上，称重分别为1.27g和0.69g。
(g)加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF脱除最后一个氨基酸的Fmoc，用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，加入15ml15％的乙酸酐/DMF，将末端氨基乙酰化。
(h)加入15ml的裂解液(TIS∶H2O∶TFA＝2.5∶2.5∶95)，将多肽从树脂上裂解下来，用乙醚萃取，放置干燥，获得粗品。
(i)将粗品上柱纯化，22×250mmC18柱，流速10ml/min，流动相为0.1％TFA/H2O和0.1％TFA/乙睛，冷冻干燥获得纯度≥98％的三肽水合三氟醋酸盐。
质谱分析结果为m/z为528.55。
实施例4
Ac-4-F-Phe-反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(18)的制备方法
(a)称取Fmoc-Rink-MBHA树脂1.0g，置于装有砂心板硅烷化的玻璃反应器中，加入15mlDMF溶胀树脂30min。
(b)抽滤掉DMF，在树脂中加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF，轻微震荡下反应5min，抽滤掉反应液后，再加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF，轻微震荡下反应15min，抽去反应液。
(c)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，取出少量树脂放入小玻璃试管中，加入茚三酮检测试剂各一滴，110℃下反应5min，溶液和树脂呈深兰色，说明脱除Fmoc完全。
(d)称取Fmoc-Trp(Boc)-OH氨基酸1.03g，HOBt0.27g，溶于10mlDMF中，加入到反应器中，然后加入0.304ml的DIC，震荡反应40min。
(e)用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，取出少量树脂放入小玻璃试管中，加入茚三酮检测试剂各一滴，110℃下反应5min，溶液和树脂呈淡黄色，说明反应完全。
(f)重复上述(b)-(e)步骤，将Gly、Arg、4-OH-Pro、4-F-Phe依次偶联到树脂上，称重分别为0.58g、1.27g、0.69g、0.79g。(g)加入15ml浓度为20％的哌啶/DMF脱除最后一个氨基酸的Fmoc，用DMFx2、MeOHx2、DMFx2洗涤树脂，加15ml15％的乙酸酐/DMF，将末端氨基乙酰化。
(h)加15ml的裂解液(TIS∶H2O∶TFA＝2.5∶2.5∶95)，将多肽从树脂上裂解下来，用乙醚萃取，放置干燥，获得粗品。
(i)将粗品上柱纯化，22×250mmC18柱，流速10ml/min，流动相为0.1％TFA/H2O和0.1％TFA/乙睛，冷冻干燥获得纯度≥98％的五肽水合三氟醋酸盐。
质谱分析结果为m/z为736.73
依据实施例4相同的方法制备了以下化合物：
Ac-Pro-Trp-Gly-NH2·z(1)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2·z(2)
Ac-Pro-Arg-Ala-NH2·z(4)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Ala-NH2·z(5)
Ac-Pro-Arg-Tyr-NH2·z(6)
Ac-3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2·z(8)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2·z(9)
Ac-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·z(11)
Ac-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·z(12)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2·z(13)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2·z(14)
Ac-4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2·z(15)
Ac-Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2·z(16)
Ac-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2·z(17)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH·mH2O·z2(19)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·z(20)
Ac-Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2·z(21)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·z(22)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2·z(23)
Ac-3-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(24)
Ac-2-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·z(25)
Ac-4-Cl-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·z(26)
Ac-4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2·z(27)
Ac-4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2·z(28)
Ac-4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·z(29)。
上述化合物在小鼠强迫性游泳模型和小鼠悬尾抑郁模型上均发现有抗抑郁样作用，自发活动测试表明其在抗抑郁剂量范围内没有中枢兴奋或抑制作用，大鼠强迫游泳试验初步结果也支持其具有抗抑郁效应。本发明以Ac-4-F-Phe-反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(18)为例说明抗抑郁活性试验。
1.小鼠悬尾实验
参考文献方法[1]，悬尾箱(25×25×25cm)顶板中心固定一塑料夹子，试验时用夹子夹住鼠尾尖约1cm处，将小鼠倒悬，使头部离箱底4～5cm。观察6min，并用电子秒表记录后4min内累计不动时间。化学式(18)组和空白对照组于试验前15minsc，阳性对照药IMI于试验前30min ip。
2.小鼠强迫性游泳实验
参考文献方法[2]，将小鼠放入高20cm，直径10cm的圆柱型玻璃缸中，每缸一只，缸中水深10cm，水温25℃。观察6min，并用电子秒表记录后4min内累计不动时间，即小鼠在水中停止挣扎，或呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面的持续时间。化学式(18)组和空白对照组于实验前15min sc，阳性对照药IMI于实验前30min ip。
3.大鼠强迫性游泳试验
参考文献方法[3]，玻璃游泳缸，直径18cm，高40cm，水深23cm，水温28℃。试验前24h，将大鼠置游泳缸内预游15min，然后取出用布擦拭后用红外电暖炉烤干。试验时，将大鼠置游泳缸内，并立即开始计时，观察并记录5min内累计不动时间(四肢不游动时间)。实验观察采用盲法。WN-7-6于试验前120min单次口服灌胃，丙咪嗪于试验前30min单次腹腔注射。
4.小鼠5-HTP甩头试验
参考文献[4，5]，5-HTP 100mg/kg腹腔注射可引起小鼠少量甩头行为，计数给予5-HTP后20min内出现的甩头次数。分别于注射5-HTP前10min sc不同剂量化学式(18)，于注射5-HTP前30min ip IMI。
5.数据统计处理
结果用x±s表示，进行单因素方差分析，组间比较用t检验。
6.试验结果
(1)小鼠皮下注射化学式(18)对悬尾不动时间的影响
与对照组比较，阳性对照药IMI(15mg/kg，ip)可显著缩短小鼠悬尾不动时间(P＜0.001)；化学式(18)6.7、10、15、22.5mg/kg，与对照组比较，22.5mg/kg组显著减少悬尾不动时间(P＜0.05)。(见表1)
表1.小鼠皮下注射化学式(18)对悬尾不动时间的影响
  药物   剂量(mg/kg)   动物数(n)   悬尾累计不动时间(s)
  对照   ---   19   95.2±36.1
  IMI   15   20   44.8±38.7***
  化学式(18)   6.7   19   71.7±44.2
  10   19   80.7±35.9
  15   20   82.4±47.9
  22.5   20   70.3±45.4*
注：x±s。*P＜0.05，***P＜0.001，与对照组比较。
(2)小鼠皮下注射化学式(18)对小鼠强迫性游泳的影响
与对照组比较，阳性对照药IMI 15mg/kg可显著缩短小鼠游泳不动时间(P＜0.01)；化学式(18)sc 2.5、5、10、20mg/kg，与对照组比较，20mg/kg组显著减少不动时间(P＜0.05)。(见表2)
表2小鼠皮下注射化学式(18)对小鼠强迫性游泳的影响
药物   剂量(mg/kg)   动物数(n)   游泳累计不动时间(s)
  对照   -   26   123.5±55.4
  IMI   15   20   76.6±53.9**
  化学式(18)   2.5   20   114.1±51.5
  5   20   100.9±52.8
  10   20   109.8±46.7
  20   20   82.2±58.6*
注：x±s。*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较。
(3)大鼠强迫性游泳试验
与对照组比较，ip IMI 15mg/kg可明显缩短大鼠强迫性游泳的不动时间(P＜0.05)；sc化学式(18)1mg/kg可显著缩短不动时间(P＜0.05)。(见表3)
表3.大鼠皮下注射化学式(18)对强迫性游泳不动时间的影响
药物   剂量(mg/kg)   动物数(n)   游泳累计不动时间(s)
  对照   -   16   191.1±53.3
  IMI   15   14   143.3±61.9*
  化学式(18)   1   14   138.3±67.4*
  3   14   161.4±61.7
  10   14   169.5±85.0
注：x±s。*P＜0.05，与对照组比较。
(4)小鼠5-羟色氨酸(5-HTP)甩头试验
小鼠ip给予5-HTP 100mg/kg可引起甩头行为，与对照组比较，阳性对照药FLU(15mg/kg，ip)明显增加小鼠甩头次数(P＜0.001)，sc化学式(18)在1、3、10、30mg/kg剂量下对甩头次数没有明显影响。(见表4)
表4.小鼠皮下注射化学式(18)对5-HTP诱导的甩头行为的影响
药物   剂量(mg/kg)   动物数(n)   20min内累计甩头次数(次)
  对照   -   10   17.0±15.0
  FLU   15   10   64.1±32.0***
  化学式(18)   1   10   14.8±16.8
  3   10   15.6±12.0
  10   10   22.6±14.1
  30   10   12.3±13.1
注：5-HTP 100mg/kg，ip。x±s；***P＜0.001，与对照组比较。
参考文献：
[1]Steru L，Chermat R，Thierry B，Simon P(1985)Tailsuspension test：A new method for screeningantidepressants in mice.Psychopharmaool 85：367-370
[2]Porsolt RD，Bertin A，Jalfre M(1977)Behaviouraldespair in micc：Aprimary screening test forantidepressants.Arch Int Pharmacodyn 229：327-336
[3]Porsolt RD，Anton G，Blavet N，Jalfre M(1978)Behavioural despair in rats：a mew model sensitive toantidepressive treatments.Eur J pharmacol 47：378-391
[4]徐叔云，卞如濂，药理实验方法学，人民卫生出版社，第三版，2002，810-813
[5]Corne SJ，Pickering RW，Warner BT(1963)A method forassessing the effects of drugs on the central actions of5-hydroxy-tryptamine.Br J Pharmacol 20：106-120
文中列出的术语定义如下：
Ac：乙酸根；Pro：L-脯氨酸；Leu：L-亮氨酸；Gly：L-甘氨酸；Tyr：L-酪氨酸；Ala：L-丙氨酸；Arg：L-精氨酸；Lys：L-赖氨酸；Phe：L-苯丙氨酸；Trp：L-色氨酸；Ile：L-异亮氨酸；Fmoc：芴甲氧羰基；DMF：N，N二甲基甲酰胺；MeOH：甲醇；HOBt：N-羟基苯丙三唑；DIC：N，N-二异丙基碳二酰亚胺；TIS：三异丙基硅烷；TFA：三氟醋酸；But：叔丁基；Boc：叔丁氧羰基；IMI：丙咪嗪；5-HTP：5-羟色氨酸。

Claims (2)

1.一种多肽水合盐类化合物，其特征在于，结构为：
Ac-4-F-Phe-反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2·mH2O·TFA
m表示水的含量，取值范围为1≤m≤4。
2.如权利要求1所述的多肽水合盐化合物在制备抗抑郁药物方面的应用。
CN2009100094949A 2008-05-21 2009-02-26 多肽水合盐类化合物及其在抗抑郁方面的应用 Expired - Fee Related CN101497655B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100094949A CN101497655B (zh) 2008-05-21 2009-02-26 多肽水合盐类化合物及其在抗抑郁方面的应用

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200810097974 2008-05-21
CN200810097974.0 2008-05-21
CN200810112652.9 2008-05-26
CNA2008101126529A CN101284868A (zh) 2008-05-26 2008-05-26 一种肽水合盐类化合物及其立体异构体
CN2009100094949A CN101497655B (zh) 2008-05-21 2009-02-26 多肽水合盐类化合物及其在抗抑郁方面的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101497655A CN101497655A (zh) 2009-08-05
CN101497655B true CN101497655B (zh) 2011-11-23

Family

ID=40057294

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008101126529A Pending CN101284868A (zh) 2008-05-21 2008-05-26 一种肽水合盐类化合物及其立体异构体
CN2009100094949A Expired - Fee Related CN101497655B (zh) 2008-05-21 2009-02-26 多肽水合盐类化合物及其在抗抑郁方面的应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008101126529A Pending CN101284868A (zh) 2008-05-21 2008-05-26 一种肽水合盐类化合物及其立体异构体

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN101284868A (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884885A (zh) * 2015-02-15 2016-08-24 深圳信立泰药业股份有限公司 一种多肽疫苗的水合盐及其制备方法和含有该盐的药物制品
CN113831391B (zh) * 2021-09-24 2023-10-13 南京医科大学 一种发挥快速抗抑郁效应的二肽类化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1307869A (zh) * 2000-12-29 2001-08-15 南京大学 一种治疗抑郁症的药物
CN1150028C (zh) * 1994-05-04 2004-05-19 印纳药品股份有限公司 三-、四-、五-和多肽以及它们作为抗抑郁剂的治疗应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1150028C (zh) * 1994-05-04 2004-05-19 印纳药品股份有限公司 三-、四-、五-和多肽以及它们作为抗抑郁剂的治疗应用
CN1307869A (zh) * 2000-12-29 2001-08-15 南京大学 一种治疗抑郁症的药物

Also Published As

Publication number Publication date
CN101284868A (zh) 2008-10-15
CN101497655A (zh) 2009-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240182519A1 (en) Melanocortin receptor ligands modified with hydantoin
RU2496788C2 (ru) Аналоги окситоцина
EP2440227B1 (en) Melanocortin receptor-specific peptides
JP6279626B2 (ja) エンドモルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト類似体
AU2014227712B2 (en) Peptide compositions
EA026687B1 (ru) Пептиды в качестве агонистов окситоцина
EP2029617A2 (en) N-oxides of kappa opioid receptor peptides
CN106459156A (zh) 作为催产素激动剂的肽
SK127793A3 (en) Galanin antagonist
CN101497655B (zh) 多肽水合盐类化合物及其在抗抑郁方面的应用
US10428115B2 (en) Dynorphin A analogs with bradykinin receptors specificity for modulation of neuropathic pain
ES2869430T3 (es) Procedimiento para preparar D-arginil-2,6-dimetil-L-tirosil-L-lisil-L-fenilalaninamida
Harris et al. Antinociceptive activity of thiazole-containing cyclized DAMGO and Leu-(Met) enkephalin analogs
US20220024978A1 (en) Peptides comprising opioid receptor agonist and nk1 receptor antagonist activities
RU2286169C1 (ru) Семейство пептидов, обладающее анальгетической активностью
US20160361378A1 (en) Multivalent/multifunctional ligands with agonist activities at opioid receptors and antagonist activities at nk1 receptor for relief of pain
CN101724026B (zh) 一种黑皮素类似物及其制备方法和应用
TW202229306A (zh) 抑制由二酮哌嗪形成所導致之缺陷的胜肽合成方法
CN108976287B (zh) 一类阿片和神经肽ff受体多靶点分子bn-9的二硫键环化类似物及其制备方法与应用
Fang et al. In vitro and in vivo studies of dansylated compounds, the putative agonists and antagonists on neuropeptide FF receptors
CN109021117B (zh) 一类阿片和神经肽ff受体多靶点分子bn-9的类似物及其制备方法与应用
EA001000B1 (ru) Производные пептидов
WO2023235232A2 (en) Glycosylated cyclic endomorphin analogs
CN105440126A (zh) 治疗骨质疏松的α-螺旋多肽及其制备方法与应用
CN1715294A (zh) 内吗啡肽类似物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BEIJING YUANSEN KANGTAI PHARMACEUTICAL RESEARCH CO

Free format text: FORMER OWNER: LIU GANG

Effective date: 20110908

Owner name: YUANTAISEN BIOTECHNOLOGY (TIANJIN) CO., LTD.

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100055 XUANWU, BEIJING TO: 100101 CHAOYANG, BEIJING

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20110908

Address after: 100101 B2-2-902, West Village, Olympic Village, Lin Lu East, Chaoyang District, Beijing

Applicant after: Beijing Yuansen Kangtai Pharmaceutical Research Co., Ltd.

Co-applicant after: YuanSci Bio-Tech (Tianjin) Co., Ltd.

Address before: 100055 Beijing City Street No. 1 Xuanwu District xiannongtan medical drugs

Applicant before: Liu Gang

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111123

Termination date: 20180226