CN101495471A - 用于治疗增生和炎性疾病的新吲哚-吡咯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)新吲哚-吡咯衍生物,其适合于制备预防或治疗增生或炎性疾病的药物组合物。
Description
本发明涉及新吲哚-吡咯衍生物,含有这种化合物的药物组合物,这种化合物的用途,以及制备这种化合物的方法。
文献Sun,L.等人,J.Med.Chem.46:1116-1119(2003),Manley,J.M.等人,J.Org.Chem.68:6447-6450(2003)和Mendel,D.B.等人,Clin Cancer Res.9(1):327-337(2003)公开了多种吲哚-吡咯衍生物。这些衍生物适合于治疗多种癌症类型、肥大细胞增生症、与过敏有关的慢性鼻炎、糖尿病、关节炎、血管发生以及多种免疫学和心血管病症。
原则上强烈需求新颖且改善的活性成分,其能够抑制癌细胞增生,进而抑制赘生性肿瘤生长,以及抑制身体的过度防御反应,例如脓毒性休克、变态反应、自身免疫病症、移植排斥反应以及急性和慢性发炎反应,而且同时对完好的细胞只有轻微的直至没有细胞毒性。另外还应抑制单细胞有机体的生长。
为此,本发明教导了式I的化合物:
式I
其中R1-R4可以相同或不同,并且是-H,-F,-Cl,-Br,-I,或(C1-C8)-氧烷基,其中R5和R6可以相同或不同,并且是-H或C1-C4-烷基,其中X,Y和Z可以相同或不同,并且表示键或表示-O-或-S-,其中基团X,Y和Z中的至少一个是-O-或-S-,其中n=0-8,并且其中R7可以是任意残基,或者这种化合物的代谢物和这些化合物或代谢物的生理学上相容的盐。
优选R1,R3和R4是-H并且R2是-F,-Cl,-Br,-I,或(C1-C8)-氧烷基。R5和R6可以是(C1-C3)-烷基,尤其是甲基。
X优选是键,其中Y和/或Z是-O-。优选n=1或2。
R7优选是-NR8R9基团,其中R8和R9可以相同或不同,并且是-H,(C1-C10)-烷基或(C1-C6)-氧烷基,(C1-C10)-烷基或者任选部分或完全卤代,尤其是氟代的(C1-C10)-烷基,(C3-C7)-环烷基,(C2-C10)-烯基,(C2-C10)-炔基,(C1-C8)-烷基(C3-C7)环烷基,(C2-C8)-烯基(C3-C7)环烷基,杂环基,(C1-C8)-烷基杂环基,(C2-C8)-烯基杂环基,芳基,(C1-C8)-烷基芳基,(C2-C8)-烯基芳基,或(C2-C8)-炔基芳基,或者任选被1-2个酮基,1-2个(C1-C5)-烷基,1-2个(C1-C5)-烷氧基,1-3个卤素原子,1-2个外型亚甲基(Exomethylengruppen)取代的、含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基,(C1-C8)-烷基杂芳基,或(C2-C8)-烯基杂芳基,(C2-C8)-炔基杂芳基,其中这些基团可以通过任意位置与R2连接,并且任选在一个或多个位点可以被氢化。具体地R7优选是-NR8R9,其中R8和R9相同或不同,并且是-H,甲基,乙基,甲氧基或乙氧基,或者吡咯烷-1-基,吗啉-4-基,吡啶-4-基,1-甲基-4-哌啶基,或三唑-1-基,任选被(C1-C6)-烷基,-F,-Cl,-Br,-I,或(C1-C6)-氧烷基一次或多次取代。
用于所述残基的烷基可以是直链或支链的,例如表示甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基或正戊基,2,2-二甲基丙基,2-甲基丁基或3-甲基丁基,以及己基,庚基,壬基,癸基和它们任意的支化的衍生物。优选甲基或乙基。所述烷基可以任选被1-5个卤素原子所取代。对于部分或完全卤代的,尤其是氟代的C1-C3-烷基,例如可考虑以下部分或完全氟代的以下基团:氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,氟乙基,1,1-二氟乙基,1,2-二氟乙基,1,1,1-三氟乙基,四氟乙基,五氟乙基。这些中优选三氟甲基或五氟乙基,其中完全氟代的基团也称作全氟烷基。
烷氧基(=氧烷基)可以是直链或支链的,例如表示甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,叔丁氧基或正戊氧基,2,2-二甲基丙氧基,2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选C1-C5-烷氧基。特别优选甲氧基或乙氧基。
环烷基是指任选被一个或多个卤素原子,(C1-C5)-烷基,(C1-C5)-烷氧基,NR10R11基,COOR12基,CHO,氰基取代的、具有3-7个环碳原子的饱和环基,例如环丙基,甲基环丙基,环丁基,甲基环丁基,环戊基,甲基环戊基,环己基,甲基环己基,环庚基,甲基环庚基。
(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基是指通过直链或支链的(C1-C8)-烷基单元与所述环系连接的环烷基。
(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基是指通过直链或支链的(C2-C8)-烯基单元与所述环系连接的环烷基。
杂环基不是芳族的,例如可以是吡咯烷,咪唑烷,吡唑烷,哌啶。全氢喹啉和全氢异喹啉也属于广泛的杂环基。
芳基在本发明意义上是指芳族或部分芳族的、具有6-14个碳原子的碳环基团,其具有环,例如苯基或亚苯基,或者多个稠合环,例如萘基或蒽基。可例举苯基,萘基,1,2,3,4-四氢萘基,蒽基,2,3-二氢化茚基和茚基。
芳基可以在产生稳定立体异构体的任何合适的位点被一个或多个选自羟基或卤素的残基所取代。
(C1-C8)烷基芳基是如上所述的通过直链或支链的(C1-C8)-烷基单元与所述环系连接的芳基。
(C2-C8)烯基芳基是如上所述的通过直链或支链的(C2-C8)-烯基单元与所述环系连接的芳基。
(C2-C8)炔基芳基是如上所述的通过直链或支链的(C2-C8)-炔基单元与所述环系连接的芳基。
单环杂芳基例如可以是吡啶,吡嗪,嘧啶,哒嗪,三嗪,氮杂吲嗪,2H-和4H-吡喃,2H-和4H-噻喃,呋喃,噻吩,1H-和4H-吡唑,1H-和2H-吡咯,噁唑,噻唑,呋咱,1H-和4H-咪唑,异噁唑,异噻唑,噁二唑,三唑,四唑,噻二唑。
二环杂芳基例如可以是2-苯并[c]呋喃酮基,硫代2-苯并[c]呋喃酮基,吲哚基,异吲哚基,二氢吲哚基,二氢异吲哚基,吲唑基,苯并噻唑基,吲哚酮基,二氢吲哚酮基,异吲哚酮基,二氢异吲哚酮基,苯并呋喃基,苯并咪唑基,二氢异喹啉基,二氢喹啉基,苯并噁嗪酮基,2,3-二氮杂萘酮基,二氢2,3-二氮杂萘酮基,喹啉基,异喹啉基,喹诺酮基,异喹诺酮基,喹唑啉基,喹喔啉基,噌啉基,2,3-二氮杂萘基,二氢2,3-二氮杂萘基,1,7-或1,8-二氮杂萘基,香豆素基,异香豆素基,吲嗪基,异苯并呋喃基,氮杂吲哚基,氮杂异吲哚基,呋喃并吡啶基,呋喃并嘧啶基,呋喃并吡嗪基,呋喃并哒嗪基,二氢苯并呋喃基,二氢呋喃并吡啶基,二氢呋喃并嘧啶基,二氢呋喃并吡嗪基,二氢呋喃并哒嗪基,二氢苯并呋喃基,苯并吡喃基,异苯并吡喃基,苯并吡喃酮基(Chromenoyl)或异苯并吡喃酮基(Isochromenonylgruppe)。
(C1-C8)烷基杂芳基是如上所述的通过直链或支链(C1-C8)-烷基单元与所述环系连接的杂芳基。
(C2-C8)烯基杂芳基是如上所述的通过直链或支链(C2-C8)-烯基单元与所述环系连接的杂芳基。
(C2-C8)炔基杂芳基是如上所述的通过直链或支链(C2-C8)-炔基单元与所述环系连接的杂芳基。
(C1-C8)烷基杂环基是如上所述的通过直链或支链(C1-C8)-烷基单元与所述环系连接的杂环基。
(C2-C8)烯基杂环基是如上所述的通过直链或支链(C2-C8)-烯基单元与所述环系连接的杂环基。
本发明化合物的实例是:
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,或
5-[6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
或者上述化合物的衍生物,其中2-二乙氨基-乙氧基被选自以下的基团所代替:″2-(三唑-1-基)乙氧基,2-(三唑-1-基)甲氧基,(吡啶-4-基)甲氧基,2-(吡啶-4-基)乙氧基,2-(吗啉-4-基)乙氧基,(吗啉-4-基)甲氧基,(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基,2-(1-甲基-4-哌啶基)乙氧基,2-(吡咯烷-1-基)乙氧基,(吡咯烷-1-基)甲氧基,2-(二甲基氨基)乙氧基,(二甲基氨基)甲氧基和(二甲基氨基)甲氧基″。
在上述所有具体化合物中,X和Z是键,并且Y是-O-。在上述所有具体化合物中,Y还可以是-S-。此外,在上述所有具体化合物中,除了Y外,X和/或Z也是-O-,代替键。另外,在上述所有具体化合物中,当X和/或Z是-O-或-S-时,Y是键。
在药物组合物中,本发明的化合物可以与别的本身已知的活性成分组合。为此例如可考虑:阿德斯白细胞素,氨磷汀,阿曲生坦,贝伐单抗,贝沙罗汀,硼替佐米,卡培他滨,卡铂,苯丁酸氮芥,顺铂,克拉曲滨,环磷酰胺,Cytamid,达卡巴嗪,多烯紫杉醇,屈洛昔芬,依决洛单抗,埃坡霉素,埃罗替尼,依托泊甙,依西美坦,Flavopiridol,氟达拉滨,Fuorouracil,福美坦,氟维司群,吉非替尼,吉西他滨,伊达比星,伊立替康,伊沙匹隆,Lonafarnib,米替福新,丝裂霉素,新伐司他,奥沙利铂,培美曲塞,卟吩姆(Porfimer),美罗华,替加氟,替莫唑胺,Tipifarnib,托泊替康,三甲曲沙,伏氯唑,长春新碱,和这些活性成分两种或更多种的混合物。
在此情况下,本发明的化合物在单一盖伦制剂中可以与活性成分混合。但所述药物组合物也可以由两种(或更多种)不同的盖伦制剂组成,其中,在第一制剂中含有本发明的化合物,在第二制剂中含有活性成分。在此情况下,在第一制剂中也可以安排一种不同于第二制剂的活性成分的活性成分。
此外本发明还涉及制备本发明化合物的方法,其中,式II的物质
与式III的物质
式III
反应为式IV的物质,
其中,式IV的物质然后与式V的物质
反应为式VI的化合物,
其中,残基R1-R7以及基团Y和Z具有上述定义,并且其中优选至少Y是-O-或-S-。
式II的物质例如可以通过式VII和VIII或者式IX和X的化合物相互反应,接下来反应为式II的物质而合成,其中至少各反应性基团Y或Z是-O-或-S-。
式VII
式IX
上述反应示例性的合适的反应条件可从实施例获悉。
本发明的化合物例如可根据以下合成流程图制得。
本发明的其它化合物可以通过使用其中残基R1-R7依定义而更改的起始物质而类似地制得。
此外本发明还教导了含有本发明化合物的药物组合物。任选可以使一种或多种生理学上相容的助剂和/或载体物质与所述化合物混合,并将所述混合物配制成盖伦制剂,用以局部或全身给药,尤其是口服给药,肠胃外给药,用以输入或灌入目标器官,用以注射(例如静脉内注射,肌内注射,囊内或腰内注射),用以施用于牙龈周围(Zahntaschen)(牙根和牙龈之间的空间)中和/或用于吸入。添加剂和/或助剂的选择取决于所选的剂型。可以以非常常见的方式配制本发明药物组合物的盖伦制剂。作为离子化合物的反离子,例如可考虑Ca++,CaCl+,Na+,K+,Li+或环己铵,或者Cl-,Br-,乙酸根,三氟乙酸根,丙酸根,乳酸根,草酸根,苹果酸根,马来酸根,丙二酸根,马来酸根,柠檬酸根,苯甲酸根,水杨酸根等。合适的固态或液态盖伦剂型例如是颗粒剂,散剂(Pulver),锭剂,片剂,(微)胶囊,栓剂,糖浆,汁液,混悬剂,乳剂,滴剂或溶液,用以注射(静内注射,腹腔注射,肌内注射,皮下注射)或雾化(气雾剂),用于干粉吸入的剂型,透皮体系,以及活性成分释放拖延的制剂,在其制备过程中使用常见的助剂,如载体物质,崩解剂,粘合剂,包衣,膨胀剂,润滑剂,矫味剂,甜味剂和增溶剂。还可以将活性成分囊封于优选可生物降解的纳米胶囊中,例如用以制备吸入制剂。作为助剂,例如可提及碳酸镁,二氧化钛,乳糖,甘露醇和其它糖,滑石,乳蛋白,明胶,淀粉,纤维素及其衍生物,动物油和植物油,如鱼肝油,向日葵油,花生油或芝麻油,聚乙二醇和溶剂,如无菌水和一元或多元醇类,例如甘油。本发明的药物组合物可这样制得,至少一种所定义剂量的本发明使用的物质组合与药学上合适的且生理学上相容的所定义剂量的载体和任选的其它合适的活性成分、添加剂或助剂混合,并配制成希望的剂型。
作为稀释剂,可考虑聚甘醇、乙醇、水和缓冲溶液。合适的缓冲物质例如是N,N′-二苄基亚乙基二胺,二乙醇胺,乙二胺,N-甲基葡糖胺,N-苄基苯乙胺,二乙胺,磷酸盐,碳酸氢钠或碳酸钠。但也可以在没有稀释剂下进行加工。
生理学上相容的盐是与以下形成的盐:无机酸或有机酸,如盐酸、硫酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、马来酸、p-甲苯磺酸,且尤其是苹果酸,或者无机碱或有机碱,如NaOH、KOH、Mg(OH)2、二乙醇胺、乙二胺,或者氨基酸,如精氨酸、赖氨酸、谷氨酸等,或者无机盐,如CaCl2,NaCl或其自由离子如Ca2+,Na+,Cl-,SO4 2+或者它们的组合。它们根据标准方法制得。以合适的反离子补充,如在盖伦制剂的上下文中提到的。
本发明基于以下认知,通过向基团X、Y或Z中引入至少一个-O-而获得改善的效果,因为具有-N-O-基团的化合物一方面竞争性地结合自然的配体,另一方面不会被代谢掉。即显著提高抑制作用。
本发明还教导了本发明的化合物用于制备用于治疗一种或多种选自以下病症的药物组合物的用途:″癌症,如肺癌,白血病,卵巢癌,肉瘤,脑(脊)膜瘤,肠癌,淋巴结(Lyphknoten)癌,脑瘤,乳腺癌,胰腺癌,前列腺癌,皮肤癌,慢性发炎,哮喘,变态反应,鼻炎,葡萄膜炎,荨麻疹,关节炎,骨关节炎,慢性多关节炎,类风湿性关节炎,炎性肠病,退化性关节疾病,软骨破坏的类风湿性(Formenkreises)疾病,脓毒症,自身免疫病症,I型糖尿病,Hashimoto甲状腺炎,自身免疫血小板减少,多发性硬化,重症肌无力,慢性炎性肠病,Crohn氏病,葡萄膜炎,牛皮癣,不典型的皮炎,胶原病,Goodpasture综合症,白细胞粘着力受妨碍的病症,恶病质,TNFα浓度升高引起的病症,糖尿病,肥胖症,细菌感染,尤其是由耐受性细菌引起的感染,心功能不全和慢性心力衰竭(CCF)″。术语“治疗”还包括预防。
在本发明中可以有多种其它实施方式。因此本发明的药物组合物可以含有多种不同的,落入上述式I范围的化合物。另外本发明的药物组合物除了式I的化合物外还可以含有不同的活性成分。那么这就是一种组合制剂。所使用的不同的活性成分可以配制于唯一的剂型中,即,所述活性成分在该剂型中混合。但也可以将不同的活性成分配制于空间上分开的相同或不同种类的剂型中。
本发明还涉及一种制备药物组合物的方法,其中,至少一种本发明的化合物与药学上合适的且生理学上相容的载体物质和任选的其它合适的活性成分、添加剂或助剂混合,并制成合适的剂型。
优选所述药物组合物以剂量单元制备和给药,其中各单元含有所定义剂量的式I的本发明化合物作为活性组分。在固态剂量单元如片剂,胶囊,锭剂或栓剂情况下,该剂量可以为0.1-1000mg,优选1-300mg,在安瓿型注射液情况下剂量为0.01-1000mg,优选1-100mg。
为了治疗成人,50-100kg重,例如70kg重的患者,例如指示日剂量为0.1-1000mg活性成分,优选1-500mg。不过有时也可以采用高些或低些的日剂量。该日剂量的给药既可以通过以单一剂量单元或者多点或少点的剂量单元形式一次给药,也可以通过以确定的间隔多次给药被分份的剂量来完成。
还可以将一种或多种本发明的活性成分与氨氧基乙酸类物质(AOA,NH2-O-CH2-COOH或其盐或酯,例如C1-C10烷基-或羟基烷基酯)进行组合。AOA尤其对较小的肿瘤(<0.1-1cm3)是有效的或防止其形成,尤其是形成转移灶,而本发明的化合物尤其对较大的肿瘤是有效的。其原因在于小肿瘤或大肿瘤的新陈代谢是不同的。上述实施方式可类似地组合采用。
以下说明本发明化合物的合成实施例。
1.1 丙酮β-二乙氨基乙基肟(CC-1376.3)的合成
反应:
混合物(Ansatz)CC1376.3-1:
钠(EH-122.5-5,18.4g,0.8mol)在氩气氛下溶于600ml干燥的乙醇中。加入丙酮肟(29.2g,0.4mol)和二乙氨基氯代乙烷盐酸盐(EH-873.3-2,68.8g,0.4mol)后加热到回流。搅拌2h后除去加热浴,在RT下搅拌过夜。过滤后用2N HCl水溶液酸化(pH 5),并在真空中浓缩。残余物用10%NaOH吸收,每次用250ml乙醚萃取2次,有机相在真空中浓缩。真空蒸馏(56-68℃,约6毫巴)后得到CC1376.3-1(43.94g,64%)。
1.2 β-二乙氨基乙氧基胺(CC-1376.4)的合成
反应:
混合物CC-1376.4-1:
将丙酮β-二乙氨基乙基肟(CC-1376.3-1,43.94g,255mmol)加入3NHCl水溶液(450ml)中,并进行回流。在该温度下搅拌3h后冷却,并真空浓缩。用10%和50%氢氧化钠溶液对残余物进行碱性调节。水相每次用250ml乙醚萃取2次,用硫酸钠干燥,并在真空中浓缩。真空蒸馏(62-66℃,约6毫巴)后得到轻度含杂质的CC1376.4-1(27.2g,81%),没有进一步纯化就用于后续步骤中。
1.3 5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基乙氧基)-酰胺(CC-1376.7)的合成
反应:
混合物CC1376.7-1:
在氩气氛下,在RT下,将羟基苯并三唑(EH-1100.2-2,300mg,2.22mmol),EDCl(430mg,2.24mmol)和3,5-二甲基-2-甲酰基吡咯-4-羧酸(EH-1195.10-1,250mg,1.5mmol)置于10ml干燥的DMF中,并掺入三乙胺(EH-18.3-13,0.42ml,3mmol)。接下来迅速滴加CC-1376.4-1(400mg,3mmol),并在RT下搅拌过夜。该反应溶液用5ml水,3ml饱和NaCl和5ml饱和NaHCO3溶液稀释,每次用10ml DCM/MeOH 9:1萃取2次,用硫酸钠干燥,并在真空中浓缩。残余物与甲苯共蒸发,掺入10ml己烷/乙醚3∶1,将上面的溶液倾析掉。残余物重新与甲苯共蒸发,在快速硅胶(DCM/MeOH 1∶1)上纯化并在高真空中干燥后得到褐色固体的CC1376.7-1(114mg,28%)。
1.4 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚(3Z)-亚基甲基]-2.4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺(CC-1376.0)的合成
反应:
混合物CC-1376.0-3:
5-氟氧代吲哚(0.33g,2.18mmol)溶于12ml EtOH中。接下来加入5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基乙氧基)-酰胺(CC1376.7-2,620mg,2.20mmol)和吡咯烷(18μl,0.22mmol)。加入后在78℃加热3h,从而析出橙色固体。将反应混合物冷却,在玻璃料上抽吸出沉淀,再用乙醇洗涤,并在78℃下重新与乙醇搅拌在一起。重新过滤沉淀,并在HV中干燥,得到黄色固体的CC-1376.0-3(0.21g,23%)。
2:结构和分析数据
2.1:5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺
MW:414.47g/mol。
熔点:216.0℃(电热计IA 9200,加热速率1℃/mm)。
1H-NMR(用Bruker Avance 400(400MHz,dmso-d6,TMS作为内标)测得:δ(ppm)=0.96(t,6H,J=7.1Hz,Me),2.43(s,3H,Me),2.50(m,4H,NCH 2CH3),2.68(t,2H,J=6.1Hz,NCH+2CH2),3.92(t,2H,J=6.1Hz,NCH2CHH 2),6.83-6.86(m,1H,H吲哚),6.91-6.96(m,1H,H吲 哚),7.71(s,1H,C=CH),7.75-7.79(m,1H,H吲哚),10.92(bs,1H,NH),13.71(bs,1H,NH)。
13C-NMR(用Bruker Avance 400(100.6MHz,dmso-d6,TMS作为内标)测得:δ(ppm)=10.43(s,2C,NCH2CH3),13.21(s,1C,Me),46.75(s,2C,NCH2CH3),50.43(s,1C,NCH2CH3),73.69(s,1C,NCH2 CH3),105.97(d,1C,J=25.5Hz,CH-吲哚),109.96(d,1C,J=8.6Hz,CH-吲哚),112.45(d,1C,J=24.1Hz,CH-吲哚),114.94(d,1C,J=3.8Hz),117.51(s,1C),124.72(s,1C),125.85(s,1C,C=CH),126.96(d,1C),130.42(s,1C),134.50(d,1C,J=1.3Hz),136.52(s,1C),156.97(s,1C),159.30(s,1C),169.47(d,1C,J=0.86Hz)。
2.2:N-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺,(2S)-羟基丁二酸盐(1∶0.5)
MW:481.52g/mol。
熔点:203℃,分解(电热计IA 9200,加热速率1℃/min)。
1H-NMR(用Bruker Avance 400(400MHz,dmso-d6,TMS作为内标)测得:δ(ppm)=1.08(t,6H,J=7.0Hz,Me),2.33(dd,0.5H,J=4.0Hz,J=15.6Hz,CH2苹果酸),2.41(s,3H,Me),2.44(s,3H,Me),2.50(m,0.5H,CH2苹果酸),2.84(bs,4H,NCH 2CH3),2.97(bs,2H,NCH 2CH2),3.90(dd,0.5H,J=3.9Hz,J=10.0Hz CH苹果酸),4.05(m,2H,J=6.1Hz,NCH2CH 2),6.85(dd,1H,J=4.6Hz,J=8.4Hz,H吲哚),6.89-6.98(m,1H,H吲哚),7.73(s,1H,C=CH),7.78(dd,1H,J=2.4Hz,J=9.4Hz,H吲哚),10.94(bs,1H,NH),13.76(bs,1H,NH)。
2.3:N-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺,(2S)-羟基丁二酸盐(1∶1)
MW:548.56g/mol。
1H-NMR(用Bruker Avance 400(400MHz,dmso-d6,TMS作为内标)测得:δ(ppm)=1.12(t,6H,J=7.1Hz,Me),2.34(dd,1H,J=4.0Hz,J=15.6Hz,CH2苹果酸),2.42(s,3H,Me),2.45(s,3H,Me),2.50(m,1H,CH2苹果酸),2.95(bs,4H,NCH 2CH3),3.08(bs,2H,NCH 2CH2),3.95(dd,1H,J=4.6Hz,J=9.1Hz CH苹果酸),4.09(m,2H,NCH2CH 2),6.85(dd,1H,J=4.6Hz,J=8.5Hz,H吲哚),6.89-6.98(m,1H,H吲哚),7.73(s,1H,C=CH),7.78(dd,1H,J=2.5Hz,J=9.4Hz,H吲哚),10.94(bs,1H,NH),13.76(bs,1H,NH)。
13C-NMR(用Bruker Avance 400(100.6MHz,dmso-d6,TMS作为内标)测得:δ(ppm)=9.92(s,2C,NCH2 CH3),10.47(s,1C,Me),13.29(s,1C,Me),35.40(s,1C,NCH2 CH2),41.05(s,1C),46.62(s,2C,NCH2CH3),49.87(s,1C,NCH2CH2),65.94(s,1C,CH苹果酸),71.58(d,1C,NCH2 CH2),106.06(d,1C,J=26.0Hz,CH-吲哚),110.03(d,1C,J=8.7Hz,CH-吲哚),112.60(d,1C,J=23.9Hz,CH-吲哚),115.30(d,1C,J=3.1Hz),112.60(d,1C,J=23.9Hz,CH-吲哚),115.30(d,1C,J=3.1Hz),116.71(s,1C),124.67(s,1C,C=CH),125.94(s,1C),126.90(d,1C,J=9.5Hz),130.34(s,1C),134.57(d,1C,J=1.4Hz),136.76(s,1C),158.15(d,1C,J=234.3Hz),163.75(s,1C),169.47(d,1C,J=0.9Hz),171.82(s,1C,CO),175.97(s,1C,CO)。
3:生物学数据
3.1:细胞培养结果
测试在存在和不存在丙酮酸盐(Pyruvat)下,在培养基中,实施例2.1-2.3的物质对不同细胞系的抑制增生作用。所述物质分别溶于DMSO中。接下来以八个浓度间隔测试活性成分。基于各浓度的八个测定单值来计算IC50值。IC50值表明这样的活性成分浓度,即与只用溶剂DMSO处理的对照组相比,50%抑制细胞增生。
SO 272的IC50值介于1至11μM之间。得到的值列于表1中。
表1
细胞系 物质 IC50(XTT) IC50
(XTT) (来自实施例) 有丙酮酸盐无丙酮酸盐
(Pyrovat) (Pyrovat)
MCF-7 2.1 11 8
2.2 8 11
2.3 9 10
HT-29 2.1 3.5
2.2 3
2.3 3
BxPC-3 2.1 1.3 2
2.2 2 2
2.3 2 2
MDA-MB-453 2.1 11 7
2.2 8 7
2.2 8 7
NK1 2.1 2
2.2 4
2.3 4
Wi-38 2.1 11
KBV-600 2.1 5
MCF-7:人类乳腺癌细胞系;MDA-MB-453:人类乳腺癌细胞系;HT29:人类结肠癌细胞系;BxPC-3:人类胰腺肿瘤细胞系;KBV600:HeLa细胞耐受多种药物的品种(KB-V1),用600ng/ml长春灭瘟碱培养;WI-38:人胎儿类似于肺的成纤维细胞的细胞系;NK:Novikoff鼠-肝细胞瘤-细胞系。
这些物质同样抑制对肿瘤的生长和血管发生而言重要的Thyrosinkinase的多种受体。多Thyrosinkinase抑制剂例如还优选适用于对转移的肾细胞癌(RCC)或转移的胃肠基质肿瘤(GIST)的第二治疗。结果总体表明,采用本发明的物质不仅可以治疗特定种类的肿瘤,而言还可治疗不同种类的肿瘤。
3.2:菌落(Kolonie)测定
在菌落测定中,在软琼脂中培养不同的人类肿瘤的肿瘤源细胞,并计数在存在和不存在本发明的物质(实施例2.1,任选作为实施例2.2或2.3的苹果酸盐)情况下肿瘤菌落的形成。总共以25种不同肿瘤模型测试所述物质。肿瘤模型包括结肠癌,胰腺癌和胃癌,小细胞和不是小细胞的肺肿瘤,乳腺癌,卵巢癌和肾癌以及黑素瘤。不同肿瘤的宽谱以及大量模型能够使细胞培养对物质的效果进行再次检验,并对所述物质对某些肿瘤是否具有作用选择性给出第一证明。
结果表示在图1(图示分析所述物质基于IC70值的平均值)中。条(Balken)表示与所有IC70值的平均值相比的IC70浓度。向左的条情况下,相关的模型的IC70值低于所有模型的IC70值的平均值,即,该模型比所有模型的平均情形更敏感。向右的条意味着比模型的平均情形更高的IC70值,因而更小的敏感性。
肿瘤模型:CXF=结肠癌,GXF=胃癌,LXFA=不是小细胞的肺的腺癌,LXFE=肺的扁平上皮癌,LXFL=大细胞的肺癌,LXFS=小细胞的肺癌,MAXF=乳腺肿瘤,MEXF=黑素瘤,OVXF=卵巢癌,PAXF=胰腺癌,RXF=肾癌
可以看到,所述物质在菌落测定中测出具有很好的结果。在所有25种模型中,所述物质剂量依赖性地抑制菌落形成。平均IC50值为15μM。平均IC70值为20μM。最高敏感性显示不是小细胞的肺肿瘤模型的IC50值为4μM,而IC70值为6μM。求得乳腺肿瘤的最高IC50值(30μM)或IC70值(40μM)。
该结果还再次证明,所述物质表现出很宽谱的效果。不存在没有被抑制的独特模型。对于所测试的六种肿瘤模型而言,实施例3.1的细胞培养结果得到的平均IC50值为6μM,所包括的值介于1至11μM之间,因此菌落测定中的结果在实施例3.1的细胞培养实验的结果范围内,因此证实了该结果。
所有菌落测定一般表明,所述物质比现有技术有利,因为其具有宽广的治疗潜力。宽谱的效果反映了所述物质影响着新陈代谢过程,这是所有肿瘤的共同点,而与实体无关。
3.3:对比实验
在相应于实施例3.2的菌落测定中,在卵巢癌(OVXF 550)情况下,对于文献已知的SU11248,5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢吲哚(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基乙基)酰胺(PCT WO 01/60814A2和J.Med.Chem.2003,46,1116-1119),测得如下值:
OVXF 550:IC50=18.0μM,IC70=26.7μM
在相同的菌落测定和相同的实验条件下,对于本发明的物质(5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺(优选苹果酸的盐,苹果酸盐),发现以下值:
OVXF 550:IC50=16.7μM,IC70=21.6μM
可以看到,本发明物质的值好于已知物质的值。
在此非常重要的还在于,这些优点归因于(唯一的)结构差异,这在于本发明的-NH-O-部分结构。此外,估计由于该部分结构的原因,本发明物质的副作用较小。
Claims (15)
1.式I的化合物:
式I
其中R1-R4可以相同或不同,并且是-H,-F,-Cl,-Br,-I,或(C1-C8)-氧烷基,
其中R5和R6可以相同或不同,并且是-H或C1-C4-烷基,
其中X,Y和Z可以相同或不同,并且表示键或表示-O-或-S-,其中基团X,Y和Z中的至少一个是-O-或-S-,
其中n=0-8,和
其中R7可以是任意残基,
或者这种化合物的代谢物
和这些化合物或代谢物的立体异构体以及生理学上相容的盐。
2.根据权利要求1的化合物,其中R1,R3和R4是-H,并且其中R2是-F,-Cl,-Br,-I,或(C1-C8)-氧烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中R5和R6是(C1-C3)-烷基,尤其是甲基。
4.根据权利要求1-3之一的化合物,其中X是键,并且其中Y和/或Z是-O-。
5.根据权利要求1-4之一的化合物,其中n=1或2。
6.根据权利要求1-5之一的化合物,其中R7是-NR8R9基团,其中R8和R9可以相同或不同,并且是-H,(C1-C10)-烷基或(C1-C6)-氧烷基,(C1-C10)-烷基或者任选部分或完全卤代,尤其是氟代的(C1-C10)-烷基,(C3-C7)-环烷基,(C2-C10)-烯基,(C2-C10)-炔基,(C1-C8)-烷基(C3-C7)环烷基,(C2-C8)-烯基(C3-C7)环烷基,杂环基,(C1-C8)-烷基杂环基,(C2-C8)-烯基杂环基,芳基,(C1-C8)-烷基芳基,(C2-C8)-烯基芳基,或(C2-C8)-炔基芳基,或者任选被1-2个酮基,1-2个(C1-C5)-烷基,1-2个(C1-C5)-烷氧基,1-3个卤素原子,1-2个外型亚甲基取代的、含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基,(C1-C8)-烷基杂芳基,或(C2-C8)-烯基杂芳基,(C2-C8)-炔基杂芳基,其中这些基团可以通过任意位置与R2连接,并且任选在一个或多个位点可以被氢化。
7.根据权利要求1-6之一的化合物,其中R7是-NR8R9,其中R8和R9相同或不同,并且是-H,甲基,乙基,甲氧基或乙氧基,或者其中R7是吡咯烷-1-基,吗啉-4-基,吡啶-4-基,1-甲基-4-哌啶基,或三唑-1-基,任选被(C1-C6)-烷基,-F,-Cl,-Br,-I,或(C1-C6)-氧烷基一次或多次取代。
8.根据权利要求1-7之一的化合物,即
5-[2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基乙氧基)-酰胺,
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[5-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-氯-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-溴-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[5-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
5-[6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨基-乙氧基)-酰胺,
或者上述化合物的衍生物,其中2-二乙氨基-乙氧基被选自以下的基团所代替:″2-(三唑-1-基)乙氧基,2-(三唑-1-基)甲氧基,(吡啶-4-基)甲氧基,2-(吡啶-4-基)乙氧基,2-(吗啉-4-基)乙氧基,(吗啉-4-基)甲氧基,(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基,2-(1-甲基-4-哌啶基)乙氧基,2-(吡咯烷-1-基)乙氧基,(吡咯烷-1-基)甲氧基,2-(二甲基氨基)乙氧基,(二甲基氨基)甲氧基和(二甲基氨基)甲氧基″。
9.药物组合物,其含有生理学活性剂量的根据权利要求1-8之一的化合物以及任选生理学上相容的助剂和/或载体物质。
10.根据权利要求9的药物组合物,其还含有生理学活性剂量的不同于所述化合物的活性成分,尤其选自:″阿德斯白细胞素,氨磷汀,阿曲生坦,贝伐单抗,贝沙罗汀,硼替佐米,卡培他滨,卡铂,苯丁酸氮芥,顺铂,克拉曲滨,环磷酰胺,Cytamid,达卡巴嗪,多烯紫杉醇,屈洛昔芬,依决洛单抗,埃坡霉素,埃罗替尼,依托泊甙,依西美坦,Flavopiridol,氟达拉滨,Fuorouracil,福美坦,氟维司群,吉非替尼,吉西他滨,伊达比星,伊立替康,伊沙匹隆,Lonafarnib,米替福新,丝裂霉素,新伐司他,奥沙利铂,培美曲塞,卟吩姆,美罗华,替加氟,替莫唑胺,Tipifarnib,托泊替康,三甲曲沙,伏氯唑,长春新碱,和这些活性成分两种或更多种的混合物。
11.根据权利要求1-8之一的化合物的用途,所述化合物任选在与根据权利要求10的一种活性成分或多种不同活性成分的混合物中,用于制备用来预防或治疗增生或炎性疾病的药物组合物。
12.根据权利要求11的用途,其中所述疾病选自:″癌症,如肺癌,白血病,卵巢癌,肉瘤,脑(脊)膜瘤,肠癌,淋巴结癌,脑瘤,乳腺癌,胰腺癌,前列腺癌,皮肤癌,慢性发炎,哮喘,变态反应,鼻炎,葡萄膜炎,荨麻疹,关节炎,骨关节炎,慢性多关节炎,风湿性关节炎,炎性肠病,退化性关节疾病,软骨破坏的类风湿性疾病,脓毒症,自身免疫病症,I型糖尿病,Hashimoto甲状腺炎,自身免疫血小板减少,多发性硬化,重症肌无力,慢性炎性肠病,Crohn氏病,葡萄膜炎,牛皮癣,不典型的皮炎,胶原病,Goodpasture综合症,白细胞粘着力受妨碍的病症,恶病质,TNFα浓度升高引起的病症,糖尿病,肥胖症,细菌感染,尤其是由耐受性细菌引起的感染,心功能不全和慢性心力衰竭(CCF)″。
13.根据权利要求11或12之一的用途,其中根据权利要求1-8之一的化合物以生理学有效剂量与至少一种载体和/或助剂混合,并配制成盖伦剂型。
14.预防或治疗疾病的方法,所述疾病包括增生或炎性疾病,尤其选自:″癌症,如肺癌,白血病,卵巢癌,肉瘤,脑(脊)膜瘤,肠癌,淋巴结癌,脑瘤,乳腺癌,胰腺癌,前列腺癌,皮肤癌,慢性发炎,哮喘,变态反应,鼻炎,葡萄膜炎,荨麻疹,关节炎,骨关节炎,慢性多关节炎,风湿性关节炎,炎性肠病,退化性关节疾病,软骨破坏的类风湿性疾病,脓毒症,自身免疫病症,I型糖尿病,Hashimoto甲状腺炎,自身免疫血小板减少,多发性硬化,重症肌无力,慢性炎性肠病,Crohn氏病,葡萄膜炎,牛皮癣,不典型的皮炎,胶原病,Goodpasture综合症,白细胞粘着力受妨碍的病症,恶病质,TNFα浓度升高引起的病症,糖尿病,肥胖症,细菌感染,尤其是由耐受性细菌引起的感染,心功能不全和慢性心力衰竭(CCF)″,其中向需要该预防或治疗的人员给药生理学有效剂量的根据权利要求1-8之一的化合物或者根据权利要求9或10的药物组合物。
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