CN101489568A - 缩合物，其制备方法及其在医药中、作为消毒剂或作为鞣剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可通过如下组分的反应而得到的缩合物或其可生理耐受盐：a1)至少一种芳族或杂芳族化合物，其中芳族或杂芳族化合物由至少一个羟基(－OH)和至少一个羧基(－COOH)取代，并且其中羟基和/或羧基可以以盐的形式存在，a2)至少一种羰基化合物，a3)任选至少一种磺化剂，a4)任选至少一种脲衍生物，和a5)任选至少一种其他芳族或杂芳族化合物，其中前提条件是如果组分a4)为三聚氰胺，则组分a1)不是水杨酸或磺基水杨酸。

Description

缩合物，其制备方法及其在医药中、作为消毒剂或作为鞣剂的用途

本发明涉及可任选作为与至少一种其他鞣剂的混合物存在的如下定义的缩合物(合成鞣剂)，和制备这种类型的缩合物的方法，它作为药物的用途和包含这种类型缩合物的药物组合物。本发明其他主题为缩合物作为消毒剂，例如在动物厩舍中的用途，和包含这种类型的缩合物的消毒剂。本发明其他主题是缩合物作为鞣剂的用途。

鞣剂原则上可分成三种主要类别(见

 Chemie Lexikon[

 Chemical Encyclopedia]，第9版(1995)，Georg Thieme VerlagStuttgart，关键词“tanning agents”，第1541-1542)：

1.无机鞣剂如铬(III)盐或聚磷酸盐；2.合成有机鞣剂，其通常可通过使芳族母体物质，特别是苯酚、甲酚、萘和萘酚的溶液化醛缩合物磺化而得到；和3.植物来源的鞣剂例如可在叶(茶)、种子(咖啡)、浆果、没食子或木材中存在的。在较窄意义上，植物来源的鞣剂应当理解意指“鞣酸”或“单宁”。

在文献中，植物来源的鞣剂(随后指定为植物或天然鞣剂)和合成有机鞣剂(随后指定为合成鞣剂)在一些情况下与抗病毒作用相关。这特别应用于指定为“多酚”的植物或合成鞣剂。

例如，对于植物鞣剂如单宁，这些天然鞣剂的抗病毒活性(特别是对单纯疱疹(Herpes simplex))和抗癌活性描述于T.Okuda，Phytochemistry，第66卷(2005)，第2012-2031或Fukuji等，Antiviral Res.11(1989)，第285-298页中。

此外，通过蜜蜂由芽、一些树的皮和树脂中收集且包含植物鞣剂的蜂胶尤其具有抗病毒活性，例如对抗单纯疱疹。为配合混合物且尤其含多酚的蜂胶取决于蜂群可包含至多200种不同成分，这些特别是查耳酮、黄烷酮、黄酮和黄烷醇(S.Bogdanov，Schweizerisches Zentrum fürBienenforschung[Swiss Center for bee research]；可由网络得到的文章；http://www.apis.admin.ch/de/bienenprodukte/docs/produkte/propolisd.pd f)。

在合成鞣剂的情况下，药物应用也是已知的。因此，WO95/14479涉及抑制HIV病毒的芳族磺酸与醛的缩聚物。那里描述了聚合物分子量越高，治疗活性越大。特别优选通过分子大小相关的分离方法得到Mw为4000-12000g/摩尔的缩聚物。然而，WO 95/14479没有公开基于具有至少一个羧基和至少一个羟基的芳族化合物或杂芳族化合物的任何合成鞣剂。类似情况应用于US-A 4,604,404，其中例如描述了磺化萘-甲醛缩聚物在防治单纯疱疹病毒中的用途。类似的化合物和它们作为药物的用途描述于US-A 5,088,400和US-A 4,364,927中。

此外，DE-A 33 41 122描述了待外部使用的杀病毒药物，特别是对抗唇疱疹(Herpes labilis)和皮肤的病毒疾病。这些药物为通过例如脲与苯酚/甲酚、甲醛和磺化剂缩合而制备的合成鞣剂。

在DE 10 2004 034613中，描述了可通过至少一种芳族化合物、至少一种磺化剂、至少一种羰基化合物和任选至少一种脲衍生物反应而得到的缩合物。在合成以后，使缩合物经受至少一种分子大小相关的分离方法。这里，将缩合物分成三个部分，高分子量、中间分子量和低分子量部分。发现高分子量部分具有与相应的这些缩合物中间分子量部分相比改善的与抑制酶人类白细胞弹性蛋白酶相关的活性。

德国申请DE 10 2005 050 193.1和EP-A 0 301 406涉及合成鞣剂，特别是低分子量鞣剂，其中未描述作为药物的用途。

EP-A 0 301 406涉及可通过三聚氰胺与乙二醛或乙醛酸反应而得到的缩合物。任选芳族化合物是另外缩合的，其选自苯酚磺酸、磺基水杨酸、水杨酸或8-羟基喹啉。本发明未涉及明确公开于EP-A 0 301 406中的化合物。然而，除EP-A 0 301 406中以外，在任何涉及基于芳族化合物的合成鞣剂(缩合物)本身或它们作为药物的用途的上述文献中没有公开用在相应缩合物中的芳族组分可以为由至少一个羟基和由至少一个羧基取代的化合物或其盐。

本发明因此基于使适用作抗病毒剂的其他药物可得的目的，优选这些新型药物对病毒如单纯疱疹病毒应具有改善的作用。根据本发明，此目的通过可通过如下组分的反应得到的缩合物或其可生理耐受盐实现：

a1)至少一种芳族或杂芳族化合物，其中芳族或杂芳族化合物由至少一个羟基(-OH)和至少一个羧基(-COOH)取代，并且其中羟基和/或羧基可以以盐的形式存在，

a2)至少一种羰基化合物，

a3)任选至少一种磺化剂，

a4)任选至少一种脲衍生物，和

a5)任选至少一种其他芳族或杂芳族化合物，其中前提条件是如果组分a4)为三聚氰胺，则组分a1)不是水杨酸或磺基水杨酸。

可见本发明的优点在于本发明缩合物作为抗病毒剂，例如对抗单纯疱疹病毒和其他病毒具有显著改善的活性。改善的活性特别通过缩合物由至少一种由至少一个羟基和至少一个羧基取代的芳族或杂芳族化合物(组分a1)制备，其中羟基和/或羧基也可以部分或完全以盐形式存在这一事实实现。尤其是，显著改善的活性出现在使用没食子酸或没食子酸的盐时。本发明缩合物的改善活性与基于苯酚的常规合成鞣剂相比以及与例如含在绿茶中的基于没食子酸的植物鞣剂相比存在。

可见本发明混合物的其他优点在于在本发明基于甲醛的缩合物用作与其他合成、无甲醛鞣剂的混合物，特别是使用至少一种缩合物(C)或(D)的情况下，本发明混合物中含甲醛组分的含量可减少。取决于本发明缩合物的含量，这些混合物的活性至少等于，但通常优于现有技术合成鞣剂的情况。这违背为制备合成鞣剂中的广泛起始原料的甲醛同时由WorldHealth Organisation(WHO)归类为疑似致癌物这一背景。因此，如果可能的话，在合成中应避免甲醛，这是由于一定残余甲醛含量总是在得到的缩合物情况下释放。然而，由于例如一个苹果也含低浓度甲醛，因此低甲醛浓度在药物组合物中是可容许的。然而，甲醛含量通过本发明缩合物的这些实施方案降低。

本发明缩合物在下面更精细地描述。

缩合物可通过如下组分a1)与a2)和任选a3)-a5)反应而得到：

a1)至少一种芳族或杂芳族化合物，其中芳族或杂芳族化合物由至少一个羟基(-OH)和至少一个羧基(-COOH)取代，并且其中羟基和/或羧基可以以盐的形式存在

术语芳族化合物和杂芳族化合物每种情况下首先不考虑必须存在于每个芳族化合物或杂芳族化合物中的取代基(基团)羟基(-OH)和羧基(-COOH)或这些取代基的相应盐形式在以下定义。

芳族化合物应当理解意指具有至少一个苯环的化合物，其可被取代且也可包含大量缩合苯基体系，例如萘基体系、菲体系和蒽体系。任选在双环或多环体系的情况下，各个环可完全或部分饱和，条件是至少一个环为芳族的。优选的芳族化合物的实例为苯、萘和蒽。

在本发明中定义为杂芳族化合物的体系为优选单环或双环，任选还有多环且含至少一个优选选自氮、氧和硫的杂原子的芳族体系。杂芳族化合物的实例为：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-噁唑(＝噁唑)、1，2-噁唑(＝异噁唑)、噁二唑、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝异噻唑)、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吲唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噌啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、1，8-萘啶、其他萘啶、嘌呤或蝶啶。

条件是它们不是单环体系，在任何上述杂芳族体系的情况下，饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)或最大不饱和(非芳族)形式还另外包括第二个环，条件是相应形式为已知并且稳定的。在本发明中，术语杂芳族化合物因此还例如包含其中(在双环体系的情况下)两个环均为芳族的双环或多环和其中仅一个环为芳族的双环体系。

这种杂芳族化合物的实例为：3H-二氢吲哚、2(1H)-喹啉酮、4-氧代-1，4-二氢喹啉、2H-1-氧代异喹啉、1，2-二氢喹啉、3，4-二氢喹啉、1，2-二氢异喹啉、3，4-二氢异喹啉、羟吲哚(oxindolyl)、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、5，6-二氢喹啉、5，6-二氢异喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉。

除必须存在的取代基(至少一次)羟基和(至少一次)羧基外，含在组分a1)中的芳族化合物或杂芳族化合物可任选具有至少一个其他取代基。如果存在一个或多个其他取代基，则这些相互独立地选自：

C₁-C₁₀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基；特别优选C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，

C₂-C₁₀链烯基，特别是乙烯基、1-烯丙基、3-烯丙基、2-烯丙基、顺-或反-2-丁烯基、ω-丁烯基，

C₆-C₁₄芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基和9-菲基，优选苯基、1-萘基和2-萘基，特别优选苯基，

或苄基。

优选组分a1)含芳族化合物，优选苯。因此组分a1)特别是至少一种由至少一个羟基和至少一个羧基取代的苯，其中羟基和/或羧基可以以盐形式存在。

优选组分a1)选自没食子酸(三羟基苯甲酸)、水杨酸或其混合物，其中各个组分也可部分或完全以盐的形式，优选作为生理可耐受盐使用。优选组分a1)的生理可耐受盐为碱金属盐(特别是钠盐“没食子酸钠”或钾盐)，和碱土金属盐(例如镁盐)。其他优选的盐为铋盐，例如没食子酸铋(III)。组分a1)特别优选没食子酸。没食子酸可任选以其盐(没食子酸盐)的形式使用。

a2)至少一种羰基化合物

羰基化合物选自醛和酮，优选使用至少一种醛如甲醛、乙醛或丙醛，特别是使用甲醛。如果需要使用甲醛，优选使用以水溶液的甲醛。

a3)任选至少一种磺化剂

适合的磺化剂例如为硫酸，特别是浓硫酸，还有SO₃含量为1-30重量％的发烟硫酸，还有氯磺酸和酰胺基磺酸。优选浓硫酸和SO₃含量为1-15重量％的发烟硫酸。

a4)任选至少一种脲衍生物

原则上，适合的组分a4)为脲及其所有衍生物。优选每个氮原子上带有至少一个氢原子的脲衍生物。

特别优选至少一种脲衍生物选自通式(I)的化合物：

其中变量定义如下：

X¹、X²不同或优选相同且选自氢和-CH₂OH，

R¹、R²不同或优选相同且选自氢，C₁-C₁₀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基；特别优选C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，或

R¹和R²一起形成未取代或由2-5个羟基取代的C₂-C₁₀亚烷基单元，例如-(CH₂)₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-(CH₂)₃-、-CH₂-CH(C₂H₅)-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-(CH₂)₇-、-(CH₂)₈-、-(CH₂)₉-、-(CH-OH)₂-(顺或反)，优选C₂-C₄亚烷基；特别是-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-和-(CH-OH)₂-(顺或反)。

非常特别优选的脲衍生物为(未取代)脲、三聚氰胺或式I.1、I.2或I.3的环状脲衍生物：

a5)任选至少一种其他芳族化合物或杂芳族化合物

组分a5)包含不在组分a1)定义下的所有芳族化合物和杂芳族化合物。组分a5)因此包含未被至少一个羟基(-OH)和至少一个羧基(-COOH)取代的所有芳族化合物和杂芳族化合物(或这些化合物的盐形式)。术语“芳族化合物”和“杂芳族化合物”的定义相应于组分a1)的。组分a5)因此还包含未取代的芳族化合物如苯，具有至少一个羟基，但没有羧基的化合物如苯酚或间苯二酚，和具有至少一个羧基，但没有羟基的化合物如苯甲酸或苯二甲酸。

优选组分a5)为至少一种选自苯、萘、蒽、芳族醇、芳族醚和芳族砜的芳族化合物或杂芳族化合物，其中上述化合物可任选被取代。

优选的组分a5)的芳族化合物或杂芳族化合物的实例为：

苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、对甲基异丙基苯、联二苯、2-甲基联二苯、3-甲基联二苯、4-甲基联二苯、双甲苯基(4，4’-二甲基联二苯)、对联三苯、茚、芴、甲基茚(异构体混合物)、萘、1-甲基萘、2-甲基萘、1，8-二甲基萘、2，7-二甲基萘、菲、蒽、9-甲基蒽、9-苯基蒽。

可提到的芳族醇的实例为：苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、2-乙基苯酚、3-乙基苯酚、4-乙基苯酚、2，3-二甲基苯酚、2，4-二甲基苯酚、2，5-二甲基苯酚、2，6-二甲基苯酚、3，4-二甲基苯酚、3，5-二甲基苯酚、α-萘酚、β-萘酚、作为蒽酮互变异构体的9-羟基蒽、9-羟基菲、二苯基甲烷、苯基-(2-甲基苯基)甲烷、苯基对甲苯基甲烷、苯基间甲苯基甲烷。

可提到的芳族醚的实例为：二苯基醚、二邻甲苯基醚、二间甲苯基醚和二对甲苯基醚。

可提到的芳族砜的实例为二苯基砜和二羟基二苯基砜，特别是4，4’-二羟基二苯基砜。

组分a5)特别优选苯酚。

在本发明一个实施方案中，至少两种芳族化合物的混合物用作组分a5)，例如萘与苯酚、萘与甲酚(异构体混合物)、萘与二苯基醚、萘与二甲苯基醚或苯酚与二甲苯基醚的混合物。

在优选实施方案中，本发明缩合物可通过如下组分的反应得到：

a1)没食子酸或没食子酸盐，

a2)至少一种选自甲醛、乙醛和丙醛的醛，

a3)任选浓硫酸，

a4)任选至少一种选自脲、三聚氰胺、

或

的脲衍生物，

a5)任选苯酚。

本发明缩合物的制备方法为本领域技术人员已知的，例如它们描述于EP-A 37 250，DE-A 1 113 457，Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry，第A15卷，(第5版)Weinhein 1990，第259-282页或DE-A 848823中。

这里，各个组分a1)和a2)和任选a3)-a5)可在一个或多个阶段中反应。例如可首先：

a1)使至少一种由-COOH和-OH取代的芳族化合物或杂芳族化合物

a2)与任选至少一种磺化剂反应，然后不预先分离而使产物在相同容器中与

a3)至少一种羰基化合物，

a4)任选至少一种脲衍生物和

a5)任选至少一种其他芳族化合物或杂芳族化合物反应。

或者，组分a1)和a5)的加入顺序可交换或a1)和a5)以混合物形式至少一次加入。

在其他实施方案中也可通过如下进行：

a1)使至少一种由-COOH和-OH取代的芳族化合物或杂芳族化合物

a3)与至少一种磺化剂反应，分离产物，然后使产物与如下组分的反应产物反应：

a2)至少一种羰基化合物，

a4)至少一种脲衍生物与

a5)至少一种其他芳族化合物或杂芳族化合物。

在本发明一个实施方案中，可使组分a1)与a2)和任选a3)、a4)和a5)每种情况下一次性反应。

在本发明其他实施方案中，使至少一种组分a1)-a5)以至少两部分反应。优选这些为组分a1)、a2)和/或a5)，特别是组分a2)。这意指在其他组分反应以后将第二份—以与第一份最大等摩尔量—加入反应容器中并且进行“再缩合”。

在本发明具体实施方案中，使大量组分a1)和a2)和任选a3)、a4)和a5)以大量份反应。

在本发明一个实施方案中，可在反应期间：

a6)加入一种或多种其他组分，例如NaHSO₃、Na₂S₂O₅、KHSO₃、K₂S₂O₅、碱金属氢氧化物水溶液，特别是氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液和含水氨。此外，络合剂也适用作组分a6)，例如基于亚乙基二胺四乙酸的络合剂。这种络合剂的实例为包含亚乙基二胺四乙酸酯(EDTA)的商业产品Trilon B(BASF AG，Ludwigshafen，德国)。这些络合物对于温度变化(优选达至少100℃)和pH变化稳定。络合剂促进具有离子的水溶性络合物的形成。组分a6)特别用于调整pH和控制最终产物的溶解度。

如果组分a6)含在本发明缩合物中，则a1)与a6)的比为10-99重量％：1-90重量％，特别是30-80重量％：20-70重量％。

在本发明一个实施方案中，组分a1)-a6)以如下比选择：

a1)总共为10-70重量％(重量百分数)，优选总共为20-60重量％，特别优选总共为35-50重量％，

a2)总共为5-40重量％，优选总共为10-30重量％，特别优选总共为15-25重量％，

a3)任选总共为5-50重量％，优选总共为10-40重量％，特别优选总共为20-30重量％，其中磺化剂总是作为SO₃计算，

a4)任选总共为0-30重量％，优选总共为10-25重量％，特别优选总共为15-25重量％，

a5)任选总共为10-70重量％，优选总共为20-60重量％，特别优选总共为35-50重量％，

其中每种情况下重量％基于所有组分a1)和a2)、任选a1)-a5)之和，

a6)总共为0-30重量％，优选总共至25重量％，特别优选总共至20重量％，

其中a6)的重量％资料基于组分a1)和a2)、任选a1)-a5)之和。

例如可在40-200℃，优选50-110℃下反应。通常这里反应温度适用a1)和a2)。如果需要，例如使芳族醇反应的话，优选在50-110℃下反应。当然也可在反应期间调整特定温度范围。因此可例如首先在90-100℃下起动反应，一段时间，例如2-10小时以后将它冷却至40-75℃，并且经例如1-10小时期间完成反应。

反应例如在大气压力下进行，但如果需要的话也可在更高的压力下，例如1.1-10巴下进行。

通过上述反应，得到通常包含大量酸，特别例如硫酸或—在使用氯磺酸的情况下—HCl的反应溶液。此外，反应溶液可包含大量碱金属硫酸盐和/或碱金属氯化物。

在上述反应以后，pH为3-10，优选3.5-9可例如使用碱金属氢氧化物水溶液或含水氨调整。

通过将水加入可通过上述反应得到的反应溶液中，可通过用水稀释将水含量设定为70-95重量％，优选75-90重量％。

由于必须存在于组分a1)中的羧基和羟基和可能存在于各个组分中的其他酸性或碱性基团，本发明还包含本发明缩合物的相应生理或毒物学可耐受盐。任选，在它们的制备以后，本发明缩合物可转化成生理可耐受盐。

由于它们更高的水溶性，与起始或基础化合物相比，生理可耐受盐特别适于医药应用。这些盐必须具有生理可耐受阴离子或阳离子。适合的本发明化合物生理可耐受酸加成盐为无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和有机酸如乙酸、茶碱乙酸、亚甲基-双-b-氧基萘甲酸、苯-磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙烷磺酸、水杨酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲烷磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。适合的药物可耐受碱性盐为铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。

不具有药物可耐受阴离子的盐还作为制备或提纯药物可耐受盐和/或用于非治疗，例如体外应用中的有用中间产物包含在本发明范围上下文中。

本发明缩合物的相应盐可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中反应，或通过与其他盐阴离子或阳离子交换而得到。

此外，本发明另外包括缩合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物、包含生理可接受和可分裂基团的活性代谢物和衍生物，例如酯或酰胺。

这里术语“生理功能衍生物”指本发明缩合物的任何生理可耐受衍生物，例如一旦给药于哺乳动物如人类，能(直接或间接)形成本发明缩合物或其活性代谢物的酯。这些的实例为可通过乙酸酐与存在的苯酚基团之一反应而得到的乙酰基苯氧基衍生物。

生理功能衍生物还包括本发明缩合物的药物前体。这种药物前体可体内代谢以得到本发明缩合物。这些药物前体本身可以为活性或非活性的并且同样为本发明的主题。

本发明缩合物还可以以各种多晶型形式，例如作为无定形和结晶多晶型形式存在。本发明缩合物的所有多晶型形式包括在本发明范围内并且为本发明的其他方面。

在本发明其他实施方案中，在本发明缩合物的制备中，在组分a1)与a2)和任选a3)-a5)反应以后，可进行分子大小相关的分离方法，优选保持本发明缩合物的各个部分，例如低分子量、中间分子量和高分子量部分的超滤。类似地，这也应用于下述缩合物(B)。高分子量部分的M_w值例如为≥9000g/摩尔(M_w＝重均分子量)，优选M_w值为10000-100000g/摩尔。低分子量部分的M_w值优选300-3000g/摩尔。优选在高分子量部分中M_w/M_n为<10，特别是M_w/M_n为<5(M_n＝数均分子量)。

关于分子大小相关的分离方法，例如如下适合：制备凝胶渗透色谱法和膜分离方法如微滤、纳米过滤以及特别是超滤。微滤和超滤组合也适合。微滤和超滤和因此需要的膜本身为已知的并且例如描述于Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，第6版，第21卷，Wiley-VCHWeinheim，第243-321页中。纳米过滤和因此相关的膜同样本身已知并且描述于R.Rautenbach，“Membranverfahren”[Membrane Processes]，Springer Verlag Berlin Heidelberg 1997中。

超滤本身已知并且通常作为错流超滤(crossflow ultrafiltration)操作。适合的膜为例如由有机材料如多砜或聚偏二氟乙烯或优选由无机材料如TiO₂、ZrO₂或Al₂O₃制备的市售膜。常规形式为毛细管状、管状和扁平膜，后者以膜垫或螺旋形盘绕模形式。

例如在膜分离方法中，特别是在超滤期间，使用1-200巴，优选1.2-100巴的膜间压差，即进料与渗透物之间的压力差。

在一个实施方案中，在膜分离过程以后处理的反应溶液的温度为20-70℃，优选25-35℃。

在本发明一个实施方案中，设定截留分子量为1000道尔顿，优选2000道尔顿，特别优选5000道尔顿，非常特别优选7500道尔顿，甚至更优选15000道尔顿的至少一种膜。截留分子量还指定为分离界限。

在本发明一个实施方案中，进行超滤使得渗透物与保留物的特定质量比在超滤结束时设定。由于连续再加入水，保留物的量在超滤中通常保持恒定，在过滤时间过程中，渗透物的量提高。常规值为0.5:1-10:1，优选0.8:1-5:1，特别优选1.0:1-3:1。

通常得到视觉上基本透明的缩合物水溶液。

可例如通过将水蒸发或通过喷雾干燥将缩合物从上述溶液中分离。

在本发明一个实施方案中，缩合物的无机盐如碱金属硫酸盐和碱金属氯化物的盐含量基于缩合物的干重为10ppm至小于5重量％，优选小于2重量％，特别优选小于1重量％，非常特别优选小于0.5重量％。盐含量可例如通过离子色谱法(IC)，例如如

 Lexikon Chemie，第10版，Georg Thieme Verlag Stuttgart·New York，第2卷，关键词：lonenchromatographie(离子色谱法)测定。

在本发明一个实施方案中，缩合物的残余单体含量基于缩合物的干重为10ppm至小于5重量％，优选小于2重量％。残余单体在本发明上下文中指定为可在缩合物中找到的未反应的反应物a)、c)和d)。残余单体含量可例如通过凝胶渗透色谱法(GPC)或优选通过离子色谱法(IC)或高压液相色谱法(HPLC)测定。

在本发明一个实施方案中，本发明缩合物的游离羰基化合物a2)，包括作为水合物存在的羰基化合物a2)的含量基于本发明缩合物的干重为1ppm至小于0.5重量％，优选0.1重量％或更少。在此实施方案中，游离羰基化合物a2)的量当然涉及已用于a1)与a2)和任选a3)-a5)反应的羰基化合物a2)。如果已使用大量羰基化合物a2)，则游离羰基化合物a2)含量涉及已用于a1)与a2)和任选a3)-a5)反应的所有羰基化合物a2)之和。游离羰基化合物a2)含量的测定可根据本身已知的方法进行。如果羰基化合物a2)在室温下为固体或液体，则游离羰基化合物a2)含量可例如通过气相色谱法或HPLC测定。如果羰基化合物a2)为甲醛，则它可例如光测测定。特别优选的测定游离甲醛的方法为与乙酰基丙酮和乙酸铵反应以得到双乙酰基二氢卢剔啶并在412nm的波长下光测测量双乙酰基二氢卢剔啶。

在本发明一个实施方案中，上述缩合物作为与至少一种(其他)鞣剂，特别是合成或植物鞣剂的混合物使用。在一个实施方案中，其他鞣剂的M_w值为≤3000g/摩尔；优选M_w值为300-3000g/摩尔。

其他鞣剂可以为无机鞣剂、植物鞣剂或合成鞣剂(就此见上述根据

 Chemie Lexikon，第9版(1995)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，关键词“Gerbstoffe”[tanning agents]，第1541-1542的定义)。优选所用的其他鞣剂为植物或合成鞣剂；这里特别优选合成鞣剂。在一个实施方案中，优选不包含甲醛作为起始原料的那些鞣剂。

可将其他鞣剂以任何所需浓度加入本发明缩合物中。优选本发明缩合物以基于鞣剂之和至少50重量％存在于这种混合物中。

植物鞣剂的实例为单宁如儿茶酚或没食子酸衍生物如没食子酸酯。基于没食子酸衍生物(如没食子酸酯)的植物鞣剂不同于本发明缩合物之处特别在于最后提到的在它们的化学结构中具有(多个)-CR¹R²桥(交键)，这衍生于所用的羰基化合物a2)并且不存在于植物鞣剂中。如果例如甲醛用作组分a2)，则缩合物具有-CH₂桥。植物鞣剂(没食子酸酯)通常为低聚体系，而本发明缩合物优选聚合物。在一个实施方案中，缩合物的分子量Mw为≥800g/摩尔，优选≥2500g/摩尔，特别10000-50000g/摩尔。

优选的植物鞣剂为来自儿茶酚、表儿茶酚或表没食子儿茶酚(epigallocatechols)和它们的没食子酸酯的单宁。

单宁原则上应当理解意指天然存在的多酚，例如如T.Okuda，Phytochemistry，第66卷(2005)，第2012-2031页或

 Chemicalencyclopedia，第9版(1995)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，关键词“Tannine”[单宁]，第4452-4453页中提到。优选的单宁为鞣花单宁和去氢鞣花单宁，特别是老鹳草素(geraniin)、脱氢老鹳草素、芙芦草宁(furosinin)、ascorgeraniin、牻牛儿酸(geraniinic acid)、野桐精酸(mallotusinic acid)、黄棓酰单宁、camelliatannin A、木麻黄鞣质(casuariin)、大戟素E、camelliatannin F、仙鹤草素、trapanin B、月见草鞣质(oenothein)A、月见草鞣质B或水杨梅丁素(gemin)D、木素和木素磺酸盐。此外优选儿茶酚、表儿茶酚和表没食子儿茶酚。

适合的儿茶酚或其衍生物的实例特别包括黄烷-3-醇、黄烷-3，4-二醇(无色花色素)和黄烷酮、黄酮、查耳酮或dihydrocychalcone、表儿茶酚和表没食子儿茶酚。

适合的植物没食子酸衍生物的实例例如在H.Sakagami等，AnticancerResearch 17(1997)，第377-380中提到。优选这些为三-O-甲基没食子酸甲基酯、三-O-甲基没食子酸、三-O-乙酰基没食子酸甲基酯、没食子酸甲基酯、没食子酸乙基酯、没食子酸正丙基酯、没食子酸异戊基酯、没食子酸月桂基酯、没食子酸硬脂基酯、表没食子儿茶精没食子酸酯(epigallocatechol gallate)和没食子酸。

例如，绿茶提取物也可用作植物鞣剂，栗子或含羞草提取物也同样。

合成鞣剂本身和它们的制备方法为本领域技术人员已知的。适合的优选M_w值为≤3000g/摩尔的合成鞣剂例如公开于EP-A 0 301 406或DE-A 102005 050 193.1中。如何通过控制合成参数可将摩尔质量控制在特定范围内的方法为本领域技术人员已知。

优选本发明混合物包含至少一种下列缩合物(B)-(D)作为合成鞣剂。

缩合物(B)

可通过如下组分的反应得到的缩合物(B)：

b1)至少一种芳族化合物或杂芳族化合物，

b2)至少一种羰基化合物，

b3)任选至少一种磺化剂和

b4)任选至少一种脲衍生物。

组分b1)-b4)，包括优选定义相应于本发明缩合物的组分a2)-a5)，组分b1)相应于组分a5)。此外不像组分a5)，除苯酚外，二羟基二苯基砜，特别是4，4’-二羟基二苯基砜也是特别优选的组分b1)。

在本发明一个实施方案中，缩合物(B)的M_w值为≤3000g/摩尔。制备具有低M_w值(M_w值≤3000g/摩尔)的缩合物(B)的方法为本领域技术人员已知的。这种类型的缩合物可特别通过影响参数如反应时间、温度(相当更低)、单体的选择(影响反应性，特别是使用二羟基二苯基砜)或pH(弱酸性)而选择性制备。作为选择，缩合物(B)也可通过—如就本发明缩合物所述—在适当缩合物的合成以后，进行分子大小相关的分离方法，优选超滤而制备，其中缩合物(B)从所有其他组分中分离。具有所需M_w值的缩合物(B)尤其可通过具有1000-2500D的适当截留分子量的膜被分离出并分离。

缩合物(C)

缩合物(C)可通过如下组分的反应得到：

c1)三聚氰胺和/或脲，

c2)乙二醛、乙醛酸或其碱金属盐，

c3)任选至少一种具有至少一个酚属羟基的芳族化合物和

c4)任选至少一种具有反应性含氮基团的可缩合化合物。

缩合物(C)本身和它们的制备方法为本领域技术人员已知的。这些例如描述于EP-A 0 301 406中并且额外包括在本发明中作为参考。

适合的组分c3)例如为苯酚磺酸、磺基水杨酸、水杨酸和8-羟基喹啉或4，4’-二羟基二苯基砜。适合的组分c4)为羧酸酰胺、磺酸酰胺、酰亚胺、脲、氨基和亚氨基酸以及二烷基胺和二链烷醇胺。这些的实例为乙酰胺、苯甲酰胺、甲酰胺、酰胺基磺酸、琥珀酰亚胺、甘氨酸、亚氨基二乙酸、苯基甘氨酸、脲、双氰胺、二乙醇胺或二乙胺。这里，酸性化合物可以以它们的碱金属盐的形式缩合。特别优选的组分c4)为乙酰胺或酰胺基磺酸。

优选的缩合物(C)可通过如下组分的反应得到：

c1)三聚氰胺和/或脲，

c2)乙二醛和/或乙醛酸，和

c4)任选酰胺基磺酸。

缩合物(D)

缩合物(D)可通过如下组分的反应得到：

d1)至少一种环状有机碳酸酯与，

d2)至少一种每分子具有至少两个选自磺酸基团、羟基、伯氨基或仲氨基或巯基的亲核基团的化合物。

缩合物(D)本身和它们的制备方法为本领域技术人员已知的；它们例如公开于德国申请DE 10 2005 050 193.1中并且额外包括在本发明中作为参考。

环状有机碳酸酯(组分d1)在本发明上下文中应当理解意指具有至少一个环状基团的有机碳酸酯。

优选，环状有机碳酸酯为其中碳酸酯基团为环体系构成部分的那些有机碳酸酯。

在本发明一个实施方案中，环状有机碳酸酯(d1)选自通式(II)的化合物：

其中变量定义如下：

R¹选自支化或优选线性的C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，非常优选甲基和乙基，以及非常特别优选氢，

R²任选不同或优选相同，并且相互独立地选自氢和支化或优选线性的C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，非常优选甲基和乙基，非常特别优选每种情况下相同并且为氢，

a为1-3的整数，优选2，特别优选1。

特别优选的环状有机碳酸酯d1)为碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯。同样特别优选碳酸亚丙酯(R¹＝甲基，R²＝氢，a＝1)与碳酸亚乙酯(R¹＝R²＝氢，a＝1)的混合物，特别是在室温下为液体的碳酸亚丙酯与碳酸亚乙酯的混合物。

组分d2)应当理解意指具有两个能亲核反应的基团，例如磺酸基团、羟基、巯基或伯氨基或仲氨基的那些化合物。

适合的化合物d2)的实例可具有：

每分子至少两个亲核羟基，

每分子至少两个亲核巯基，

每分子至少两个亲核伯氨基或仲氨基，例如每分子两个或三个亲核伯氨基或仲氨基，

每分子至少一个亲核羟基或巯基和至少一个亲核伯氨基或仲氨基，或

每分子至少一个亲核羟基和至少一个亲核巯基，

每分子至少一个亲核羟基或伯氨基或仲氨基和一个磺酸基团。

在本发明含义内，硫酸不是化合物d2)。

亲核羟基的实例为伯醇和仲醇的OH基团，特别是酚属OH基团。

亲核巯基的实例为脂族或芳族SH基团。

亲核氨基的实例为脂族或芳族-NHR³基团，其中R³选自氢，如上定义的C₁-C₄烷基，和CN，或例如酰胺基磺酸的NH₂基团。

为缩醛胺基团、半缩醛胺基团或酮或醛的水合物基团的构成部分的OH基团和NH基团不是本发明含义内的亲核羟基或氨基。为羧酸基团或羧酸酰胺基团的构成部分的OH基团和NH基团不是本发明含义内的亲核羟基或氨基。

优选的化合物d2)的实例为：

i)未取代或由C₁-C₄烷基单-或二-N，N’-取代的脲，缩二脲，特别是未取代的脲，

ii)每分子具有至少两个NH₂基团的杂环化合物，例如腺嘌呤，以及特别是三聚氰胺，

iii)苯并胍胺、双氰胺、胍，

iv)通式(III)的化合物：

其中A为二价基团，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CO-、-SO2-，优选4，4’-二羟基二苯基、2，4’-二羟基二苯基砜，特别优选4，4’-二羟基二苯基砜、例如重量比为8:1-8:1.5的4，4’-二羟基二苯基砜与2，4’-二羟基二苯基砜的混合物，和双酚A。

其他优选的化合物d2)的实例为4-羟基苯基磺酸和酰胺基磺酸。

特别优选的化合物d2)选自三聚氰胺、缩二脲、双氰胺、酰胺基磺酸和4，4’-二羟基二苯基砜。

在本发明一个实施方案中，使用混合物，其中至少一种本发明缩合物和/或至少一种M_w值为≤3000g/摩尔的合成鞣剂使用至少一种包含至少一个羟基或由这种类型的基团取代的化合物制备。优选这通过如下组分实现：

包含至少一种由至少一个羟基取代的化合物的组分a5)，和/或

包含至少一种由至少一个羟基取代的化合物的组分b1)，和/或

存在的组分c3)和/或

包含至少一种具有至少一个羟基作为亲核基团的化合物的组分d2)。

在本发明其他优选实施方案中，使用其中其他鞣剂为无甲醛，优选合成无甲醛鞣剂的混合物。优选这通过在混合物中使用缩合物(C)或缩合物(D)实现。

此外，本发明涉及任选在上述混合物之一上下文中的本发明缩合物作为药物或药剂的用途。

本发明缩合物特别适用作抗病毒剂，即用作对抗病毒的药物，也称作阻止病毒生长或杀病毒剂。优选它们适用作对抗人类乳头状瘤病毒，尤其是16、18、6和11类型，内源性反转录病毒，特别是HERV类型(人类内源性反转录病毒)，疱疹病毒，特别是HSV-1，HCMV病毒(人类巨细胞病毒)或HIV病毒的抗病毒剂。

此外，本发明缩合物优选适用作对抗冠状病毒(例如SARS(急性重症呼吸综合症)-相关冠状病毒)、黄病毒(例如西尼罗病毒(West Nilevirus)(WNV))、囊膜病毒(例如基孔肯雅病毒(chikungunya virus))或副粘病毒(例如麻疹、呼吸道合胞病毒(RSV))。

优选本发明缩合物适用于(生产药物)预防和/或治疗生殖器疣，子宫颈癌，过敏性或非过敏性湿疹，特别是神经性皮炎(内源性湿疹)、尿疹，瘙痒症，炎症性疾病，自身免疫性疾病，特别是关节炎，风湿病，黑色素瘤癌症，皮肤炎症，疱疹，特别是唇疱疹和单纯疱疹、水痘、带状疱疹，流行性感冒或艾滋病。

在本发明一个实施方案中，药物为局部治疗过敏性或非过敏性湿疹、尿疹或瘙痒症的药物。优选在此实施方案中治疗神经性皮炎(内源性湿疹)。

在本发明一个具体实施方案中，药物为治疗皮肤炎症性疾病的药物，其中由于酶活性，例如人类白细胞弹性蛋白酶的，在表皮中发生小疱、脓疱和“海绵状结构”的形成。药物优选外部施用。

在本发明优选实施方案中，药物为对抗病毒，优选反转录病毒，例如RNA病毒(核糖核酸病毒)和DNA病毒(脱氧核糖核酸病毒)以及特别是疱疹病毒，例如产生单纯疱疹的病毒(HS病毒)，或甚至产生水痘和流行性感冒的病毒的药物。另外注意本发明活性化合物可用于既对抗亲水性病毒又可有效对抗亲脂/疏水性病毒。

在本发明其他实施方案中，药物为对抗HIV病毒(人类免疫缺陷性病毒)的药物。就它导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)这一事实而言，HIV病毒为已知的。

在本发明其他优选实施方案中，药物为对抗人类乳头状瘤病毒和内源性反转录病毒(HERV类型)的药物。人类乳头状瘤病毒特别是类型16、18、6和11。在这一方面，本发明缩合物特别适于生殖器疣和子宫颈癌的外部药物治疗。就治疗HERV病毒(特别是HERV-K)而言，本发明缩合物适于治疗自身免疫性疾病(关节炎)，以及预防性对抗黑色素瘤癌症。

在前述解释中，术语治疗还包含预防、治疗或治愈上述疾病。

本发明缩合物可给药于动物和人类，优选哺乳动物和人类，特别优选人类。这里，本发明缩合物可本身作为药物、以相互的混合物或与其他药物的混合物或以药物组合物的形式给药。因此，本发明缩合物在生产一种或多种用于预防和/或治疗上述疾病的药物中或作为抗病毒剂的用途，包含有效量至少一种本发明缩合物的药物组合物和这些药物组合物在预防和/或治疗上述疾病中的用途同样为本发明主题。

本发明药物组合物包含有效量至少一种本发明缩合物和生理可耐受赋形剂。这里，药物组合物可以以不同的给药形式，特别是以丸剂、片剂、锭剂、颗粒、胶囊、硬或软明胶胶囊、水溶液、醇溶液、油溶液、糖浆、乳液、悬浮液、栓剂、软锭剂、注射用溶液或浸剂、软膏、酊剂、霜、洗剂(lotion)、化妆粉、喷雾剂的形式，透皮治疗系统、鼻喷雾剂、气溶胶、气溶胶混合物、微胶囊、植入物、棒、药膏(patch)或凝胶的形式存在。同样本发明药物组合物也可以为健康护理产品如防晒霜、鼻喷雾剂、漱口水、牙膏、膏药、(湿)擦、清洁洗剂或洗发剂的成分。

取决于所用给药形式，本发明缩合物用本身为本领域技术人员已知的生理可耐受赋形剂处理以得到本发明药物组合物。在与组合物的其他组分相容且不危害病人健康(生理可耐受)的意义上，赋形剂当然必须可耐受。赋形剂可以为固体或液体或二者，优选用各个剂量，例如作为片剂的化合物配制，其可含0.05-95重量％活性化合物(本发明缩合物)。同样可存在其他药物活性物质。本发明药物组合物可根据一种已知制药方法生产，其基本上由将组分与药物可耐受赋形剂和/或其他赋形剂如填料、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂等混合组成。

本发明上下文中优选的药物组合物在以下提到。

在本发明一个实施方案中，本发明软膏、霜、脂肪霜、凝胶、洗剂或粉末每种情况下可含基于相应软膏、霜、脂肪霜、洗剂或相应凝胶或粉末0.1-5重量％，优选0.2-3重量％本发明缩合物。

在本发明一个实施方案中，本发明粉末或浓缩物可含基于相应粉末或浓缩物1-75重量％，优选10-65重量％本发明缩合物。

本发明霜通常为水包油乳液，本发明软膏通常为油包水乳液。除优选提纯的水外，本发明软膏和霜包含一种或多种油组分和优选一种或多种表面活性物质，例如一种或多种乳化剂或保护胶体。此外，本发明软膏和脂肪霜—如同本发明缩合物的其他给药形式一样—包含防腐剂，例如山梨酸。

适合的油组分为天然和合成蜡，天然和合成油，例如胡桃油、鱼油、橄榄油和聚合物如聚丙烯酸、聚二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷。

适合的表面活性物质例如为通式(IV)的化合物：

CH₃-(CH₂)_n-X-R³            (IV)

其中变量定义如下：

n为0-20的整数，优选2-16的偶数，和

X为带有至少一个不同于碳和氢的原子，优选氮，特别优选氧的二价基团，

特别是-O-和-COO-，

R³选自：

氢，

C₁-C₁₀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基；特别优选C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，

-(CH₂-CH₂-O)_m-H，其中m为1至100，优选至25的整数，

CH₃-(CH₂)_n-X-(O-CH₂-CH₂)_m-，其中X和n每种情况下可不同或优选相同。

此外，本发明软膏和霜—同本发明缩合物其他给药形式一样—可包含有机溶剂如丙二醇和甘油。

优选的表面活性物质的实例例如为十四酸异丙基酯、鲸蜡醇、棕榈酸、硬脂酸、聚氧乙烯2-硬脂基醚、平均具有10个氧化乙烯单元的α-正十二烷基-ω-羟基聚氧乙烯、2-苯氧基乙醇、聚氧乙烯21-硬脂基醚。

本发明脂肪霜通常为油包水乳液并且除优选提纯的水外包含一种或多种油组分和优选一种或多种表面活性物质，例如一种或多种乳化剂或保护胶体。

除上述油组分外，适合的油组分为天然和合成脂肪，例如单-或多烯属不饱和脂肪酸甘油酯。

此外，本发明脂肪霜可包含一种或多种如下物质：4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇水溶液、三[正十二烷基聚(氧乙烯)-4]磷酸酯、鲸蜡基硬脂基醇、月桂酸己酯、维生素F甘油酯、聚二甲基硅氧烷350、乳酸钙五水合物。

本发明凝胶可例如包含聚丙烯酸、氢氧化钠和丁基羟基茴香醚，例如4-甲氧基-2-叔丁基苯酚、4-甲氧基-3-叔丁基苯酚和两种上述化合物的混合物。

本发明洗剂例如可包含至少一种以下提到的物质：甘油、氧化锌、滑石、卵磷脂、高度分散的硅石、异丙醇、4-羟基苯甲酸甲酯、鹿角菜胶、钠盐和通式(V)的磷酸酯：

其中R⁴、R⁵和R⁶可以相同或不同并且选自正C₁₀-C₂₀烷基，特别是正C₁₆-C₁₈烷基和H-(O-CH₂-CH₂)_m，其中m定义如上。

本发明化妆粉末可例如包含：乳酸钙五水合物、滑石、玉米淀粉、2-正辛基-1-十二醇、硅石。

用于制备工作溶液的本发明粉末可例如包含乳酸钙5H₂O和硫酸钠(作为载体材料)。

用于制备工作溶液的本发明浓缩物可例如包含：十二烷基聚(氧乙烯)2-硫酸氢盐的钠盐、硫酸钠作为载体材料。

除研究本发明软膏、霜、脂肪霜、凝胶、洗剂、化妆粉末、粉末或浓缩物的效力外，任选作为储液可研究本发明缩合物的效力。适合的研究方法为研究对所选择酶，例如人类白细胞弹性蛋白酶或蛋白酶纤溶酶的抑制。此外，可研究怎样程度地抑制所述病毒复制。这种研究方法在下文中甚至更精确地描述(药物研究)。

本发明其他主题为本发明缩合物在消毒中、作为消毒剂或消毒剂成分的用途。本发明缩合物特别用于医院领域，特别是医院加护病房，卫生间，盥洗室，家庭，食品生产或动物，特别是鸟、猪或牛的厩舍或笼中。

本发明缩合物在其用作消毒剂中的特点在于它们对真菌、细菌和病毒具有令人惊讶的良好宽谱作用，以及与现有技术用作消毒剂的常规组合物或混合物相比更低的毒性。此外，它们既不挥发也不刺激粘膜并且它们可易于作为液体或作为选择地作为可撒播粉末制备。本发明缩合物特别适用于动物的厩舍或笼，优选禾杆。

本发明其他主题因此还为包含至少一种通过如下组分的反应可得到的本发明缩合物或其生理可耐受盐的消毒剂：

a1)至少一种芳族或杂芳族化合物，其中芳族或杂芳族化合物由至少一个羟基(-OH)和至少一个羧基(-COOH)取代，并且其中羟基和/或羧基可以以盐的形式存在，

a2)至少一种羰基化合物，

a3)任选至少一种磺化剂，

a4)任选至少一种脲衍生物，和

a5)任选至少一种其他芳族或杂芳族化合物，

其中前提条件是如果组分a4)为三聚氰胺，则组分a1)不是水杨酸或磺基水杨酸。

因此，本发明消毒剂不意欲作为药物给药，但它们适于例如上述物品的消毒。在本发明消毒剂中，以常规浓度含至少一种本发明缩合物。含在本发明消毒剂中的其他组分为本领域技术人员已知的。这种类型的组分可取决于施用面积改变；同样适用于本发明缩合物浓度。

本发明其他主题是本发明缩合物作为鞣剂或作为鞣制助剂的用途。优选本发明缩合物适于皮革和/或生皮的鞣制。鞣制方法(鞣制方法)本身为本领域技术人员已知的，例如EP-A 0 301 406。

本发明将通过如下实施例说明。

实施例

总说明

如果不另外明确说明，ppm总是指重量份。

分子量测定使用凝胶渗透色谱法(GPC)进行：

固定相：用乙二醇二甲基丙烯酸酯交联的聚(2-羟基甲基丙烯酸酯)凝胶，可作为HEMA BIO由PSS，Mainz，德国市购。

洗脱液：30重量％四氢呋喃(THF)、10重量％丙烯腈、60重量％1摩尔NaNO₃溶液的混合物

内标：基于洗脱液0.001重量％二苯甲酮

流量：1.5ml/min

浓度：含内标的洗脱液中1重量％

检测器：254nmUV/Vis光谱

使用来自PSS的聚苯乙烯标定校准

M_n：以[g/摩尔]表示的数均分子量

M_w：以[g/摩尔]表示的重均分子量

对于游离甲醛的测定，使用Huber的流动注射设备，见Fresenius Z.Anal.Chem.1981，309，389。选择的柱为充满玻璃珠的恒温反应柱170×10mm，其在75℃下操作。检测器(流量检测器)设定在波长412nm。程序如下：

对于制备试剂溶液，将62.5g乙酸铵溶于500ml蒸馏水中，加入7.5ml浓乙酸和5.0ml乙酰基丙酮并将混合物用蒸馏水加至1000ml。

将0.1g待研究的缩合物称重放入10ml体积的烧瓶中，用蒸馏水加至10ml，得到相应的试样溶液。

每种情况下加入100μl试样溶液，与试剂溶液混合，将平均停留时间设定为1.5分钟，这相当于35ml/min的流量。

对于测定绝对值，将流动注射设备用具有已知含量的甲醛溶液校准。

1.缩合物的合成实施例

实施例1

反应物：

a)苯酚，

b)浓硫酸，

c)脲

d)甲醛

e)没食子酸

程序：

首先将47.1g苯酚引入搅拌设备中并用57.1g浓硫酸(96重量％)处理25分钟。这里注意温度不超过105℃。随后，将反应混合物在100-105℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用7.9g水稀释。计量加入64.6g脲水溶液(50重量％)，温度上升至95℃；随后将混合物冷却至75℃。经90分钟期间加入94.6g甲醛水溶液(30重量％)，注意温度不上升至75℃以上。随后，使用17.3g氢氧化钠水溶液(50重量％)将混合物部分中和，加入6.9g水。在50-55℃下加入56.5g没食子酸和0.6g基于亚乙基二胺四乙酸的络合剂。然后在在55-60℃下经15-20分钟过程中计量加入26.3g甲醛水溶液(30重量％)以前，将反应混合物在55℃下搅拌30分钟。加入74.4g氢氧化钠水溶液(50重量％)和46.2g水。将pH最终调整至7.0-7.4通过加入16.4g硫酸(50重量％)进行。蒸发掉挥发性部分以后，作为深丁香色的固体，得到465g缩合物1。

分析缩合物1得到如下值：

通过HPLC，苯酚：<0.1重量％；

通过HPLC，4-苯酚磺酸：9.8重量％；

游离甲醛：<20ppm；

M_n 1740g/摩尔，M_w 9140g/摩尔，通过GPC测定。

比较例2

首先将20.4g苯酚引入搅拌设备中并用24.7g浓硫酸(96重量％)处理25分钟。这里注意温度不超过105℃。随后，将反应混合物在100-105℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用3.4g水稀释。计量加入28.1g脲水溶液(50重量％)，温度上升至95℃；随后将混合物冷却至75℃。经90分钟期间加入41.0g甲醛水溶液(30重量％)，注意温度不上升至75℃以上。随后，使用7.5g氢氧化钠水溶液(50重量％)将混合物部分中和，并加入3g水。在50-55℃下加入13.6g苯酚和0.3g基于亚乙基二胺四乙酸的络合剂。然后在在55-60℃下经15-20分钟过程中计量加入11.4g甲醛水溶液(30重量％)以前，将反应混合物在55℃下搅拌30分钟。加入32.2g氢氧化钠水溶液(50重量％)和20g水。将pH最终调整至7.0-7.4通过加入8.2g硫酸(50重量％)进行。蒸发掉挥发性部分以后，作为无色固体，得到200g缩合物2。

分析缩合物2得到如下值：

通过HPLC，苯酚：<0.1重量％；

通过HPLC，4-苯酚磺酸：7.8重量％；

游离甲醛：<20ppm；

2.药物研究

测定抗病毒活性的方法

在研究中，测定缩合物对各种病毒是否具有抗病毒活性，以及为产生约50％的病毒复制的降低需要多少量的抗病毒物质。

病毒工作稀释液借助培养的病毒分离物的终点滴定法测定。在此滴定法中，测定病毒的量，其中来自病毒稀释液批量的50％被侵染或未被侵染(＝侵染剂量50％＝TCID₅₀/ml)。

增加到2倍的稀释液系列由待测试的物质制备。然后加入指定量的病毒。

将物质/病毒混合物加入单层适合细胞中。在取决于病毒的培育阶段以后，进行病毒相关的致细胞病变效应(CPE)的评估。为测定结果，随后通过对所用病毒的抗体染色。这里，与设定为100％的病毒对照相比进行CPE的百分数评估。一旦染色，就进行光测评估。通过使用计算机程序线性回归，计算引发患者分离物病毒复制50％降低的浓度(“IC₅₀”)。

降低细胞活力50％的缩合物的浓度称作“TC₅₀”(＝有毒浓度)。TC₅₀表示反应混合物的毒性效应。

TC₅₀/IC₅₀比(称作治疗指数“TI”)显示缩合物对给定病毒的比活性。

病毒的终点滴定

细胞悬浮液的制备和分配

1.通用

·约100ml细胞悬浮液可由具有汇合细胞菌苔的Vero细胞培养瓶(75cm²，约9×10⁶个细胞)制备。

·每微滴定板需要5ml细胞悬浮液

2.制备细胞悬浮液

·将细胞培养胰蛋白酶化、均化并转移至生长介质

3.细胞悬浮液的分配

·制备每孔50μl细胞悬浮液

·然后将板存储在培养器中直至进一步使用

病毒滴定

·制备1:10的稀释物系列

·每种情况下，以8重批料(the8-fold batch)将每孔50μl稀释物用滴管吸入用细胞悬浮液制备的板中

·取决于病毒，在培养器中将板培养几天

·在培养阶段以后，显微镜评估板的CPE

测定抗病毒活性的测试制剂

·每个待研究的病毒，必须制备含适当细胞的96孔板

·板的标记

-第1排CC(细胞对照)

-第2排VC(病毒对照)

-第3-10排物质浓度

-边缘上病毒和日期

测试程序

使用待测试物质制备1:2稀释物系列

·在第1排板中将100μl介质加入细胞中(没有物质和病毒稀释物)

·在第2排中，用滴管吸取50μl介质(没有物质稀释物)

·将第3-10排的物质稀释物以8重批料分配在板上快速用滴管吸入板中，否则细胞将干透

·制备通常对于MOI0.01足够量的病毒悬浮液

·从第2排中用滴管吸取50μl病毒悬浮液

·在37℃下在CO₂培养器中培养板2天

测试评估

·在培养阶段结束后，显微镜评估板的CPE。这里病毒对照相当于100％。通过与病毒对照比较，细胞破坏的程度指定为所有物质稀释物的百分数。在病毒评估以后，可进行染色。

用病毒特异性抗体染色

在无菌安全室下，从微滴定板中吸取上清液

·使用丙酮/甲醇固定细胞

·吸取液体

·用封闭溶液(blocking solution)稀释病毒特异性抗体。每空穴使用50μl。通过滴定法测定每新批的抗体的最佳浓度。在37℃下培养1小时。

·用洗涤缓冲液洗涤3次

·将生物素化的抗IgG抗体在洗涤缓冲液中稀释，并且将每50μl用滴管吸入每空穴中。通过滴定法测定每新批的抗体的最佳浓度。

·在37℃下培养1小时。

·洗涤3次

·将抗生蛋白链菌素/过氧化物酶结合物在洗涤缓冲液中稀释并且每空穴使用50μl。通过滴定法测定每新批的结合物的最佳浓度。

·在37℃下培养30分钟

·洗涤3次

·将50μl基质溶液用滴管吸入每个空穴中

·当使用可溶基质时，将含50μl的第2排用滴管吸在单独的板上(基质空白值)

·在RT下培养10分钟

·在可溶基质的情况下加入100ml 1N硫酸以停止

·在450nm波长和630nm的参考波长下光测分析

·分析应在测试结束以后1小时内进行

结果的分析释放标准

·细胞对照必须显示汇合的，形态学不显著的细胞菌苔

·病毒对照设定为100％CPE

·在IC₅₀值的计算中，“r”必须不小于0.90

评估和记录

视觉评估

·在视觉评估的情况下，读出与病毒对照相比的CPE或染色的量并且作为％值记录

·这里，CC必须具有汇合的细胞菌苔

·原则上，评估所有孔

光测评估

·在光测评估的情况下，每种情况下由所有8重测量计算平均值

·将基质空白值的平均值从所有计算的平均值中减去

·VC的OD值相当于100％

·所用的物质稀释物的％值通过三条规则计算

计算IC ₅₀ 值

·由8个单独的对照或物质测定的值确定相应平均值

·从所有值中减去基质空白值

·在抗病毒测定中，VC值相当于100％

·计算与物质测定各个值的相应对照相关的％值

·在Windows的计算机程序Calcusyn(Biosoft)中使用测定的％值并计算IC₅₀。

质量对照

每批包含具有与测试病毒相比的已知抗病毒活性的物质。每批中包含细胞和病毒对照。

缩合物抗病毒活性的实施例

来自实施例1的缩合物

 

病毒	IC50(μg/ml)	TC50(μg/ml)	TI
				SARS相关的冠状病毒(SARS-CoV)	67	1633	24
单纯疱疹病毒1(HSV-1)	3.1	1848	596
				人类巨细胞病毒(HCMV)	0.73	1848	2532
呼吸道合胞病毒(RSV)	38	1633	43
				人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)	1.1	1359	1235

来自比较例2的缩合物

 

病毒	IC50(μg/ml)	TC50(μg/ml)	TI
				SARS相关的冠状病毒(SARS-CoV)	189	476	2.5
单纯疱疹病毒1(HSV-1)	10.41	99.2	9.5
				人类巨细胞病毒(HCMV)	1.59	99.2	62.39
呼吸道合胞病毒(RSV)	114	476	4.2
				人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)	10.8	405	37.7

实施例1和2的比较显示本发明缩合物对于多种病毒具有比现有技术已知的缩合物显著降低的IC₅₀值和显著更高的TC₅₀值以及因此显著改善的TI指数。本发明缩合物因此显示改善的药物效力。

Claims (15)

1.一种可通过如下组分的反应而得到的缩合物或其可生理耐受盐：

a1)至少一种芳族或杂芳族化合物，其中所述芳族或杂芳族化合物由至少一个羟基(-OH)和至少一个羧基(-COOH)取代，并且其中所述羟基和/或羧基可以以盐的形式存在，

a2)至少一种羰基化合物，

a3)任选至少一种磺化剂，

a4)任选至少一种脲衍生物，和

a5)任选至少一种其他芳族或杂芳族化合物，

其中前提条件是如果组分a4)为三聚氰胺，则组分a1)不是水杨酸或磺基水杨酸。

2.根据权利要求1的缩合物，其中组分a1)中的芳族化合物为苯。

3.根据权利要求1或2的缩合物，其中组分a1)为没食子酸和/或水杨酸或其盐。

4.根据权利要求1-3中任一项的缩合物，其可通过如下组分的反应得到：

a1)没食子酸或没食子酸的盐，

a2)至少一种选自甲醛、乙醛和丙醛的醛，

a3)任选浓硫酸，

a4)任选至少一种选自脲、三聚氰胺、

或

的脲衍生物，

a5)任选苯酚。

5.根据权利要求1-4中任一项的缩合物，其中所述缩合物作为与至少一种鞣剂，特别是合成或植物鞣剂的混合物存在。

6.根据权利要求1-5中任一项的缩合物，用作药物。

7.根据权利要求1-5中任一项的缩合物在生产用于预防和/或治疗生殖器疣，子宫颈癌，过敏性或非过敏性湿疹，特别是神经性皮炎(内源性湿疹)、尿疹，瘙痒症，炎症性疾病，自身免疫性疾病，特别是关节炎，风湿病、黑色素瘤癌症，皮肤炎症，疱疹，特别是唇疱疹或单纯疱疹、水痘或艾滋病的药物中的用途。

8.根据权利要求1-5中任一项的缩合物在生产为抗病毒剂，优选对抗人类乳头状瘤病毒，尤其是16、18、6和11类型，内源性反转录病毒，特别是HERV类型，疱疹病毒，HCMV病毒，HIV病毒，冠状病毒，黄病毒、囊膜病毒或副粘病毒的药物中的用途。

9.一种包含有效量的至少一种根据权利要求1-5中任一项的缩合物和可生理耐受赋形剂的药物组合物。

10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述药物组合物以丸剂、片剂、锭剂、颗粒、胶囊、硬或软明胶胶囊、水溶液、醇溶液、油溶液、糖浆、乳液、悬浮液、栓剂、软锭剂、注射用溶液或浸剂、软膏、酊剂、霜、洗剂、化妆粉、喷雾剂的形式，透皮治疗系统、鼻喷雾剂、气溶胶、气溶胶混合物、微胶囊、植入物、棒、药膏或凝胶的形式存在或其中所述药物组合物为健康护理产品如防晒霜、鼻喷雾剂、漱口水、牙膏、膏药、(湿)擦、清洁洗剂或洗发剂的成分。

11.根据权利要求1-5任一项的缩合物在消毒中作为消毒剂或消毒剂成分的用途。

12.根据权利要求11在医院领域，特别是医院加护病房，卫生间，盥洗室，家庭，食品生产或动物，特别是鸟、猪或牛的厩舍或笼中的用途。

13.包含至少一种根据权利要求1-5中任一项的缩合物的消毒剂。

14.一种制备根据权利要求1-5中任一项的缩合物的方法，其中各个组分a1)和a2)和任选a3)-a5)在一个或多个阶段中相互反应。

15.根据权利要求1-5中任一项的缩合物作为鞣剂的用途。