DE102004034613A1

DE102004034613A1 - Durch molekülgrößenabhängige Trennverfahren behandelte Kondensationsprodukte als Arzneimittel und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE102004034613A1
Application number: DE102004034613A
Authority: DE
Inventors: Günter Dr. Scherr; Oliver Dr. Reese; Ulrich Mrowietz
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-07-16
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2006-02-09

Abstract

Kondensationsprodukte, erhältlich durch Umsetzung von DOLLAR A a) mindestens einem Aromaten, DOLLAR A b) mindestens einem Sulfonierungsmittel, DOLLAR A c) mindestens einer Carbonylverbindung und DOLLAR A d) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, DOLLAR A und darauf folgendes Behandeln nach mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren, DOLLAR A als Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Kondensationsprodukte, erhältlich durch Umsetzung von

a) mindestens einem Aromaten,
b) mindestens einem Sulfonierungsmittel,
c) mindestens einer Carbonylverbindung und
d) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat,

Ein wichtiges Gebiet der Arzneimittelentwicklung ist die Bereitstellung gegen Viren aktiver Präparate. Viele heute vertriebene Wirkstoffe, die gegen Viren aktiv sind, sind kompliziert herzustellende und daher teure Verbindungen auf Basis von Nucleosiden oder carbocyclischen Nucleosiden. Viele Nucleoside sind hydrolyselabil und verlieren unter physiologischen Bedingungen rasch an Wirksamkeit. Zur Synthese von carbocyclischen Nucleosiden sind in vielen Fällen teure Reagenzien erforderlich.

Aus DE 33 41 122 ist bekannt, dass bestimmte Gerbstoffe, die sich durch Kondensation von Harnstoff mit Phenol/Kresol herstellen lassen und mit durch Natrium großenteils oder vollständig neutralisierte Sulfongruppen aufweisen, in Salben eingearbeitet werden können. Derartige Salben enthalten 0,1 bis 1 % Gerbmittel, haben einen pH-Wert von unter 6 eingestellt und liegen in einer Wasser-in-öl-Emulsion vor. Derartige Salben sind unter bestimmten Bedingungen gegen Herpes simplex aktiv. Derartige Produkte sind auf dem Markt erhältlich, wie beispielsweise ein Gel, enthaltend 1 Gew.-% synthetischen Gerbstoff (Phenolsulfonsäure-Phenol-Harnstoff-Methanal-Kondensat als Natriumsalz, sogenannter synthetischer Gerbstoff), weiterhin Polyacrylsäure, Sorbinsäure, Natriumhydroxid, 2(3)-tert.-Butyl-4-methoxyphenol und gereinigtes Wasser.

Während es zur antiviralen Aktivität von Nucleosiden und carbocyclischen Nucleosiden zahlreiche Untersuchungen gibt, ist nicht genau bekannt, worauf die antivirale Wirksamkeit der üblicherweise in Form schwer trennbarer Gemische vorliegenden Gerbmittel beruht. Formaldehyd wird üblicherweise eine Wirkung gegenüer gewissen Viren zugeschrieben, s. beispielsweise Römpps Lexikon Chemie, 10. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York, Band 2, Stichwort: Formaldehyd, Seite 1405-1406. Umso weniger ist bekannt, wie sich die antivirale Aktivität von Arzneimitteln auf Basis von einfach herzustellenden Gerbmitteln verbessern lässt.

Es bestand daher die Aufgabe, Arzneimittel bereit zu stellen, die eine verbesserte Aktivität aufweisen. Weiterhin bestand die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung neuer Arzneimittel bereitzustellen.

Dementsprechend wurden die eingangs definierten Kondensationsprodukte gefunden.

Eingangs definierte Kondensationsprodukte als Arzneimittel sind erhältlich durch Umsetzung von

und darauf folgende Behandlung nach mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren.

Unter
a) Aromaten
sind Verbindungen mit mindestens einem Phenylring zu verstehen, der substituiert sein kann und der auch mehrere kondensierte Phenylsysteme umfassen kann, beispielsweise Naphthylsystem, Phenanthrensysteme und Anthracensysteme.

Bevorzugt wird mindestens ein Aromat gewählt aus Benzol, Naphthalin, Anthracen, aromatischen Alkoholen, aromatischen Ethern und aromatischen Sulfonen, unsubstituiert oder substituiert durch jeweils eine oder mehrere C₁-C₁₀-Alkylgruppen wie beispielsweise wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl,
C₂-C₁₀-Alkenylgruppen, insbesondere Vinyl, 1-Allyl, 3-AllyI, 2-Allyl, cis- oder trans-2-Butenyl, ω-Butenyl,
C₆-C₁₄-Arylgruppen Aryl, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl und 9-Phenanthryl, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl,
oder Benzylgruppen.

Natürlich können Aromaten a) auch beispielsweise eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe und eine Benzylgruppe oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe und eine C₆-C₁₄-Arylgruppe oder eine Benzylgruppe und eine C₆-C₁₄-Arylgruppe tragen.

Beispiele für bevorzugte Aromaten a) sind:
Benzol, Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Cumol, para-Methylcumol, Biphenyl, 2-Methylbiphenyl, 3-Methylbiphenyl, 4-Methylbiphenyl, Bitolyl (4,4'-Dimethylbiphenyl), para-Terphenyl, Inden, Fluoren, Methylindene (Isomerengemisch).
Naphthalin, 1-Methylnaphthalin, 2-Methylnaphthalin, 1,8-Dimethylnaphthalin, 2,7-Dimethylnaphthalin,
Phenanthren,
Anthracen, 9-Methylanthracen, 9-Phenylanthracen.

Als Beispiele für Oligomere des Styrols seien insbesondere durch thermische Oligomerisation erhältliche Dimere, Trimere, Tetramere, Pentamere, Hexamere und höhere Oligomerisationsprodukte von Styrol genannt, die bis zu 20 Styroläquivalente miteinander verknüpft enthalten können.

Als Beispiele für aromatische Alkohole seien genannt: Phenol, ortho-Kresol, meta-Kresol, para-Kresol, 2-Ethylphenol, 3-Ethylphenol, 4-Ethylphenol, 2,3-Dimethylphenol, 2,4-Dimethylphenol, 2,5-Dimethylphenol, 2,6-Dimethylphenol, 3,4-Dimethylphenol, 3,5-Dimethylphenol, α-Naphthol, β-Naphthol, 9-Hydroxyanthracen als Tautomeres von Anthron, 9-Hydroxyphenanthren,
Diphenylmethan, Phenyl-(2-methylphenyl)methan, Phenyl-paratolylmethan, Phenylmetatolylmethan.

Als Beispiele für aromatische Ether seien beispielsweise genannt: Diphenylether, Diortho-Tolylether, Di-meta-Tolylether und Di-para-Tolylether.

Als Beispiele für aromatische Sulfone seien beispielhaft Diphenylsulfon und 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon genannt.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man als mindestens einen Aromaten a) Mischungen aus mindestens 2 Aromaten a) ein, beispielsweise Mischungen von Naphthalin und Phenol, Naphthalin und Kresol (Isomerengemisch), Naphthalin und Diphenylether, Naphthalin und Ditolylether oder Phenol und Ditolylether.

Man setzt zur Herstellung erfindungsgemäßer Kondensationsprodukte mit
b) mindestens einem Sulfonierungsmittel
um. Geeignete Sulfonierungsmittel sind beispielsweise Schwefelsäure, insbesondere konzentrierte Schwefelsäure, weiterhin Oleum mit einem Gehalt an SO₃ von 1 bis 30 Gew.-%, weiterhin Chlorsulfonsäure und Amidosulfonsäure. Bevorzugt sind konzentrierte Schwefelsäure und Oleum mit einem Gehalt an SO₃ von 1 bis 15 Gew.-%.

Weiterhin setzt man um mit
c) mindestens einer Carbonylverbindung, gewählt aus Aldehyden und Ketonen, bevorzugt mit mindestens einem Aldehyd wie beispielsweise Acetaldehyd oder Propionaldehyd und insbesondere mit Formaldehyd. Wünscht man Formaldehyd einzusetzen, so ist es bevorzugt, Formaldehyd in wässriger Lösung einzusetzen.

Weiterhin kann man mit
d) mindestens einem Harnstoffderivat umsetzen, bevorzugt mit mindestens einem Harnstoffderivat, das an jedem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom trägt.

Besonders bevorzugt wird mindestens einem Harnstoffderivat gewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel 1

in denen die Variablen wie folgt definiert sind:
X¹, X² sind verschieden oder vorzugsweise gleich und gewählt aus Wasserstoff und -CH₂OH,
R¹, R² sind verschieden oder vorzugsweise gleich und gewählt aus Wasserstoff,
C₁-C₁₀-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, oder
R¹ und R² bilden zusammen eine C₂-C₁₀-Alkyleneinheit, unsubstituiert oder substituiert mit 2 bis 5 Hydroxylgruppen, wie beispielsweise -(CH₂)₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -(CH₂)₃-, -CH₂-CH(C₂H₅)-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇, -(CH₂)₈-, -(CH₂)₉-, -(CH-OH)₂-(cis oder trans), vorzugsweise C₂-C₄-Alkylen; insbesondere -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, und -(CH-OH)₂- (cis oder trans).

Ganz besonders bevorzugt sind unsubstituierter Harnstoff und die cyclischen Harnstoffderivate der Formeln 1.1, 1.2 und 1.3

Man kann in einer oder in mehreren Stufen umsetzen. Beispielsweise kann man zunächst

a) mindestens einen Aromaten
b) mit mindestens einem Sulfonierungsmittel umsetzen und danach im selben Gefäß ohne vorherige Isolierung mit
c) mindestens einer Carbonylverbindung und
d) gegebenenfalls mindestens einem Harnstofftderivat uumsetzt.

Man kann in einer anderen Ausführungsform vorgehen, indem man

a) mindestens einen Aromaten
b) mit mindestens einem Sulfonierungsmittel umsetzt, das Produkt isoliert und dann mit dem Umsetzungsprodukt von
c) mindestens einer Carbonylverbindung mit
d) mindestens einem Harnstoffderivat umsetzt.

Man kann in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Reaktanden a) bis c) und gegebenenfalls d) in jeweils einer Portion zur Umsetzung bringen.

In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt man mindestens einen Reaktanden a) bis d) in mindestens zwei Portionen zur Umsetzung.

In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt man mehrere Reaktanden a) bis c) und gegebenenfalls d) in mehreren Portionen zur Umsetzung.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann man während der Umsetzung

e) einen oder mehrere weitere Reaktanden zusetzen, beispielsweise NaHSO₃, Na₂S₂O₅, KHSO₃, K₂S₂O₅, wässrige Alkalimetallhydroxidlösung, insbesondere wässrige Natronlauge und wässrige Kalilauge, und wässriges Ammoniak.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wählt man ) bis e) Reaktanden in folgendem Verhältnis:

a) den oder die Aromaten im Bereich von insgesamt 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 20 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 35 bis 50 Gew.-%,
b) das oder die Sulfonierungsmittel im Bereich von insgesamt 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 20 bis 30 Gew.-%, wobei Sulfonierungsmittel stets als SO₃ berechnet werden,
c) den oder die Aldehyde bzw. das oder die Ketone im Bereich von insgesamt 5 bis 40 Gew.%, bevorzugt insgesamt 10 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 15 bis 25 Gew.-%,
d) das oder die Harnstoffderivate im Bereich von 0 bis insgesamt 30 Gew. %, bevorzugt insgesamt 10 bis 25 und besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%,

wobei Gew.-% jeweils auf die Summe aller Reaktanden a) bis c), gegebenenfalls a) bis d), bezogen sind,

e) den oder die zusätzlichen Reaktanden im Bereich von 0 bis insgesamt 30 Gew.-%, bevorzugt bis insgesamt 25 Gew.% und besonders bevorzugt insgesamt bis 20 Gew.-%,

wobei die Gew.-% e) auf die Summe der Reaktanden a) bis c), gegebenenfalls a) bis d), bezogen sind.

Man kann beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 200°C, bevorzugt 50 bis 110°C umsetzen. Üblicherweise passt man dabei die Temperatur der Umsetzung an a) und b) an. Wünscht man beispielsweise aromatische Alkohole umzusetzen, so ist es bevorzugt, bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 110°C umzusetzen. Natürlich ist es auch möglich, während der Umsetzung ein gewisses Temperaturprofil einzustellen. So ist es beispielsweise möglich, zunächst bei 90 bis 100°C die Reaktion zu starten und nach einiger Zeit, beispielsweise nach 2 bis 10 Stunden, auf 40 bis 75°C abzukühlen und die Umsetzung über einen Zeitraum von beispielsweise 1 bis 10 Stunden zu vervollständigen.

Man setzt beispielsweise bei Atmosphärendruck um, kann aber, falls es gewünscht ist, auch bei höheren Drücken, beispielsweise 1,1 bis 10 bar.

Durch die oben beschriebene Umsetzung erhält man Reaktionslösungen, die üblicherweise große Mengen an Säuren wie insbesondere Schwefelsäure oder – im Falle des Einsatzes von Chlorsulfonsäure -HCl enthalten. Weiterhin können Reaktionslösungen große Mengen an Alkalimetallsulfat und/oder Alkalimetallchlorid enthalten.

Im Anschluss an die oben beschriebene Umsetzung kann man mit beispielsweise wässriger Alkalimetallhydroxidlösung oder wässrigem Ammoniak einen pH-Wert im Bereich von 3 bis 10, bevorzugt 3,5 bis 9 einstellen.

Durch Zugabe von Wasser zu durch die oben beschriebene Umsetzung erhältliche Reaktionslösungen kann man durch Verdünnen mit Wasser einen Wassergehalt im Bereich von 70 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 75 bis 90 Gew.-% einstellen.

Folgend auf die eigentliche Umsetzung und optional folgend auf die Verdünnung mit Wasser behandelt man das durch die Umsetzung erhältliche Reaktionsgemisch bzw. die durch die oben beschriebene Umsetzung erhältliche Reaktionslösung durch molekülgrößenabhängige Trennverfahren. Dabei ist es möglich, ein oder mehrere verschiedene molekülgrößenabhängige Trennverfahren anzuwenden oder ein molekülgrößenabhängiges Trennverfahren einmal oder wiederholt durchzuführen.

An molekülgrößenabhängigen Trennverfahren sind beispielsweise geeignet: Präparative Gelpermeationschromatographie und Membrantrennverfahren wie beispielsweise die Mikrofiltration, die Nanofiltration und insbesondere die Ultrafiltration. Auch Kombinationen von Mikrofiltration und Ultrafiltration sind geeignet. Mikrofiltrationen und Ultrafiltrationen und dafür erforderliche Membranen sind als solche bekannt und beschrieben beispielsweise in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Auflage, Bd. 21, Wiley-VCH Weinheim, S. 243–321. Nanofiltrationen und die dazu gehörigen Membranen sind als solche ebenfalls bekannt und beschrieben in R. Rautenbach, „Membranverfahren", Springer Verlag Berlin Heidelberg 1997.

Ultrafiltrationen sind als solche bekannt und werden im Allgemeinen als Querstromultrafiltrationen betrieben. Als Membranen sind handelsübliche Membranen geeignet, die beispielsweise aus organischen Materialien wie Polysulfonen oder Polyvinylidenfluorid oder bevorzugt aus anorganischen Materialien wie beispielsweise TiO₂, ZrO₂ oder Al₂O₃ hergestellt werden. Übliche Formen sind Kapillar-, Rohr- und Flachmembranen, letztere in Form von Membrankissen oder Spiralwickelmodulen.

Beispielsweise wendet man bei Membrantrennverfahren und insbesondere bei Ultrafiltrationen eine transmembrane Druckdifferenz, d.h. eine Druckdifferenz zwischen Feed und Permeat, im Bereich von 1 bis 200 bar, bevorzugt im Bereich von 1,2 bis 100 bar an.

In einer Ausführungsform liegt die Temperatur der nach Membrantrennverfahren behandelten Reaktionslösung im Bereich von 20 bis 70 °C, bevorzugt 25 bis 35 °C.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man mindestens eine Membran mit einem molecular weight cut-off im Bereich von 1000 Dalton, bevorzugt 2000 Dalton, besonders bevorzugt 5000 Dalton, ganz besonders bevorzugt 7500 Dalton und noch mehr bevorzugt von 15.000 Dalton. Der molecular weight cut-oft wird auch als Trenngrenze bezeichnet.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben erfindungsgemäße Kondensationsprodukte eine mittleres Molekulargewicht M_w im Bereich von 1.000 bis 100.000 g/mol, bevorzugt von 3.000 bis 50.000 g/mol.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Ultrafiltration so durch, dass man ein bestimmtes Massenverhältnis von Permeat zu Retentat am Ende der Ultrafiltration einstellt. Die Retentatmenge bleibt üblicherweise bei der Ultrafiltration durch ständiges Nachdosieren von Wasser konstant, die Permeatmenge steigt im Laufe der Filtrationszeit an. Übliche Werte liegen im Bereich von 0,5:1 bis 10:1, bevorzugt 0,8:1 bis 5:1, besonders bevorzugt 1,0:1 bis 3:1.

Man erhält üblicherweise visuell im wesentlichen transparente wässrige Lösungen von erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten, die als Arzneimittel wirksam sind.

Es ist möglich, erfindungsgemäße Kondensationsprodukte aus den vorstehend beschriebenen Lösungen zu isolieren, beispielsweise durch Eindampfen des Wassers oder durch Sprühtrocknung.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben erfindungsgemäße Kondensationsprodukte einen Salzgehalt an anorganischen Salzen wie beispielsweise Alkalimetallsulfat und Alkalimetallchlorid von 10 ppm bis weniger als 15 Gew.-%, bevorzugt weniger als 10 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht von erfindungsgemäßem Kondensationsprodukt. Der Salzgehalt lässt sich beispielsweise durch ionenchromatographie (IC) ermitteln, wie beispielsweise in Römpps Lexikon Chemie, 10. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart New York, Band 2, Stichwort: ionenchromatographie beschrieben.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben erfindungsgemäße Kondensationsprodukte einen Restmonomergehalt von 10 ppm bis weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht von erfindungsgemäßem Kondensationsprodukt. Als Restmonomer werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht abreagierte Reaktanden a), c) und d) bezeichnet, die sich in erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten befinden können. Der Restmonomergehalt lässt sich beispielsweise durch Gelpermeationschromatographie (GPC) oder vorzugsweise durch ionenchromatographie (IC) oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmen.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben erfindungsgemäße Kondensationsprodukte einen Gehalt von freier Carbonylverbindung c) einschließlich als Hydrat vorliegender Carbonylverbindung c) im Bereich von 1 ppm bis weniger als 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Trockengewicht von erfindungsgemäßem Kondensationsprodukt. In dieser Ausführungsform bezieht sich die Menge an freier Carbonylverbindung c) natürlich auf die Carbonylverbindung c), das man bei der Umsetzung von a), b), c) und gegebenenfalls d) eingesetzt hat. Hat man mehrere Carbonylverbindungen c) eingesetzt, so bezieht sich der Gehalt an freier Carbonylverbindung c) auf die Summe aller bei der Carbonylverbindungen c), die man bei der Umsetzung von a), b), c) und gegebenenfalls d) eingesetzt hat. Die Bestimmung des Gehalts an freier Carbonylverbindung c) kann man nach an sich bekannten Methoden durchführen. Ist Carbonylverbindung c) bei Zimmertemperatur fest oder flüssig, so kann man den Gehalt an freier Carbonylverbindung c) beispielsweise durch Gaschromatographie oder HPLC bestimmen. Handelt es sich bei Carbonylverbindung c) um Formaldehyd, so lässt sich er sich beispielsweise photometrisch bestimmen. Eine besonders bevorzugte Methode zur Bestimmung von freiem Formaldehyd ist die Umsetzung mit Acetylaceton und Ammoniumacetat zu Diacetyl-dihydro-lutidin und photometrische Messung von Diacetyl-dihydro-lutidin bei einer Wellenlänge von 412 nm.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten als Arzneimittel um Arzneimittel zur lokalen Behandlung von allergischen oder nicht-allergischen Ekzemen, Wundsein oder Juckreiz.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen Mittel gegen Viren, im Folgenden auch als antivirale Mittel, Virustatica oder virucide Mittel bezeichnet.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Kondensationsprodukten, die erhältlich sind durch Umsetzung von

und darauf folgendes Behandeln nach mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren, zur Herstellung von Arzneimitteln.

Dabei werden erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte wie oben beschrieben hergestellt.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel zur lokalen Behandlung von allergischen oder nicht-allergischen Ekzemen, Wundsein oder Juckreiz Ekzeme, Wundsein oder Juckreiz.

In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Haut, bei denen es durch enzymatische Aktivität z.B. der humanen Leukozyten-Elastase zur Bildung von Bläschen, Pusteln und zur so genannten Spongiose in der Oberhaut kommt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen Mittel gegen Viren, beispielsweise RNS-Viren und DNS-Viren und insbesondere Herpes-Viren, beispielsweise Viren, die Herpes simplex erzeugen, oder auch um Viren, die Windpocken erzeugen.

Erfindungsgemäße Kondensationsprodukte übertreffen als Arzneimittel die aus dem Stand der Technik bekannten vergleichbar einfach zu synthetisierenden Wirkstoffe.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) mindestens einen Aromaten,
b) mindestens ein Sulfonierungsmittel,
c) mindestens eine Carbonylverbindung und
d) gegebenenfalls mindestens ein Harnstoffderivat

miteinander umsetzt, darauf folgend nach mindestens einem Membrantrennverfahren behandelt und anschließend mit einer Grundlage formuliert.

Dabei werden erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte vorzugsweise wie oben beschrieben hergestellt.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln um ein Verfahren, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man Kondensationsprodukte mit einem mittleren Molekulargewicht M_w im Bereich von 1.000 bis 100.000 g/mol, bevorzugt von 3.000 bis 50.000 g/mol, erhältlich durch Umsetzung von

darauf folgendes Behandeln nach einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren, und anschließendes Formulieren mit einer Grundlage.

Bevorzugt handelt es sich bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Arzneimitteln um solche gegen Viren, beispielsweise gegen RNS-Viren und DNS-Viren.

Erfindungsgemäße Arzneimittel können in verschiedenen Darreichungsformen vorliegen, und man kann erfindungsgemäß Arzneimittel in verschiedenen Darreichungsformen unter Verwendung der oben beschriebenen Kondensationsprodukte herstellen. Gut geeignete Darreichungsformen sind beispielsweise Salben, Cremes, Fettcremes, Gele, Lotionen, Puder, Pulver und Konzentrate, enthaltend eine Grundlage und mindestens ein oben beschriebenes Kondensationsprodukt.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Cremes, Salben, Fettcremes, Gele, Lotionen, Puder, Pulver und Konzentrate, enthaltend eine Grundlage und mindestens ein Kondensationsprodukt, welches erhältlich ist durch Umsetzung von

und darauf folgende Behandlung nach mindestens einem Membrantrennverfahren.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Salben, Cremes, Fettcremes, Gele, Lotionen bzw. Puder jeweils im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 3 Gew.-% erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt enthalten, bezogen auf die jeweilige Salbe, Creme, Fettcreme, Lotio bzw. das jeweilige Gel oder Puder.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Pulver bzw. Konzentrate im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 65 Gew. % erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt enthalten, bezogen auf das jeweilige Pulver bzw. Konzentrat.

Erfindungsgemäße Cremes sind üblicherweise Öl-in-Wasser-Emulsionen, erfindungsgemäße Salben sind üblicherweise Wasser-in-Öl-Emulsionen. Erfindungsgemäße Salben und Crernes enthalten neben vorzugsweise gereinigtem Wasser eine oder mehrere Ölkomponenten und vorzugsweise eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen, beispielsweise einen oder mehrere Emulgatoren oder Schutzkolloide. Weiterhin können erfindungsgemäße Salben und Fettcremes – wie andere erfindungsgemäße Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte auch – Konservierungsmittel enthalten wie beispielsweise Sorbinsäure.

Geeignete Ölkomponenten sind natürliche und synthetische Wachse, natürliche und synthetische Öle wie beispielsweise Nussöl, Fischöl, Olivenöl und Polymere wie beispielsweise Polyacrylsäure, Polydimethylsiloxan und Polymethylphenylsiloxan.

Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel II

wobei die Variablen wie folgt definiert sind:
n ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 20, bevorzugt eine gerade Zahl im Bereich von 2 bis 16 bedeutet und
X steht für zweibindige Gruppen, die mindestens ein von Kohlenstoff und Wasserstoff verschiedenes Atom, bevorzugt Stickstoff und besonders bevorzugt Sauerstoff tragen, insbesondere -0- und -C00-,
R³ wird gewählt aus
Wasserstoff,
C₁-C₁₀-Alkylgruppen wie beispielsweise wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl,
-(CH₂-CH₂-O)m-H, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100, bevorzugt bis 25 ist,
CH₃-(CH₂)_n-X-(O-CH₂-CH₂)_m , wobei X und n jeweils verschieden oder vorzugsweise gleich sein können.

Weiterhin können erfindungsgemäße Salben und Cremes – wie andere erfindungsgemäße Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte auch – organische Lösungsmittel enthalten wie beispielsweise Propylenglykol und Glycerin.

Bevorzugte Beispiele für oberflächenaktive Substanzen sind beispielsweise Isopropyltetradecanoat, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Stearinsäure, Polyoxyethylen-2- stearylether, α-n-Dodecyl-ω-hydroxypolyoxyethylen mit im Mittel 10 Ethylenoxideinheiten, 2-Phenoxyethanol, Polyoxyethylen-21-stearylether.

Erfindungsgemäße Fettcremes sind üblicherweise Wasser-in-Öl-Emulsionen und enthalten neben vorzugsweise gereinigtem Wasser ein oder mehrere Ölkomponenten und vorzugsweise eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen, beispielsweise einen oder mehrere Emulgatoren oder Schutzkolloide.

Geeignete Ölkomponenten sind neben den vorstehend beschriebenen Ölkomponenten natürliche und synthetische Fette wie beispielsweise ein- oder mehrfach ethylenisch ungesättigte Fettsäureglyceride.

Weiterhin können erfindungsgemäße Fettcremes eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthalten: Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat, wässrige Sorbit-Lösung, Tris[n-dodecylpoly(oxoethylen)-4]phosphat, Cetylstearylalkohol, Hexyllaurat, Vitamin-F-Glycerolester, Dimeticon 350, Calciumlactat-Pentahydrat.

Erfindungsgemäße Gele können beispielsweise Polyacrylsäure, Natriumhydroxid und Butylhydroxyanisol, beispielsweise 4-Methoxy-2-tert.-butylphenol, 4-Methoxy-3-tert.butylphenol und Mischungen der beiden vorgenannten Verbindungen enthalten.

Erfindungsgemäße Lotionen können beispielsweise mindestens einen der im Folgenden genannten Stoffe enthalten: Glycerin, Zinkoxid, Talkum, Lecithin, hochdisperses Siliciumdioxid, Isopropanol, Methyl(4-hydroxybenzoat), Carageenan, Natriumsalz und Phosphorsäureester der allgemeinen Formel III

in denen R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus n-C₁₀-C₂₀-Alkyl, insbesondere n-C₁₆-C₁₈-Alkyl und H-(O-CH₂-CH₂)_m, wobei m wie oben stehend definiert ist.

Erfindungsgemäße Puder können beispielsweise enthalten: Calciumlactat-Pentahydrat, Talkum, Maisstärke, 2-n-Octyl-1-dodecanol, Siliciumdioxid.

Erfindungsgemäße Pulver zur Herstellung von Gebrauchslösungen können beispielsweise Calciumlactat 5 H₂O und Natriumsulfat (als Trägermaterial) enthalten.

Erfindungsgemäße Konzentrate zur Herstellung von Gebrauchslösungen können beispielsweise enthalten: Natriumsalz des Dodecylpoly(oxyethylen)-2-hydrogensulfats, Natriumsulfat als Trägermaterial.

Anstatt erfindungsgemäße Salben, Cremes, Fettcremes, Gele, Lotionen, Puder, Pulver oder Konzentrate auf ihre Wirksamkeit zu untersuchen, kann man erfindungsgemäße Kondensationsprodukte, gegebenenfalls als Stammlösung, auf ohre Wirksamkeit untersuchen. Geeignete Untersuchungsmethoden sind Untersuchungen auf Hemmung von ausgesuchten Enzymen, beispielsweise humane Leukozyten-Elastase oder der Protease Plasmin. Weiterhin kann man untersuchen, in welchem Maße die Replikation betreffender Viren gehemmt wird.

Man kann die folgenden Untersuchungen durchführen:

α) Test zur Hemmung des Enzyms humane Leukozyten-Elastase.

Dazu wurde die Wirkung von erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten auf die enzymatische Wirkung von Elastase untersucht. Das Enzym wurde zusammen mit einem synthetischen Substrat inkubiert und durch Zusatz von erfindungsgemäßem Kondensationsprodukten in verschiedenen Konzentrationen der Substratumsatz gemessen. Wenn wenig Substrat umgesetzt wurde, ist dies ein Beleg dafür, dass die enzymatische Wirkung durch erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt gehemmt wurde.

β) Hemmung von Plasmin durch erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt

Auch die Protease Plasmin wurde durch erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt wirkungsvoll inhibiert. Plasmin ist nach neueren Untersuchungen in der Lage, Zytokine zu aktivieren. Daher kommt dem Effekt, Plasmin zu inhibieren, auch für die Pathogenese des Herpes simplex Bedeutung zu. So kann Plasmin den Wachstumsfaktor TGFß aus seiner inaktiven Form durch Abspaltung des sogenannten latency proteins aktivieren.

γ) Weitere Untersuchungen zur anti-viralen Wirkung

In jeweils spezifischen Kultursystemen wurde die Wirkung von erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten auf die Hemmung der Virusreplikation untersucht. Danach hemmte erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt die Replikation von Herpes simplex Virus Typ1 mit einer IC₅₀ von 12 μg/ml, wenn die Substanz gleichzeitig mit der Virussuspension zu den Zielzellen (Vero-Zellen) hinzugefügt wurde.

δ) Substanz P- und anti-IgE-induzierte Histamin-Freisetzung aus humanen Mastzellen

Bei den durchgeführten Untersuchungen zeigte sich bei einer Konzentration von 1 μg erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt/ml eines Pipes-Puffers (wässrige MgCl₂/CaCl₂-Lösung, T. Zuberbier et al., Allergy 1999, 54, 898) eine Hemmung der anti-IgE-induzierten Histamin-Freisetzung.

Die Erfindung wird durch Arbeitsbeispiele erläutert.
Allgemeine Vorbemerkungen:
Unter Lösungen werden stets wässrige Lösungen verstanden, wenn nicht ausdrücklich anders spezifiziert.
ppm beziehen sich stets auf Gewichtsanteile.
Die Molekulargewichtsbestimmungen wurden nach Gelpermeationschromatographie (GPC) durchgeführt:
Stationäre Phase: mit Ethylenglykoldimethacrylat vernetztes Poly-(2-hydroxymethacrylat)-Gel, kommerziell erhältlich als HEMA BIO von Fa. PSS, Mainz, Deutschland.
Laufmittel: Gemisch aus 30 Gew.-% Tetrahydrofuran (THF), 10 Gew. % Acrylnitril, 60 Gew.-% 1-molare NaNO₃-Lösung
Interner Standard: 0,001 Gew.-% Benzophenon, bezogen auf Laufmittel
Fluss: 1,5 ml/min
Konzentration: 1 Gew.-% im Laufmittel mit internem Standard
Detektion: UV/Vis-spektrometrisch bei 254 nm
Kalibrierung mit Polystyrol-Eichteils der Fa. PSS.
Zur Bestimmung von freiem Formaldehyd wurde eine Flow-Injection-Apparatur nach Huber eingesetzt, s. Fresenius Z. Anal. Chem. 1981, 309, 389. Als Säule wählte man eine thermostatisierte Reaktionssäule 170·10 mm, gefüllt mit Glaskügelchen, die bei 75°C betrieben wurde. Der Detektor (Durchflussdetektor) wurde auf eine Wellenlänge von 412 nm eingestellt. Man ging wie folgt vor:
Zur Herstellung einer Reagenzlösung löste man 62,5 g Ammoniumacetat in 500 ml destilliertem Wasser, gab 7,5 ml konzentrierte Essigsäure und 5,0 ml Acetylaceton zu und füllte mit destilliertem Wasser auf 1000 ml auf.
In einen 10-ml-Messkolben wog man 0,1 g des zu untersuchenden Kondensationsprodukts ein, füllte mit destilliertem Wasser auf 10 ml auf und erhielt die jeweilige Probelösung.
Man gab jeweils 100 μl Probelösung auf, mischte sie mit Reagenzlösung und stellte eine mittlere Verweilzeit von 1,5 Minuten ein, was einem Fluss von 35 ml/min entspricht.
Zur Ermittlung der absoluten Werte wurde die Flow-Injection-Apparatur mit Formaldehyd-Lösungen mit bekanntem Gehalt kalibrierf.
1. Herstellung von Reaktionslösungen
1.1 Herstellung von Reaktionslösung 1.1
Reaktanden:

a) Phenol,
b) konzentrierte Schwefelsäure,
c) Formaldehyd,
d) Harnstoff
e) wässrige Natronlauge (50 Gew.-%).

Vorgehen:
2,04 kg Phenol wurden in einer Rührapparatur vorgelegt und während 20 Minuten mit 2,48 kg konzentrierter Schwefelsäure (96 Gew.-%) versetzt. Dabei wurde darauf geachtet, dass die Temperatur 105°C nicht überstieg. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt und danach mit 0,34 kg Wasser von 20°C verdünnt und auf 70°C abgekühlt. Es wurden 2,06 kg wässrige Harnstofflösung (68 Gew.-%) zudosiert, wobei die Temperatur auf 95°C stieg; anschließend wurde auf 75°C gekühlt. Über einen Zeitraum von 90 Minuten wurden 4,10 kg wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) zugefügt, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur nicht über 75°C stieg. Anschließend wurde mit 0,78 kg wässriger Natronlauge (50 Gew.-%) teilneutralisiert, 0,30 kg Wasser zugefügt, 30 Minuten nachgerührt und weiter abgekühlt. Bei einer Temperatur von 50°C wurden 1,36 kg Phenol zugegeben. Bei 50°C wurden anschließend über 20 Minuten 1,14 kg wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) zudosiert und danach noch 30 Minuten bei 55°C nachgerührt. Die Endeinstellung von Konzentration und pH-Wert erfolgt durch Zugabe von 1,40 kg Natronlauge (50 Gew.-%) und 2,5 kg Wasser. Man erhielt 18,5 kg Reaktionslösung 1.1 mit 43 Gew.-% nichtflüchtigen Anteilen.
Die Analyse der Reaktionslösung 1.1 ergab folgende Werte:
Natriumsulfat durch IC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 6,8 Gew.-%;
Phenol durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 0,36 Gew.-% ;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 2,89 Gew.-%;
freier Formaldehyd: 75 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
M_n 890 g/mol, M_w 5650 g/mol, bestimmt durch GPC.
1.2 Herstellung von Reaktionslösung 1.2
Reaktanden:

a) Phenol,
b) konzentrierte Schwefelsäure,
c) Formaldehyd,
e) wässrige Natronlauge (50 Gew.-%).

Vorgehen:
2,75 kg Phenol wurden in einer Rührapparatur vorgelegt und während 20 Minuten mit 1,48 kg konzentrierter Schwefelsäure (96 Gew.-%) versetzt. Dabei wurde darauf geachtet, dass die Temperatur 105°C nicht überstieg. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt und danach auf 50°C abgekühlt. Über einen Zeitraum von etwa einer Stunde wurden 2,00 kg wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) zugefügt, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur 55°C nicht überstieg. Anschließend wurde 10 Stunden bei 50 bis 55°C gerührt, danach 1,80 kg Wasser zugefügt und schließlich 4 Stunden bei 95 bis 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgte die Endeinstellung von Konzentration und pH-Wert durch Zugabe von wässriger Natronlauge (50 Gew.-%) und Wasser. Man erhielt 10,2 kg Reaktionslösung 1.2 mit 40 Gew.-% nichtflüchtigen Anteilen.
Die Analyse der Reaktionslösung 1.2 ergab folgende Werte:
Natriumsulfat durch IC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 15,4 Gew.-%;
Phenol durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 0,11 Gew.-%;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 5,34 Gew.-%;
freier Formaldehyd: 8 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
M_n 1510 g/mol, M_w 6000 g/mol, bestimmt durch GPC.
1.3 Herstellung von Reaktionslösung 1.3
Reaktanden:

a) Phenol,
b) konzentrierte Schwefelsäure,
c) Formaldehyd,
d) Harnstoff
e) wässrige Natronlauge (50 Gew.-%)

Vorgehen:
2,04 kg Phenol wurden in einer Rührapparatur vorgelegt und während 20 Minuten mit 2,48 kg konzentrierter Schwefelsäure (96 Gew.-% ) versetzt. Dabei wurde darauf geachtet, dass die Temperatur 105°C nicht überstieg. Anschließend wurde das Reakti onsgemisch 2 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt und danach mit 340 g Wasser verdünnt. Es wurden 2,05 kg Harnstofflösung (68 Gew.-%) zudosiert, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur 95°C nicht überstieg. Dann wurden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden bei 83 bis 93 °C 3,60 kg wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) zugefügt. Nach 15 Minuten Nachrührzeit wurden 800 g wässrige Natronlauge (50 Gew.-%) zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur 85°C nicht überstieg, so dass der pH-Wert anschließend zwischen 7,3 und 7,5 lag. Man erhielt 11,3 kg Reaktionslösung 1.3 mit 47 Gew.-% nichtflüchtigen Anteilen.
Die Analyse der Reaktionslösung 1.3 ergab folgende Werte:
Natriumsulfat durch IC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 10,3 Gew.-%;
Phenol durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 0,74 Gew.-%;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC (bezogen auf nicht-flüchtige Anteile): 1,36 Gew.-%;
freier Formaldehyd: 99 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
M_n 1890 g/mol, M_w 13.020 g/mol, bestimmt durch GPC.
2. Behandlung von Reaktionslösungen nach molekülgrößenabhängigem Trennverfahren
Als molekülgrößenabhängiges Trennverfahren wurden Ultrafiltrationen gewählt.
2,00 kg einer mit entsalztem Wasser auf 20 Gew.-% nichtflüchtige Anteile verdünnten Reaktionslösung wurden mit Hilfe eines keramischen Rohrmoduls ultrafiltriert. Im Verlauf der Ultrafiltration wurde für das entnommene Filtrat kontinuierlich entsalztes Wasser zugesetzt, so dass die Flüssigkeitsmenge im Filtrationssystem konstant blieb. Dabei wurde Produkt 1.1 bis 1.3 jeweils zuerst in eine hochmolekulare (2.1 h bis 2.3h) und eine mittel- bis niedermolekulare Fraktion aufgetrennt. In einem zweiten Schritt wurde die mittel- bis niedermolekulare Fraktion in eine nieder- (2.1n bis 2.3n) und eine mittelmolekulare (2.1 m bis 2.3m) Fraktion aufgetrennt. Man erhielt jeweils ca. 8 kg Lösung von Kondensationsprodukt 2.1h bis 2.3h, 2.1 m bis 2.3m und 2.1n bis 2.3 n mit jeweils 8 bis 12 Gew.-% nichtflüchtigen Anteilen.
Filtrationsbedingungen:

Temperatur: 50°C Keramisches Rohrmodul in Edelstahlgehäuse, Hersteller Fa. Tami, Modullänge 250 mm, Moduldurchmesser 10 mm, spezifizierte Trenngrenze (molecular weight cut-oft) 15.000 D (erster Schritt) und 8.000 D (zweiter Schritt), Filtrationsfläche 0,0094 m², 3 Kanäle. Membranmaterial: Membran Tami CeRAM der Fa. Tami. Eingangsdruck (Feed) zwischen 2,5 und 5 bar, Ausgangsdruck (Retentat) zwischen 2,5 und 5 bar. Transmembrane Druckdifferenz 2,5 bis 5 bar. Zulaufgeschwindigkeit 500–900 I/h Anströmgeschwindigkeit etwa 1–6 m/s Permeatfluss zwischen 7 und 28 kg/(m²·h) Filtrationsdauer 10-25 Stunden.

Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.1m:
M_w 3.880 g/mol, M_n 1.180 g/mol, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC 1,0 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,01 Gew.%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC <0,6 Gew.%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile,
freier Formaldehyd: 53 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.1 h:
M_w 9.610 g/mol, M_n 1.230 g/mol, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC <0,1 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,06 Gew.%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,12 Gew.%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile,
freier Formaldehyd: 82 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.2m:
M_w 5.200 g/mol, M_n 1.010 g/mol, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC 12,3 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,05 Gew. %, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,22 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile,
freier Formaldehyd: 1 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.2h:
M_w 12.220 g/mol, M_n 1.310 g/mol, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC 3,4 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,05 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,77 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile,
freier Formaldehyd: 16 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.3m:
M_w 8.450 g/mol, M_n 2.380 g/mol, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC 8,8 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,05 Gew. %, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,38 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile, freier Formaldehyd: 30 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Analysenwerte von Kondensationsprodukt 2.3h:
M_w 18.570 g/mol, M_n 5.930 g/mol, bestimmt durch GPC;
Natriumsulfat durch IC 0,67 Gew. %, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
Phenol durch HPLC <0,05 Gew. %, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile;
4-Phenolsulfonsäure durch HPLC 0,10 Gew.-%, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile, freier Formaldehyd: 135 ppm, bezogen auf nicht-flüchtige Anteile.
Es wurde die Umsetzung des Enzym-Substrates AAPV (N-Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-Nitro-anilid) durch das Enzym humane Leukozyten-Elastase gemäß U.P.S. Mrowietz et al., Selective Inactivation of human neutrophil elastase by synthetic tannin. J. Invest. Dermatol. 1991, 97, 529-533, untersucht.
Kondensationsprodukt 2.1 h war in Bezug auf seine hemmende Wirkung der Aktivität des Enzyms humane Leukozyten Elastase um den Faktor 2,0 aktiver als das Kondensationsprodukt 2.1 m.
Kondensationsprodukt 2.2h war in Bezug auf seine hemmende Wirkung der Aktivität des Enzyms humane Leukozyten Elastase um den Faktor 4,7 aktiver als das Kondensationsprodukt 2.2m.
Kondensationsprodukt 2.3h war in Bezug auf seine hemmende Wirkung der Aktivität des Enzyms humane Leukozyten Elastase um den Faktor 8,0 aktiver als das Kondensationsprodukt 2.3m.
Vergleichsexperimente:

10 μmol/l Dimethylolharnstoff in Wasser (Herstellung z.B. beschrieben in Angew. Chem. 1928, 41, 1305-1332), 10 μg/ml Phenol in Wasser und 0,01 Gew.-% wässrige Formaldehyd Lösung zeigten keine Wirkung in Bezug auf eine Hemmung der enzymatischen Aktivität von humaner Leukozyten-Elastase. Rezeptur für erfindungsgemäße Basiscremes BC4.1 bis BC4.3

Man vermischte Erfindungsgemäßes
Kondensationsprodukt (2.1 h, 2.2h oder 2.3h)	1,0 g
Triglyceroldiisostearat 3,0	g
Isopropylpalmitat 2,4	g

Hydrophobes Basisgel DAC	24,6 g
Kaliumsorbat	0,14 g
Wasserfreie Citronensäure	0,07 g
Magnesiumsulfat-Heptahydrat	0,5 g
Glycerin 85 Gew.-%	5,0 g
Gereinigtes Wasser zu	100,0 g auffüllen und verrühren.

Rezeptur für erfindungsgemäße nichtionische, hydrophile Cremes C4.1 bis C4.3

Man vermischte Erfindungsgemäßes
Kondensationsprodukt (2.1h, 2.2h oder 2.3h)	1,0 g
Isooctyllaurat/-myristat	10,0 g
Nichtionogene emulgierende Alkohole	21,0 g
Glycerin 85 Gew.-%	5,0 g
Kaliumsorbat	0,14 g
Wasserfreie Citronensäure	0,07 g
Gereinigtes Wasser zu	100,0 g auffüllen und verrühren.

Claims

Kondensationsprodukte, erhältlich durch Umsetzung von a) mindestens einem Aromaten, b) mindestens einem Sulfonierungsmittel, c) mindestens einer Carbonylverbindung und d) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, und darauf folgendes Behandeln nach mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren, als Arzneimittel.
Kondensationsprodukte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a) mindestens ein Aromat gewählt wird aus Benzol, Naphthalin, Anthracen, Oligomeren des Styrols, aromatischen Alkoholen, aromatischen Ethern und aromatischen Sulfonen, jeweils unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere C₁-C₁₀-Alkylgruppen, C₂-C₁₀-Alkenylgruppen, C₆-C₁₄-Arylgruppen oder Benzylgruppen.
Kondensationsprodukte nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass d) mindestens ein Harnstoffderivat gewählt wird aus Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
in denen die Variablen wie folgt definiert sind: X¹, X² sind gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und -CH₂OH, R¹, R² sind gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff, C₁-C₂-Alkyl oder R¹ und R² bilden zusammen eine C₂-C₁₀-Alkyleneinheit, unsubstituiert oder substituiert mit 2 bis 5 Hydroxylgruppen.
Kondensationsprodukte nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren um ein Membrantrennverfahren handelt.
Kondensationsprodukte nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Anteil an anorganischen Salzen von 5 Gew.-% oder weniger aufweisen.
Kondensationsprodukte nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Gehalt an freier Carbonylverbindung von 0,1 Gew.-% oder weniger aufweisen.
Kondensationsprodukte nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen Viren handelt.
Verwendung von Kondensationsprodukten, die erhältlich sind durch Umsetzung von a) mindestens einem Aromaten, b) mindestens einem Sulfonierungsmittel, c) mindestens einer Carbonylverbindung d) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, und darauf folgendes Behandeln nach mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren, zur Herstellung von Arzneimitteln.
Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man a) mindestens einen Aromaten, b) mindestens ein Sulfonierungsmittel, c) mindestens einer Carbonylverbindung und d) gegebenenfalls mindestens ein Harnstoffderivat miteinander umsetzt, darauf folgend nach mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren behandelt und anschließend mit einer Grundlage formuliert.
Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man Kondensationsprodukte mit einem mittleren Molekulargewicht M_w im Bereich von 1.000 bis 100.000 g/mol, die erhältlich sind durch Umsetzung von a) mindestens einem Aromaten, b) mindestens einem Sulfonierungsmittel, c) mindestens einer Carbonylverbindung d) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, mit einer Grundlage formuliert.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren um ein Verfahren zur Ultrafiltration handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von a) mindestens einem Aromaten, b) mindestens einem Sulfonierungsmittel, c) mindestens einem Alddehyd oder Keton und d) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat und darauf folgende Behandlung nach mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren Kondensationsprodukte herstellt, die einen Gehalt an freier Carbonylverbindung von 0,1 Gew.-% oder weniger aufweisen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei Arzneimitteln um Mittel gegen Viren handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Mittel gegen Herpes simplex handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Mittel gegen Entzündungen der Haut handelt.
Salben, Cremes, Fettcremes, Gele, Lotionen, Puder, Pulver und Konzentrate, enthaltend eine Grundlage und mindestens ein Kondensationsprodukt, welches erhältlich ist durch Umsetzung von a) mindestens einem Aromaten, b) mindestens einem Sulfonierungsmittel, c) mindestens einer Carbonylverbindung und d) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, und darauf folgende Behandlung nach mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren.