CN101486976A - 一种吸水链霉菌及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吸水链霉菌及其应用，该菌株由中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为：CCTCC NO.M207200，保藏日期为：2007年12月14日。本发明所述的保藏编号为CCTCC NO.M 207200的菌株是目前分离到的一种天然高单位的西罗莫司产生菌，发酵性能优良。本发明的西罗莫司产生菌发酵单位达到600ug/ml以上，发酵副产物相对较少，降低了后提取的难度，产品收率可达30％以上，适应于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种微生物及其应用，尤其涉及一种吸水链霉菌及其在制备西罗莫司中的应用。
背景技术
免疫抑制剂在器官移植中用于防治排斥反应，即干扰受体对外来抗原的识别和非自身细胞的清除。1954年，人类第一例同卵双生子间肾脏移植的手术取得成功以后，至今40多年来医学科学在器官移植方面的研究有了很多重大的突破。1978年环孢菌素A(cyclosporine A)的临床使用为器官移植开辟了新纪元。大多数患者肾移植2年存活率已超过80％，而患者生存率也有所提高。
西罗莫司(Sirolimus)是吸水链霉菌(Streptomyces hygroscpicus)的代谢产物，是一种新型强效免疫抑制剂，为一亲脂性35元大环内酯类化合物，结构式中含有很特殊的由α，β—二酮己哌啶酸胺分子掩盖的半宿酮，并有一个三烯片断。它抑制细胞从G1期进入S期，阻断IL-2与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏T细胞，发挥其免疫抑制作用。西罗莫司主要应用于防治肾、肝等移植排异反应，尤适用于并发肾功能不良、震颤、高血压的患者，还能治疗类风湿关节炎、红斑狼疮、牛皮癣等疾病，现在作为防治冠状动脉再狭窄的涂层支架、基因治疗和抗肿瘤药物等具有广阔的市场前景。
西罗莫司1999年10月20日在美国上市，为口服液剂型。此后采用伊兰(Elan)公司的纳米晶体(NanoCrystal)技术制备的1mg片剂也已在美国上市，获准与环孢菌素A、类固醇联合用于肾移植病人的抗排异。2000年3月西罗莫司在英国、德国、丹麦等国上市，此外西罗莫司还在英国以口服混悬剂的方式销售。
西罗莫司为胞内产物，培养得到的发酵液过滤的菌体后经甲醇萃取浓缩后，再通过一系列纯化工艺如色谱层析、萃取、结晶等获得西罗莫司纯品。一般的西罗莫司产生菌，发酵单位只有200ug/ml左右，发酵副产物较多，导致后序的提取时层析分离比较困难，工作较为复杂，产品收率低于20％。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种高单位的西罗莫司产生菌。
本发明的另一个目的是提供该该菌种在制备西罗莫司中的应用。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种吸水链霉菌ZJQ60115(Streptomyces hygroscpicus ZJQ60115)，已保藏于武汉中国典型培养物保藏中心(简称CCTCC)，保藏编号为CCTCC NO：M207200。保藏日期为2007年12月14日。
所述的保藏编号为CCTCC NO：M207200菌株来自四川横断山脉土壤样品中分离所得。
所述的保藏编号为CCTCC NO：M207200菌株的菌落特征：
菌落形态：在燕麦片琼脂培养基上，菌落圆形，直径4～6mm，高起。气丝灰色，培养10天以后出现黑色吸水斑。
菌丝形态：以高氏-天冬素琼脂或燕麦片琼脂为培养基，接入菌株FC904，斜插无菌盖玻片，在25～30℃培养，分别于7天、14天、20天取出盖玻片观察。在光学显微镜下观察，保藏编号为CCTCC NO：M207200的菌株基丝发育良好，细长，分枝。气丝发育贫乏至中等。孢子丝着生在气生菌丝体上，为3～5圈的紧密螺旋形。在电子显微镜下观察，孢子圆形或卵圆形，0.5～0.6×0.6～0.8μm，孢子表面疣状。
综上所述，根据微生物形态学及国外相关资料的描述，结合保藏编号为CCTCC NO：M207200菌株的各种培养特征和形态特征，将保藏编号为CCTCCNO：M 207200菌株初步定为Streptomyces hygroscpicus系的一个变种即Streptomyces hygroscpicus ZJQ60115。
所述的保藏号为CCTCC NO：M 207200的菌株可应用于发酵制备西罗莫司。该制备方法包括下列步骤：
a.发酵菌株采用保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株；
b.将发酵菌株接种在固体培养基上，培养15～20天，收集菌株的孢子制成孢子甘油管，按摇瓶种子培养基体积的0.5～1％的接种量接入种子培养基，200～240rpm，培养36～48小时，得摇瓶种子液；将摇瓶种子液按种子罐培养基体积1～2％的接种量接种于种子罐培养基，150～250rpm，发酵培养48～54h，得罐种子；将罐种子液按发酵培养基体积5～10％的接种量接种于发酵罐培养基，150～250rpm，发酵培养120～168小时，收集发酵液；其中培养温度均为25～30℃。
所述的制备方法，其中所述的固体培养基为燕麦片琼脂斜面；
所述的摇瓶种子培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源0.5～2g，氮源0.5～3g，无机盐0～0.5g，其余为水；
种子罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源0.5～2g，氮源1～3g，无机盐0.1～0.5g，其余为水；
发酵培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源4～12g，氮源1～4g，无机盐0.1～1g，氨基酸0.05～0.5g，其余为水。
其中优选，摇瓶种子培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源0.5～1.5g，氮源1～2.5g，无机盐0～0.3g，其余为水；
种子罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源0.5～1.5g，氮源1～2.5g，无机盐0.1～0.3g，其余为水；
发酵培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源6～10g，氮源1.5～3g，无机盐0.3～0.8g，氨基酸0.1～0.4g，其余为水。
其中所述的碳源选自面粉、甘油、淀粉、果糖、葡萄糖、蔗糖、可溶性淀粉、土豆汁、麦芽汁、土豆浸出粉、燕麦片中的一种或几种；所述的氮源选自玉米浆、蛋白胨、鱼胨、蚕蛹水解液、尿素、硫酸铵、酵母粉、酵母浸膏、黄豆粉、棉子粉、氨水、硝酸盐中的几种，无机盐为氯化钠、硫酸镁、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种；氨基酸为L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-酪氨酸、L-甘氨酸、L-精氨酸中的一种或几种。
优选碳源为：面粉、燕麦片、甘油、葡萄糖中的一种或几种；氮源为：黄豆粉、酵母粉、蛋白胨中的几种；无机盐为氯化钠、硫酸镁、磷酸氢二钾中的一种或几种：氨基酸为L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-甘氨酸中的一种或几种。
发酵过程是西罗莫司生产的重要环节，其发酵水平与工艺优劣直接相关，本发明提供的发酵工艺经过摇瓶和10吨、50吨发酵罐进行试验，其生产能力稳定。经检测，用本发明提供的菌种及发酵培养方法制备的西罗莫司单位可高达600μg/ml以上，从而为后续的工业化生产提供了良好的基础。
本发明所述的保藏编号为CCTCC NO：M207200的菌株是目前分离到的一种天然高单位的西罗莫司产生菌，发酵性能优良。本发明的西罗莫司产生菌发酵单位达到600ug/ml以上，发酵副产物相对较少，降低了后提取的难度，产品收率可达30％以上，适应于工业化生产。
菌株保藏情况：保藏于武汉中国典型培养物保藏中心(简称CCTCC)，保藏编号为CCTCC NO：M 207200，分类命名为吸水链霉菌ZJQ60115(Streptomyces hygroscpicus ZJQ60115)。保藏日期为2007年12月14日。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但不能将方案中所涉及的方法及技术参数理解为对本发明的限制。
实施例1：保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株的培养特征
采用国际链霉菌计划推荐的培养基及Waksman推荐的培养基进行培养特征描述。保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株在25～30℃分别培养7、14、28天观察结果。颜色的描述采用科学出版社1957年出版的《色谱》。
保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株的气丝生长贫乏-中等，白-中灰(IX44’)，在培养2～3周后有黑色吸水斑出现。基丝发育良好，在无机培养基上为无色-浅驼色(Ic34’)，在有机培养基上为浅芒果黄-浅龟背灰(Ia33’-Ic54’)。仅在甘油-苹果酸钙琼脂上有浅驼色的可溶性色素。
保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株的培养特征
| 培养基 | 生长 | 气丝 | 基丝 | 可溶性色素 |
| 甘油-天冬素琼脂(ISP5) | ++～+++ | 灰白 | 背面浅驼色(Ic34’) | 无 |
| 无机盐-淀粉琼脂 | ++ | 稀薄，灰白色 | 背面浅灰棕色(Id43’) | 无 |
| 酵母-麦片琼脂(ISP2) | +++ | 无 | 浅龟背灰色(Ic54’) | 无 |
| 燕麦片琼脂(ISP3) | +++ | 中灰色(IX44’)或深或浅 | 浅芒果黄色(Ia33’)(出现吸水黑斑) | 无 |
| 酪氨酸琼脂(ISP7) | + | 白色 | 淡豆沙色(IIb66’) | 淡豆沙色(IIb66’) |
实施例2：生理生化特征
生理生化性质采用链霉菌分类中的标准方法。
保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株能利用纤维素，水解淀粉，液化明胶，冻化、凝固牛奶，还原硝酸盐，不产生H2S；生长pH5～9，生长温度15～40℃。
实施例3：碳源利用
碳源利用试验以无碳源的查氏及高氏1号琼脂为基础培养基，分别加入各种碳源2％，接入保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株，25～30℃培养10、20天观察结果。
保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株能利用葡萄糖、甘露糖、果糖、蔗糖、甘油、棉籽糖、淀粉等大多数碳源，不利用山梨糖、鼠李糖等碳源。
实施例4：发酵培养制备西罗莫司
采用保藏编号为CCTCC NO：M 207200的菌株
1.种子菌种培养及保存
孢子培养基：燕麦片琼脂(ISP3)斜面，燕麦片20g，琼脂20g，加水定容至1000ml，pH7.0
孢子培养：沙土保存孢子接种于ISP3琼脂斜面，25～30℃培养15～20天，
斜面表面菌苔出现吸水黑斑，存4℃备用。
孢子悬液的制备：将灭菌好的20％(v/v)甘油水溶液加入生长好的琼脂斜面，用刮刀轻轻将孢子刮下，制成孢子悬浮液，然后分装至小试管中(5ml/支)，制备好的孢子悬液放置-20℃冷藏备用。
2.摇瓶种子培养
培养基：可溶性淀粉20g，酵母粉12g，蛋白胨15g，加水定容至2000ml，pH7.0
装量：500ml三角瓶装80ml培养基
接种量：0.5％(v/v)的孢子悬液
培养温度：27℃
培养时间：44h
摇床转速：220rpm
3.种子罐种子培养基
培养基：葡萄糖葡萄2kg，豆粉2kg，酵母粉1kg，MgSO4·7H2O0.02kg，氯化钠0.4kg，加水至200L，pH自然
装量：300L种子罐装200L种子培养基
接种量：2L摇瓶种子液
工艺控制：罐压：0.04～0.05MPa 搅拌速度：180rpm
通气量：1∶0.5(V/V) 温度：26℃
周期：50h
4.发酵培养
培养基：面粉36kg，燕麦片36kg，甘油18kg，葡萄糖72kg，黄豆粉9kg，酵母粉10.8kg，蛋白胨3.6kg，L-赖氨酸2.52kg，NaCl 1.8kg，加水至1.8吨，，pH自然。
装量：2.5吨发酵罐装1.8吨发酵培养基
接种量：180L的种子液
工艺控制：罐压：0.02～0.03MPa 搅拌速度：200rpm
通气量：1∶1(V/V) 温度：28℃
周期：144小时
5.10吨、50吨发酵罐
按照上述发酵条件和工艺，10吨发酵罐、50吨发酵罐各进行3批发酵，发酵单位为600-660μg/ml，均在600μg/ml以上。
将所得发酵液过滤菌体，经甲醇萃取浓缩后，再通过色谱层析、萃取、结晶等纯化工艺获得西罗莫司纯品。产品收率在30-35％，均在30％以上。具体发酵单位及提取收率见下表。
实施例5：发酵培养制备西罗莫司：
采用保藏编号为CCTCC NO.M 207200的菌株
1.摇瓶种子培养
培养基：土豆浸出粉20g，鱼胨24g，酵母浸膏16g，K2HPO4·3H2O20g，加水至4000ml，pH7.0。
500ml三角瓶装100ml培养基，接种1％(v/v)的孢子悬液，200rpm摇床25℃培养48小时，得摇瓶种子液。
2.种子罐种子培养基
培养基：面粉1kg，酵母粉1kg，蛋白胨1kg，MgSO4·7H2O 0.2kg，K2HPO4·3H2O 0.1kg，加水至200L，pH7.0。
300L种子罐装200L种子培养基，接种量：4L摇瓶种子液，240rpm，29℃培养36h得种子液。
3.发酵培养
发酵培养基：按5000L培养基计，面粉200kg，葡萄糖350kg，黄豆粉50kg，酵母浸膏25kg，蛋白胨10kg，L-酪氨酸4kg，NaCl 40kg。
种子接种量7％(v/v)，140rpm，26℃培养168小时。放罐所得发酵液离心得菌丝，甲醇浸泡后浸泡液HPLC检测效价为630ug/ml。将所得的发酵液过滤菌体，经甲醇萃取浓缩后，再通过色谱层析、萃取、结晶等纯化工艺获得西罗莫司纯品，产品收率为31.2％，
实施例6：发酵培养制备西罗莫司
采用保藏编号为CCTCC NO.M 207200的菌株
1.摇瓶种子培养
培养基：甘油15g，蔗糖30g，玉米浆30g，蛋白胨45g，Na2HPO4·3H2O6g，MgSO4·7H2O3g，加水定容至3000ml，pH7.0。
500ml三角瓶装100ml培养基，接种0.5％(v/v)的孢子悬液，240rpm摇床30℃培养36小时，得摇瓶种子液；
2.种子罐种子培养基
培养基：可溶性淀粉3kg，酵母浸膏3kg，黄豆粉2kg，MgSO4·7H2O 0.2kg，K2HPO4·3H2O 0.3kg，加水至200L，pH7.0。
300L种子罐装200L种子培养基，接种量：3L摇瓶种子液，230rpm，25℃培养48h得种子液。
3.发酵培养
发酵罐培养基：以5000L培养基计，燕麦片200kg，黄豆粉50kg，酵母粉50kg，蛋白胨90kg，L-赖氨酸25kg，NaCl 15kg，其余水。种子接种量5％(v/v)，250rpm，29℃培养125小时。
放罐所得发酵液离心得菌丝，甲醇浸泡后浸泡液HPLC检测效价为650ug/ml。将所得的发酵液过滤菌体，经甲醇萃取浓缩后，再通过色谱层析、萃取、结晶等纯化工艺获得西罗莫司纯品，产品收率为33.4％。
Claims (7)
1.一种吸水链霉菌ZJQ60115(Streptomyces hygroscpicus ZJQ60115)，由中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为：CCTCC NO.M207200，保藏日期为：2007年12月14日。
2.如权利要求1所述的保藏号为CCTCC NO.M207200的菌株在发酵制备西罗莫司中的应用。
3.如权利要求2所述的保藏号为CCTCC NO.M207200的菌株在发酵制备西罗莫司中的应用，其特征在于该制备方法包括下列步骤：
a.发酵菌株采用保藏编号为CCTCC NO.M207200的菌株；
b.将发酵菌株接种在固体培养基上，培养15～20天，收集菌株的孢子制成孢子甘油管，按摇瓶种子培养基体积的0.5～1％的接种量接入种子培养基，200～240rpm，培养36～48小时，得摇瓶种子液；将摇瓶种子液按种子罐培养基体积1～2％的接种量接种于种子罐培养基，150～250rpm，发酵培养48～54h，得罐种子；将罐种子液按发酵培养基体积5～10％的接种量接种于发酵罐培养基，150～250rpm，发酵培养120～168小时，收集发酵液；其中培养温度均为25～30℃。
4.如权利要求书3所述的保藏号为CCTCC NO.M 207200的菌株在发酵制备西罗莫司中的应用，其特征是，所述的固体培养基为燕麦片琼脂斜面；
摇瓶种子培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源0.5～2g，氮源0.5～3g，无机盐0～0.5g，其余为水；
种子罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源0.5～2g，氮源1～3g，无机盐0.1～0.5g，其余为水；
发酵罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源4～12g，氮源1～4g，无机盐0.1～1g，氨基酸0.05～0.5g，其余为水。
5.根据权利要求4所述的保藏号为CCTCC NO.M207200的菌株在发酵制备西罗莫司中的应用，其特征为，
摇瓶种子培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源0.5～1.5g，氮源1～2.5g，无机盐0～0.3g，其余为水；
种子罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源0.5～1.5g，氮源1～2.5g，无机盐0.1～0.3g，其余为水；
发酵罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源6～10g，氮源1.5～3g，无机盐0.3～0.8g，氨基酸0.1～0.4g，其余为水。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征是所述的碳源选自面粉、甘油、淀粉、果糖、葡萄糖、蔗糖、可溶性淀粉、土豆汁、麦芽汁、土豆浸出粉、燕麦片中的一种或几种；所述的氮源选自玉米浆、蛋白胨、鱼胨、蚕蛹水解液、尿素、硫酸铵、酵母粉、酵母浸膏、黄豆粉、棉子粉、氨水、硝酸盐中的几种，无机盐为氯化钠、硫酸镁、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种；氨基酸为L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-酪氨酸、L-甘氨酸、L-精氨酸中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是所述的碳源为：面粉、燕麦片、甘油、葡萄糖中的一种或几种；氮源为：黄豆粉、酵母粉、蛋白胨中的几种；无机盐为氯化钠、硫酸镁、磷酸氢二钾中的一种或几种：氨基酸为L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-甘氨酸中的一种或几种。
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