CN101486751A - 18α-甘草次酸邻酞酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种18α-甘草次酸邻酞酸盐、18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法及其在药品中的应用。目的是提供一种具有使用安全、药理活性强、起效快的18α-甘草次酸邻酞酸盐及制备该盐的方法,该方法工艺简单、产品质量及收率高。本发明提供的技术方案是:一种18α-甘草次酸邻酞酸盐,其特征在于它是五环三萜类邻酞酸衍生物,化学名称为:3-(1-羧基-2-氧化苯氧基)-11-氧-18α-齐墩果烷-12-烯-29-甲酸盐,分子量:618.8,分子式:C38H50O7·R。
Description
技术领域
本发明涉及一种18α-甘草次酸邻酞酸盐;同时,本发明还涉及该18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法及其在药品中的应用。
背景技术
甘草酸是天然甘草中最主要的活性成分,由于甘草是一种被人们熟知且应用广泛的天然药物,对其有效成分甘草酸及其盐类化合物研究已相当深入。目前,研究显示甘草内含有18α型和18β型两种差向异构体,但甘草中存在的甘草酸绝大部分是18β构型的,18α型的差向异构体仅以少量存在于甘草中。经临床试验证实使用18β-甘草酸注射液,可通过抑制磷脂酶A2的活性,阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢,使得前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生,起到抗炎和强力保护肝细胞的作用;还可以抑制核转录因子—kB的结合活性,阻断各种炎性因子的生成,从而减少组织损伤;但由于18β—甘草酸的极性大,消化道内吸收较差,且在体内生物转化的速度缓慢,不能马上发挥疗效。根据大量生化药理研究及临床应用结果表明,18α型甘草酸与18β型的甘草酸相比,其空间构象更接近类固醇地塞米松,脂溶性增强。因此在体内更容易与受体蛋白结合,具有起效快的优点;在抗炎方面18α型甘草酸更优于18β型的甘草酸。
研究表明,甘草酸的苷元甘草次酸的抗炎和免疫调节作用强于甘草酸。18α-甘草次酸邻酞酸盐与18α-甘草酸相比,由于少了一个羧基和四个羟基,水溶性大大下降,脂溶性大幅上升。因此,18α-甘草次酸邻酞酸盐的抗炎和免疫调节作用相比18α-甘草酸更强。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述背景技术的不足,提供一种18α-甘草次酸邻酞酸盐,该18α-甘草次酸邻酞酸盐应具有使用安全、药理活性强、起效快的特点。
本发明的另一个目的在于提供一种制备18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,该制备方法工艺简单、产品质量及收率高。
本发明的目的还在于提供一种用18α-甘草次酸邻酞酸盐为原料制备抗炎、抗过敏、免疫调节、抗肝损害的药物中应用。
本发明提供的技术方案是:一种18α-甘草次酸邻酞酸盐,其特征在于它是五环三萜类邻酞酸衍生物,其化学结构式为:
化学名称为:3-(1-羧基-2-氧化苯氧基)-11-氧-18α-齐墩果烷-12-烯-29-甲酸盐,分子量:618.8,分子式:C38H50O7·R。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于按照如下步骤制备:
1)先将18β-甘草酸投入反应罐内,加入氢氧化钠,加热回流后得到18α-甘草酸;
2)将制得的18α-甘草酸投入反应罐内,加水搅拌溶解,经阳离子树脂催化水解或加酸溶解,除去杂质后得到高纯度的18α-甘草次酸;
3)在制得的高纯度18α-甘草次酸中加入酞酸和有机碱进行酯化反应,待反应完全后,将反应液酸化、放置至析出18α-甘草次酸邻酞酸酯结晶;
4)在制得的18α-甘草次酸邻酞酸酯中加入无水乙醇溶解,再加入适量的无机盐或有机盐,加热回流,冷却后过滤、干燥,制得18α-甘草次酸邻酞酸盐。
所述的18β-甘草酸与氢氧化钠溶液的摩尔比为:1:240~400,加热回流8~12小时。
所述的18α-甘草酸与阳离子树脂的体积比为:1:40~60,反应温度为:90~110℃,搅拌回流时间为8~10小时;其中所述的阳离子树脂为氢型磺酸阳离子树脂。
所述的18α-甘草酸与酸性溶液的体积比为:1:6~12,沸水浴5~8小时,过滤,沉淀用水洗至中性;其中所述的酸性溶液为50%硫酸溶液或50%盐酸溶液。
所述的18α-甘草次酸与酞酸的摩尔比为1:10~30,18α-甘草次酸与有机碱的摩尔比为1:5~10,加热回流5~50小时;待反应完全后,将反应液倒入稀盐酸溶液中酸化至pH值为2时,沉淀,3~5℃温度下静置24小时,过滤,得到18α-甘草次酸邻酞酸酯结晶。
所述的酞酸为酞酸酐,所述的有机碱为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸酯结晶用甲醇重结晶制得18α-甘草次酸邻酞酸酯精制品,其中18α-甘草次酸邻酞酸酯结晶与甲醇的摩尔比为1:30~50。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸酯与无水乙醇的摩尔比为1:30~50,18α-甘草次酸邻酞酸酯与无机或有机盐的摩尔比为1:2~4,加热回流2~4小时,减压挥干乙醇,残渣加1:30~50的甲醇重结晶得18α-甘草次酸邻酞酸盐。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐,其特征在于所述的制剂形式为口服液、颗粒剂、片剂、粉剂、散剂、注射剂或外用膏剂。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐在制备抗炎、抗过敏、免疫调节、慢性肾炎、肝病、类风湿性关节炎及癌症的治疗药物中应用。
本发明提供的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等,制成液体制剂如水或油悬浮剂,其他液体制剂如糖浆、合剂;用于肠胃外给药时,可将制成注射用的溶液、粉剂、水或油性悬浮剂等。本发明优选的形式是注射粉剂、注射水剂、片剂、口服液、颗粒剂、散剂、或外用膏剂。
本发明的另一目的在于提供18α-甘草次酸邻酞酸盐在制药中的应用。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐作为制备抗炎药中应用。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐作为制备抗过敏药中应用。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐作为制备抗肝损害药中应用。
所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐作为制备免疫调节药中应用。
本发明提供的18α-甘草次酸邻酞酸盐,通过大鼠或小鼠的腹部注射试验,证实18α-甘草次酸邻酞酸盐对大鼠慢性肾损伤具有保护作用;可减轻组织损害;且具有很强的抗炎、免疫调节作用。从药理实验及构效关系分析证明,18α-甘草次酸邻酞酸盐抗炎作用与类固醇地塞米松相似,但无地塞米松的副作用,其免疫调节作用更有利于慢性肾炎、肝病、类风湿性关节炎及癌症的治疗。
本发明所提供的制备18α-甘草次酸邻酞酸盐的方法,工艺简单、提高了产品的质量和收率,降低了生产成本。从大量的药理、生化及实验分析证明,该制备方法制得的18α-甘草次酸邻酞酸盐具有很强的抗炎、免疫调节作用。经本发明提供制备方法制得的18α-甘草次酸邻酞酸盐可用于抗炎、免疫调节、抗肝损害的药物中应用。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明,它们不是对本发明的限定。
在这些实施例中,除反应溶剂外,所有百分数均为摩尔百分比。
实施例1:
1、称取西安富捷药业有限公司生产的18β-甘草酸823g(1.0mol)投入反应罐内,加4mol/L氢氧化钠60L,加热回流8小时,制得576g的18α-甘草酸,产品收率为69.99%。
[α]20=+18.0°(C=0.5乙醇)
元素分析结果
计算值(%)碳:61.30氢:7.59
实测值(%)碳:61.42氢:7.53
称取823g(1.0mol)制得的18α-甘草酸投入反应罐内,先加入80L水搅拌溶解,再加入氢型磺酸阳离子树脂催化水解,其中氢型磺酸阳离子树脂的加入量为18α-甘草酸体积的50倍。然后将反应罐加热至98℃,搅拌回流9小时,过滤去除树脂,滤液减压浓缩;加乙醇至含醇量为40%,放置24小时、过滤,沉淀用蒸馏水洗,105℃干燥得400g的18α-甘草次酸,产品收率为85%。
[α]20=+140°(乙醇),元素分析结果:
计算值(%) | 碳:76.55 | 氢:9.85 |
实测值(%) | 碳:76.61 | 氢:9.80 |
2、称取0.5g制得的18α-甘草次酸投入反应罐内,先加入酞酸酐,其中18α-甘草次酸与加入的酞酸酐的摩尔比为1∶20;再加入7ml的吡啶溶解,加热回流5小时,待反应完全后,在反应液中加入稀盐酸溶液,调pH值至2时4℃下静置24小时,过滤沉淀;然后将沉淀减压干燥,加甲醇重结晶制得18α-甘草次酸邻酞酸酯0.6g,产品收率为91.3%。
元素分析结果:
计算值(%) | 碳:73.77 | 氢:8.14 |
实测值(%) | 碳:73.61 | 氢:8.12 |
3、称取制得的18α-甘草次酸邻酞酸酯0.5g,加入20ml无水乙醇溶解,按1∶3的摩尔比加入氢氧化钾,加热回流3小时,减压回收乙醇,残渣加1:30~50的甲醇重结晶,制备得到0.47g的18α-甘草次酸邻酞酸二钾,产品收率为83.7%。
根据上述方法及相应的实验数据表明,823g(1.0mol)的18β-甘草酸最后得到374.5g的18α-甘草次酸邻酞酸二钾,产品收率为45.5%。
实施例2
称取西安富捷药业有限公司生产的18β-甘草酸823g(1.0mol)投入反应罐内,加4mol/L氢氧化钠80L,加热回流10小时,制得576g的18α-甘草酸,产品收率为69.99%。
称取823g(1.0mol)制得的18α-甘草酸投入反应罐内,先加80L水搅拌溶解,再加入8L浓度为50%的硫酸,沸水浴5小时。过滤,沉淀用蒸馏水洗至pH近7,105℃干燥得350g的18α-甘草次酸产品收率为74.4%。
称取0.5g制得的18α-甘草次酸投入反应罐内,先加酞酸酐,其中18α-甘草次酸与加入的酞酸酐的摩尔比为1∶30;再加入7ml的吡啶溶解,沸水浴回流50小时,待反应完全后,在反应液中加入稀盐酸溶液,调溶液pH值至2,4℃下静置24小时,过滤沉淀。最后将沉淀减压干燥,甲醇重结晶得18α-甘草次酸邻酞酸酯0.4g,产品收率为60.9%。
称取制得的18α-甘草次酸邻酞酸酯0.5g,加入20ml无水乙醇溶解,按1∶3的摩尔比加入氢氧化钾,加热回流3小时,减压回收乙醇,残渣加1:30~50的甲醇重结晶,制备得到0.45g的18α-甘草次酸邻酞酸二钾,产品收率为80.2%。
根据上述方法及相应的实验数据表明,823g(1.0mol)的18β-甘草酸最后得到209.3g的18α-甘草次酸邻酞酸二钾,产品收率为25.4%。
实施例3
称取西安富捷药业有限公司生产的18β-甘草酸823g(1.0mol)投入反应罐内,加4mol/L氢氧化钠80L,加热回流12小时,制得576g的18α-甘草酸,产品收率为69.99%。
称取823g(1.0mol)制得的18α-甘草酸投入反应罐内,先加80L水搅拌溶解,再加入10L浓度为50%的盐酸,沸水浴8小时。过滤,沉淀用蒸馏水洗至pH近7,105℃干燥得330g的18α-甘草次酸,产品收率为70.1%。
称取0.5g制得的18α-甘草次酸投入反应罐内,先加酞酸酐,其中18α-甘草次酸与加入的酞酸酐的摩尔比为1∶20;再加入7ml的加入N,N-二甲基甲酰胺溶解,沸水浴回流30小时,待反应完全后,在反应液中加入稀盐酸溶液,调溶液pH值至2,4℃下静置24小时,过滤沉淀。最后将沉淀减压干燥,甲醇重结晶得18α-甘草次酸邻酞酸酯0.51g,产品收率为77.6%。
称取制备得到的18α-甘草次酸邻酞酸酯0.5g,加入20ml无水乙醇溶解,按摩尔比为1∶4的比例投入乙二胺,加热回流3小时,减压回收乙醇,残渣加1:30~50的甲醇重结晶,制得0.54g的18α-甘草次酸邻酞酸乙二胺盐,产品收率为89.5%。
根据上述方法及相应的实验数据表明,823g(1.0mol)的18β-甘草酸最后得到280.5g的18α-甘草次酸邻酞酸乙二胺盐,产品收率为34.1%。本发明制备得到的18α-甘草次酸邻酞酸二钾的具体应用如下:
本发明制备得到的18α-甘草次酸邻酞酸二钾对慢性肾炎大鼠的肾脏具有保护作用;可减轻肾脏组织损害,具有很强的抗炎、免疫调节作用。以下通过具体的动物药效实验来进一步说明本发明的有益效果。
试验一:
18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾对单侧输尿管梗阻(UUO)模型大鼠的肾间质具有保护作用。
建模型:单侧输尿管梗阻(UUO)的大鼠模型是由大鼠结扎左侧肾脏的输尿管制成。
向结扎左侧肾脏的输尿管的大鼠腹腔注射18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾。表1 18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾对UUO大鼠T淋巴细胞CaN活性影响(x±s n=7,其中n代表实验组中大鼠的数量)。
与模型组比较,#P<0.01,*P<0.05;上述实验数据显示,18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾可以显著降低大鼠外周血淋巴细胞钙调磷酸酶(CaN)活性。通过病理切片HE染色结果显示18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾显著减轻肾间质炎症细胞浸润,肾小管损害显著减小,中、高剂量组间质炎症细胞浸润情况评分分别下降34.6%、23.2%(P均<0.05,肾小管损害(包括肾小管管型、萎缩、脱落坏死)评分分别下降33.7%、28.6%(P均<0.05。说明18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾具有很强的抗炎和保护肾脏的作用。
试验二:
18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾对单侧输尿管梗阻(UUO)模型大鼠的肾间质具有保护作用。
建模型:单侧输尿管梗阻(UUO)的大鼠模型是由大鼠结扎左侧肾脏的输尿管制成。
向结扎左侧肾脏的输尿管的大鼠腹腔注射18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾。
表2 18α—甘草次酸邻酞酸酯二钾对UUO大鼠肾脏丙二醛含量的影响(x±s n=8,其中n代表实验组中大鼠的数量)
与模型组比较,#P<0.01,*P<0.05;上述实验数据显示,18α—甘草次酸邻酞酸酯二钾可显著降低肾脏丙二醛的含量。
试验三:
18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾对单侧输尿管梗阻(UUO)模型大鼠的肾间质具有保护作用。
建模型:单侧输尿管梗阻(UUO)的大鼠模型是由大鼠结扎左侧肾脏的输尿管制成。
向结扎左侧肾脏的输尿管的大鼠腹腔注射18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾。表3 18α—甘草次酸邻酞酸酯二钾对UUO大鼠肾小管—间质LCA和SMA-α的影响(x±s n=8,其中n代表实验组中大鼠的数量)
与模型组比较,上述实验数据显示,经18α-甘草次酸邻酞酸酯二钾治疗,大鼠肾间质α-肌动蛋白(SMA-α)表达显著减少;白细胞共同抗原(LCA)阳性细胞(淋巴细胞和巨噬细胞)浸润减轻。
试验四:
18α-甘草次酸邻酞酸酯对大鼠淋巴细胞体外活性的影响。
建模型:按常规方法提取大鼠的淋巴细胞,制成淋巴细胞悬液以刀豆蛋白(ConA)激发淋巴细胞活性,观察18α-甘草次酸邻酞酸酯对活化淋巴细胞分泌细胞因子的影响。
表4 18α—甘草次酸邻酞酸酯对大鼠活化淋巴细胞IL-4水平(pg·ml-1)的影响(x±s n=5,其中n代表实验组中大鼠的数量)
试验五:
18α-甘草次酸邻酞酸酯对大鼠淋巴细胞体外活性的影响。
建模型:按常规方法提取大鼠的淋巴细胞,制成淋巴细胞悬液以刀豆蛋白(ConA)激发淋巴细胞活性,观察18α-甘草次酸邻酞酸酯对活化淋巴细胞分泌细胞因子的影响。
表5 18α—甘草次酸邻酞酸酯对大鼠活化淋巴细胞IFN-γ水平(pg·ml-1)
的影响(x±s n=其中n代表实验组中大鼠的数量)
Claims (10)
1、一种18α-甘草次酸邻酞酸盐,其特征在于它是五环三萜类邻酞酸衍生物,其化学结构式为:
化学名称为:3-(1-羧基-2-氧化苯氧基)-11-氧-18α-齐墩果烷-12-烯-29-甲酸盐,分子量:618.8,分子式:C38H50O7·R。
2、权利要求1所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于按照如下步骤制备:
1)先将18β-甘草酸投入反应罐内,加入氢氧化钠,加热回流后,得到18α-甘草酸;
2)将制得的18α-甘草酸投入反应罐内,加水搅拌溶解,经阳离子树脂催化水解或加酸溶解,去除其中杂质后得到高纯度的18α-甘草次酸;
3)在制得的高纯度18α-甘草次酸中加入酞酸和有机碱进行酯化反应,待反应完全后,将反应液酸化、放置至析出18α-甘草次酸邻酞酸酯结晶;
4)在制得的18α-甘草次酸邻酞酸酯中加入无水乙醇溶解,再加入适量的无机或有机盐,加热回流,冷却后过滤、干燥,制得18α-甘草次酸邻酞酸盐。
3、根据权利要求2所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于所述的18β-甘草酸与氢氧化钠溶液的摩尔比为:1:240~400,加热回流8~12小时。
4、根据权利要求3所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于所述的18α-甘草酸与阳离子树脂的体积比为:1:40~60,反应温度为:90~110℃,搅拌回流时间为8~10小时;其中所述的阳离子树脂为加氢型磺酸阳离子树脂。
5、根据权利要求3所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于所述的18α-甘草酸与酸性溶液的体积比为:1:6~12,沸水浴5~8小时,过滤,沉淀用水洗至中性;其中所述的酸性溶液为50%硫酸溶液或50%盐酸溶液。
6、根据权利要求4或5所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于所述的18α-甘草次酸与酞酸的摩尔比为1:10~30,18α-甘草次酸与有机碱的摩尔比为1:5~10,加热回流5~50小时;待反应完全后,将反应液倒入稀盐酸溶液中酸化至pH值为2时,沉淀,3~5℃温度下静置24小时,过滤,得到18α-甘草次酸邻酞酸酯结晶。
7、根据权利要求6所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于所述的酞酸为酞酸酐,所述的有机碱为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。
8、根据权利要求7所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于所述的18α-甘草次酸邻酞酸酯结晶用甲醇重结晶制得18α-甘草次酸邻酞酸酯精制品,其中18α-甘草次酸邻酞酸酯结晶与甲醇的摩尔比为1:30~50。
9、根据权利要求8所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐的制备方法,其特征在于所述的18α-甘草次酸邻酞酸酯与无水乙醇的摩尔比为1:30~50,18α-甘草次酸邻酞酸酯与无机或有机盐的摩尔比为1:2~4,加热回流2~4小时,减压挥干乙醇,残渣加1:30~50的甲醇重结晶得18α-甘草次酸邻酞酸盐。
10、权利要求1所述的18α-甘草次酸邻酞酸盐在制备抗炎、抗过敏、免疫调节、慢性肾炎、肝病、类风湿性关节炎及癌症的治疗药物中应用。
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