CN101486696A - 2,5-二甲基呋喃-3,4-二甲酸的制备方法 - Google Patents

2,5-二甲基呋喃-3,4-二甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2，5－二甲基呋喃－3，4－二甲酸的制备方法，由2，3－二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度≥0.1N的盐酸溶液中回流反应制得，具有不使用毒性试剂，操作简单方便，成本低廉，适合工业化生产等优点；并且，通过调节盐酸溶液的浓度和回流反应的条件，还可以根据需要同时选择性获得2，5－二甲基呋喃－3－甲酸乙酯和/或2，5－二甲基呋喃－3，4－二甲酸二乙酯；具有广阔、良好的应用前景。

Description

2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的制备方法，特别涉及2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法。
背景技术
多取代呋喃是许多化学合成药物和天然药物的药效结构单元，也是有机合成中的重要中间体。其中，三取代呋喃——2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的衍生物具有多种生物活性，可作为木材防腐剂、杀菌剂、杀虫剂和杀真菌剂(CN1152307A，1997；JP 09255675A，1997；DE 2323197，1973)等；四取代呋喃——2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯是重要的化工原料和医药中间体(Press JB et al.Eur J Med Chem，1989，24，627；Nowak I et al.J.Fluorine Chem，1995，75，115；Gould KJ et al.J Chem Soc，Perkin Trans.1，1980，1834)。
2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法，文献报道有多种，如将2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯用多聚磷酸处理制得2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯，再在氢氧化钾-乙醇溶液中水解制得2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(Dorothy VN et al.J OrgChem，1959，24，497)。但这些方法存在使用毒性试剂，操作较繁琐、耗时，成本较高等诸多问题。
发明内容
有鉴于此，为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法，不使用毒性试剂，操作简单方便，成本低廉，适合工业化生产。
为达到此目的，本发明提供了一种2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法，由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度≥0.1N的盐酸溶液中回流反应制得，化学反应式如下：
Figure A200910103288D00041
进一步，所述盐酸溶液的浓度为3N；
进一步，所述回流反应的条件为油浴加热或微波加热。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法，具有不使用毒性试剂，操作简单方便，成本低廉，适合工业化生产等优点；并且，通过调节盐酸溶液的浓度和回流反应的条件，还可以根据需要同时选择性获得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯和/或2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯；具有广阔、良好的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
在优选实施例中，采用MAS-II型常压微波合成/萃取反应工作站进行微波合成，采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程，快速柱色谱法(200～300目硅胶)纯化目标产物，所得目标产物采用X-4型显微熔点仪(数显)测定熔点(mp)、Bruker AV-300型核磁共振仪测定1H NMR(300MHz)和13C NMR(75MHz)(TMS为内标)。
原料2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯按照文献方法(樊能廷，有机合成事典。北京：北京理工大学出版社，1992，804)进行制备：在1L二口圆底烧瓶中，加入无水乙醚(300mL)和已切去表面氧化物的金属钠(4.5g，0.2mol)，安装硅油鼓泡器(释放反应中将产生的氢气)，在搅拌条件下缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(26.0g，0.2mol)，滴加完毕后室温搅拌反应24小时，再在搅拌条件下缓慢滴加含有I2(25.0g，0.1mol)的无水乙醚(75mL)，滴加完毕后继续搅拌反应4小时至反应液褪色，过滤，滤液回收溶剂，残余物用醋酸重结晶，制得2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(白色晶体17.0g，收率66％)：1H NMR(CDCl3)δ：4.48(1H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ：201.6，167.2，62.2，58.0，30.9，14.1。
研究发现，以2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)为原料，采用本发明方法制备2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)时，通过调节盐酸(HCl)溶液的浓度和回流反应的条件(油浴加热或微波加热)，可以选择性获得三种反应产物(详细情况见表1)，分别为：(1)2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)单一产物；(2)2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)的混合物；(3)2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)、2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物；化学反应式如下：
Figure A200910103288D00051
表1、HCl溶液浓度、回流反应条件和产物收率
Figure A200910103288D00061
由表1可知，当HCl溶液浓度为0.1～1N时，油浴加热回流反应产物为2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)的混合物，且2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)的收率随着HCl溶液的浓度而波动，分别在HCl溶液浓度为0.2N和0.5N时达到较高值(58％)和最高值(86％)；当HCl溶液浓度为1N时，微波加热回流反应产物为2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)、2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物；当HCl溶液继续增大至3N或更大时，不管回流反应采用油浴加热还是微波加热，2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)是唯一产物且收率高(≥89％)。
发明人认为，引起上述现象的原因可能在于：2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)可以经脱羧和Paal-Knorr脱水环化反应生成2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)，也可以直接经Paal-Knorr脱水环化反应生成2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)，产物II或IV的收率主要取决于脱羧反应和Paal-Knorr脱水环化反应的速度，高浓度的HCl溶液可以加速Paal-Knorr脱水环化反应，当其反应速度快于脱羧反应时，则2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)脱水成环并与羰基形成稳定的共轭体系，阻止随后脱羧反应的发生；2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)在HCl溶液中会发生水解反应生成2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)，且水解速率随着HCl溶液浓度增大而加快，当采用油浴加热回流时，因反应时间较长，生成的2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)会继续水解而得到2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)，只有在微波加热回流且HCl溶液浓度较低时才能得到2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)。
实施例一
称取2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(145mg，0.56mmol)，加入HCl溶液(浓度为0.4N，1.8mL)，油浴加热回流反应15小时，冷却至室温，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法[先用石油醚-乙醚(5:1)洗脱，再用乙醚洗脱]纯化，分别制得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)(无色油状物47mg，收率50％)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)(白色晶体41mg，收率40％)。
2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)：1H NMR(CDCl3)δ：1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，2.52(s，3H)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，6.21(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ：13.2，13.7，14.5，60.0，106.3，114.2，150.0，157.6，164.4；与文献报道一致(Wang Y et al.Org Lett，2005，7，925)。
2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)：mp 214～216°；1H NMR(CD3COCD3)δ：2.60(s，2×3H)；13C NMR(CD3COCD3)δ：14.5，112.4，161.5，166.6；与市售商品的测定数据一致。
实施例二
称取2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(184.7mg，0.72mmol)，加入HCl溶液(浓度为1N，1.2mL)，常压微波加热回流反应1小时，冷却至室温，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法[用石油醚-乙醚(5:1)洗脱，再用乙醚洗脱]纯化，分别制得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)(无色油状物24.0mg，收率20％)、2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)(白色晶体36.6mg，收率24％)和2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)(无色油状物90.0mg，收率52％)。
2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)：1H NMR(CDCl3)δ：1.30(t，2×3H，J＝7.1Hz)，2.43(s，2×3H)，4.29(q，2×2H，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ：13.0，13.8，60.5，113.6，155.5，163.5；与文献报道一致(Bellur E et al.Tetrahedron Lett，2005，46，2185)。
实施例三
称取2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(216.3mg，0.84mmol)，加入HCl溶液(浓度为3N，2.5mL)，油浴加热回流反应14小时，冷却至室温，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法[用石油醚-乙醚(5:1)洗脱，再用乙醚洗脱]纯化，制得2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸(III)(白色晶体163mg，收率91％)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (3)

1、2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法，其特征在于：由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度≥0.1N的盐酸溶液中回流反应制得，化学反应式如下：
Figure A200910103288C00021
2、根据权利要求1所述的2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液的浓度为3N。
3、根据权利要求2所述的2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸的制备方法，其特征在于：所述回流反应的条件为油浴加热或微波加热。
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