CN101455655A - 一种肌酸缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种肌酸缓释制剂，包括肌酸化合物重量百分含量为30～95％，缓释材料重量百分含量为5～70％。本发明所述肌酸缓释制剂，经过缓释处理，使肌酸在体内缓慢、持续地释放，提高了吸收率。而且避免了大量肌酸在胃中同时释放而导致的胃肠道反应，避免多余的肌酸被肝脏代谢和经尿排出而导致的肝肾负担加重。与普通肌酸相比，本发明的缓释肌酸在提高爆发力、促进肌肉生长等方面有着更优的效果。

Description

一种肌酸缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于保健食品领域，涉及一种肌酸产品，具体地说，涉及一种肌酸缓释制剂及其制备方法。

背景技术

肌酸是人体内的一种天然氨基酸，主要存在于肌肉中，体重为70kg的人体内，肌酸(包括游离肌酸和磷酸肌酸)贮存量约120g。人类主要通过膳食获取所需的肌酸，畜肉和鱼肉是肌酸的良好来源。肌酸在体内与磷酸结合形成磷酸肌酸，磷酸肌酸的磷酸键贮存的能量可以使ADP转化为ATP，后者是人体活动的直接供能物质。

从上个世纪90年代初开始，大量的专业和非专业运动人群认识到肌酸作为运动营养补充剂的好处，其消费量近年来更是增长迅速。补充肌酸可以增加肌肉中磷酸肌酸浓度，促进ATP的合成，从而提高肌肉快速收缩能力，提高速度、耐力和爆发力，提高运动成绩。而且，服用肌酸具有明显的增肌效果，肌细胞在吸收肌酸时，由于细胞水合状态的增加，使得细胞容量扩大，增加肌蛋白的合成速度，促进了新肌的生长。食用肌酸不会造成兴奋剂阳性的问题。

市售肌酸产品多为一水合肌酸，白色结晶颗粒，略有苦、涩味。常规的服用量为，冲击期20克/天，服用一周左右，此后进入维持期，每日服用3～5克。

直接服用肌酸化合物，肌酸释放速度快，其中大部分很快进入循环系统，半衰期短，并被肝脏所代谢或随尿排出体外，不仅造成浪费，而且加重了肾脏的负担。因此，一味增大肌酸的服用量，只会产生负面影响，只有提高肌酸在体内的吸收率，才有助于提高服用效果。研究表明，即使服用较小剂量的肌酸，只要持续时间长，一样可以达到较好的效果。

因此，有必要研究、开发缓释剂型的肌酸，使肌酸在体内得以缓慢而持续地释放，降低肌酸服用量、减少服用次数的同时，提高吸收率和使用效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种肌酸缓释制剂，其将肌酸化合物进行缓释处理，使其缓慢、持续地释放，提高了肌酸吸收率，又避免引起胃肠道反应。

本发明的另一目的是提供一种肌酸缓释制剂的制备方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种肌酸缓释制剂，包括肌酸化合物重量百分含量为30～95％，缓释材料重量百分含量为5～70％。

其中，优选的为，肌酸化合物重量百分含量为80～90％，缓释材料重量百分含量为10～20％。

所述的肌酸化合物可以是一水合肌酸、肌酸盐酸盐、肌酸苹果酸盐、肌酸柠檬酸盐、肌酸丙酮酸盐、肌酸磷酸盐、肌酸乙酯等中的一种或几种。

缓释材料根据作用机理的不同可分为具有膜控作用的缓释材料和具有骨架作用的缓释材料。

采用骨架缓释作用的材料制成的片剂，胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的具有极细孔径的通道，缓慢向外扩散而释放，可以选用的材料包括巴西棕榈腊、黄原胶、瓜尔树胶、虫胶、蝗豆胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚羧乙烯、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸盐、十八烷醇中的一种或多种混合物。

采用膜控作用的材料制成的剂型，有效成分主要依靠渗透、扩散、以及包衣层的溶蚀和水分的渗透而得到缓慢释放，释放速度取决于有效成分的溶解度、包衣层的孔径大小、以及膜的厚度等，可选用的材料包括：乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯以及丙烯酸树脂类物质中的一种或多种混合物。

本发明所述肌酸缓释制剂根据缓释材料以及制备方式可分为骨架型、包衣型或微丸型缓释制剂。

本发明所述的肌酸缓释制剂，可以作为一种原料，进一步加工成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、粉剂等药物剂型，也可以添加到液体或固体饮料、糖果等形式的食品中。

所述的肌酸缓释制剂还包括其他添加剂或赋形剂，如稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、调味剂等。所述成分的用量可以采用本领域常用的剂量。

所述的稀释剂包括淀粉、预糊化淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糖醇等。

所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、液态石蜡、微粉硅胶等。

所述的粘合剂包括聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、乙醇等。

所述的助流剂包括滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉等。

所述的调味剂包括蔗糖、葡萄糖、柠檬酸、食用香精等。

本发明所述肌酸缓释制剂根据其具体剂型的不同，其制备方法也有所不同。

本发明所述骨架型肌酸缓释片剂的制备方法，包括如下步骤：

将肌酸化合物、缓释材料以及稀释剂等混合；用粘合剂溶液将上述混合物制粒；干燥并筛分颗粒；将所得干颗粒与其他成分混合，压制成片。

本发明所述包衣型肌酸缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

将缓释材料制成乙醇溶液或水分散体，充分混匀；在流化床中采用顶喷工艺或底喷工艺，对肌酸化合物进行包衣处理；干燥。

所述顶喷工艺为：开启风机，调节进风温度30～55℃，引风风量3～7m³/min，使床层中颗粒处于良好的流化态，调节喷浆雾化压力0.15～0.2MPa，流速3～10ml/min，从小流量开始，逐步增加流量。每次调整流量后，都要及时取样仔细观察颗粒有否粘连。一发现有颗粒粘连，要及时减少流量；包衣操作时间35～65min，干燥操作时间20～50min。

所述底喷工艺为：开启风机，调节进风温度40～65℃，引风风量3～10m³/min，调节导流管下端与分布板间距，使颗粒处于喷泉式流化态，调节喷浆雾化压力0.08～0.2MPa，流速5～15ml/min，从小流量开始，逐步增加流量。每次调整流量后，都要及时取样仔细观察颗粒有否粘连。一发现有颗粒粘连，要及时减少流量；包衣操作时间60～120min，干燥操作时间20～50min。

本发明所述微丸型肌酸缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

取空白丸芯，在流化床中将含肌酸化合物的溶液加载到空白丸芯的表面，干燥；将缓释材料制成乙醇溶液或水分散体，于流化床中对干燥的微丸进行包衣处理，制得缓释微丸，最后制成各种剂型。

本发明所述肌酸缓释制剂，经过缓释处理，使肌酸在体内缓慢、持续地释放，提高了吸收率。而且避免了大量肌酸在胃中同时释放而导致的胃肠道反应，避免多余的肌酸被肝脏代谢和经尿排出而导致的肝肾负担加重。与普通肌酸相比，缓释肌酸在提高爆发力、促进肌肉生长等方面有着更优的效果。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1  片剂

称取一水合肌酸12kg，羟丙甲基纤维素8.5kg，甲基纤维素1kg，乳糖1.75kg和微晶纤维素0.15kg，在混料机中混匀。

上述粉料中加入适量的20％乙醇溶液并进行制粒，干燥湿物料，适当筛分，得干颗粒。

上述干颗粒与硬脂酸镁0.15kg混合，在压片机中压片。每片重800mg。

所得缓释肌酸片剂，一水合肌酸百分比为51％，每片含肌酸358mg(以肌酸计)。

实施例2  粉剂

包衣液配制：称取乙基纤维素含量20％的乳液3.3kg，加水1.1kg，搅拌0.5小时，备用。

称取肌酸乙酯5kg和一水合肌酸6kg，于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。(参数：进风温度40℃，引风风量7m³/min，雾化压力0.2MPa，流速10ml/min，操作时间65min，增重5％)

所得缓释肌酸粉剂，肌酸乙酯百分比为43.2％，一水合肌酸百分比为51.8％，每克产品含肌酸0.80g(以肌酸计)。

实施例3  胶囊

包衣液配制：称取乙基纤维素含量20％的乳液3.3kg，加水1.1kg，搅拌0.5小时，备用。

称取一水合肌酸11kg，于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。(参数：进风温度40℃，引风风量3m³/min，雾化压力0.2MPa，流速3ml/min，操作时间65min，增重5％)

将上述颗粒装入胶囊壳中，每粒装量为600mg。

所得缓释肌酸颗粒，一水合肌酸百分比为95％，每粒胶囊含肌酸0.50g(以肌酸计)。

实施例4  胶囊

步骤1：称取聚维酮0.8kg，羧甲基纤维素钠0.2kg，二肌酸苹果酸盐70kg，溶解于适量水中，充分搅拌均匀。

步骤2：取空白丸芯16kg，在流化床中采用底喷的工艺将步骤(1)的溶液加载到空白丸芯表面。(参数：进风温度50℃，引风风量3m³/min，雾化压力0.2MPa，流速10ml/min)。

将步骤(2)得到的微丸在流化床中干燥。(参数：进风温度50℃，引风风量6m³/min，时间1h)

取乙基纤维素9kg，邻苯二甲酸二乙酯1.5kg，用乙醇配制成10％的溶液，搅拌2小时，制成包衣液备用。

采用流化床底喷工艺对干燥的微丸进行包衣。(参数：进风温度45℃，引风风量6m³/min，雾化压力0.3MPa，流速8ml/min)

将包衣微丸在流化床中干燥。(参数：进风温度50℃，引风风量35m³/min，时间2小时)

将上述微丸装入胶囊壳中，每粒装量为400mg。

所得缓释肌酸微丸中，二肌酸苹果酸盐百分比为70％，每粒胶囊含肌酸0.22g(以肌酸计)。

实施例5  颗粒剂

包衣液配制：称取邻苯二甲酸醋酸纤维素12kg，用水配制成含量20％的乳液，搅拌2小时，备用。

称取肌酸盐酸盐150kg，于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。(参数：进风温度40℃，引风风量3～7m³/min，雾化压力0.2MPa，流速3～10ml/min，操作时间65min，增重8％)

称取上述包衣粉剂45kg，糊精40kg，微晶纤维素10kg，蔗糖粉40kg，柠檬酸2kg，混合均匀，以适量80％的乙醇溶液作粘合剂，制得软材，经摇摆制粒机制得湿颗粒。待酒精挥发完全后，沸腾干燥约一小时，使终产品水分控制在5％以内。过筛，整粒，得颗粒剂。

所得缓释肌酸颗粒剂中，肌酸盐酸盐百分比为30％，每百克产品含肌酸26g(以肌酸计)。

实施例6  糖果

包衣液配制：称取丙烯酸树脂20kg，乙基纤维素10kg，用水配制成含量10％的乳液，搅拌2小时，备用。

称取肌酸盐酸盐150kg，于流化床中采用顶喷工艺进行包衣(参数：进风温度40℃，引风风量3m³/min，雾化压力0.2MPa，流速6ml/min，操作时间120min，增重10％)，制成包衣粉剂，备用。

称取白砂糖14kg，果葡糖浆35kg，水3.5kg，加热熔化，过滤，继续熬煮至118℃。提前将1.5kg明胶浸泡、融化，加入上述糖浆中，并充分搅打30分钟左右，加入奶油10kg，奶粉10kg，甜炼乳26kg，单甘酯0.4kg，香兰素0.035kg，搅拌均匀，冷却过程中加入奶糖香精0.15kg，并加入上述包衣肌酸粉剂11kg(10％)，搅拌均匀。冷却、拉条、切割成型。得包衣肌酸糖果。

实施例7  片剂

基本过程同实施例1，不同的是，缓释肌酸片剂的组分及重量含量为：肌酸柠檬酸盐30kg，瓜尔树胶8kg，羟乙基纤维素12kg，预糊化淀粉10kg、糊精2.4kg、羧甲基纤维素钠0.3kg和滑石粉0.3kg。

实施例8 包衣型肌酸缓释制剂

包衣液配制：称取邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素含量25％的乳液8kg，加水1.5kg，搅拌0.5小时，备用。

称取肌酸磷酸盐3kg和一水合肌酸5kg，于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。(参数：进风温度30℃，引风风量5m³/min，雾化压力0.15MPa，流速8ml/min，操作时间40min，增重5％)

实施例9 微丸型肌酸缓释制剂

步骤1：称取肌酸丙酮酸盐10kg、肌酸盐酸盐15kg，溶解于适量水中，充分搅拌均匀。将空白小糖丸50kg离心造粒机中，喷入肌酸丙酮酸盐和肌酸盐酸盐浆液，同时喷撒2.5kg糖粉，制备成载药小丸。

步骤2：取乙基纤维素9kg，丙烯酸树脂1g，用乙醇配制成12％的溶液，搅拌2.5小时，制成包衣液备用。

采用流化床底喷工艺对干燥的微丸进行包衣。(参数：进风温度50℃，引风风量6m³/min，雾化压力0.08MPa，流速10ml/min)

将包衣微丸在流化床中干燥。(参数：进风温度50℃，引风风量10m³/min，时间1.5小时)

实验例1 产品稳定性实验

根据《保健食品评审技术规程》，将实施例1-6所得的各种制剂产品模拟上市包装，置于37-40℃，湿度为75％的条件下，选择能代表产品内在质量的性状、水分、肌酸的百分含量、菌落总数、酵母、霉菌等指标，每月采样测定一次，连续三个月，测得指标稳定，相当于可贮存两年。

实验例2 释放度测定：

方法：释放度测定参照药典2005第二部附录X D第一法，取实施例1得到的片剂6片，分别以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在1小时、4小时、8小时分别取出溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸溶液10ml。取滤液按QB/T2834-2006《运动营养食品食用肌酸》规定的方法测定肌酸含量，计算溶出肌酸占标示量(358mg/片)的百分比。结果见表1。

表1

实验例3释放度测定：

方法：释放度测定参照药典2005第二部附录X D第一法，取实施例3得到的胶囊6粒，分别以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在1小时、4小时、8小时分别取出溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸溶液10ml。取滤液按QB/T2834-2006《运动营养食品食用肌酸》规定的方法测定肌酸含量，计算溶出肌酸占标示量(500mg/粒)的百分比。结果见表2。

表2

结论：体外释放度实验结果表明，缓释肌酸在释放介质中没有出现突释现象，保持缓慢而持续地释放，最终基本释放完全。

实验例4人体功效观察

1 实验对象与方法

1.1 实验对象

篮球男运动员20名(年龄20.8±2.8岁；身高190.0±5.4cm；体重82.7±7.2Kg；训练年限4.6±2.3年)。

1.2 实验方法

分组：20名运动员随机分为两组，对照组(N＝10)与实验组(N＝10)。对照组服用一水肌酸普通片剂，选用淀粉和乳糖压制成的片剂，每片含肌酸358mg(以肌酸计)；实验组服用实施例1得到的肌酸缓释片剂，每片含肌酸358mg(以肌酸计)。实验期间每人每天服药6片，训练前半小时服用，连续服用4周。

无氧能力测试：服药前、服药后各进行一次测试。使用Monark 829功率自行车由轻阻力快蹬开始，3-5s内阻力加到指定负荷(阻力为个人体重×0.085)，全力快蹬30s。测试期间始终予以口头鼓励，运动后3min测血乳酸值。生化指标测定：血乳酸用YSI-232乳酸分析仪测定。

运动训练安排：整个实验期间，运动员按教练计划进行大运动量与强度的训练。实验期间所有运动员未服用其它任何营养品。

1.3 主要仪器和试剂

Monark 829功率自行车、YSI-232乳酸分析仪。

1.4 数据统计

所得数据用Excel处理，采用双盲法和t检验对测试数据进行统计学分析，用mean±SD表示。

2 实验结果与分析

2.1 实验前后运动员无氧能力检测结果

表3 运动员30s最大强度负荷后血乳酸值检测结果(mMol/L)

a表示同组服用后与服用前比较，^*表示实验组与对照组比较。

由上表可以看出，对照组运动员30s最大强度负荷后血乳酸值在服药后有所下降，无显著性差异。实验组运动员30s最大强度负荷后血乳酸值有显著性下降，经检验与服用前及对照组相比都有显著性的下降。

表4 运动员无氧功峰值检测结果(W)

a表示同组服用后与服用前比较，^*表示实验组与对照组比较。

表5 运动员平均无氧功检测结果(W)

a表示同组服用后与服用前比较，^*表示实验组与对照组比较。

由上表可以看出，对照组运动员无氧功峰值和平均无氧功在服用前后有所上升，但无显著性差异。实验组运动员无氧功峰值和平均无氧功均有显著性上升，经检验与服用前及对照组相比，都有显著性的上升。

3结论

通过以上运动人体实验研究表明，缓释肌酸在提高人体无氧能力方面的效果，显著优于普通肌酸。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种肌酸缓释制剂，其特征在于，包括肌酸化合物重量百分含量为30～95％，缓释材料重量百分含量为5～70％。

2.根据权利要求1所述的肌酸缓释制剂，其特征在于，肌酸化合物重量百分含量为80～90％，缓释材料重量百分含量为10～20％。

3.根据权利要求1或2所述的肌酸缓释制剂，其特征在于，所述的肌酸化合物为一水合肌酸、肌酸盐酸盐、肌酸苹果酸盐、肌酸柠檬酸盐、肌酸丙酮酸盐、肌酸磷酸盐、肌酸乙酯中的一种或几种。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的肌酸缓释制剂，其特征在于，所述缓释材料包括巴西棕榈腊、黄原胶、瓜尔树胶、虫胶、蝗豆胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚羧乙烯、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸盐、十八烷醇中的一种或多种混合物。

5.根据权利要求1-3任意一项所述的肌酸缓释制剂，其特征在于，所述缓释材料包括：乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素以及丙烯酸树脂类物质中的一种或多种混合物。

6.根据权利要求1-5任意一项所述肌酸缓释制剂，其特征在于，其还包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂或调味剂中一种或多种。

7.根据权利要求6所述肌酸缓释制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或粉剂剂型，或制成液体或固体饮料、或糖果形式的食品。

8.一种制备权利要求7所述肌酸缓释制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

将肌酸化合物、缓释材料以及稀释剂混合；用粘合剂溶液将上述混合物制粒；干燥并筛分颗粒；将所得干颗粒与其他成分混合，压制成片。

9.一种制备权利要求7所述肌酸缓释制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

将缓释材料制成乙醇溶液或水分散体，充分混匀；在流化床中采用顶喷工艺或底喷工艺，对肌酸化合物进行包衣处理；干燥。

10.一种制备权利要求7所述肌酸缓释制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

取空白丸芯，在流化床中将含肌酸化合物的溶液加载到空白丸芯的表面，干燥；将缓释材料制成乙醇溶液或水分散体，于流化床中对干燥的微丸进行包衣处理，制得缓释微丸，最后制成各种剂型。