CN101443005A - 免疫反应调节制剂和方法 - Google Patents

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Abstract

含水肠胃外药物制剂，其包含溶解在水中的IRM药物化合物N－[4－(4－氨基－2－乙基－1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－1－基)丁基]甲磺酰胺、缓冲剂以及任选的张力调节剂，所述的缓冲剂选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸，所述的张力调节剂优选选自山梨糖醇和甘露糖醇，其中pH不超过6，该制剂是无菌的并且优选基本上没有氯化钠。

Description

免疫反应调节制剂和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求在2004年12月30日提交的美国临时申请60/640873的优先权，其全文在此引用作为参考。
技术领域
本发明涉及与免疫反应调节化合物相关的药物制剂和方法。
背景技术
近些年在有关免疫系统的认识和用于治疗或预防疾病的调节免疫反应的药物化合物的开发方面取得了重要进展。这类免疫反应调节剂(IRM)化合物在多种化合物种类中被发现，其中包括咪唑喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠环烷基咪唑并吡啶胺、1，2-桥联咪唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、噁唑喹啉胺、噻唑吡啶胺、噁唑吡啶胺、咪唑萘啶胺、咪唑四氢萘啶胺和噻唑萘啶胺。例如见美国专利号4,689,338、4,929,624、5,266,575、5,268,376、5,346,905、5,352,784、5,389,640、5,446,153、5,482,936、5,756,747、6,110,929、6,194,425、6,331,539、6,376,669、6,451,810、6,525,064、6,541,485、6,545,016、6,545,017、6,573,273、6,656,938、6,660,735、6,660,747、6,664,260、6,664,264、6,664,265、6,667,312、6,670,372、6,677,347、6,677,348、6,677,349、6,683,088、6,756,382，美国专利公开号2004/0091491、2004/0132766、2004/0147543以及2004/0176367以及2004年8月27日提交的国际专利申请号PCT/US04/28021。一些这些化合物已证明具有有效的免疫刺激活性、抗病毒活性和抗肿瘤(包括抗癌)活性，而且同样证明可以用作疫苗佐剂以及治疗TH2介导的疾病。
然而，此类化合物提供所需药效的能力取决于多种因素，包括它们以适合于特别治疗的方式被配制和递送的程度。因此，需要新方法和制剂来使这些重要免疫调节药物化合物提供可能的药效。
发明内容
通常认为许多疾病可以通过免疫反应调节化合物注射进行全身递送而被治疗。然而不幸的是，许多这类化合物由于某种原因或者其他原因导致不太适合通过注射来全身递送，某些情况下是由于制备稳定而又无菌的适合注射的制剂很困难，所述适合注射的制剂含有足够的溶解药物浓度，低刺激性的和非溶血性。
现已发现采用免疫反应调节药物化合物N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的水溶液，与缓冲剂以及任选的张力调节剂可以制成特别适合注射的药物制剂，所述缓冲剂选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸，所述张力调节剂优选选自山梨糖醇和甘露糖醇，其中溶液的pH不超过6。重要的是N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑-[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的这些制剂经受高压灭菌后还足够的热稳定。它们在储存条件下也足够的稳定，允许至少6个月而且通常更长(例如1到2年或者更长)的延长的保质期。该制剂的pH不超过6，并且还与其他用于注射的大多数制剂不同，优选基本上没有氯化钠。pH高于6似乎加速降解，而且现已发现氯化钠的存在降低了药物的溶解度，这显然是由于盐的形成。
虽然许多IRM理论上可以通过注射递送，但是通过注射以安全、有效和稳定制剂来全身递送IRM化合物的能力在IRM治疗中仍然是重要的进步，在此情况中所述IRM化合物是一种强力的toll样受体7(TLR7)激动剂。已经证明了本发明中的制剂在初始治疗测试中有一些非常希望的治疗效果，例如对于治疗癌症。
因此，本发明提供了适合注射的含水药物制剂等，其包含在包含水的制剂中完全溶解的药物化合物N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺，选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的缓冲剂，以及任选的优选选自山梨糖醇和甘露糖醇的张力调节剂，其中pH不超过6，而且该制剂是无菌的。该制剂还优选的基本上没有氯化钠。
N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺一般以低浓度范围存在，所述浓度为至少1mg/ml，通常为至少2mg/ml，一些情况下为至少5mg/ml，并且一般低于16mg/ml，通常低于10mg/ml，并且常常低于6mg/ml。本发明的制剂令人惊讶的允许制剂浓度高于预期浓度，例如高于10mg/ml。
同样，与水性鼻喷雾剂(WO2005/016275)不同的是该制剂基本上没有羧甲基纤维素，而且鼻喷雾剂不需要是无菌的。
制剂中的缓冲剂可以选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸，其中优选是柠檬酸和/或乙酸。例如，制剂可以包含柠檬酸(和柠檬酸盐)缓液系统。也可以用缓冲剂的组合，而且缓冲剂也可以作用为张力调节剂。pH优选为5左右。同样的，根据需要，pH可以通过在制剂中加入例如氢氧化钠来进一步调节。
也可以使用张力调节剂，而且优选的选自山梨糖醇和甘露糖醇。张力调节剂是任选的，特别是当缓冲剂浓度已经很高时，而且一般优选包含甘露糖醇，因为含有山梨糖醇的制剂在高压灭菌期间和温度(例如136℃下99分钟)下以及pH增加下会变黄。
本发明还提供递送N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的方法，其为把上述任意制剂静脉注射、皮下注射、肌内注射或者注射到选定的组织部位例如肿瘤基质中。注射可以用注射器、静脉插管或者任何其他此类侵入性递送系统，所有这些通常都需要无菌制剂。适合皮下注射以及IV和其他注射形式的制剂优选具有5左右的pH，而且包含柠檬酸或者乙酸缓冲剂以及甘露糖醇张力调节剂。
术语“包含”及其变体在说明书和权利要求书中出现时并没有限制性意义。
术语“溶液”意指在单相中均一分散的两种或者多种物质的组合，因此该组合在分子或者离子水平上是均匀的。
术语“基本没有”用来表示在组合物或者制剂中存在的量低于对制剂特征引起任何实质性影响的水平，例如在溶解度、粘性或者降解方面。因此含有痕量化合物的制剂仍然可以被认为是基本上没有此类化合物。
本文所用的“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”是交互使用的。因此，例如包含“一种”防腐剂的水性凝胶可以解释成意思是该凝胶含有“一种或多种”防腐剂。
也如本文用到的，通过端点描述的数字范围包括该范围内所包括的所有数字(比如，1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
本发明的上述概述不意图描述本发明的每种公开的实施方案或每个实施。下面的描述更加具体的示例了说明性的实施方案。在本申请的很多地方，教导是通过实施例表来提供的，这些实施例可以以多种组合使用。在每个实施例中，引述的表只用来作为代表性组，并且不应该被解释成排他性表。
例示性实施方案的详细描述
本文公开的无菌可注射的N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺制剂可以包含一定范围的药物浓度，其下限是基于药物的最小治疗效果，而上限主要是基于药物的溶解度。虽然可以希望更高的浓度(例如对于皮下递送)，一般来说，药物浓度从大约1至16mg/ml(或者大约为0.1wt％到1.6wt％)，经常介于1到5mg/ml之间，因此可以期望至少2mg/ml的浓度，并且在一些情况下期望至少5mg/ml的浓度。
注射可以是，例如静脉注射、皮下注射、肌内注射或者注射到选定的组织部位例如肿瘤基质中。制剂优选在高压灭菌条件下是稳定的，是光稳定的，在长期储存条件下也充分稳定，从而提供了至少6个月而且优选是1到2年或者更长时间的保质期，并且在注射时溶液仍然保持相对非刺激性，而且是非溶血的。
在具体情况中有治疗效果的N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺化合物的剂量取决于这类因素：例如待治疗个体的大小和免疫系统的功能、给药方案、用药位点、具体的制剂和待治疗的疾病。同样的，本文确定的具体给药量通常是不切实际的；然而，本领域的技术人员能够基于本文提供的教导、IRM化合物领域中可用的信息以及常规测试来确定合适的治疗有效量。因此术语“治疗有效量”意思是足以诱导治疗或者预防效果的IRM化合物的量，所述效果如细胞因子诱导、TH2免疫反应的抑制、抗病毒或抗肿瘤活性、减少瘢痕或者促进创伤愈合。
在给定药物浓度下有效诱导细胞因子生物合成的制剂量是指这样的量，其足够引起一种或多种细胞类型(比如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子，例如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，所述细胞因子增加(诱导)超过了此类细胞因子的背景水平。精确的量会根据本领域已知的因素而变化，但是期望该量可以递送大约100ng/kg到大约50mg/kg剂量(优选大约1μg/kg到大约5mg/kg剂量)的N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺。
实施例
本发明的目标和优势通过以下实施例来进一步说明，但是这些实施例中引述的具体材料及其量，以及其他条件和细节不解释为过度的限制本发明。除非另外说明，所有的百分比都是基于最终制剂重量的重量百分比。
这些实施例中使用的IRM是N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺，这是一种磺酰胺取代的咪唑喹啉胺，它的合成在例如美国专利号6,677,349，实施例236中描述。
赋形剂
用来制备制剂的赋形剂示于下表1中。
 
表1
注射用无菌水，USP
L-乳酸，
1ML-乳酸
 
L-酒石酸
乙酸
柠檬酸
山梨糖醇
甘露糖醇
1N氢氧化钠(1N NaOH)
10N氢氧化钠(10N NaOH)
USP美国药典
制剂的制备
制剂采用以下常规方法制备。缓冲剂和水混合。加入N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺并搅拌直至溶解。得到的溶液与额外的水混合，必要时加入张力调节剂。通过在Osmette渗透压力计(Precisions System Inc.，Natick，MA)上计算缓冲剂的摩尔渗透压浓度，然后计算补足差异所需的张力剂的量，来确定所加入的张力剂的量。必要时加入pH调节剂来调节每种制剂到期望的pH值。最后，在每种制剂中加入水调整到最终的制剂重量并且过滤制剂。通过这种方法制备的制剂可以在下面的表2至表5中找到。有沉淀形成的制剂将在25℃水浴中放置一周而使其在过滤前平衡。
稳定性测试方法
通过使用下列测试方法测量杂质N-[4-(2-乙基-4-氧代-4，5二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺和制剂降解后制剂的颜色变化，来测试本发明制剂的制剂降解。
将制剂放置在高压灭菌器中136℃，99分钟。然后将灭菌的制剂从高压灭菌器中取出，视觉观察变色，并用HPLC测量杂质N-[4-(2-乙基-4-氧代-4，5二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺。杂质在制剂中测量表示为N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的百分比(％4-酮基)。
实施例1-29
制备一系列含有N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的含水制剂，并用上述测试方法来测试其降解。表2至5显示了每个制剂的组成及测试结果。
Figure A200580048819D00101
＊使用一些10N NaOH以保持低的碱体积。
+沉淀
Figure A200580048819D00111
*使用一些10N NaOH以保持低的碱体积。
+沉淀
Figure A200580048819D00112
*使用一些10N NaOH以保持低的碱体积。
+沉淀
除了那些列出的成分，还可以包括适用于本发明的可注射制剂的其他成分。根据需要，例如，Powell等人，“Compendium of Excipients forParenteral Formulations，”，Journal of Pharmaceutical Science & Technology，第52卷第5号，第238-311页(1996年9月至10月)中所列的适用赋形剂可以包括在内。一些被认为兼容的实例包括但不限于乙酸盐、乙酸钠、抗坏血酸、苯甲醇、柠檬酸盐、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、葡聚糖40、乙二胺四乙酸二钠环糊精(EDTA)、乙醇、葡萄糖、甘油、甘油、HCl、马来酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、磷酸钾(单基或双基)、磷酸钠(单基或双基)、聚乙二醇、苯酚和KCl。
制剂也可以包括其他用于治疗给定疾病的活性剂，或与之联合施用，也可以与N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的其他制剂联用(参见，例如2004年12月30日提交的60/640873，相关的专利申请代理人案号60330WO003，同一日提交的，名为“Multi-RouteAdministration of Immune Response Modifier Compounds”)。此类额外的物质可以包括，例如额外的免疫反应调节剂、抗病毒物质、抗生素、抗体、蛋白质、肽、寡核苷酸、化疗剂、细胞毒剂、细胞因子、疫苗或肿瘤坏死因子受体(TNFR)激动剂。
用途
本发明的制剂诱导某些细胞因子的产生，并且可以用作免疫反应调节剂来以多种不同的方式调节免疫反应，使得它们可以用于治疗多种疾病。
除了其他效应，这些和其他细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得制剂用于例如病毒和肿瘤性疾病的治疗。还应当注意该制剂可以在患有疾病之前施用，由此该制剂的施用提供预防性治疗。
除了引发细胞因子诱导的能力之外，本发明的制剂可以在先天免疫反应的其他方面带来影响。例如，天然杀伤细胞的活性可以被刺激，这是由于细胞因子诱导的效应。该制剂也可以引起巨噬细胞的活化，转而刺激氧化氮的分泌以及额外的细胞因子产生。另外，该制剂可能引起B淋巴细胞的增殖和分化。
本发明的制剂也可以引起对获得性免疫反应的效应。例如，由于施用该制剂，可以间接诱导T辅助1型(TH1)细胞因子IFN-γ的产生并且可以抑制T辅助2型(TH2)细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生。
本文描述的制剂可以用于治疗的疾病实例包括但不限于：
a)病毒疾病，例如由腺病毒、疱疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如正痘病毒属如天花、痘苗或传染性软疣)、小RNA病毒(例如鼻病毒或肠道病毒)、流感粘病毒(例如流感病毒，包括H5N1禽流感病毒)、副黏病毒(例如副流感病毒，腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒属(例如SARS)、乳多空病毒(例如乳头瘤病毒，比如那些导致生殖器疣、寻常疣或者跖疣)、嗜肝DNA病毒(比如乙型肝炎病毒)、黄病毒(比如丙型肝炎病毒或登革病毒)或者逆转录病毒(例如慢病毒如HIV)感染引起的疾病；
b)细菌疾病，例如由埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、志贺氏菌属(Shigella)、利斯特氏菌属(Listeria)、气杆菌属(Aerobacter)、螺杆菌属(Helicobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链球菌属(Streptococcus)、衣原体属(Chlamydia)、枝原体属(Mycoplasma)、肺炎球菌属(Pneumococcus)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、梭菌属(Clostridium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、棒杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、弧菌属(Vibrio)、沙雷氏菌属(Serratia)、普罗威登斯菌属(Providencia)、色杆菌属(Chromobacterium)、布鲁氏菌属(Brucella)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、嗜血菌属(Haemophilus)或博德特氏菌属(Bordetella)细菌感染引起的疾病；
c)其他传染性疾病，如衣原体属疾病、真菌性疾病，其包括但不限于念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌性脑膜炎；或寄生虫疾病，其包括但不限于疟疾、肺孢子虫病、利什曼病、隐孢子虫病、弓形体病和锥虫感染；
d)肿瘤性疾病，如上内瘤变、宫颈不典型增生、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、黑色素瘤、白血病(包括但不限于髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、多毛细胞白血病和其他癌症；
e)TH2介导的特应性疾病，比如特应性皮炎或特应性湿疹、嗜酸粒细胞增多、哮喘、变态反应、变应性鼻炎和奥门综合征；
f)某些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、原发性血小板增多症、多发性硬化、盘状狼疮、斑秃；和
g)与创伤愈合相关的疾病，例如疤痕瘤形成及其他类型瘢痕的抑制、创伤愈合的促进，包括慢性创伤如与糖尿病性足溃疡以及等相关的那些创伤。
此外，本发明的制剂可以作为疫苗佐剂与任何引起体液和/或细胞介导的免疫反应的物质联用，所述物质例如活病毒免疫原、细菌免疫原或寄生物免疫原；灭活病毒免疫原、肿瘤来源的免疫原、原生动物免疫原、生物来源的免疫原、真菌免疫原或细菌免疫原；类毒素；毒素；自身抗原；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自身疫苗；重组蛋白质；以及与下列疾病相关的类似疫苗联用，例如BCG疫苗、霍乱疫苗、瘟疫疫苗、伤寒症疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、副流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、风疹疫苗、黄热病疫苗、破伤风疫苗、白喉、嗜血杆菌乙型流感、结核、脑膜炎双球菌疫苗和肺炎双球菌疫苗、引起腺病毒、HIV、鸡痘、巨细胞病毒属、登革热、猫白血病、家禽疫、HSV-1和HSV-2、猪霍乱、日本脑炎、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、乳头瘤病毒、黄热病和阿尔茨海默病的物质。
本发明的制剂可以特别有助于免疫功能受损的个体。例如，化合物或盐可以用于治疗在例如移植患者、癌症患者及HIV患者中阻碍了细胞介导的免疫之后发生的机会感染和肿瘤。
本发明因此也提供了例如治疗动物病毒感染的方法和治疗动物肿瘤性疾病的方法，该方法包括通过向动物注射施用有效量的本发明制剂。治疗或抑制病毒感染的有效量是指该量能引起与未治疗的对照动物相比，病毒感染的一种或多种表现形式减弱，例如病毒损伤、病毒量、病毒产生速率以及死亡率。对此类治疗有效的精确量将根据本领域已知的因素变化，但是期望该精确量是可以递送大约100ng/kg到大约50mg/kg剂量，优选大约1μg/kg到大约5mg/kg剂量的N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的量。有效治疗肿瘤性疾病的制剂的量是指该量将会导致肿瘤尺寸或肿瘤病灶数目的减少。同样的，该精确量将会根据本领域已知的因素而变化，但是期望该精确量是可以在给定的药物浓度下注射递送大约100ng/kg到大约50mg/kg剂量，例如大约1μg/kg到大约5mg/kg剂量的N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的量。
使用通过注射来递送本发明制剂的特定实例包括但不限于，转移性黑色素瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗(参加例如WO05/023190)。
专利、专利文件和本文引用的出版物的完整公开在此以其全文引用作为参考，如同每个都是单独引用的。对本领域的技术人员来说本发明的多种修改和改变是显而易见的，并且没有脱离本发明的范围和精神。应了解本发明并不希望被本文说明的示例性实施方案和实施例过度的限制，并且此类实施例和实施方案在本发明的范围之内只以实施例的方式呈现，本发明的范围只意图被本文下面说明的权利要求所限制。

Claims (20)

1.适于注射的含水药物制剂，其包含：
在所述制剂中完全溶解的药物化合物N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺；
水；
选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的缓冲剂；以及
任选的张力调节剂；
其中pH不超过6并且所述制剂是无菌的。
2.权利要求1的制剂，其中N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺以至少1mg/ml的浓度存在。
3.权利要求1的制剂，其中N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺以至少2mg/ml的浓度存在。
4.权利要求1的制剂，其中N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺以至少5mg/ml的浓度存在。
5.权利要求1的制剂，其中N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺以至少10mg/ml的浓度存在。
6.前述任一项权利要求的制剂，其中所述缓冲剂选自柠檬酸和乙酸。
7.权利要求6的制剂，其中所述缓冲剂是柠檬酸。
8.前述任一项权利要求的制剂，其中pH是5。
9.通过向对象注射制剂来递送药物化合物N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺的方法，所述制剂包含：
在所述制剂中完全溶解的N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺；
水；
选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的缓冲剂；以及
任选的张力调节剂；
其中pH不超过6并且所述制剂是无菌的。
10.权利要求9的方法，其中所述制剂静脉注射。
11.权利要求9的方法，其中所述制剂皮下注射。
12.权利要求9的方法，其中所述制剂注射到肿瘤基质中。
13.通过向需要治疗疾病的对象注射制剂来治疗所述疾病的方法，所述制剂包含：
在所述制剂中完全溶解的N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺；
水；
选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的缓冲剂；以及
任选的张力调节剂；
其中pH不超过6并且所述制剂是无菌的。
14.权利要求13的方法，其中所述注射是皮下注射。
15.权利要求13的方法，其中所述注射是静脉注射。
16.权利要求13的方法，其中所述注射是直接注射到肿瘤基质中。
17.权利要求13的方法，其中所述疾病是转移性黑色素瘤。
18.前述任一项权利要求的制剂或方法，其中所述制剂包含选自山梨糖醇和甘露糖醇的张力调节剂。
19.权利要求18制剂或方法，其中所述张力调节剂是甘露糖醇。
20.前述任一项权利要求的制剂或方法，其中所述制剂基本上没有氯化钠。
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