CN101429189A - 2,3-二取代芳基噻吩类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种2，3－二取代芳基噻吩类衍生物及其用途，该类衍生物的结构如右，其中，X为H、C1～C6烷基、COOH、COOR1(R1为C1～C4烷基)、CON(R2，R3)(R2，R3为H、C1～C4烷基)、CHO、CH2OH、CH2OR4(R4为C1～C4烷基)、CN、Cl、Br、I、CF3。本发明还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。本发明还提供了本类衍生物的制备方法，其制备方法简单，收率高；药理活性试验结果表明，该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种2，3-二取代芳基噻吩类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R.，et al.Experientia，1989，45，209；Nam N.H.Curr.Med.Chem.，2003，10，1697；Tron G.C.，et al.J.Med.Chem.，2006，49，3033。因此，合成一类新的活性突出、工艺简单的抗肿瘤药物是当今药物化学工作者面临的重要问题。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的CombretastatinA-4的结构类似物，即2，3-二取代芳基噻吩类衍生物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明的目标产物可用以下结构式来表示：
上面结构式(1)中，X为H、C1～C6烷基、COOH、COOR1(R1为C1～C4烷基)、CON(R2，R3)(R2，R3为H、C1～C4烷基)、CHO、CH2OH、CH2OR4(R4为C1～C4烷基)、CN、Cl、Br、I、CF3；
R1～R8各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基或苄氧基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH2O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可以为-CH＝CH-CH＝CH-从而构成六元环；
其前提条件是：
R1～R6不同时为氢；
假如X为H，R2为溴、甲氧基、硝基或氟，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2为氟，且R6为氯、溴、甲氧基，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2为氯，且R6为氯或甲氧基，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2为羟基，且R6为氢或羟基，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2、R6同为甲氧基或羟基，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2为甲氧基，则R1、R3～R8不同时为氢；R4、R8同为氟，则R1～R3、R5～R7不同时为氢；
假如X为CH3，R2为甲氧基，则R1、R3～R8不同时为氢；R6为氯，则R1～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为COOH，R2为氟、甲氧基或硝基，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2为氟、甲氧基或氯，且R6为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2为甲氧基，且R6为氯，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2为氯或溴，且R6、R8同为氯，则R1、R3～R5、R7不同时为氢；R2、R4、R6同为氯，则R1、R3、R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为COOCH3，R2、R4、R6同为氯，则R1、R3、R5、R7～R8不同为氢；R2为氯或溴，且R6、R8同为氯，在则R1、R3～R5、R7不同为氢；R2、R6同为甲氧基，或R2为氟且R6为溴，则R1、R3～R5、R7不同为氢；R3与R4、R7与R8同为-CH＝CH-CH＝CH-构成的六元环，则R1、R2、R5、R6不同为氢；
假如X为COOC2H5，R2为甲氧基，且R6为氟、甲氧基或氯，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2为氟或氯，且R6为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CONH2，R2、R4、R6同为氯，则R1、R3、R5、R7～R8不同为氢；R2为溴，且R6、R8同为氯，则R1、R3、R5、R7～R8不同为氢；R2为氨基或硝基，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CONHCH3，R2为氨基、氟、甲氧基或硝基，且R6为氟或R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CONH(CH3)2，R2同为氨基、氟、甲氧基或硝基，且R6为氟，或R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CHO，R2同为甲氧基、氟、氯、氢，且R6为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2为氟，则R1、R3～R8不同时为氢；R6为氟，则R1～R5、R7～R8不同时为氢；R2、R6同为氟，或R2为甲氧基且R6为氯，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R1、R2同为甲氧基，则R3～R8不同时为氢；R6为甲氧基，则R1～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为Cl，R2为甲氧基，则R1、R3～R8不同时为氢；R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为Br，R2同为氟或硝基，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为I，R2、R6同为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CF3，R2为硝基或氨基，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物2
5-(3-溴苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物3
5-(萘-2-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物4
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物5
5-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物6
5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物7
5-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物8
5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物9
4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物10
4-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物11
4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物12
4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯
化合物13
5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物14
5-(3-溴苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物15
5-(萘-2-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物16
5-(3-羟基-4甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物17
5-(3-硝基-4甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物18
5-(3-氨基-4甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物19
4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物20
4-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物21
4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸
化合物22
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
化合物23
2-(3-溴苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
化合物24
2-(萘-2-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
化合物25
2-(3-羟基-4-甲氧基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
化合物26
2-(3-硝基-4-甲氧基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
化合物27
3-(4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
化合物28
3-(3-硝基-4-甲氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
化合物29
3-(3-羟基-4-甲氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
化合物30
3-(3-氨基-4-甲氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩
本发明还提供了该类化合物的制备方法，本发明的4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酯乙酯类衍生物(I)可以按照以下反应路线合成得到：
将3-氯-2，3-二取代芳基丙烯醛类衍生物溶于无水乙醇中，加入1.05当量的2-巯基乙酸乙酯，冰水浴下缓慢滴加1.3当量的乙醇钠的乙醇溶液，滴加完毕后，保持0℃反应4h，然后升至常温继续反应8h，反应完毕后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物1，收率50-70％(Charles Tordiman.，et al.Arzneim.-Forsch./Drug Res.53，No.11，774-779(2003))；
其中，R1～R6为氨基的4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酯乙酯类衍生物可由相应的R1～R6为硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为锌粉/醋酸体系(Chang-Ming Sun.，et al.B ＆ M.C.Letters.2007，17，1078 1081)；
其中，R1～R6为羟基的4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酯乙酯类衍生物可由相应的R1～R6为苄氧基等的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为四氯化钛(Shun-Yu Lin.，et al，J.Org.Chem.2003，68，2968-2971)。
本发明的4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酸类衍生物(II)可以按照以下反应路线合成得到：
将4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酯乙酯类衍生物(1)溶于无水乙醇中，加入1.3当量的氢氧化钾乙醇/水液，升温回流2h，减压蒸除溶剂，加入一定量的水，用15％的盐酸调Ph至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物2，收率90-95％(Charles Tordiman.，et al.Arzneim.-Forsch./Drug Res.2003，53，No.11，774-779)；羟基脱保护、硝基还原过程与上面相同。
本发明的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物(III)可以按照以下反应路线合成得到：
将4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酸类衍生物(2)溶于喹啉中，加入3当量的氧化亚铜，升温至180℃反应4h，将至室温后，再在冰浴下加入一定量的20％盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层先用5％稀盐酸洗涤两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤多次，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物3，收率80-90％(Joan Halfpenny.，etal，Tetrahedron Letters 2000，41，6223-6226)；羟基脱保护、硝基还原过程与上面相同。
本发明所提供的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物制备方法简单可行，收率较高。
本发明进-步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
2，3-二取代芳基噻吩类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物1)的制备
将3-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯醛(0.5g，1.38mmol)溶于无水乙醇中，加入1.05当量的2-巯基乙酸乙酯(0.17g，1.45mmol)，冰浴下缓慢滴加1.3当量的乙醇钠(0.12g，1.79mmol)的乙醇溶液，滴加完毕后，保持0℃反应4h，然后是升至常温继续反应8h，反应完毕后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物1，收率为64.5％；化合物1的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例2：5-(3-溴苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物2)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物2，收率为67.8％；化合物2的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例3：5-(萘-2-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物3)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物3，收率为63.4％；化合物3的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例4：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物4)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯，再将其溶于二氯甲烷中，加入四氯化钛，室温搅拌3h，缓慢加入冷水，并用二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物4，收率为53.4％。；化合物4的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例5：5-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物5)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物5，收率为45％；化合物5的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例6：5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物6)的制备
化合物5(0.1g，0.21mmol)溶于冰醋酸中，加入1.5g锌粉，室温反应4h，过滤后蒸除冰醋酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物6，收率为65.7％；化合物6的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例7：5-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物7)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例6相同的方法制备化合物7，收率为25.5％；化合物7的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例8：5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物8)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物8，收率为78％；化合物8的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例9：4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物9)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物9，收率为76.2％；化合物9的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例10：4-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物10)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物10，收率为88.2％；化合物10的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例11：4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物11)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物11，收率为93.4％；化合物11的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例12：4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(化合物12)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例6相同的方法制备化合物12，收率为86.5％；化合物12的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例13：5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物13)的制备
将5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.43g，1.0mmol)溶于无水乙醇中，加入1.3当量的氢氧化钾(0.07g，1.3mmol)乙醇/水液，升温回流2h，减压蒸除溶剂，加入一定量的水，用15％的盐酸调pH至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物13，收率94.6％；化合物13的结构式、MS数据列于下表-1中。
实施例14：5-(3-溴苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物14)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物14，收率为93.8％；化合物14的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例15：5-(萘-2-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物15)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物15，收率为92.4％；化合物15的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例16：5-(3-羟基-4甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物16)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备了5-(3-苄氧基-4甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸，然后再以实施例4相同的方法制备了化合物16，收率93.9％；化合物16的结构式、MS数据列于下表-1中。
实施例17：5-(3-硝基-4甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物17)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物17，收率为91.1％；化合物17的结构式、MS数据列于下表-1中。
实施例18：5-(3-氨基-4甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物18)的制备
以化合物2-6为原料，以实施例6相同的方法制备化合物18，收率为90.7％；化合物18的结构式、MS数据列于下表-1中。
实施例19：4-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物19)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物19，收率为91.6％；化合物19的结构式、MS数据列于下表-1中。
实施例20：4-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物20)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备化合物20，收率为93.1％；化合物20的结构式、MS数据列于下表-1中。
实施例21：4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(化合物21)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例13相同的方法制备了4-(3-苄氧基-4甲氧基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸，然后再以实施例4相同的方法制备了化合物21，收率90.9％；化合物21的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例22：2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物22)的制备
将5-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸(0.15g，0.37mmol)溶于喹啉中，加入3当量的氧化亚铜(0.12g，1.12mmol)，升温至180℃反应4h，将至室温后，再在冰浴下加入10ml 20％盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层先用5％稀盐酸洗涤两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤多次，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到化合物22，收率81.6％，化合物22的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例23：2-(3-溴苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物23)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例21相同的方法制备化合物23，收率为81.8％；化合物23的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例24：2-(萘-2-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物24)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例21相同的方法制备化合物24，收率为84.1％；化合物24的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例25：2-(3-羟基-4-甲氧基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物25)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例21相同的方法制备了化合物5-(3-苄氧基-4-甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩，然后再使用实施例4脱苄基保护的产物1-25，收率80.7％；化合物25的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例26：2-(3-硝基-4-甲氧基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物26)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例21相同的方法制备化合物26，收率为87.2％；化合物26的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例27：3-(4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物27)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例21相同的方法制备化合物27，收率为86.3％；化合物27的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例28：3-(3-硝基-4-甲氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物28)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例21相同的方法制备化合物28，收率为81.3％；化合物28的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例29：3-(3-羟基-4-甲氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物29)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例24相同的方法制备化合物29，收率82.9％；化合物29的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例30：3-(3-氨基-4-甲氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(化合物30)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例6相同的还原硝基的方法制备化合物30，收率85.8％；化合物30的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例31：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法
细胞株：人结肠癌细胞株LoVo cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度(IC50，μM)见表-2。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐(micocul ture tetrozolium，MTT)还原法
细胞株：人肺腺癌细胞株A549 cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度(IC50，μM)见表-2。
抗肿瘤活性体外筛选试验3
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium，MTT)还原法
细胞株：人T淋巴细胞白血病细胞株Jurkat T cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的半数抑制浓度(IC50，μM)见表-2。
实施例32：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物25和化合物30进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-3。
实施例33：本发明的化合物的动物体内急性毒性初步测试
选择动物体内抗肿瘤活性较好的化合物25和化合物30进行了动物体内急性毒性测试。
选用18-22克雌性昆明小鼠各10只，分别腹腔注射给药化合物25、化合物30各500mg/kg后，出现自发运动抑制，扭体，并对体重增长、摄食量、摄水量的抑制，但未见小鼠死亡。停药数日后，存活动物恢复正常，腹腔给药的LD50值大于500mg/kg。
表-1
表-2
表-3
Claims (8)
1、2，3-二取代芳基噻吩类衍生物，其特征在于，其结构式如下：
X为H、C1～C6烷基、COOH、COOR1(R1为C1～C4烷基)、CON(R2，R3)(R2，R3为H、C1～C4烷基)、CHO、CH2OH、CH2OR4(R4为C1～C4烷基)、CN、Cl、Br、I、CF3；
R1～R8各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基或苄氧基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH2O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可以为-CH＝CH-CH＝CH-从而构成六元环；
其前提条件是：
R1～R8不同时为氢。
2、根据权利要求1所述的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物，其特征在于，假如X为H， R2为溴、甲氧基、硝基或氟，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2为氟，且R6为氯、溴、甲氧基，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2为氯，且R6为氯或甲氧基，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2为羟基，且R6为氢或羟基，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2、R6同为甲氧基或羟基，则R1、R3～R5、R7、R8不同时为氢；R2为甲氧基，则R1、R3～R8不同时为氢；R4、R8同为氟，则R1～R3、R5～R7不同时为氢；
假如X为CH3，R2为甲氧基，则R1、R3～R8不同时为氢；R6为氯，则R1～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为COOH， R2为氟、甲氧基或硝基，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢； R2为氟、甲氧基或氯，且R6为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢； R2为甲氧基，且R6为氯，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2为氯或溴，且R6、R8同为氯，则R1、R3～R5、R7不同时为氢；R2、R4、R6同为氯，则R1、R3、R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为COOCH3， R2、R4、R6同为氯，则R1、R3、R5、R7～R8不同为氢；R2为氯或溴，且R6、R8同为氯，在则R1、R3～R5、R7不同为氢；R2、R6同为甲氧基，或R2为氟且R6为溴，则R1、R3～R5、R7不同为氢；R3与R4、R7与R8同为-CH＝CH-CH＝CH-构成的六元环，则R1、R2、R5、R6不同为氢；
假如X为COOC2H5， R2为甲氧基，且R6为氟、甲氧基或氯，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2为氟或氯，且R6为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CONH2，R2、R4、R6同为氯，则R1、R3、R5、R7～R8不同为氢；R2为溴，且R6、R8同为氯，则R1、R3、R5、R7～R8不同为氢；R2为氨基或硝基，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CONHCH3，R2为氨基、氟、甲氧基或硝基，且R6为氟或R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CONH(CH3)2，R2同为氨基、氟、甲氧基或硝基，且R6为氟，或R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CHO，R2同为甲氧基、氟、氯、氢，且R6为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2为氟，则R1、R3～R8不同时为氢；R6为氟，则R1～R5、R7～R8不同时为氢；R2、R6同为氟，或R2为甲氧基且R6为氯，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R1、R2同为甲氧基，则R3～R8不同时为氢；R6为甲氧基，则R1～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为Cl，R2为甲氧基，则R1、R3～R8不同时为氢；R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为Br， R2同为氟或硝基，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；R2、R6同为甲氧基，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为I，R2、R6同为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢；
假如X为CF3， R2为硝基或氨基，且R6为氟，则R1、R3～R5、R7～R8不同时为氢。
3、根据权利要求1所述的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物，其特征在于：所述X优选H、COOH、R1为C1～C4烷基的COOR1。
4、根据权利要求1所述的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物，其特征在于：该化合物还包括2，3-二取代芳基噻吩类衍生物形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。
5、根据权利要求4所述的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物，其特征在于：所述的无毒盐为该衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
6、根据权利要求5所述的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物，其特征在于：其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。
7、一种如权利要求1所述的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物的制备方法，其特征在于：
将3-氯-2，3-二取代芳基丙烯醛类衍生物溶于无水乙醇中，加入1.05当量的2-巯基乙酸乙酯，冰水浴下缓慢滴加1.3当量的乙醇钠的乙醇溶液，滴加完毕后，保持0℃反应4h，然后是升至常温继续反应8h，反应完毕后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物1，收率50-70％；其中，R1～R6为氨基的4，5-二取代苯基噻吩-2-甲酯乙酯类衍生物可由相应的R1～R6为硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为锌粉/醋酸体系；其中，R1～R6为羟基的4，5-二取代苯基噻吩-2-甲酯乙酯类衍生物可由相应的R1～R6为苄氧基等的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为四氯化钛；
或将4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酯乙酯类衍生物溶于无水乙醇中，加入1.3当量的氢氧化钾乙醇/水液，升温回流2h，减压蒸除溶剂，加入一定量的水，用15％的盐酸调pH至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物2，收率90-95％；羟基脱保护、硝基还原过程与上面相同；获得4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酸类衍生物；
或将4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酸类衍生物溶于喹啉中，加入3当量的氧化亚铜，升温至180℃反应4h，降至室温后，再在冰浴下加入一定量的20％盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层先用5％稀盐酸洗涤两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤多次，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经柱层析分离得到产物2，收率80-90％；羟基脱保护、硝基还原过程与上面相同；获得2，3-二取代芳基噻吩类衍生物；
或由4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酯乙酯类衍生物、4，5-二取代芳基噻吩-2-甲酸类衍生物、2，3-二取代芳基噻吩类衍生物经官能团转换制备。
8、权利要求1-6中任何一项所述的2，3-二取代芳基噻吩类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN103025742A (zh) * | 2010-05-18 | 2013-04-03 | 康宁股份有限公司 | 制备稠合噻吩的方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302461A (en) * | 1979-08-09 | 1981-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes |
| AU9003182A (en) * | 1979-08-09 | 1983-02-03 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | 5-bromo-2,3-diarylthiophenes |
| US4590205A (en) * | 1982-03-03 | 1986-05-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes |
| WO1994015932A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| WO1999018099A1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Merck Frosst Canada & Co. | Aryl thiophene derivatives as pde iv inhibitors |
| WO2004050018A2 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-17 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Dicationic 2,5-diarylfuran aza-analogs as anti-protozoan agents |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302461A (en) * | 1979-08-09 | 1981-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes |
| AU9003182A (en) * | 1979-08-09 | 1983-02-03 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | 5-bromo-2,3-diarylthiophenes |
| US4590205A (en) * | 1982-03-03 | 1986-05-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes |
| WO1994015932A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| WO1999018099A1 (en) * | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Merck Frosst Canada & Co. | Aryl thiophene derivatives as pde iv inhibitors |
| WO2004050018A2 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-17 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Dicationic 2,5-diarylfuran aza-analogs as anti-protozoan agents |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| FILLMORE FREEMAN, ET AL.: ""A Novel Synthesis of 2,J-Diaryl-3-(phenylmethyl)thiophenes"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| MASAKAZU FUJITA,ET AL.: ""Design, Synthesis and Bioactivities of Novel Diarylthiophenes: Inhibitors of Tumor Necrosis Factor- (TNF- )Production"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| STN: "181309-12-6", 《CAS RN》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103025742A (zh) * | 2010-05-18 | 2013-04-03 | 康宁股份有限公司 | 制备稠合噻吩的方法 |
| CN103025742B (zh) * | 2010-05-18 | 2015-09-09 | 康宁股份有限公司 | 制备稠合噻吩的方法 |
| TWI510493B (zh) * | 2010-05-18 | 2015-12-01 | Corning Inc | 製造稠合噻吩之方法 |
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| Publication number | Publication date |
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