CN101420945A

CN101420945A - 早期特发性肺纤维化的治疗

Info

Publication number: CN101420945A
Application number: CNA2007800133887A
Authority: CN
Inventors: 马丁尼·克洛泽尔; 约翰·加特菲尔德; 塞巴斯蒂安·鲁
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2009-04-29
Also published as: ZA200809660B

Abstract

本发明涉及内皮素受体拮抗剂用于制备治疗早期特发性肺纤维化的药物的用途。

Description

早期特发性肺纤维化的治疗

技术领域

本发明涉及内皮素受体拮抗剂(下文称为ERA)用于治疗早期特发性肺纤维化(下文称为早期IPF或者早IPF)的用途。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)，也被称为隐原性纤维化肺泡炎，是一种清楚的临床疾病，属于间质性肺病(ILD)范围。IPF是一种进行性疾病，特征在于在外科肺活组织检查上通常的间质性肺炎(UIP)的组织结构的存在。使用IPF来表示一种导致实质纤维化的慢性发炎性疾病。但是，最近的证据表明一种非正常的伤口愈合机理，具有进行性细胞外基质积累、降低的成纤维细胞-成肌细胞死亡、连续的上皮细胞凋亡和不正常的表皮再植。沉积在肺间质性区域的进行性纤维变性的组织导致了下降的肺顺应性和降低的气体交换。

症状的发作通常是逐步的并且患者抱怨干咳、运动开始时发生呼吸短促，然后是休息时的呼吸短促。该疾病的后期可以观察到苍白病、肺原性心脏病和外周性水肿。

外科肺活组织检查的存在显示了UIP的组织外观，IPF的明确诊断需要以下方面(美国胸科学会.Idiopathic pulmonary fibrosis：diagnosis and treatment.美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS).Am J Respir Crit Care Med 2000；161：646-64)：

1)排除ILD的其他原因，

2)非正常的肺功能研究，其包括证据：肺容量的限制和/或消弱的气体交换或者降低的一氧化碳弥散量(DLCO)，

3)在常规的胸X光或者高分辨率计算机X线断层摄影(HRCT)扫描上的异常性。

没有外科肺活组织检查时的IPF的诊断标准使得全部临床和放射学特征之间的相互关系成为必要。

根据LeadDiscovery(2006)，特发性肺纤维化(下文称为IPF)是一种破坏性的、残酷的进行性的和致命疾病，对于其而言，目前的治疗效果很差。

IPF的流行程度和发生的准确的特征目前还没有报道。流行程度被认为是每100000例3-6例，但是也可能高到每100000例13-20例。流行程度在年长的成年人(三分之二的患者超过了60岁的年龄)和男性中更高。活组织检查确诊IPF之后的中值存活时间小于3年。

还没有治疗表现出提高IPF患者的存活或生活质量。目前的治疗仍然是基于前面的假定，即，IPF是一种发炎过程，具有同时的肺纤维化改变。因此，它涉及消炎治疗，包括皮质类固醇的，免抑制疫力的/细胞毒素剂(例如咪唑硫嘌呤，环磷酰胺)或者二者的结合。但是，因为目前治疗的边际效果和严重的副作用，以及伴随着更新的对于IPF的发病机理的认识，所以非常需要新颖的治疗方案。抗纤维化治疗的目标是降低基质沉积或者增加胶原质断裂，并且目前许多的试剂包括秋水仙碱、D-青霉胺、γ干扰素和哌非尼酮(pirfenidone)都处于研究之中。肺移植已经表现出对于一些IPF患者来说是一种可存活的选择。

神经激素内皮素-1(ET-1)属于从内皮释放的21-氨基-酸缩氨酸一族并且是一种最有效的已知的血管缩小药。ET-1还可以促进纤维化、细胞增殖和改变，并且是前炎性的。ET-1可以通过改变成纤维细胞的新陈代谢来调节基质的产生和更新，以刺激胶原质合成或者降低间质性胶原酶的产生。旁泌性肺ET系统的活化作用已经在肺纤维化的动物模型中得到证实。ET-1也与人类的IPF是相关的。与对照的受治者和非特发性纤维症患者相比，在IPF患者中，ET-1在气道上皮细胞和II型上皮细胞中是增加的。

因此ET-1是IPF发病机理中的一个主要的作用因素。

高分辨率计算机X线断层摄影(HRCT)以及传统的计算机X线断层摄影(CT)是目前肺功能测试的最好的非侵入性工具，其用于评价疾病的程度和试图描绘它的进行阶段。在疾病开始阶段典型的IPF主要表现在CT扫描上为磨玻璃密度影(ground-glassattenuation)，具有很少的或者没有蜂房。磨玻璃密度影相应于肺泡间隔型纤维症组织，间质性炎症的巨噬细胞填充的气室。在后期，磨玻璃将被更多的网状阴影和蜂房代替。后者对应于带有细支气管扩张的肺破坏，该细支气管与最接近的气道相通。蜂房损害倾向于随时间而缓慢放大(King Jr.TE.Idiopathic interstitial pneumonias inInterstitial Lung Disease第4版第701786页，Schwartz，King编辑2003 BC Decker Inc Hamilton-伦敦)。

蜂房可以在HRCT上在瓣电平或者以5增加的具有0-5或者0-100比例尺寸的区域进行半测量(Lynch DA等人Am J Respir CritCare Med 2005172488-493；Akira M，等人Idiopathic pulmonaryfibrosis：progression of honeycombing at thin-section CT Radiology1993 189：687-691)。

IPF的早期可以通过下面的特征来最佳的进行表征：在HRCT或者CT扫描上没有或者很少的蜂房的存在，以及在一个或者两个肺上的磨玻璃的存在，但是不局限于这些特征。早期IPF可以更精确的定义为在疾病诊断时没有或者具有很少的蜂房的IPF。在很少的情况中，HRCT不显示磨玻璃密度影和/或蜂房和/或网状物。但是，早期IPF还可以通过通常的诊断工具来诊断，这样的工具不限于例如磁共振成像、支气管-肺泡灌洗、用于组织评价的肺活组织检查(例如外科、经气管或者经过纵隔镜)。

此外，早期IPF还可以通过心肺运动试验来诊断。

虽然在HRCT扫描上可见低的或者没有蜂房，但是蜂房仍然可以在组织部分看到。

术语“低的蜂房”或者“很少蜂房”意思是蜂房以小于整个肺野的25％而存在。在另外一种实施方案中，术语“低的蜂房”或者“很少蜂房”意思是蜂房以小于整个肺野的10％而存在。

根据LeadDiscovery(2006)，诊断早期IPF患者仍然是一个很大的挑战。

波生坦(Bosentan)

是一种用于PAH(在美国为III和IV级，在欧洲为III级)口服治疗。波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，与内皮素ET_A和ET_B受体二者具有亲合力，由此防止ET-1的有害作用。波生坦与ET-1进行结合到ET_A和ET_B受体二者上的竞争，与ET_A受体(Ki＝4.1-43nM)具有比ET_B受体(Ki＝38-730nM)稍高的亲合力。

在临床研究中(BUILD-1)，在2003年评估了波生坦在特发性肺纤维化(IPF)患者中的疗效。该研究没有表明对于运动能力的第一终点的效果。但是，波生坦表现出对与死亡或疾病恶化相关的第二终点的疗效，为在IPF的第III阶段死亡率/病态研究提供了强的理论基础。

在美国胸科学会(ATS)会议(2006.05.23)上提出的BUILD-1研究全分析包括评价波生坦对于已经进行了作为IPF证据的肺活组织检查(n＝99)患者的治疗效果。该BUILD-1发现在肺-活组织检查中证明IPF是未预料到的，并且进一步的波生坦临床评价证实了这种指示。在活组织检查证明IPF的患者中的第III阶段死亡率和病态研究(BUILD-3研究)开始于2006年底并且目前仍在进行中。

WO2004/105684描述了用于IPF的组合的NAC、SAPK和波生坦。但是，这个公开文献中没有提到早期IPF。

WO2005/110478描述了用于IPF的组合的哌非尼酮或者哌非尼酮类似物和波生坦。此外，WO2005/110478描述了用于IPF的组合的IFN-γ和波生坦。但是，这个公开文献中没有提到早期IPF。

令人惊讶的，我们发现波生坦这种效果被限制于早期IPF患者中。因此，波生坦对于治疗早期IPF的有用的。已经进行了的另外的试验证实其他ERA对于治疗早期IPF也是有用的。

发明内容

本发明涉及内皮素受体拮抗剂或者含有内皮素受体拮抗剂和哌非尼酮或者干扰素-γ的药物组合物用于制备治疗早期特发性肺纤维化的药物的用途。

本发明一种另外的实施方案涉及上述用途，其中内皮素受体拮抗剂是一种双重内皮素受体拮抗剂或者混合的内皮素受体拮抗剂。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中内皮素受体拮抗剂是一种选择性内皮素受体拮抗剂，其选择性结合到ET_A受体上。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中内皮素受体拮抗剂是一种选择性内皮素受体拮抗剂，其选择性结合到ET_B受体上。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中内皮素受体拮抗剂选自表1。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中内皮素受体拮抗剂选自达卢生坦(darusentan)，安贝生坦(ambrisentan)，阿曲生坦(atrasentan)，西他生坦(sitaxsentan)，avosentan(阿沃生坦)，TBC-3711，替唑生坦(tezosentan)，克拉生坦(clazosentan)，丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺和波生坦。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中内皮素受体拮抗剂选自达卢生坦，安贝生坦，西他生坦，阿沃生坦，TBC-3711，丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺和波生坦。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中该内皮素受体拮抗剂是波生坦。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中在HRCT或者CT扫描上的蜂房不存在或者最小。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中在HRCT或者CT扫描上的蜂房是以小于整个肺野的25％而存在。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，中在HRCT或者CT扫描上的蜂房是以小于整个肺野的10％而存在。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中磨玻璃密度影可以是肺野的0以上到80％之间的任何百分比。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中波生坦是以125mg的日剂量给予患者，具有或者不具有更低的起始剂量。

本发明一种另外的实施方案涉及上述的用途，其中该波生坦是以250mg的日剂量给予患者，具有或者不具有更低的起始剂量。

本发明涉及单独的或者与干扰素-γ(例如干扰素γ-1b)或者哌非尼酮相组合的内皮素受体拮抗剂用于制备治疗早期IPF的药物的用途。

哌非尼酮和干扰素-γ(例如干扰素γ-1b)可以从市场上购买或者可以根据本领域的方法合成。

早期IPF可以描述为一种疾病阶段，在其中在HRCT或者CT扫描上的蜂房是不存在的或者是最小的。在本发明的一种实施方案中，该蜂房是以小于整个肺野的10％而存在的。在一种优选的实施方案中，当表示为0-100％的比例时，蜂房是以小于整个肺野的8％，或者小于5％，或者小于3％，或者小于2％而存在的。最优选的，该蜂房是以小于整个肺野的1％而存在的。在一种另外的实施方案中，当表示为1-5的比例时，该蜂房小于3的分数，优选小于2的分数，最优选小于1的分数而存在的。

一种另外的特征是在一个或者两个肺野中的磨玻璃密度影的存在，但是不限于这些特征。在早期IPF中的磨玻璃程度可以是肺野的0以上到80％之间的任何的百分比，优选大于2％到80％(AkiraM，等人Idiopathic pulmonary fibrosis：progression of honeycombing atthin-section CT Radiology 1993 189：687-691)。

当IPF仍然不能通过表述为ATS/ERS共识临床指南的临床/放射学特征来非常肯定的诊断时，典型的进行肺活组织检查来排除或者确定早期IPF(参考：美国胸科学会.Idiopathic pulmonary fibrosis：diagnosis and treatment.International consensus statement.美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS).Am J Respir Crit Care Med2000；161：646-64)。

内皮素受体拮抗剂(ERA)：

如上所述，内皮素受体拮抗剂包含广泛的结构并且单独的或组合的在本发明的方法中是有用的。可用于本发明的内皮素受体拮抗剂不限定的例子包括下面公开的这些内皮素受体拮抗剂。下面确定的参考内皮素受体拮抗剂以它们全部在此引入。

内皮素-1是一种有效的内生血管缩小药和平滑肌有丝分裂原，其是在具有肺动脉高血压和肺纤维症的患者的血浆和肺组织中过表达的(overexpressed)。这里有两种内皮素受体：ET_A受体和ET_B受体，其在调节血管直径中起到明显不同的作用。在慢性病情况中，ET-1的病理效果可以通过ET_A和ET_B受体二者来调节。

两种类型的ERA已经被开发出来：双ERA(其阻滞ET_A和ET_B受体二者)和选择性ERA(其仅仅阻滞ET_A受体)。

双重内皮素受体拮抗剂(也称作混合内皮素受体拮抗剂)阻滞ET_A和ET_B受体二者。波生坦

是第一个FDA批准的ERA(参见US5292740或者US5883254；以其全部在此引入作为参考)。

选择性ERA优先于ET_B受体结合到ET_A受体上。通常，存在着临床试验的选择性ERA例如西他生坦，阿曲生坦，阿沃生坦，安贝生坦(BSF208075)和TBC3711。

安贝生坦的合成描述在US5932730和US5969134中。

丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺的合成描述于WO2002/53557中。

表1

同样包括于表1中的是下面的ERA：

阿曲生坦，阿沃生坦，替唑生坦，克拉生坦和丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。

用于本发明方法的治疗和给药方案的内皮素受体拮抗剂的量还取决于多种因素，包括受治疗者的年龄、体重、性别和医疗情况、病理情况的严重性、治疗路线和频率、以及所用的具体内皮素受体拮抗剂，并因此可以广泛的变化。给药于受治疗者适当的日剂量是大约0.001-100mg/kg体重，或者大约0.005-大约60mg/kg体重，或者大约0.01-大约50mg/kg体重，或者大约0.015-大约15mg/kg体重，或者大约0.05-大约30mg/kg体重，或者大约0.075-7.5mg/kg体重，或者大约0.1-20mg/kg体重，或者大约0.15-3mg/kg体重。

给药于人类受治疗者的内皮素受体拮抗剂的量典型的是大约0.1-2400mg，或者大约0.5-2000mg，或者大约0.75-1000mg，或者大约1mg-1000mg，或者大约1.0-600mg，或者大约5mg-500mg，或者大约5.0-300mg，或者大约10mg-200mg，或者大约10.0-100mg。该日剂量可以每天一到六次给药。

在一种优选的实施方案中，波生坦是以对于成年患者每日两次大约62.5mg，或者每日两次125mg的日剂量对于受治疗者给药的。

内皮素受体拮抗剂和它们的药学上可用的盐可以用作药物(例如药物制剂形式的)。该药物制剂可以内服，例如口服(例如药片、包衣药片、糖衣丸、硬和软胶质胶囊、溶液、乳液或者悬浮液形式)，吸入，鼻服(例如鼻子喷雾)或者直肠给药(例如栓剂形式)。但是，该给药还可以肠胃外完成，例如肌肉或者静脉内给药(例如注射溶液形式)。

内皮素受体拮抗剂和它们的药学上可用的盐可以与药学上惰性的、无机或有机辅佐剂一起加工来制造药片、包衣药片、糖衣丸、硬和软胶质胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等来例如作为药片、糖衣丸、硬胶质胶囊的辅佐剂。

用于软胶质胶囊的合适的辅佐剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等等。用于制造溶液和糖浆的合适的辅佐剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等等。

用于注射溶液的合适的辅佐剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油。

用于栓剂的合适的辅佐剂是例如，天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇。

此外，所述的药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、改变渗透压的盐、缓冲液、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还仍然可以包含其他的有治疗价值的物质。

试验部分/生物：

在波生坦上的发现可以推断到上述的其他内皮素受体拮抗剂，这是因为内皮素-1(ET-1)已经表现出在纤维症的发展中起到了核心的作用，因此用于靶向和抑制ET-1作用的药物将在治疗早期纤维症中是有效的。

确实，在全身水平，过表达ET-1的转基因小鼠形成纤维症(肺部和肾脏)表型。该纤维症是ET-1作用的直接后果，这是因为这里没有相关的血压的升高(1，2)。同样在细胞和生物化学水平，内皮素是纤维症的中间介体(3)。ET-1成纤维细胞的趋药性和增殖，增加了不同的细胞外基质蛋白质如层粘蛋白、胶原质和纤维蛋白的合成和产生，同时抑制了胶原酶的活性。ET-1还诱导其他促纤维化因子的表达，例如结缔组织生长因子和转化生长因子β(TGF-β)。ET-1还提高了前炎性效应器，核因子-κB(NF-κB)。在纤维症(博来霉素引起的)的大鼠肺模型中，在胶原质含量增加之前，ET-1含量的升高，以及其在形成的纤维病变内的定位提供了ET-1在博来霉素引起的肺纤维症早期发病机理中的促纤维化作用的进一步的证据(20)。

波生坦通过拮抗ET-1的促纤维化性质来防止纤维症(3)的起始。在细胞培养物中的波生坦降低了胶原质的合成，增加了胶原酶表达，抑制了细胞外基质沉积(4)并减少了NF-κB表达(5)。因此在活的有机体内的波生坦是一种在不同的纤维症动物模型中有效的抗纤维变剂(6-11)。

因为ET-1是纤维症中心作用物，因此在波生坦上的发现还可以推断到全部其他的内皮素受体拮抗剂。例如，在细胞培养物中，波生坦和另外一种内皮素受体拮抗剂PD156707，削弱了由于人类成纤维细胞中的ET-1引起的成纤维细胞增殖(12)，增加了基质金属蛋白酶-1(胶原酶)产生(4)，并减少了感染胶原质基质的能力(13)。另外一种内皮素受体拮抗剂BQ-123降低了由大鼠系膜细胞中的ET-1或者血管紧缩素II诱导的纤维蛋白合成(14)。另外一种拮抗剂PED-3512-PI增加了由大鼠心脏成纤维细胞中的ET-1和ET-3诱导的胶原酶活性(15)。

在纤维症的体内模型中，内皮素受体拮抗剂FR 139317削弱了在糖尿病大鼠肾中的胶原质、层粘蛋白和TGF-β mRNA的表达(16)。达卢生坦降低了去甲肾上腺素诱导的大动脉改变和纤维症中胶原质的积聚(17)。其他内皮素受体拮抗剂降低了心力衰竭和高血压模型中的心脏纤维症(18，19)。

评价波生坦和其他内皮素受体拮抗剂的抗纤维变性性能的试验设置

试验是在小鼠胚胎成纤维细胞系Swiss 3T3(DeutscheSammlung für Mikroorganismen und Zellen，DSMZ ACC173)上进行的。将细胞在无血清的培养基中或者在含有0.5％血清的培养基中中饿24h，随后用在它的最大效果的大约50％或者优选80％给定浓度的内皮素-1培养24h，该培养是在赋形剂或者增加浓度的拮抗剂或者拮抗剂与哌非尼酮的组合中的任意一个存在下进行的。

通过使用MTS试剂评价成纤维细胞增殖，不包括潜在的细胞毒素作用(21)。成纤维细胞的新合成胶原质是通过测量³H-脯氨酸掺入来评价的(22)。

已经根据上述试验方法测定了几种内皮素受体拮抗剂。

试验结果：

在这种使用Swiss 3T3小鼠胚胎成纤维细胞的早期纤维症细胞培养模型中，测量了新合成胶原质的ET-1的浓度依赖作用，并产生0.24nM的EC₅₀(给出最大效果的50％的ET-1浓度)。使用1nM(EC₈₀)的ET-1浓度，分析下面提到的内皮素受体拮抗剂对ET-1诱导的新合成胶原质的拮抗剂活性。图1表示了对于所选择的测试化合物，代表性的剂量-响应曲线。七个测试内皮素受体拮抗剂汇总在表2中。

我们可以得出结论：全部的测试拮抗剂完全拮抗ET-1诱导的胶原质的新合成到基线值，具有59nM-369nM的IC₅₀值。

表2

不同ERA在3T3成纤维细胞中新合成胶原质所引起的ET-1上的IC₅₀值(n>＝2)

表2

在3T3成纤维细胞中不同ERA对ET-1诱导的胶原质的新合成的IC50值(n≥2)

化合物	IC₅₀(nM)
化合物	IC₅₀(nM)	波生坦	214
化合物1	114	波生坦	214
化合物1	114	安贝生坦	79
达卢生坦	221	安贝生坦	79
达卢生坦	221	TBC3711	59
西他生坦	369	TBC3711	59
西他生坦	369	阿沃生坦	330

化合物1＝丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺

接下来，测试哌非尼酮(Sigma P-2116)和波生坦的组合对ET-1诱导的胶原质的新合成的作用。为此目的，将成纤维细胞用赋形剂，波生坦(1μM)，哌非尼酮(1mM)或者组合的波生坦和哌非尼酮处理24h，随后确定新合成的胶原质。图2表示了不同的化合物组合对于ET-1诱导的胶原质的新合成的作用。

该结果表明单独的1μM波生坦将ET-1诱导的胶原质的新合成逆转到基线，而单独的哌非尼酮对新合成胶原质具有55％抑制效果。两种化合物的组合对于新合成胶原质具有相加效应，导致降低到基线合成值以下33％。

临床证据

BUILD1研究是在IPF患者中进行的多中心的、随机的、双盲的、安慰剂对照的第II/III阶段研究。该研究的目标是通过6分钟的行走测试(6MWT)距离评价来证实波生坦提高了IPF患者的运动能力。该研究的第二个目标是证实波生坦延缓了死亡或治疗失败的时间，改进了肺功能试验(PFT)、呼吸困难和生活质量，并且在这样的患者群中是安全的和很好承受的。治疗失败被定义为PFT恶化或者出现急剧的IPF呼吸困难。PFT恶化定义为出现下面3个标准中的2个：

◆用力肺活量(FVC)从基线下降≥10％

◆一氧化碳弥散量(DLCO)从基线下降≥15％。

◆休息时的O₂饱和(血液气体)从基线下降≥4％，或者肺泡毛细管O₂梯度(A-a PO₂)从基线增加≥8mmHg。

主要包含标准：通过外科肺活组织检查或者根据ATS/ERS一致标准(参见上面)，确定的IPF诊断<3年持续期。该主要包含标准存在着FVC≥预计值的50％和DLCO≥预计值的30％。

总共158个患者被随机分配来用波生坦(n＝74)或者安慰剂(n＝84)进行治疗。总共154个随机的患者接受了至少一种剂量的研究药物并具有至少一种有效的第一终点(primary endpoint)的后基线值(波生坦：n＝71，安慰剂：n＝83)。一个筛选周期(≤4周)之后，合格的患者被随机的分配到波生坦或者安慰剂(1:1)，开始1天2次口服波生坦62.5mg或者匹配的安慰剂，并在第4周向上增加达到用于剩余的治疗周期内的目标剂量(1天2次125mg或者匹配的安慰剂)，除非因为耐受性原因而向下减少。计划的治疗周期1是12个月。患者是以规则的直到周期1的终点(第12个月)和直到研究的终点(即，当最后的患者在他/她的最终访察时)的间隔来评价的。在每次访察时评价6MWT和肺功能测试。

全部治疗组的患者包括154个随机的患者，其已经接受了至少一种剂量的研究药物并具有至少一种有效的第一终点的后基线值(波生坦：n＝71，安慰剂：n＝83)。治疗组通常与人口统计学和基线疾病特征很好的匹配。

虽然波生坦没有表现出6MWT在周期1的终点的第一终点终点的提高，但是BUILD-1表现出积极的和临床相关的波生坦在防止临床恶化中的效力趋势。最重要的临床发现是在周期1的终点(其是一种预先确定的第二终点)PFT得分上的治疗效果趋势，该PFT得分定义为出现死亡或者治疗失败(PFT恶化或者急剧的呼吸困难)，安慰剂组的PFT得分为36.1％，而波生坦组为22.5％，相应于相对危险比率0.62，p＝0.0784。PFT得分主要通过改变FVC和DLCO来达到。

进行事后分组人口分析(Post hoc subpopulation analyses)来确定哪一类人口将在PFT得分上表现出最佳的治疗效果。年龄、性别、场所位置、基线行走测试或者肺功能测试不对任何具体的波生坦治疗效果有预测效果。令人惊讶的，如表3中可见，99个患者(其进行外科肺活组织检查来建立IPF诊断)表现出引人注目的统计明显治疗效果，具有相对危险比率0.32，(95％置信区间(CI)0.14-0.74)。

表3

通过sturlor在31MAR06-14DEC05的数据存储上产生

Ro47-0203，协议：AC-052-320

表 PFTP_EOP1_BIO_T：在周期1的终点的PFT分数

分析设定：全部的治疗患者，并进行了外科肺活组织检查

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相反，58个患者(没有通过外科肺活组织检查(SLB)进行诊断)没有表现出治疗效果(相对危险比率1.36，95％ CI0.70-2.65)。这一结果是否仅仅出于偶然可以通过比较这2个患者子组的基线特性来确定。

如表4所示，唯一明显的区别是非SLB患者比SLB患者年龄大。这里没有肺功能测试的参数来表明一个组比另一个组的病情更严重。

表4

Yr：年；％：预定值的百分比；TLC：总肺容量；RV：余气量；FEV1：1秒内的受力呼气体积。

如表5所示，唯一明显的区别是非SLB患者比SLB患者年龄大。肺功能测试在2组之间很好的平衡。

表5

^* 安全人口，对其来说，一个波生坦患者不进行后基线功效评价

唯一存在的符合逻辑的解释是这2组的HRCT存在差异。在对全部可得到的CT进行集中阅读之前，建立下面的假定。

对于为什么具有SLB的患者比不具有SLB的患者具有更佳的治疗效果，检验三种可能的解释：

◆进行外科肺活组织检查的患者具有较少的或者没有蜂房化

◆进行外科肺活组织检查的患者具有不太广泛的纤维症，并因此更难以进行确定的CT诊断

◆进行外科肺活组织检查的患者比其他患者具有更明显的磨玻璃异常性

基于这些考虑，我们阐明下面的假定：

IPF的蜂房化程度是对于治疗无反应的预言物。

磨玻璃异常性的程度是对于治疗发生反应的预言物。

分析是由不受分组影响的单个的放射线学者来进行的。每个患者CT是从来自每个肺的3个区(即上、中和下区域)的蜂房以及磨玻璃来评分的。HC和磨玻璃的增加被四舍五入到向上5％。

图3汇总了来自BUILD-1患者的143个可得到的HRCT扫描的放射学发现。不考虑是否需要SLB来建立IPF的诊断，预先说明的假定被证实：磨玻璃的存在或蜂房的不存在是波生坦的治疗效果以及异常性的主要分布(胸膜下的与弥散的比较或者轴向外围的与其他的比较)的明显的预言物。

然后我们看看蜂房化(HC)的分数与治疗效果的比较。不考虑是否需要SLB来进入BUILD1研究，图4表明HC分数是与治疗效果(相对危险)相关的。对基线HRCT上的磨玻璃量进行同样的逆向观察。所述的图表明波生坦的最大的治疗效果是在这样的患者中达到的：该患者的HC分数是整个肺野的0-10％和/或当在患者中出现磨玻璃分数时。该图还表明波生坦的最大的治疗效果是在这样的患者中达到的：该患者的HC分数高到整个肺野的25％和/或当在患者中出现磨玻璃分数时。这种治疗效果还可以在背景IPF治疗例如干扰素γ 1b，哌非尼酮，伊马替尼(imatinib)，肿瘤坏死因子α拮抗剂例如etanercept和N-乙酰基半胱氨酸之上获得。

总之，BUILD1数据分析证实了双重内皮素受体拮抗剂波生坦主要在预防具有早期疾病、在HRCT肺扫描上具有低的或者没有蜂房的IPF患者临床恶化中有效。

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Claims

1.内皮素受体拮抗剂，或者含有内皮素受体拮抗剂和哌非尼酮或者γ-干扰素的药物组合物的用途，其用于制备治疗早期特发性肺纤维化的药物。

2.根据权利要求1的用途，其中所述的内皮素受体拮抗剂是双重内皮素受体拮抗剂或者混合的内皮素受体拮抗剂。

3.根据权利要求1的用途，其中所述的内皮素受体拮抗剂是选择性的内皮素受体拮抗剂，其选择性的结合到ET_A受体上。

4.根据权利要求1的用途，其中所述的内皮素受体拮抗剂是选择性内皮素受体拮抗剂，其选择性的结合到ET_B受体上。

5.根据权利要求1-4任何一个的用途，其中所述的内皮素受体拮抗剂选自表1。

6.根据权利要求1-5任何一个的用途，其中所述的内皮素受体拮抗剂选自达卢生坦、安贝生坦、阿曲生坦、西他生坦、阿沃生坦、TBC-3711、替唑生坦、克拉生坦、丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺和波生坦。

7.根据权利要求1-6任何一个的用途，其中所述的内皮素受体拮抗剂选自达卢生坦、安贝生坦、西他生坦、阿沃生坦、TBC-3711、丙基-氨基磺酸{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺和波生坦。

8.根据权利要求1-7任何一个的用途，其中所述的内皮素受体拮抗剂是波生坦。

9.根据权利要求1-8任何一个的用途，其中在HRCT或者CT扫描上的蜂房是不存在的或者是最小的。

10.根据权利要求1-9任何一个的用途，其中在HRCT或者CT扫描上的蜂房是以小于整个肺野的25％而存在的。

11.根据权利要求1-10任何一个的用途，其中在HRCT或者CT扫描上的蜂房是以小于整个肺野的10％而存在的。

12.根据权利要求1-11任何一个的用途，其中磨玻璃密度影可以是肺野的0以上到80％之间的任何百分数。

13.根据权利要求8的用途，其中波生坦是以125mg的日剂量给予患者，具有或者不具有更低的起始剂量。

14.根据权利要求8的用途，其中波生坦是以250mg的日剂量给予患者，具有或者不具有更低的起始剂量。