CN101417007A - 用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的中药药剂及制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的中药药剂及制备方法与用途，该药剂主要由质量百分比为19～87％的五味子和13～81％的女贞子制成。本发明的中药药剂对非胰岛素依赖型糖尿病的治疗作用明显，并且可降低甘油三酯和胆固醇，改善患者口渴多饮、乏力、失眠等症。在处方中加入女贞子提取物后，不但降糖作用增强，并使其毒性降低，减少临床用药的安全隐患。

Description

用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的中药药剂及制备方法与用途

技术领域

本发明涉及中药领域，特别地涉及一种治疗2型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的中药制剂及制备方法与用途。

背景技术

糖尿病是一种严重的、慢性、非传染性、终生性疾病。可由许多种病因引起，又可并发如高血压、冠心病、脑血管病、肾病、视网膜病变、肢端坏疸等多种疾病。随着社会发展、科技进步、生活水平提高、生活模式改变以及社会老龄化，糖尿病的发病率无论是发达国家还是发展中国家，都以惊人的速度逐年上升，在西方国家糖尿病的死亡率仅次于继恶性肿瘤、心脑血管疾病而位居第三位。目前全世界糖尿病人数已达1亿左右。一般国家糖尿病患病率已高达2-3％，以2型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)为主。

对于2型糖尿病的治疗，西药降糖药为数不少。根据其化学特性主要分为两大类，即磺脲类，如优降糖、美吡达、甲磺吡脲、克糖利等；双胍类，如降糖灵、降糖片等，这些药物降糖作用肯定，但毒副作用也十分明显。近来国内对降糖中药也作了不少研究，出现了“糖脉康”等中药复方制剂，但成份清楚，能进入国际市场的中药品种还不多见。从中药中寻找高效低毒，降糖物质基础明确的新药一直是中西医药学工作者关注的热点。

糖尿病属中医学“消渴”范畴，是以多饮、多食、多尿、身体消瘦或尿浊、尿有甜味为特征的病证。消渴的病机不外肺燥、胃热、肾虚，阴虚为本，燥热为标。燥热甚则阴愈虚，阴愈虚则燥热愈甚，二者互为因果。

五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实，习称“北五味子”，性温味酸、甘，归肺、心、肾经，具敛肺滋肾，生津敛汗，涩精止泻，宁心安神功效。五味子中主要含挥发油、木脂素等成份。在多年的临床实践中和文献资料上均有发现五味子对2型糖尿病的治疗作用明显，并且可降低甘油三酯和胆固醇，可改善患者口渴多饮、乏力、失眠等症。在降糖的同时，可以改善由糖尿病并发的某些其他疾病。浙江中医学院与浙江省中药研究所有限责任公司对以五味子为原料经超临界萃取制成的糖克软胶囊进行了制备工艺、质量标准和药理学等临床前研究。主要药效学研究表明糖克软胶囊对于治疗2型糖尿病作用显著，但动物实验显示具有一定的毒性，这对临床用药造成安全隐患，而且与我们的开发高效低毒初衷不相符合。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：在现有技术基础上，解决降低五味子萃取物的毒性，寻找五味子和女贞子提取物的最佳配比，提供一种用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的中药药剂及制备方法与用途。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的中药药剂，它主要由质量百分比为19～87％的五味子和13～81％的女贞子制成。

进一步地，它的有效成分为五味子萃取物中的挥发油、木脂素类脂溶性物质和女贞子提取物中的齐墩果酸。

一种上述中药药剂的制备方法，包括以下几个步骤：

(1)按照质量百分比为19～87％的五味子和13～81％的女贞子称取材料。

(2)取五味子，粉碎成粗粉，过20～40目筛，置超临界萃取罐内萃取，工艺条件为：提取压力21～23Mpa，分离压力6～8Mpa，温度38～45℃，二氧化碳流量50～60kg/hr，提取时间约3～5小时；得到黄色透明油状的萃取物。

(3)取女贞子，粉碎成粗粉，置多功能提取罐内，加入体积百分比为95％的乙醇提取，每次3～5倍量，提取2～3次，每次0.5～1小时，药渣弃去，合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到黄褐色油状的提取物。

(4)将步骤(2)制成的萃取物和步骤(3)制成的提取物混合均匀，得到混合物。

(5)采用压制法密封于明胶为囊材的软胶囊中，或加入质量百分比为混合物质量10～15％的阿拉伯胶和1～2％的西黄芪胶制成O/W型乳剂。

一种上述中药制剂在治疗非胰岛素依赖型糖尿病中的应用。

本发明具有以下技术效果：本发明的治疗糖尿病的中药药剂对非胰岛素依赖型糖尿病的治疗作用明显，并且可降低甘油三酯和胆固醇，改善患者口渴多饮、乏力、失眠等症。在处方中加入女贞子提取物后，不但降糖作用增强，并使其毒性降低，减少临床用药的安全隐患。

具体实施方式

女贞子是木犀科植物女贞Ligustrum lucidum Ait.的干燥成熟果实，性甘、苦、凉。归肝、肾经。具滋补肝肾，明目乌发的功效。用于眩晕耳鸣，腰膝酸软，须发早白，目暗不明。国内外学者对女贞子的化学研究已经取得很大进展，共分离和鉴定出100多种化合物，主要有萜类，黄酮类，苯醇类，多糖，脂肪酸，氨基酸，挥发油及其它化合物。现代药理学研究表明其主要药用价值有：提高机体免疫功能、增加白细胞、降血糖血脂、抗菌消炎、降低眼压、抗HPD光氧化作用以及保肝护肝和抗癌等功效。有研究表明女贞子中的齐墩果酸对CC1引起的大鼠急性肝损伤具有明显的保护作用，明显减轻肝细胞变性及坏死，使血清中谷丙转氨酶明显下降，肝内甘油三酯蓄积减少，糖原蓄积增加J，还能拮抗溴苯、呋喃苯胺酸、秋水仙素、内毒素等诱发的肝脏毒性。

因此，申请人在丰富的理论基础上，决定以五味子和女贞子为原料制备新的药剂，用以治疗非胰岛素依赖型糖尿病；并经过大批量实验，最终确定了各成分的含量。

本发明用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的中药药剂，由质量百分比为19～87％的五味子和13～81％的女贞子制成。

其有效成分为五味子萃取物中的挥发油、木脂素类脂溶性物质和女贞子提取物中的齐墩果酸。

该中药药剂的制备方法包括以下几个步骤：

(1)按照质量百分比为19～87％的五味子和13～81％的女贞子称取材料。

(2)取五味子，粉碎成粗粉，过20～40目筛，置超临界萃取罐内萃取。工艺条件为：提取压力21—23Mpa，分离压力6～8Mpa，温度38～45℃，二氧化碳流量50～60kg/hr，提取时间约3～5小时。得到得率为11～15％黄色透明油状的萃取物，其相对密度为0.98左右(20℃测定)。经测试，该萃取物中，挥发油和木脂素类脂溶性物质的质量含量为50～90％。

(3)取女贞子，粉碎成粗粉，置多功能提取罐内，加入体积百分比为95％的乙醇提取，每次3～5倍量，提取2～3次，每次0.5～1小时，药渣弃去，合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到得率为14～18％黄褐色油状的提取物，经测试，该提取物中齐墩果酸的质量含量不低于4％。

(4)将步骤(2)制成的萃取物和步骤(3)制成的提取物混合均匀，得到混合物。

(5)采用压制法密封于明胶为囊材的软胶囊中，或加入质量百分比为混合物质量10～15％的阿拉伯胶和1～2％的西黄芪胶制成O/W型乳剂。

软胶囊壳制备工艺如下：采用明胶、甘油、水、羟苯乙脂为原料，按明胶100、甘油30、水100的比例配成胶液，胶液的质量要求均匀一致，在60℃有较好的流动性、粘度控制在9000～14000CPS。

软胶囊成型工艺如下：在滚模式软胶囊自动生产线上，在温度18～26℃、相对湿度RH为45～65％的条件下，将药液定量压注并包封于明胶板内，形成大小形状一致密封的软胶囊，压制好的软胶囊用95％～100％乙醇洗丸，在30℃以下干燥，胶皮的水分控制在12％以下，拣丸，最后包装即得。

乳剂制备工艺如下：将阿拉伯胶与步骤(2)制成的萃取物和步骤(3)制成的提取物研匀，一次加入定量的水研磨成初乳(初乳中混合物：水：阿拉伯胶＝4：2：1)，加入适量矫味剂(矫味剂使得O/W型乳剂易于入口，不影响本发明的药效)，再缓缓加入西黄芪胶胶浆，加蒸馏水至规定量，搅匀，即得。

上述调味剂可以为阿斯巴甜、杏仁油和木糖醇，阿斯巴甜的常用量为O/W型乳剂重量体积比的0.3～0.5％，杏仁油的常用量为O/W型乳剂体积比的0.1％，木糖醇的常用量为O/W型乳剂重量体积比的0～100％。

实施例1

分别称取五味子8.5kg、女贞子1.5kg。五味子粉碎成粗粉，过20～40目筛，置超临界萃取罐内，工艺条件为：提取压力23Mpa，分离压力8Mpa，温度44～45℃，二氧化碳流量50kg/hr，提取时间约3小时。得到980g透明油状的萃取物，其相对密度为0.98(20℃测定)。经测试，该萃取物中挥发性成分和木脂素类脂溶性物质总含量为51.8％，备用。另取取女贞子，粉碎成粗粉，置多功能提取罐内，加入95％的乙醇4500ml提取，提取2次，每次0.5小时，药渣弃去，合并2次提取液减压浓缩，得到30g黄褐色油状的提取物，经测试，该提取物中齐墩果酸的含量为4.3％，备用。将上述萃取物和提取物混合均匀，过滤，除去水分，为内容物；采用明胶、甘油、水、羟苯乙脂为原料，按明胶100、甘油30、水100的比例配成均匀的胶液，粘度为9000～1000CPS，制得囊材；在滚模式软胶囊自动生产线上，温度18～19℃、相对湿度RH为45～50％的条件下，将上述内容物定量压注并包封于明胶板内，装量为0.3g/粒，制得大小形状一致密封的软胶囊3300粒，将软胶囊用95％乙醇洗丸，在30℃以下干燥，胶皮的水分控制在12％以下，拣丸，包装，即得。

实施例2

分别称取五味子2kg、女贞子8kg。照实施例1操作，超临界工艺条件为：提取压力21Mpa，分离压力8Mpa，温度43～45℃，二氧化碳流量60kg/hr，提取时间约5小时，得到29g透明油状的萃取物，其相对密度为0.98(20℃测定)。经测试，该萃取物中挥发性成分和木脂素类脂溶性物质总含量为52.5％，备用。女贞子提取物工艺条件为：加入95％的乙醇40000ml提取，提取3次，每次1小时，药渣弃去，合并3次提取液减压浓缩，得到1440g黄褐色油状的提取物，经测试，该提取物中齐墩果酸的含量为4.5％，备用。按上述萃方法制得内容物；囊材制备时控制粘度为13000～14000CPS；软胶囊成型工艺条件为，温度25～26℃、相对湿度RH为60～65％的条件下，将上述内容物定量压注并包封于明胶板内，装量为0.3g/粒，制得大小形状一致密封的软胶囊4800粒，将软胶囊用无水乙醇洗丸，在30℃以下干燥，胶皮的水分控制在12％以下，拣丸，包装，即得。

实施例3

分别称取五味子5kg，女贞子5kg。照实施例1操作，超临界工艺条件为：提取压力22Mpa，分离压力7Mpa，温度39～40℃，二氧化碳流量55kg/hr，提取时间约4小时，得到650g透明油状的萃取物，其相对密度为0.98(20℃测定)。经测试，该萃取物中挥发性成分和木脂素类脂溶性物质总含量为53.7％，备用。女贞子提取物工艺条件为：加入95％的乙醇40000ml提取，提取3次，每次1小时，药渣弃去，合并3次提取液减压浓缩，得到800g黄褐色油状的提取物，经测试，该提取物中齐墩果酸的含量为4.5％，备用。按上述萃方法制得内容物；囊材制备时控制粘度为11000～12000CPS；软胶囊成型工艺条件为，温度21～23℃、相对湿度RH为50～60％的条件下，将上述内容物定量压注并包封于明胶板内，装量为0.3g/粒，制得大小形状一致密封的软胶囊4700粒，将软胶囊用95％乙醇洗丸，在30℃以下干燥，胶皮的水分控制在12％以下，拣丸，包装，即得。

实施例4

照实施例3操作，得650g透明油状的萃取物和800g黄褐色油状的提取物，混匀，加入阿拉伯胶145g研匀，一次加入蒸馏水360ml，研磨制成初乳，加入辅料矫味剂阿斯巴甜12g、杏仁油4ml和木糖醇200g，再缓缓加入重量体积比为6％西黄芪胶浆242ml，加蒸馏水至4000ml，即得。

实施例5

照实施例3操作，得650g透明油状的萃取物和800g黄褐色油状的提取物，混匀，加入阿拉伯胶217g研匀，一次加入蒸馏水360ml，研磨制成初乳，加入阿斯巴甜20g，杏仁油4ml和木糖醇100g，再缓缓加入6％西黄芪胶浆483ml，加蒸馏水至4000ml，即得。

申请人将本发明用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的中药药剂命名为双子降糖软胶囊，对其进行处方筛选和药效、毒理试验：

1、处方筛选

实验小鼠90只，全部♂，随机取12只作为正常对照组，其余小鼠禁食12小时后，尾静脉注射生理盐水配制的四氧嘧啶60mg/kg，72小时后眼眶取血测血糖(GOD—POP法)，根据血糖值将58只造模成功小鼠随机分为模型组、1、2、3号样品组3个给药组，之后除正常对照组和模型组给等体积溶剂外，其余各组连续给药10天，末次给药后30min，将小鼠眼眶取血测定血糖，结果见下表。

不同样品对四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖的影响(X±S)

与模型组比较：**P<0.01，***P<0.001

结果表明，三个样品均能明显降低四氧嘧啶小鼠的高血糖，其中1号样品效果较2、3号样品降糖效果更明显。

1号样品：五味子：女贞子＝5：5

2号样品：五味子：女贞子＝8：2

3号样品：五味子：女贞子＝2：8

2、五味子萃取物、女贞子提取物和双子降糖软胶囊的药效比较

实验小鼠80只，全部♂，随机取10只作为正常对照组，其余小鼠禁食12小时后，尾静脉注射生理盐水配制的四氧嘧啶60mg/kg，72小时后眼眶取血测血糖(GOD—POP法)，根据血糖值将58只造模成功小鼠随机分为模型组、1、2、3号样品组3个给药组，之后除正常对照组和模型组给等体积溶剂外，其余各组连续给药10天，末次给药后30min，将小鼠眼眶取血测定血糖，结果见下表。

不同样品对四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖的影响(X±S)

与模型组比较：**P<0.01，***P<0.001

1号样品：五味子：女贞子＝1：1

2号样品：五味子

3号样品：女贞子

结果表明：以上三个样品均有降糖作用，其中以五味子：女贞子(1：1)降糖作用最为显著。

3、五味子萃取物、女贞子提取物和双子降糖软胶囊毒性比较试验

动物：

ICR小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由浙江省实验动物中心提供。浙江省中药研究所有限公司实验动物饲育条件许可证编号为：SYXK(浙)2006-0088。

药物：

样品1：五味子超临界萃取物，实验前加入吐温—80配成0.4g/ml的乳液。

样品2：五味子超临界萃取物：女贞子醇提取物＝1：1，实验前加入吐温—80配成0.4g/ml溶液。

方法及结果：

取体重18～22g的小鼠30只，雌雄各半，小鼠在实验前禁食14小时，不禁水，按下表所列剂量一次灌胃给药，灌胃体积为0.4ml/10g。给药后，观察小鼠的活动情况，并连续观察7天。结果见下表。

五味子油与小鼠毒性验结果(n＝10)

上述结果表明，样品1的毒性(给药剂量4.0g/kg)明显大于样品2。由于样品1、2中含五味子超临界萃取物的量是相同的，说明女贞子提取物能明显降低五味子超临界萃取物的毒性。

Claims (4)

1.一种用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的中药药剂，其特征在于，它主要由质量百分比为19～87％的五味子和13～81％的女贞子制成。

2.根据权利要求1所述的中药药剂，其特征在于，它的有效成分为五味子萃取物中的挥发油、木脂素类脂溶性物质和女贞子提取物中的齐墩果酸。

3.一种权利要求1所述中药药剂的制备方法，其特征在于，包括以下几个步骤：

(1)按照质量百分比为19～87％的五味子和13～81％的女贞子称取材料。

(2)取五味子，粉碎成粗粉，过20～40目筛，置超临界萃取罐内萃取，工艺条件为：提取压力21～23Mpa，分离压力6～8Mpa，温度38～45℃，二氧化碳流量50～60kg/hr，提取时间约3～5小时；得到黄色透明油状的萃取物。

(3)取女贞子，粉碎成粗粉，置多功能提取罐内，加入体积百分比为95％的乙醇提取，每次3～5倍量，提取2～3次，每次0.5～1小时，药渣弃去，合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到黄褐色油状的提取物。

(4)将步骤(2)制成的萃取物和步骤(3)制成的提取物混合均匀，得到混合物。

(5)采用压制法密封于明胶为囊材的软胶囊中，或加入质量百分比为混合物质量10～15％的阿拉伯胶和1～2％的西黄芪胶制成O/W型乳剂。

4.一种权利要求1所述中药制剂在治疗非胰岛素依赖型糖尿病中的应用。