CN101416986B - 蚶类提取物肠溶胶囊及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种蚶类提取物肠溶胶囊及其制造方法,包括蚶类提取物冻干粉和辅料,辅料为蚶类提取物冻干粉重量3-5%,其中辅料为二氧化硅和硬脂酸镁,两者重量比为1:1至2:1。所述蚶类提取物冻干粉由海洋生物蚶类洗净去壳取软体组织、捣碎、提取及冻干所得。该蚶类提取物肠溶胶囊资源丰富,制造简单,生物活性高,对治疗恶性肿瘤可明显改善症状,缩小瘤体,提高生活质量延长生存期,未发现明显毒副作用,可应用于治疗患有恶性肿瘤如:肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、宫颈癌等患者。
Description
技术领域
本发明涉及海洋生物药物领域,特别是涉及海洋生物蚶类提取物的蚶类提取物肠溶胶囊及其制造方法。
背景技术
海洋覆盖着地球表面积的71%,海水总体积占地球总水量的97%,尚未被利用的海洋与海岸的有效面积比陆地大5~10倍,海洋中生活着大量海洋生物,资源极其丰富,而且海洋生物是在海洋高盐特定环境中生存发展,比陆源生物有它独特特点和药理活性,是目前世界上被污染少的生物资源,是获取生物活性物质的新资源,开发海洋生物药物越来越引起世界各国医药界的高度重视,纷纷进行开发研究,它是海洋药物工业发展的未来。
海洋生物品种繁多,各异独特,其中蚶类生物是极其丰富的海洋生物之一,属于软体动物,据中药大辞典记载其性味甘、温、具补血、温中、健胃之功。主治血虚痿痹、胃痛,消化不良,下痢脓血等症。《医林纂要》注“蚶肉补心血、散瘀血、破结消痰,”其肉含粗蛋白15.79%,粗脂肪0.45%,糖原1.067%,每100克含维生素A400国际单位,维生素B1200ug,维生素B2200ug,以及尼克酸、牛磺酸等多种氨基酸,有很高的药用价值,深入开发研究蚶类这一独特丰富医药资源具有重要意义。
迄今为止,从海洋蚶类中提取有效药物成份,国外尚未见到报道。国内已有文献及专利报道,中国专利CN1600792A公开了毛蚶中的多肽蛋白类抗肿瘤有效成分,提取物经离子交换柱层析、脱盐后,再经凝胶柱层析分离截取分子量3~150KDa成份。中国专利CN1857717A以及中国海洋药物杂志V0123,No5,P35-37公开了一种蚶类抗癌肽类提取物,以及注射液抗癌作用,提取方法经硫酸铵分级沉淀,Superdex75凝胶过滤层析分离及脱盐制备肽类化合物,分子量3000Dal;注射液用于各种癌症的治疗,并进行小鼠抗肿瘤效果研究。临床应用中,口服给药途径较注射给药更方便容易。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术存在不足,经发明人长期从事海洋生物提取的开发研究和临床经验,开发一种适合便于口服,生物活性高,安全无毒副作用,疗效好的一种蚶类提取物肠溶胶囊及其制造方法。
本发明提供的一种蚶类提取物肠溶胶囊包括蚶类提取物冻干粉及辅料,辅料量为蚶类提取物冻干粉重量的3-5%,其中辅料为医药级硬脂酸镁和食品级二氧化硅,二氧化硅及硬脂酸镁重量比为1:1至2:1,优选为2:1,每粒胶囊含蚶类提取物冻干粉优选为0.2-0.4g。蚶类提取物肠溶胶囊特征为:
上述蚶类提取物肠溶胶囊符合中国药典2005年版第一部胶囊项下有关规定的质量标准检验规定。
本发明提供的一种蚶类提取物肠溶胶囊的制造方法,包括下列步骤:
①将蚶类提取物冻干粉和辅料在洁净环境中混合均匀,其中辅料量为蚶类提取物冻干粉重量3-5%,辅料为医药级硬脂酸镁和食品级二氧化硅,二氧化硅及硬脂酸镁重量比为1:1至2:1。
②用胶囊灌装机(如采用NJP-800胶囊灌装机),在洁净环境中,装入肠溶胶囊,每粒胶囊含0.2-0.4g蚶类提取物冻干粉。
按照本发明提供的一种蚶类提取物肠溶胶囊及其制造方法中,所述蚶类提取物冻干粉是淡黄棕色疏松粉末。
干燥失重:1.0-9.0重量%。
炽灼残渣:1.0-12重量%。
微生物限度检查:符合规定(《中国药典》2005版一部附录XIII检验)。
多糖含量:20-50mg/g。
氮含量:55-95mg/g(以上按中国药典2005)版规定测试。
蚶类提取物冻干粉的提取方法包括下列步骤:
①洗净
将鲜活海洋生物蚶类,用饮用水洗净泥污,再用纯化水洗多次,去壳取软体(肉),再用纯化水洗至无血污,沥干水份得净料。
②捣碎
将步骤①的净料进行捣碎,捣碎粒度(粒子直径)为0.2~0.4cm。
③提取
将步骤②的捣碎物料与纯化水混合,捣碎物料与纯化水重量比为1:1至1:2,优选1:1.5,在提取装置中于0-10℃搅拌提取1次或2次,每次提取时间为2-6小时,搅拌速度50~100转/分,分离提取液,再进行离心(如采用GQ105高速管式离心机,2万转/分)去渣得离心液。
④冻干
将步骤③的离心液放入冻干箱,预冻温度为-20至-40℃,优选-30~-35℃,降温速度为20-40℃/h,优选为30℃/h,保温3-5小时,优选为4小时,一期升华温度为5-15℃,优选为10℃,升温速度为5-15℃/h,优选为10℃/h,保温时间为2-6小时,优选为4小时;二期升华温度20-40℃,优选为30℃,升温速度为10-20℃/h,优选为15℃/h,保温时间为4-8小时,优选为6小时,得蚶类提取物冻干粉(简称冻干粉)。
本发明提供的蚶类提取物肠溶胶囊及其制造方法中,所述蚶类包括毛蚶、泥蚶、魁蚶等,优选为毛蚶。由于蚶类提取物冻干粉,其味咸、腥腻,患者不易接受,为掩盖其气味,方便患者使用便于口服制剂,保持疗效,减少生产环节,降低生产成本,减少有效成分损失,提高生物利用度,制成肠溶胶囊。加入辅料以增加流动性及减少吸湿性,便于控制重量差异,以使质量均一。
本发明提供的蚶类提取物肠溶胶囊(简称肠溶胶囊)及其制造方法特点:
①资源丰富,制造简单,生产蚶类提取物冻干粉独特有效。胶囊便于患者服用,掩盖其气味。②肠溶胶囊500~125mg/kg单独使用,对人肾癌细胞系裸小鼠移植瘤模型有明显的抑制作用。③肠溶胶囊单独使用,对小鼠S180移植瘤模型有一定的抑制作用,与环磷酰胺10mg/kg或顺铂1.0mg/kg联合用药对小鼠S180移植瘤的抑制作用明显提高,均可产生药效相加的抑瘤效果。④500mg/kg肠溶胶囊单独使用,可明显延长S180及Hep腹水小鼠的生存时间,效果稳定。⑤肠溶胶囊500~250mg/kg,对环磷酰胺引起的小鼠白细胞减少具有明显的保护作用。⑥肠溶胶囊在500~250mg/kg剂量范围内,对小鼠碳粒廓清指数、血清溶血素水平均有不同程度的提高作用,尤其在500~250mg/kg剂量下,能够明显增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能,增加胸腺指数和脾指数,提高小鼠的免疫功能。⑦肠溶胶囊在本试验有效剂量范围内,无明显毒性,试验过程中老鼠健康、无死亡,体重有不同程度的增长。
本发明提供的蚶类提取物肠溶胶囊可适用于患有恶性肿瘤如:肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、宫颈癌等患者。
本发明提供的蚶类提取物肠溶胶囊主要药效学特征
试验分别观察了本发明提供的蚶类提取物肠溶胶囊体内抗肿瘤作用、增效减毒作用及对动物免疫功能的影响。
一、体内抗肿瘤作用
小鼠S180生命延长率的试验结果
受试物(指蚶类提取物冻干粉肠溶颗粒)500mg/kg连续给药12天,能够明显延长S180腹水小鼠的生存时间,试验效果稳定。250mg/kg剂量下,对S180腹水小鼠的生存时间有一定的延长作用,但重复性较差。说明受试物500mg/kg可明显延长S180腹水小鼠生存时间,见表1
表1 受试物对S180腹水小鼠生存时间的影响
小鼠肝癌Hep生命延长率的试验结果
受试物500mg/kg对肝癌Hep腹水小鼠的生存时间有明显的延长作用,试验重复性好。250~125mg/kg剂量下,对S180腹水小鼠的生存时间有一定的延长作用,但不稳定。说明受试物500mg/kg对肝癌Hep腹水小鼠具有明显延长生存时间的作用,见表2
表2.受试物对Hep腹水小鼠生存时间的影响
人体癌细胞系OS-RC-2裸小鼠试验结果
受试物对OS-RC-2裸小鼠移植模型的抑瘤效果显著,500mg/kg、250mg/kg、125mg/kg剂量下抑瘤率分别为55.80、52.23和44.82%。给药30次动物耐受性好,各组体重有不同程度增长。见表3
表3.不同剂量受试物对荷瘤裸小鼠(OS-RC-2)抑制作用
注:1.与阴性对照组比较,***P值<0.001。
2.阴性对照组给药期间死亡1只。
由上述试验结果表明
受试物单独使用,在500mg/kg剂量下,对S180腹水小鼠及Hep腹水小鼠的生存时间均具有明显的延长作用。
人体癌细胞系OS-RC-2裸小鼠模型抑瘤试验证实,受试物在500~125mg/kg范围内均可产生明显抑瘤作用,说明受试物对人体癌细胞系OS-RC-2具有明显抑制作用。
在本试验剂量范围内,给药周期从12天~30天,动物均能耐受,试验治疗过程中动物健康、无死亡,体重有不同程度增加,受试物毒性不大。
二、肠溶胶囊增效减毒作用
观察肠溶胶囊与化疗药物合用,对化疗药物的疗效增强作用。
肠溶胶囊的增效试验
受试物在250mg/kg剂量下单独使用对小鼠S180肉瘤具有一定的抑制作用,而与化疗药物环磷酰胺、顺铂联合使用后,其抑制率显著提高,其q值>0.85,说明受试物与化疗药物合用,可产生作用相加的效果,见表4。
表4.肠溶胶囊的增效作用(小鼠S180肉瘤)
注:与阴性对照组比较,*P值<0.05,**P值<0.01,***P值<0.001;
q=0.85~1.15表示两药作用相加。
肠溶胶囊的减毒试验
试验结果提示,给予环磷酰胺后,小鼠外周血白细胞、血小板均明显下降,与正常对照组比较,有统计学差异,说明造模成功。连续灌胃给予受试物500~250mg/kg,可减轻由环磷酰胺引起的白细胞减少作用(与模型对照组比较,P<0.05),说明受试物对化疗药物引起的白细胞减少具有明显的保护作用,并有减轻环磷酰胺致小鼠体重降低的作用,见表5。
表5.肠溶胶囊对环磷酰胺的减毒作用
▲模型组WBC、PLT与正常对照组比较,p<0.05;*与模型组比较,p<0.05。
三、肠溶胶囊免疫调节作用研究
观察肠溶胶囊对动物免疫功能的影响。
肠溶胶囊对荷瘤小鼠碳粒廓清指数的影响
模型对照组与正常对照组比较,吞噬指数K有统计学意义(P<0.05),说明造模成功。肠溶胶囊在500~250mg/kg剂量下,能够明显提升免疫功能低下小鼠碳粒廓清速率,增加吞噬指数。125mg/kg剂量下,对碳粒廓清速率有提高趋势,无统计学意义。说明肠溶胶囊在本试验剂量范围内对小鼠单核吞噬细胞的吞噬功能有不同程度的提高作用,见表6。
表6.肠溶胶囊对免疫低下小鼠碳廓清速率的影响(x±SD)
注:▲模型对照组与正常对照组比较,P<0.05;*给药组与模型对照组比较,P<0.05。
肠溶胶囊对小鼠溶血素水平的影响
动物腹腔注射环磷酰胺后,模型组胸腺系数、脾系数均明显低于正常对照组(P<0.05),显示动物呈免疫抑制状态,证明造模成功。肠溶胶囊大、中剂量组OD值与模型组比较有统计学意义(P<0.05),肠溶胶囊大剂量组脾系数与模型组比较有统计学意义(P<0.05)。说明肠溶胶囊可明显提高小鼠溶血素水平,见表7。
表7.肠溶胶囊对小鼠溶血素水平的影响(n=10,x±SD)
注:▲模型对照组与正常对照组比较,P<0.05;*给药组与模型对照组比较,P<0.05。
试验结果表明,肠溶胶囊500~250mg/kg可通过增强免疫低下小鼠免疫系统单核吞噬细胞的吞噬功能,增加胸腺和脾脏重量,提高小鼠血清溶血素水平,从而提高小鼠的免疫功能。
四、蚶类提取物肠溶胶囊小鼠急性毒性试验(最大给药量法)
观察蚶类提取物肠溶胶囊小鼠单次灌胃给药所产生的毒性反应。方法:SPF级昆明种小鼠20只(雌雄各半)。小鼠禁食3h后单次灌胃给予最大浓度和最大体积(16.0g/kg,0.8ml/20g)的供试品,给药后观察14天,每天观察记录动物外观体征、行为活动、粪便性状等一般情况;观察记录异常反应和中毒症状;每周称体重一次,计算各组动物体重变化情况。
试验结果表明:
1 一般症状观察:动物给药后一般状态良好,活动自如,被毛有光泽,进食、饮水正常,未出现明显毒性反应。
2 死亡情况:动物给药后未见死亡。
3 体重变化:动物给药后未见消瘦,体重增长良好,见表8。
表8:蚶类提取物肠溶胶囊小鼠急性毒性试验 体重结果(g,X±SD)
昆明种小鼠(雌雄各半)灌胃给予蚶类提取物肠溶胶囊16.0g/kg(最大浓度和最大给药体积),给药后动物未出现明显的毒性反应。
五、肠溶胶囊大鼠灌胃给药13周长期毒性试验
观察Wistar大鼠重复给予肠溶胶囊后预测可能引起的毒性反应。
试验方法:Wistar大鼠80只(雌雄各半)按体重分层随机分为肠溶胶囊0.9、1.8、3.6g/kg剂量组和溶媒对照组,共4个试验组,(分别相当于临床拟用剂量的13、26和52倍,大鼠等效剂量3.6、7.2和14.4倍)。每天给药1次,动物连续灌胃给药13周,停药恢复2周。给药期间观察动物一般体征、进食量和体重变化,于停药期和恢复期每组解剖10只动物(雌雄各半),取血进行血液学、血清生化学指标检测,肉眼观察各脏器、器官,称量脏器,计算脏器系数并进行组织病理学检查。
试验结果表明:
1.动物连续灌胃给药13周,停药恢复2周,一般状态良好,活动自如,毛皮光泽,进食量正常,未见明显毒性反应。体重增长,各组间比较无统计学意义(P>0.05)。
2.血液学、血清生化学检测指标结果均在文献参考值和本室历史背景资料范围内,未见明显异常,组间比较无统计学意义(P>0.05)。
3.脏器重量及系数均未见明显异常,组间比较无统计学意义(P>0.05)。
4.解剖动物肉眼观察各组动物主要脏器、器官表面光滑、色泽正常,无粘连、充血。组织病理学检查未观察到与供试品相关的毒性病理组织学改变。
由此可见,本发明提供的肠溶胶囊在本试验剂量范围(3.6、1.8、0.9g/kg)条件下连续灌胃13周,对Wistar大鼠未引起明显毒性反应,说明在一定剂量范围内,临床应用较为安全。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明,但本发明的保护范围并不限于下列实施列。
实施例1
取鲜活毛蚶400kg,以饮用水反复冲洗至贝壳表面无泥污,再用纯化水清洗三次,去壳取软体组织用纯化水清洗至无血污,沥干水分得净料称重88Kg,净料经捣碎机捣碎,粒度为0.3cm,按重量比(w/w)1:1.5加入纯化水,在0~10℃用搅拌机慢速(60r/min)搅拌提取4小时,提取液置GQ105高速管式离心机(20000r/min)离心去渣,进行冻干,得冻干粉5.16Kg,收率5.87重量%,混合均匀,真空包装,冷藏箱放置。冻干粉为淡黄棕色疏松粉末,干燥失重3.0%,氮含量75mg/g,葡萄糖含量32.9mg/g,炽灼残渣3.8重量%。
实施例2-4
例2中取例1毛蚶提取物冻干粉4kg,加入二氧化硅0.08kg、硬脂酸镁0.04kg,混匀,装入肠溶胶囊,共制成10000粒毛蚶提取物肠溶胶囊,肠溶胶囊的性状特征为表9。
表9
实施例3 制造工艺相同于实施例2,不同的实施例3二氧化硅为0.08kg、硬脂酸镁0.08kg。
实施例4 制造工艺相同于实施例2,不同的实施例4二氧化硅为0.12kg、硬脂酸镁0.08kg。
Claims (3)
1.一种蚶类提取物肠溶胶囊,其特征在于包括蚶类提取物冻干粉及辅料,辅料量为蚶类提取物冻干粉重量3-5%;
所述蚶类提取物冻干粉的提取方法包括下列步骤:
①洗净
将鲜活海洋生物蚶类,用饮用水洗净泥污,再用纯化水洗多次,去壳取软体肉,再用纯化水洗至无血污,沥干水份得净料;
②捣碎
将步骤①的净料进行捣碎,捣碎粒度的粒子直径为0.2~0.4cm;
③提取
将步骤②的捣碎物料与纯化水混合,捣碎物料与纯化水重量比为1∶1至1∶2,在提取装置中于0-10℃搅拌提取1次或2次,每次提取时间为2-6小时,搅拌速度50~100转/分,分离提取液,再进行离心去渣得离心液;
④冻干
将步骤③的离心液放入冻干箱,预冻温度为-20至-40℃,降温速度为20-40℃/h,保温3-5小时,一期升华温度为5-15℃,升温速度为5-15℃/h,保温时间为2-6小时,二期升华温度20-40℃,升温速度为10-20℃/h,保温时间为4-8小时,得蚶类提取物冻干粉;
所述辅料为医药级硬脂酸镁和食品级二氧化硅,其中二氧化硅及硬脂酸镁重量比为1∶1至2∶1。
2.一种权利要求1的蚶类提取物肠溶胶囊的制造方法,其特征在于包括下列步骤:
①将蚶类提取物冻干粉和辅料按重量比1∶0.03至1∶0.05在洁净环境中混合均匀;
②用肠溶胶囊灌装机在洁净环境中装入肠溶胶囊,制成蚶类提取物肠溶胶囊。
3.根据权利要求2的蚶类提取物肠溶胶囊的制造方法,其特征在于所述辅料为医药级硬脂酸镁和食品级二氧化硅,其中二氧化硅与硬脂酸镁重量比为1∶1至2∶1。
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