CN107714817A - 一种治疗糖尿病肾病的中药组合物 - Google Patents
一种治疗糖尿病肾病的中药组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物,其包含以下重量份的原料药:生黄芪10‑60份、熟地黄5‑30份、芡实5‑30份、山萸肉5‑30份、烫水蛭1‑10份、熟大黄1‑15份、白花蛇舌草5‑30份;还涉及其制备方法和用于制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途。本发明的中药组合物具有一定的控制血糖的作用,并能有效减少蛋白尿的排泄,显著降低血液中尿素氮的含量和血肌酐水平,有效改善和保护肾功能,延长糖尿病肾病的进展速度,有效治疗糖尿病肾病。
Description
技术领域
本发明属于中药领域,涉及一种预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物。
背景技术
糖尿病是内科常见病,多发病,其慢性并发症糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者最主要的微血管病变之一,是目前引起糖尿病患者死亡的主要原因之一。因此,对糖尿病肾病积极防治、早期干预延缓病情进展,成为治疗糖尿病肾病的重要途径。西医学防治本病,强调控制血糖、血压,对症治疗为主,尚无特效药物,中医药在治疗糖尿病肾病方面显示出明显的特色与优势,但以单方验方及辨证论治的报道较多,针对糖尿病肾病治疗的中成药目前也非常少见,远不能满足患者临床用药的需求。因此,需要研究开发新的能够很好的预防和/或治疗糖尿病肾病的中药复方制剂。
发明内容
本发明的一方面提供一种预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物,其包含以下重量份的原料药:生黄芪10-60份、熟地黄5-30份、芡实5-30份、山萸肉5-30份、烫水蛭1-10份、熟大黄1-15份、白花蛇舌草5-30份。
在一个实施方案中,所述预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物包含以下重量份的原料药:生黄芪15-50份、熟地黄10-30份、芡实10-30份、山萸肉8-25份、烫水蛭1-8份、熟大黄1-10份、白花蛇舌草10-30份。
在另一实施方案中,所述预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物包含以下重量份的原料药:生黄芪15-40份、熟地黄10-25份、芡实10-25份、山萸肉8-20份、烫水蛭1-5份、熟大黄1-5份、白花蛇舌草10-25份。
在另一实施方案中,所述预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物包含以下重量份的原料药:生黄芪20-35份、熟地黄10-20份、芡实10-20份、山萸肉8-15份、烫水蛭1-5份、熟大黄1-5份、白花蛇舌草10-20份。
在另一实施方案中,所述预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物包含以下重量份的原料药:生黄芪30份、熟地黄15份、芡实15份、山萸肉12份、烫水蛭3份、熟大黄3份、白花蛇舌草15份。
在本发明的中药组合物中,芡实可以是炒芡实。
本发明的中药组合物也可以由上述重量份的原料药组成或制成。
方中,生黄芪,性甘温,具有补益脾肾、益气升阳、行气利水等功效,气足则可通行经络以祛湿化瘀,元气固摄则能收敛外泄之肾精;熟地黄,味厚性温,补肾填精生髓,峻补肾阴,肾中阴精为一身阴精之本,填补肾阴自可化生一身阴液,二者共奏益气养阴之功,共为君药。臣以酸甘温之山萸肉,补肝肾之阴精,同时可强阴益精,收敛脾肾精气,收敛之中又有通络祛邪之功;甘平之芡实补脾利湿,益肾固精,收涩而留邪,二药共为臣药。烫水蛭,咸苦,破血逐瘀通络,化瘀血于无形而不耗损于气分;熟大黄苦寒,降浊通便,消癥散结,缓下瘀血;白花蛇舌草,清热利湿解毒,甘寒而不伤胃,同时佐甘温之生热上火,三药相合,共为佐使药。该方针对糖尿病肾病气阴两虚、瘀热阻络型糖尿病肾病效佳。
本发明另一方面提供所述预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物的制备方法,包括以下步骤:按照处方量称取各原料药,加水回流提取,优选回流提取两次,将提取液浓缩、干燥、粉碎,加入药学上可接受的辅料制成制剂;所述制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或散剂等。其中浓缩优选为真空浓缩,干燥优选为真空干燥,作为优选,浓缩和干燥的温度均为70℃以下。
在一个实施方案中,所述制备方法包括以下步骤:按照处方量称取各原料药,加水回流提取两次,第一次加水量为原料药总重量的8-12倍,第二次加水量为原料药总重量的6-10倍,每一次自微沸开始,回流提取各1-2小时,合并两次提取液,70℃以下真空浓缩,70℃以下真空干燥,粉碎成80目的粉末,加入糊精,制成颗粒剂。
本发明还提供所述中药组合物的另一种制备方法,包括以下步骤:按照处方量称取各原料药,加水回流提取,优选回流提取两次,将提取液浓缩至清膏;加入乙醇,使含醇量达到50%-70%,静置,过滤得上清液;上清液回收乙醇至无醇味,浓缩,干燥,粉碎,加入药学上可接受的辅料制成制剂;所述制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或散剂等。其中浓缩优选为真空浓缩,干燥优选为真空干燥,作为优选,浓缩和干燥的温度均为70℃以下;优选加入乙醇后静置24-72小时。优选地,其中所述清膏在60℃下测定的密度为1.0±0.2。
在一个实施方案中,所述的制备方法包括以下步骤:按照处方量称取各原料药,加水回流提取两次,第一次加水量为原料药总重量的8-12倍,第二次加水量为原料药总重量的6-10倍,每一次自微沸开始,回流提取各1-2小时,合并两次提取液,70℃以下真空浓缩至清膏,该清膏在60℃下测定的密度为1.0±0.2;然后,加入乙醇,使含醇量达到50%-70%,静置24-72小时,过滤得上清液;上清液回收乙醇至无醇味,70℃以下真空浓缩,70℃以下真空干燥,粉碎成80目的粉末,加入糊精,制成颗粒剂。
以上制备方法中所述的加水量也以重量计。
本发明的第三方面还提供所述中药组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的用途,优选为降低蛋白尿的药物。
本发明的中药组合物具有一定的控制血糖的作用,并能有效减少蛋白尿的排泄,显著降低血液中尿素氮的含量和血肌酐水平,有效改善和保护肾功能,延长糖尿病肾病的进展速度,有效治疗糖尿病肾病。
具体实施方式
制备实施例
按照配方:生黄芪900克、熟地黄450克、炒芡实450克、山萸肉360克、烫水蛭90克、熟大黄90克、白花蛇舌草450克,称取各原料,加水回流提取两次,第一次加水量为原料药总重量的8倍(即22320ml),第二次加水量为原料药总重量的6倍(即17640ml),每一次自微沸开始,回流提取各1小时,合并两次的提取液,60℃以下减压浓缩,60℃以下减压干燥,粉碎成80目的粉末,加入糊精,混匀,85%酒精作为粘合剂,20目筛制粒,60℃以下干燥,20目筛整粒,制成颗粒剂。
效果实施例(一):本发明的中药颗粒对2型糖尿病肾病大鼠模型蛋白尿的治疗作用(4周)
1、实验材料
1.1实验动物及饲料
健康雄性Wistar大鼠(SPF清洁级)90只,体重180-200g,饲养于北京中医药大学东直门医院重点实验室。购入后先适应性喂养1周,然后选择健康、状态良好、血糖正常、尿蛋白定性试验阴性的大鼠列入观察。高糖高脂饲料,配方由常规饲料加20%蔗糖、10%猪油、2.5%胆固醇,由中国医学科学院加工并消毒后提供。
1.2试验药物
上述制备实施例制备的颗粒剂,也称为本发明的中药组合物或本发明的中药颗粒或颗粒剂。以5.28g/kg体重、2.64g/kg体重和1.32g/kg体重的给药剂量用CMC配制成三种不同浓度的药液,分别对应于高剂量、中剂量和低剂量。4℃保存,有效期3天,灌胃给药前预温。
渴络欣胶囊,四川药业股份有限公司,规格0.5g×60粒/瓶,按0.6g/kg体重的给药剂量用CMC配制成所需浓度的混悬液。4℃保存,保质期三天。灌胃前提前取出药液,放置至常温后使用。
1.3主要试剂
链脲佐菌素(STZ),美国Sigma公司;
血糖试纸,强生公司;
柠檬酸钠,北京化学试剂公司;
柠檬酸,北京化学试剂公司;
甲醛溶液,国药集团化学试剂有限公司;
10%水合氯醛,北京市第六医院。
1.4主要溶液的配制
1.4.1链脲佐菌素的配制
A液:柠檬酸2.1g,溶于100ml双蒸水,配成0.1mol/L柠檬酸溶液。
B液:柠檬酸钠2.94g,溶于100ml双蒸水中,配成0.1mol/L柠檬酸钠溶液。
柠檬酸盐缓冲液的配制:按A∶B=1∶1.32的比例配制。取56ml的A溶液加44ml的B溶液,混合配成100ml缓冲液,调节pH值至4.2,高压灭菌40min,4℃冷藏备用。
1.4.2 2%链脲佐菌素的配制:现用现配,链脲佐菌素分次称取,按照以下公式配制:体重×71.68÷1000=STZ量(mg),STZ量÷20=STZ量(ml),其中大鼠给药剂量为71.68mg/kg体重。振摇使溶解完全,整个操作在冰浴上进行,配制的溶液应在30分钟内注射完毕。
1.4.3 10%中性甲醛溶液的配制
0.01mol/L PBS的配制:KH2PO42.72g,Na2HPO4·12H2O 2.83g,NaCl 9g,加蒸馏水800ml溶解,用4mol/L的NaOH调pH值至7.4,定容至1000ml。
10%中性甲醛溶液的配制:甲醛溶液100ml,0.01mol/L的PBS 900ml,混匀。
1.5主要仪器
One Touch Ultra II稳豪二代血糖仪,美国强生公司;
CD-1600全自动生化分析仪,美国雅培公司;
滑走式切片机,日本樱花公司;
BX-51显微镜,日本奥林巴斯公司;
DP7O图象采集系统,日本奥林巴斯公司;
BS2245精密分析天平,德国赛多利斯公司;
3740低速离心机,日本久保田公司。
2、实验方法
2.1实验动物模型的制备
90只大鼠经普通饲料适应性饲养一周后,选择健康、状态良好、血糖正常、尿蛋白定性试验阴性的大鼠列入观察。按随机分组法分为正常对照组10只和造模组80只。正常对照组不予手术处理,造模组按0.33ml/100g体重腹腔注射10%水合氯醛,麻醉后,大鼠背部术前备皮,常规碘伏消毒,左侧背部切口约1.5cm,充分暴露左肾,剥离左肾包膜,并结扎左肾动脉,关闭腹腔,缝合切口,术后大鼠每天肌肉注射40万单位青霉素,连续3天。2周后,所有组禁食12小时,将造模组的Wistar大鼠予单次腹腔注射STZ 30mg/kg(STZ临用前溶解于0.1mol/L、pH4.2的柠檬酸盐缓冲液),而正常对照组大鼠腹腔注射等体积上述缓冲液。注射STZ 72h后,尾静脉采血,以血糖高于16.7mmol/L者,列为观察对象;1周后,正常对照组喂以普通饲料,造模组予以高脂饲料饲养;4周后,尿量大于原尿量的150%,尿蛋白排泄大于30mg/24h的大鼠视为造模成功。
2.2实验分组及给药
将成模大鼠编号并随机分组,糖尿病肾病模型对照组(即模型组),本发明的中药组合物的高、中、低剂量组(分别称为1高组、1中组和1低组),中药渴络欣胶囊对照组(即中阳组),每组15只。正常对照组(即正常组)8只。正常对照组喂以普通饲料,其他组喂以高能量饲料。各组按照体重喂以同容积的相应药液或溶媒。
各组大鼠分笼饲养,自由饮食进水,给药方式为灌胃给药,每日1次,于上午进行,连续给药4周。
3、标本采集
造模给药前第0天、2周末和4周末,自大鼠尾尖采血,测血糖,同时将大鼠转入代谢笼内,禁食不禁水,收集24小时尿液。于4周末禁食不禁水12小时,以0.33ml/100g体重腹腔注射10%水合氯醛麻醉动物,腹主动脉取血,离心后取血清,同时取右侧肾脏,将右肾沿纵向切开,一半放入10%福尔马林里固定,进行病理学观察,另一半置液氮中保存。
4、指标检测
4.1一般状态
观察动物精神、活动、毛色的变化,并观察其进食、饮水、体重、尿量及死亡情况的变化。
4.2血糖检测
造模给药前第0天、2周末和4周末,大鼠尾尖采血采用葡萄糖氧化酶法测血糖。
4.3 24小时尿蛋白检测
全自动生化分析仪检测24小时尿蛋白。
4.3血脂
全自动生化分析仪检测胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG),血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)。
4.4肾功能
全自动血生化分析仪测定血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。
5、统计方法
所有计量数据以()表示,应用Spss16.0进行数据处理,组间比较应用单因素方差分析,p<0.05认为有统计学差异。
6、结果
(1)一般资料
随着观察时间延长,正常组大鼠精神状态良好,活动自如,反应灵敏,毛发有光泽,饮水量及摄食量逐渐有所增加,体重稳步增长,无死亡。糖尿病肾病模型组大鼠,有明显的多饮、多食、多尿,并伴有明显的消瘦、毛竖、干燥、无光泽,弓背蜷体精神萎靡,反应迟钝,活动减少,状态差,部分动物还出现阴囊水肿及白内障等病理表现,死亡7只。本发明的中药组合物各治疗组相比于模型组精神状态好,活动比较自如,反应较为灵敏,毛发较有光泽。中药阳性对照组的上述情况也有所减轻,死亡7只。本发明的中药各治疗组与中药阳性对照组的整体精神状态、活动情况和反应灵敏性接近,无明显差别。
(2)生化指标
2.1血糖变化
各造模组大鼠在造模后血糖迅速升高,显著高于正常组,血糖升高一直持续至用药后第4周。用药期间,中药阳性药组与模型组比较无显著性差异(p>0.05)。用药第4周末,本发明的中药组合物各剂量组大鼠的血糖均呈下降趋势,与模型组、中药阳性药组比较均具有显著性差异(p<0.05)。结果见表1。
表1 不同时段各组大鼠血糖的变化(mmol/L)
注:▲表示与正常组比较p<0.05;#表示与模型组比较p>0.05;★表示与模型组比较p<0.05;*表示与中药阳性药组比较p<0.05。
本试验结果表明,本发明的中药组合物具有一定的控制血糖的作用;而中药阳性药组的血糖在试验期间未发现有降低的趋势,甚至还略有升高。
2.2 24小时尿蛋白变化
模型组STZ后72小时,给药第2周末及第4周末时,24小时尿蛋白总体趋势持续增高。各造模组大鼠在造模后24小时尿蛋白迅速升高,显著高于正常组。第4周末时,中药阳性药组、本发明的中药组合物的各剂量组24小时尿蛋白均较模型组降低,且与模型组比较有显著差异;1高、1中和1低各剂量组与中药阳性药组比较,24小时尿蛋白均有降低,并且有显著性意义。结果见表2。
表2 不同时段各组大鼠24小时尿蛋白的变化(mg/24h)
注:▲表示与正常组比较p<0.05;★表示与模型组比较p<0.05;*表示与中药阳性药组比较p<0.05。
本试验结果表明,本发明的中药组合物各剂量组与中药阳性药组比较,对大鼠24小时尿蛋白有显著的降低作用,能够有效的降低糖尿病大鼠尿蛋白的排泄,延缓糖尿病肾病的进展。
2.3各组大鼠肾功能的变化
与正常组比较,模型组的尿素氮和血肌酐值均升高(p<0.05)。与模型组比较,中阳组、1高组、1中组、1低组的尿素氮和血肌酐值均有显著降低,并且有统计学意义(p<0.05)。与中药阳性对照药组比较,1高组、1中组、1低组尿素氮值均有降低,且1高组、1低组差异有统计学意义(p<0.05)。与中药阳性对照药组比较,1高组、1中组、1低组的血肌酐值均有降低,且差异均有统计学意义(p<0.05)。结果见表3。
表3 第4周末各组大鼠肾功能的比较()
注:▲表示与正常组比较p<0.05;★表示与模型组比较p<0.05;*表示与中药阳性药组比较p<0.05。
糖尿病肾病大鼠在病程后期会出现尿素氮和血肌酐水平升高,肾功能受到损害。以上试验结果表明,本中药组合方可以有效地降低尿素氮水平和血肌酐水平,保护肾脏,延缓糖尿病肾病的进展,并且疗效优于中药阳性对照药物。
效果实施例(二):本发明的中药颗粒对I型糖尿病肾病大鼠模型蛋白尿的治疗作用
1、实验材料
1.1实验动物
健康雄性Wistar大鼠(SPF清洁级)120只,体重180-200g,饲养于北京中医药大学东直门医院重点实验室。
1.2实验药物
上述制备实施例制备的颗粒剂,也称为本发明的中药组合物或本发明的中药颗粒或颗粒剂。以5.28g/kg体重、2.64g/kg体重和1.32g/kg体重的给药剂量用CMC液配制成三种不同浓度的药液,分别对应于高剂量、中剂量和低剂量。4℃保存,有效期3天,灌胃给药前预温。
西药阳性对照药,缬沙坦胶囊(商品名“代文”),北京诺华制药有限公司,规格80mg×7片。使用时取出片剂研成细粉,按8mg/kg体重的给药剂量用CMC配制成所需浓度的混悬液。4℃保存,保质期3天,灌胃前提前取出药液,放置至常温后使用。
中药阳性对照药,渴络欣胶囊,成都康弘制药有限公司,规格0.5g×60粒。使用前打开胶囊研成细粉,按0.6g/kg体重的给药剂量用CMC配制成所需浓度的混悬液。4℃保存,保质期3天,灌胃前提前取出药液,放置至常温后使用。
1.3主要试剂
与上述效果实施例(一)的主要试剂相同。
1.4主要溶液的配制
1.4.1柠檬酸盐缓冲液的配制
A液:柠檬酸2.1g,溶于100ml双蒸水,配成0.1mol/L柠檬酸溶液。
B液:柠檬酸钠2.94g,溶于100ml双蒸水中,配成0.1mol/L柠檬酸钠溶液。
柠檬酸盐缓冲液的配制:按A∶B=1∶1.32的比例配制。取43ml的A溶液加57ml的B溶液,混合配成100ml缓冲液,调节pH值至4.5,高压灭菌40min,4℃冷藏备用。
1.4.2链脲佐菌素(1%)的配制
现用现配,链脲佐菌素分次称取,按照“体重×30÷1000=STZ量(mg)和STZ量÷10=STZ量(ml)”公式配制。(大鼠给药剂量为35mg/kg体重)振摇使溶解完全,整个操作在冰浴上进行,配制的溶液应在30分钟内注射完毕。
1.4.3中性甲醛溶液(4%)的配制
多聚甲醛粉剂40g、蔗糖30g及Na2HPO4·12H2O 6g加入适量蒸馏水中,加热使之完全溶解,至溶液变透明。向溶解后的溶液中加入NaCl 9g及NaH2PO40.4g配制成1000ml溶液。
1.5主要仪器
One Touch Ultra II稳豪二代血糖仪,美国强生公司;
CD-1600全自动生化分析仪,美国雅培公司;
滑走式切片机,日本樱花公司;
BS2245精密分析天平,德国赛多利斯公司;
BX-51显微镜,日本奥林巴斯公司;
3740低速离心机,日本久保田公司;
7900高通量快速实时荧光定量PCR仪,美国应用生物系统公司(ABI);
RF-5301PC荧光分光光度计,日本岛津仪器公司;
眼相干光断层扫描仪,深圳市莫廷影像技术有限公司;
DP7O图象采集系统,日本奥林巴斯公司;
生物光学显微镜,尼康仪器(上海)有限公司;
电泳槽,赛默飞世尔科技有限公司。
2、实验方法
2.1实验动物模型的制备
①大鼠经普通饲料适应性饲养一周后,选择健康、状态良好,并检测血糖正常的大鼠列入观察。
②按随机分组法分为正常对照组15只、造模组90只。所有组禁食12小时,将造模组的Wistar大鼠予单次腹腔注射STZ 55mg/kg(STZ临用前溶解于0.1mol/L、pH4.5的柠檬酸盐缓冲液),而正常对照组大鼠腹腔注射等体积上述缓冲液。
③注射STZ 72h后,尾静脉采血,以血糖高于16.7mmol/L,尿量大于原尿量的150%,尿蛋白排泄大于30mg/24h的大鼠视为造模成功。
2.2实验分组及给药
①将造模组中成模大鼠随机平均分为6组,即:糖尿病肾病模型对照组(DM模型组),本发明的中药颗粒高、中、低剂量组(分别称为1高组、1中组和1低组),缬沙坦组(代文组),渴络欣胶囊组(中阳组)。
②各组大鼠分笼饲养,自由饮食进水,按照体重喂以同容积的药物。本发明的中药颗粒高、中、低剂量组(即1高组、1中组和1低组):将上述制备实施例制备的颗粒剂用CMC分别以5.28g/kg体重、2.64g/kg体重和1.32g/kg体重的给药剂量配制成三种不同浓度的药液给药;代文组按8mg/kg体重,等体积溶液给药;中阳组按0.6g/kg体重,等体积溶液给药;正常对照组及DM模型对照组予等体积的CMC液。给药方式为灌胃给药,每日1次,于上午进行,连续给药12周。
3、标本采集
①所有组大鼠每2周尾静脉取血测一次血糖,给药前第0天及给药后第4、8、12周,将大鼠转入代谢笼内,禁食不禁水,收集24小时尿液,计算总尿量后离心(以2000r/min离心10min),取上清液,置-80℃冰箱保存。
②于第12周末禁食不禁水10小时,以0.33mL/100g体重腹腔注射10%水合氯醛麻醉动物。腹主动脉取血,离心后取血清,-80℃冰箱冻存备用。
4、指标检测
4.1一般状态:观察动物精神、活动、毛色的变化,并观察其进食、饮水、体重、尿量及死亡情况的变化。
4.2血糖检测:给药前第0天及给药后第4、8、12周末,大鼠尾尖采血,并通过葡萄糖氧化酶法测血糖。
4.3尿液检测:给药前第0天及给药后第4、8、12周末,将大鼠转入代谢笼内,禁食不禁水,收集24小时尿液,以2000r/min离心10min,取上清液,置-80℃冰箱保存。考马斯亮蓝法测24小时尿蛋白,ELISA检测24小时尿微量白蛋白。
4.4肾功能:给药后第12周末,大鼠腹主动脉取血,全自动血生化分析仪测定血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。
5、统计学处理
所有计量数据均用()表示,应用SPSS22.0统计软件进行统计学处理,多组间的差异比较采用单因素方差分析,p<0.05为有统计学意义。
6、结果
(1)一般资料
随着观察时间延长,正常组大鼠精神状态良好,活动自如,反应灵敏,毛发有光泽,饮水量及摄食量逐渐有所增加,体重稳步增长,无死亡。1型糖尿病肾病模型组大鼠,有明显的多饮、多食、多尿,并伴有明显的消瘦、毛竖、干燥、无光泽,弓背蜷体精神萎靡,反应迟钝,活动减少,状态差,部分动物还出现阴囊水肿及白内障等病理表现,死亡6只。
本发明的中药组合物各治疗组相比于模型组精神状态好,活动比较自如,反应较为灵敏,毛发较有光泽。中药阳性对照组的上述情况也有所减轻,死亡4只。
(2)生化指标
2.1各组大鼠血糖的变化
各造模组大鼠在造模后血糖较正常组明显升高,差异具有统计学意义(p<0.05);模型组大鼠血糖升高一直持续至用药后第12周。用药期间,代文组、中阳组与模型组比较无显著差异(p>0.05)。从用药第4周末开始,本发明的中药组合物各剂量组大鼠的血糖均呈下降趋势,与模型组、中阳组比较均具有显著性差异(p<0.05)。结果见表4。
表4 各组大鼠的血糖变化(n=15,mmol/L)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;#表示与模型组比较,p>0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;*表示与中阳组比较,p<0.05。
本试验结果表明,本发明的中药组合物对1型糖尿病肾病模型大鼠具有降低血糖的作用,而西药对照组(即代文组)和中药阳性药组(即中阳组)无明显的降低血糖的作用。
2.2各组大鼠尿微量白蛋白的比较
给药前各造模组大鼠的尿微量白蛋白值均高于正常组,差异具有统计学意义(p<0.05)。给药后第12周末,中阳组、1高组、1中组、1低组的尿微量白蛋白值均较模型组降低,差异具有统计学意义(p<0.05)。给药后第8周末和第12周末,1高、1中和1低各剂量组与中阳组比较,尿微量白蛋白值均有降低,并且有显著性意义(p<0.05)。结果见表5。
表5 各组大鼠尿微量白蛋白的变化(n=15,mg/L)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;*表示与中阳组比较,p<0.05。
本试验结果表明,与模型组相比,本发明的中药组合物各剂量组,对大鼠尿微量白蛋白有显著的降低作用,并且降低的程度优于西药对照组(即代文组)和中药阳性药组(即中阳组);特别是在给药后第8周末和第12周末,与中药阳性药组比较,本发明的中药组合物各剂量组对尿微量白蛋白的降低作用具有统计学显著差异,p<0.05。表明本发明的中药组合物能够持续且有效地降低1型糖尿病肾病大鼠尿微量白蛋白的排泄,延缓1型糖尿病肾病的进展。
23各组大鼠24小时尿蛋白的变化
给药前各造模组大鼠的24小时尿蛋白均高于正常组,差异具有统计学意义(p<0.05)。给药后第12周末,中阳组、1高组、1中组和1低组的24小时尿蛋白较模型组降低,差异具有统计学意义(p<0.05)。1高组、1中组和1低组与中阳组比较,24小时尿蛋白均有降低,并且有显著性意义。结果见表6。
表6 各组大鼠24小时尿蛋白的变化(n=15,mg/24h)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;*表示与中阳组比较,p<0.05。
本试验结果表明,与模型组相比,本发明的中药组合物各剂量组对大鼠24小时尿蛋白有显著的降低作用,且降低的程度显著优于西药对照组(即代文组)和中药阳性药组(即中阳组)。表明本发明的中药组合物能够有效地降低1型糖尿病肾病大鼠尿蛋白的排泄,延缓1型糖尿病肾病的进展。
2.4各组大鼠肾功能的比较
将各组大鼠的肾功能进行比较后发现,在给药12周后,模型组尿素氮、血肌酐较正常组均升高,差异有统计学意义(p<0.05)。结果见表7。
表7 第12周末各组大鼠肾功能的比较(n=15)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;*表示与中阳组比较,p<0.05。
由以上实验结果可以看出,与模型组比较,中阳组、1高组、1中组、1低组的尿素氮和血肌酐值均有显著降低,并且有统计学意义(p<0.05)。与中阳组比较,1高组、1中组、1低组尿素氮和血肌酐值均有降低,但与正常组相比无明显差异(p>0.05)。这表明本发明的中药组合物可以使1型糖尿病肾病模型大鼠的肾功能恢复至大致正常的水平。
效果实施例(三):本发明的中药颗粒对2型糖尿病肾病大鼠模型蛋白尿的治疗作用(12周)
1、实验材料
1.1实验动物
健康雄性Wistar大鼠(SPF清洁级)120只,体重180-200g,饲养于北京中医药大学东直门医院重点实验室。
1.2实验药物
上述制备实施例制备的颗粒剂,也称为本发明的中药组合物或本发明的中药颗粒或颗粒剂。以5.28g/kg体重、2.64g/kg体重和1.32g/kg体重的给药剂量用CMC液配制成三种不同浓度的药液,分别对应于高剂量、中剂量和低剂量。4℃保存,有效期3天,灌胃给药前预温。
西药阳性对照药——缬沙坦胶囊(商品名“代文”)和中药阳性对照药——渴络欣胶囊的配制方法同效果实施例(二)。
1.3主要试剂
与上述效果实施例(一)的主要试剂相同。
1.4主要溶液的配制
1.4.1柠檬酸盐缓冲液的配制
与上述效果实施例(二)的柠檬酸盐缓冲液的配制方法相同。
1.4.2链脲佐菌素(1%)的配制
与上述效果实施例(二)的链脲佐菌素(1%)的配制方法相同。
1.4.3中性甲醛溶液(4%)的配制
与上述效果实施例(二)的中性甲醛溶液(4%)的配制方法相同。
1.5主要仪器
与上述效果实施例(二)的主要仪器相同。
2、实验方法
2.1实验动物模型的制备
①大鼠经普通饲料适应性饲养一周后,选择健康、状态良好,并检测血糖正常、尿蛋白定型试验阴性的大鼠列入观察。
②按随机分组法分为正常对照组15只、造模组105只。正常对照组不予手术处理,造模组按0.35ml/100g体重腹腔注射10%水合氯醛,麻醉后,大鼠背部术前备皮,常规碘伏消毒,左侧背部切口约1.5cm,充分暴露左肾,剥离左肾包膜,并结扎左肾动脉,关闭腹腔,缝合切口。
正常对照组喂以普通饲料,造模组予高脂饲料饲养(常规饲料加20%蔗糖,10%猪油,2.5%胆固醇)。
③4周后,所有组禁食12小时,将造模组的Wistar大鼠予单次腹腔注射STZ 40mg/kg(STZ临用前溶解于0.1mol/L、pH4.5的柠檬酸盐缓冲液),而正常对照组大鼠腹腔注射等体积上述缓冲液。
④注射STZ 72h后,尾静脉采血,以血糖高于16.7mmol/L,尿量大于原尿量的150%,尿蛋白排泄大于30mg/24h的大鼠视为造模成功。
2.2实验分组及给药
①将造模组中成模大鼠随机平均分为6组,即:糖尿病肾病模型对照组(DM模型组),本发明的中药组合物高、中、低剂量组,缬沙坦组(代文组),渴络欣胶囊组(中阳组)。
②各组大鼠分笼饲养,自由饮食进水,按照体重喂以同容积的药物。本发明的中药组合物高、中、低剂量组:分别用CMC以5.28g/kg体重、2.64g/kg体重和1.32g/kg体重的给药剂量配制成三种不同浓度的药液给药;代文组按8mg/kg体重,等体积溶液给药;中阳组按0.6g/kg体重,等体积溶液给药;正常对照组及DM模型对照组予等量的CMC液。给药方式为灌胃给药,每日1次,于上午进行,连续给药12周。
3、标本采集
①所有组大鼠每4周尾静脉取血测一次血糖,给药前第0天及给药后第4、8、12周末,将大鼠转入代谢笼内,禁食不禁水,收集24小时尿液,计算总尿量后离心(2000r/min离心10min),取上清液,置-80℃冰箱保存。
②于第12周末禁食不禁水10h,以0.33ml/100g体重腹腔注射10%水合氯醛麻醉动物。腹主动脉取血,离心后取血清,-80℃冰箱冻存备用。
4、指标检测
4.1一般状态:观察动物精神、活动、毛色的变化,并观察其进食、饮水、体重、尿量及死亡情况的变化。
4.2血糖检测:给药前第0天及给药后第4、8、12周末,大鼠尾尖采血,并通过葡萄糖氧化酶法测血糖。
4.3尿液检测:给药前第0天及给药后第4、8、12周末,将大鼠转入代谢笼内,禁食不禁水,收集24小时尿液,以2000r/min离心10min,取上清液,置-80℃冰箱保存。考马斯亮蓝法测24小时尿蛋白,ELISA检测24小时尿微量白蛋白。
4.4肾功能:给药后第12周末,大鼠腹主动脉取血,全自动血生化分析仪测定血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。
5、统计学处理
所有数据均用()表示,SPSS22.0统计软件进行统计学处理,多组间的差异比较采用单因素方差分析,p<0.05为有统计学意义。
6、结果
(1)一般资料
随着观察时间延长,正常组大鼠精神状态良好,活动自如,反应灵敏,毛发有光泽,饮水量及摄食量逐渐有所增加,体重稳步增长,无死亡。2型糖尿病肾病模型组大鼠,有明显的多饮、多食、多尿,并伴有明显的消瘦、毛竖、干燥、无光泽,弓背蜷体精神萎靡,反应迟钝,活动减少,状态差,部分动物还出现阴囊水肿及白内障等病理表现,死亡5只。
本发明的中药组合物各治疗组相比于模型组精神状态好,活动比较自如,反应较为灵敏,毛发较有光泽。中药阳性对照组的上述情况也有所减轻,死亡3只。
(2)生化指标
2.1各组大鼠血糖的变化
各造模组大鼠在造模后血糖较正常组明显升高,差异具有统计学意义(p<0.05);模型组大鼠的血糖升高一直持续至用药后第12周。用药期间,与模型组比较,代文组和中阳组的血糖无显著差异(p>0.05)。用药第4周末开始,本发明的中药组合物各剂量组大鼠的血糖均呈下降趋势,与模型组、中阳组比较均具有显著性差异(p<0.05)。结果见表8。
表8 各组大鼠的血糖变化(n=15,mmol/L)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;#表示与模型组比较,p>0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;*表示与中阳组比较,p<0.05。
本试验结果表明,本发明的中药组合物对2型糖尿病模型大鼠具有降低血糖的作用,而西药对照组(即代文组)和中药阳性药组(即中阳组)无明显的降低血糖的作用。
2.2各组大鼠尿微量白蛋白的比较
给药前各造模组大鼠的尿微量白蛋白值均高于正常组,差异具有统计学意义(p<0.05)。给药后第12周末,中阳组、1高组、1中组、1低组的尿微量白蛋白值均较模型组降低,差异具有统计学意义(p<0.05)。1高组、1中组和1低组与中阳组比较,尿微量白蛋白值均有降低,并且有显著性意义(p<0.05)。结果见表9。
表9 各组大鼠尿微量白蛋白的变化(n=15,mg/L)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;*表示与中阳组比较,p<0.05。
本试验结果表明,与模型组相比,本发明的中药组合物各剂量组对2型糖尿病肾病大鼠尿微量白蛋白有显著的降低作用,并且降低的程度显著优于西药对照组(即代文组)和中药阳性药组(即中阳组)。表明本发明的中药组合物能够有效地降低2型糖尿病肾病大鼠尿微量白蛋白的排泄,延缓2型糖尿病肾病的进展。
2.3各组大鼠24小时尿蛋白的变化
给药前各造模组大鼠的24小时尿蛋白均高于正常组,差异具有统计学意义(p<0.05)。给药后第12周末,中阳组、1高组、1中组和1低组的24小时尿蛋白较模型组降低,差异具有统计学意义(p<0.05)。1高组、1中组和1低组与中阳组比较,24小时尿蛋白均有降低,并且有显著性意义。结果见表10。
表10 各组大鼠24h尿蛋白的变化(n=15,mg/24h)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;*表示与中阳组比较,p<0.05。
本试验结果表明,与模型组相比,本发明的中药组合物各剂量组对2型糖尿病模型大鼠24小时尿蛋白有显著的降低作用,并且降低的程度显著优于西药对照组(即代文组)和中药阳性药组(即中阳组)。表明本发明的中药组合物能够有效地降低2型糖尿病肾病模型大鼠24小时尿蛋白的排泄,延缓2型糖尿病肾病的进展。
2.4各组大鼠肾功能的比较
将各组大鼠的肾功能进行比较后发现,在给药12周后,模型组尿素氮、血肌酐较正常组均升高,差异有统计学意义(p<0.05)。结果见表11。
表11 第12周末各组大鼠肾功能的比较(n=15)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;*表示与中阳组比较,p<0.05。
由以上实验结果可以看出,与模型组比较,中阳组、1高组、1中组、1低组的尿素氮和血肌酐值均有显著降低,并且有统计学意义(p<0.05)。与中阳组比较,1高组、1中组、1低组的尿素氮和血肌酐值均有降低,但与正常组相比无明显差异(p>0.05)。这表明本发明的中药组合物可以使2型糖尿病肾病模型大鼠的肾功能恢复至大致正常的水平。
效果实施例(四):与现有技术中的中药组合物的对比试验
为了验证本发明的中药组合物的配方的合理性,与本发明人之前的治疗糖尿病肾病的中药组合物(中国发明专利申请公开号CN104147316A)进行了对比试验。所采用的动物模型为上面的效果实施例(三)中的2型糖尿病肾病大鼠模型,比较了两种中药组合物在控制血糖和降低蛋白尿方面的作用。
本发明的中药组合物为上述制备实施例制备的颗粒剂,其配制方法和给药剂量同上面的效果实施例(三)。其高、中和低剂量组分别简称为1高组、1中组和1低组。
对比中药组合物为CN104147316A在实施例1中公开的中药颗粒剂,其原料配方如下:
生黄芪30克、鸡血藤30克、熟地30克、山药10克、山萸肉10克、芡实15克、金樱子15克、制水蛭3克、熟军(即熟大黄)6克、翻白草15克、茯苓30克、车前子30克。
将按照CN104147316A在实施例1中公开的制备方法制备的中药颗粒剂用CMC以5.28g/kg体重、2.64g/kg体重和1.32g/kg体重的给药剂量配制成三种不同浓度的药液给药,分别简称为对高组、对中组和对低组。
按照上面效果实施例(三)的方法进行试验并采集样品,测定结果并进行数据处理。试验结果如下所示。
4.1各组大鼠血糖的变化
各组大鼠的血糖结果见下面的表12。
表12 各组大鼠的血糖变化(n=15,mmol/L)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;★★表示与模型组比较,p<0.01;*表示与对比中药组合物的相应剂量组比较,p<0.05。
上表中的试验结果表明,对比中药组合物的三个剂量组也能够降低糖尿病肾病模型大鼠的血糖,但是相比之下,本发明的中药组合物的三个剂量组在血糖的降低程度方面更有优势。具体而言,分别与对比中药组合物的相应剂量组的血糖数值相比(即1高组和对高组相比,1中组和对中组相比,1低组和对低组相比),本发明的中药组合物的高、中和低剂量组在第8周末和第12周末的血糖数值具有显著性差异,p<0.05。这表明,本发明的中药组合物具有更好且持久的降低血糖的作用。
4.2各组大鼠尿微量白蛋白的比较
各组大鼠的尿微量白蛋白的结果见下面的表13。
表13 各组大鼠尿微量白蛋白的变化(n=15,mg/L)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;★★表示与模型组比较,p<0.01;*表示与对比中药组合物的相应剂量组比较,p<0.05。
上表中的试验结果表明,分别与对比中药组合物的相应剂量组相比(即1高组和对高组相比,1中组和对中组相比,1低组和对低组相比),本发明的中药组合物的三个剂量组在降低大鼠尿微量白蛋白方面更有优势。具体而言,分别与对比中药组合物的相应剂量组的相应数值相比,本发明的中药组合物的高、中和低剂量组在第8周末和第12周末的尿微量白蛋白数据具有显著性差异,p<0.05。这表明,本发明的中药组合物具有更好且持久的降低尿微量白蛋白的作用。
4.3各组大鼠24小时尿蛋白的变化
各组大鼠的24小时尿蛋白的结果见下面的表14。
表14 各组大鼠24h尿蛋白的变化(n=15,mg/24h)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;★★表示与模型组比较,p<0.01;*表示与对比中药组合物的相应剂量组比较,p<0.05。
从上表中的试验结果可以看出,随着试验时间的延长,对比中药组合物的三个剂量组的24小时蛋白尿数据均有升高的趋势,如对高组从给药前的53.45±2.78mg/24h逐渐升高至第12周末的80.00±5.07mg/24h;而本发明的中药组合物的三个剂量组的24小时蛋白尿数据保持稳定并且有降低趋势,如1高组从给药前的50.16±3.41mg/24h变化至第12周末的42.12±3.63mg/24h。并且,分别与对比中药组合物的相应剂量组的相应数值相比(即1高组和对高组相比,1中组和对中组相比,1低组和对低组相比),本发明的中药组合物的高、中和低剂量组在第8周末和第12周末以及高剂量组在第4周末的24小时蛋白尿数据具有显著性差异,p<0.05。这表明,本发明的中药组合物具有更加有效且稳定的降低大鼠蛋白尿的作用。
以上表12-14中的对比试验结果表明,与CN104147316A中公开的中药组合物相比,本发明的中药组合物各剂量组在降低糖尿病肾病模型大鼠的血糖、降低尿微量白蛋白以及降低24小时尿蛋白方面的作用更加显著且持久。表明本发明的中药组合物能够更好地降低糖尿病肾病模型大鼠的血糖,更好地保护肾脏,延缓糖尿病肾病的进展。
效果实施例(五):本发明的中药组合物的加减方研究
为了进一步研究本发明的中药组合物的配方的合理性,对本发明的中药组合物进行了加减方研究。采用效果实施例(三)中的试验方法进行研究。
各受试药物的配方如下面的表15所示。
表15 各受试药物的原料配方(各原料药以重量份表示)
其中1号配方即为本发明的中药组合物。2号配方将山萸肉替换为同样具有补益肝肾功效的枸杞子。3号配方将芡实替换为同样具有益肾固精、补脾止泻功效的莲子。4号配方省去了白花蛇舌草。5号和6号配方分别将白花蛇舌草替换为同样具有清热解毒功效的车前子和翻白草。
各受试药物按照制备实施例1中的方法制成颗粒剂,然后用CMC以2.64g/kg体重的给药剂量配制成药液给药。
按照上面效果实施例(三)的方法进行试验,不同之处在于该项试验连续给药4周,并采集给药前第0天和第4周末的各样品,测定结果并进行数据处理。试验结果如下所示。
5.1各组大鼠血糖的变化
各组大鼠的血糖结果见下面的表16。
表16 各组大鼠的血糖变化(n=15,mmol/L)
注:▲表示与正常组比较,p<0.01;★表示与模型组比较,p<0.05;★★表示与模型组比较,p<0.01。
5.2各组大鼠尿微量白蛋白的比较
各组大鼠的尿微量白蛋白的结果见下面的表17。
表17 各组大鼠尿微量白蛋白的变化(n=15,mg/L)
注:▲表示与正常组比较,p<0.05;★表示与模型组比较,p<0.05;★★表示与模型组比较,p<0.01。
5.3各组大鼠24小时尿蛋白的变化
各组大鼠的24小时尿蛋白的结果见下面的表18。
表18 各组大鼠24h尿蛋白的变化(n=15,mg/24h)
注:▲表示与正常组比较,p<0.01;★表示与模型组比较,p<0.05;★★表示与模型组比较,p<0.01。
由以上表16-18中的试验结果可以看出,在给药后第4周末时,1号配方即本发明的中药组合物能够降低血糖、降低尿微量白蛋白并降低24小时蛋白尿,并且与模型组相比具有显著差异(p<0.01);2号配方(山萸肉替换为枸杞子)能够降低大鼠尿微量白蛋白和24小时蛋白尿,与模型组相比有显著差异(p<0.05),但是在降低血糖方面,虽然有降低的趋势,但与模型组相比没有显著差异;3号配方(芡实替换为莲子)能够降低大鼠24小时蛋白尿,与模型组相比有显著差异(p<0.05),但是在降低血糖方面和降低尿微量蛋白尿方面,虽有降低的趋势,但与模型组相比没有显著差异;4号配方(省去了白花蛇舌草)在降低血糖、降低尿微量蛋白尿和24小时尿蛋白方面虽然有一定的降低趋势,但与模型组相比均没有显著性差异;5号配方(白花蛇舌草替换为车前子)在降低尿微量蛋白尿和24h蛋白尿方面的效果与模型组相比有显著差异(p<0.05),在降低血糖方面,虽然有降低的趋势,但与模型组相比没有显著差异;6号配方(白花蛇舌草替换为翻白草)在降低血糖方面的效果与模型组相比有显著差异(p<0.05),但在降低尿微量蛋白尿和24h蛋白尿方面虽然有降低的趋势,但与模型组相比没有显著差异。
该试验的结果表明,在保持本发明的中药组合物的君药——生黄芪和熟地黄——不变的情况下,采用具有相同或类似功效的中药替换部分臣药或佐使药后所得复方在降低血糖以及降低蛋白尿方面的整体效果均不甚理想,不如本发明的中药组合物原方。对于糖尿病肾病大鼠模型,从整体效果来看,本发明的中药组合物在控制血糖兼保护肾脏方面的效果是最优的。这提示,本发明的中药复方的各药味之间可能存在某种协同作用。
Claims (10)
1.一种预防和/或治疗糖尿病肾病的中药组合物,其包含以下重量份的原料药:生黄芪10-60份、熟地黄5-30份、芡实5-30份、山萸肉5-30份、烫水蛭1-10份、熟大黄1-15份、白花蛇舌草5-30份;
优选地,生黄芪15-50份、熟地黄10-30份、芡实10-30份、山萸肉8-25份、烫水蛭1-8份、熟大黄1-10份、白花蛇舌草10-30份;
更优选地,生黄芪15-40份、熟地黄10-25份、芡实10-25份、山萸肉8-20份、烫水蛭1-5份、熟大黄1-5份、白花蛇舌草10-25份;
还更优选地,生黄芪20-35份、熟地黄10-20份、芡实10-20份、山萸肉8-15份、烫水蛭1-5份、熟大黄1-5份、白花蛇舌草10-20份;
最优选地,生黄芪30份、熟地黄15份、芡实15份、山萸肉12份、烫水蛭3份、熟大黄3份、白花蛇舌草15份。
2.权利要求1的中药组合物,其中所述芡实是炒芡实。
3.权利要求1-2中任一项所述中药组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:按照处方量称取各原料药,加水回流提取,优选回流提取两次,将提取液浓缩、干燥、粉碎,加入药学上可接受的辅料制成制剂;所述制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或散剂等。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,其中浓缩优选为真空浓缩,干燥优选为真空干燥,作为优选,浓缩和干燥的温度均为70℃以下。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:按照处方量称取各原料药,加水回流提取两次,第一次加水量为原料药总重量的8-12倍,第二次加水量为原料药总重量的6-10倍,每一次自微沸开始,回流提取各1-2小时,合并两次提取液,70℃以下真空浓缩,70℃以下真空干燥,粉碎成80目的粉末,加入糊精,制成颗粒剂。
6.权利要求1-2中任一项所述中药组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:按照处方量称取各原料药,加水回流提取,优选回流提取两次,将提取液浓缩至清膏;加入乙醇,使含醇量达到50%-70%,静置,过滤得上清液;上清液回收乙醇至无醇味,浓缩,干燥,粉碎,加入药学上可接受的辅料制成制剂;所述制剂可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或散剂等。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,其中浓缩优选为真空浓缩,干燥优选为真空干燥,作为优选,浓缩和干燥的温度均为70℃以下;优选加入乙醇后静置24-72小时。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法,其特征在于,其中所述清膏在60℃下测定的密度为1.0±0.2。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:按照处方量称取各原料药,加水回流提取两次,第一次加水量为原料药总重量的8-12倍,第二次加水量为原料药总重量的6-10倍,每一次自微沸开始,回流提取各1-2小时,合并两次提取液,70℃以下真空浓缩至清膏,该清膏在60℃下测定的密度为1.0±0.2;然后,加入乙醇,使含醇量达到50%-70%,静置24-72小时,过滤得上清液;上清液回收乙醇至无醇味,70℃以下真空浓缩,70℃以下真空干燥,粉碎成80目的粉末,加入糊精,制成颗粒剂。
10.权利要求1-2中任一项所述的中药组合物在制备预防和/治疗糖尿病肾病的药物中的用途,优选为降低蛋白尿的药物。
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