CN101406461A - 苯磺酸氨氯地平滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯磺酸氨氯地平滴丸及其制备方法,属于药物领域。其配方有苯磺酸氨氯地平和滴丸基质组成,其制备方法首先将苯磺酸氨氯地平制成细粉,取配方量的基质加热熔融后,加入苯磺酸氨氯地平细粉,混匀成均匀的分散液,滴入冷却剂中,滴成滴丸。苯磺酸氨氯地平滴丸具有利用程度高、药品稳定性好、便于分剂量服用而且携带方便,具有易溶解、溶出度高、快速释药、快速显效等特点而且生产工艺简单,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及苯磺酸氨氯地平滴丸及其制备方法,属药物领域。
背景技术
高血压在世界上许多国家都是常见病。高血压的并发症也比较常见,如脑卒中、心肌梗死、心衰、冠心病、糖尿病等等。自70年代末期钙离子钙拮抗剂(calciumantagonists,CAS)开始用于临床以来,经过20年的研究,证明CAS是治疗心血管疾病的有效药物。除了具有高度的血管选择性外,兼有半衰期长、作用持久、不良反应少而轻、服用方便等特点。治疗作用的机制和药动学特点进展迅速,尤其在降压疗效,老年性高血压,高血压合并糖尿病,联合用药治疗高血压等方面发挥着重要的作用。
目前临床上苯磺酸氨氯地平口服制剂主要为片剂。由于这些常规剂型为片剂,存在着服用量相对较大,吸收较慢,不适用于吞服困难老人用药。滴丸人体吸收较快,进入血液较快,在较短时间内被人体吸收,特别是心绞痛患者,发病急,疾痛难忍,需要迅速治疗,解除其症状,滴丸剂型为分散制剂,药物在基质中的分散呈微粉状态,因而增加了药物的溶出速度和吸收速度,又因为苯磺酸氨氯地平前快后慢,因此,更加适合于患者。无论是口服或含服都比片剂快,对于迅速解除症状,服用量小,服用方便,利于患者服用。以上治疗方法中有药物有效成份利用程度不高、药品稳定性不好、不便于分剂量服用而且不易溶解、释药速度慢等特点,不易于快速解决病人的痛苦。
发明内容
本发明目的是提出苯磺酸氨氯地平滴丸及其制备方法,以增加苯磺酸氨氯地平滴丸临床用药剂型,并发挥滴丸的剂型优势。本品重量轻,产生的粉尘较少,投资少,效益高,为高血压和心绞痛患者降低药价起着重要作用。
本发明的特征在于由苯磺酸氨氯地平与滴丸基质配制而成,各成分的重量比为:
苯磺酸氨氯地平∶滴丸基质=1∶1~1∶10
苯磺酸氨氯地平滴丸使用基质为水溶性有聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠中的一种或数种配;脂溶性基质有大豆油、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或数种配比。
本发明药物的组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的,各组份用量为在下述重量份范围内都具有较好疗效。
苯磺酸氨氯地平∶滴丸基质=1∶2~1∶5
优选重量配比为:苯磺酸氨氯地平∶滴丸基质=1∶3
优选水溶性基质为聚乙二醇,脂溶性基质为大豆油。
本发明提出的滴丸具有如下特点和优点:
滴丸服用量小,滴丸所利用的基质较少,在生产中,基质溶化后形成液体,使用固体药物或液体药物利于在其混合均匀,根据目前的用法用量,每丸服用30mg(丸重)即可,对于片剂、胶囊是不能达到,对于注射剂易引起疼痛和不良反应较多。
1、疗效迅速,生物利用度高。根据报道大部分的滴丸在30分钟内就被人体所吸收,有的滴丸甚至可以在几分钟内就被人体吸收,血液浓度比注射液稍慢,比其他剂型快,滴丸使用方便,无疼痛。因此,滴丸能符合此要求。
2、适用特殊人群:滴丸服用量较少,对于小儿和老人服用片剂、胶囊不方便,可以含服滴丸,并且滴丸较少、小,也能口服,因此,较其它剂型来说,服用更为方便可行。
苯磺酸氨氯地平滴丸的制备工工艺为:
取苯磺酸氨氯地平、粉碎、过筛。苯磺酸氨氯地平与滴丸基质按重量比1∶1~1∶10混合,加热熔融,搅拌均匀,滴入冷却剂中、分离滴丸、吸除冷却剂、干燥,即得滴丸。
上述方法中的工艺中的温度及滴制速度参数为:将滴丸基质在70~95℃加热熔融,随即加入苯磺酸氨氯地平,搅拌均匀,密闭并保温在70~95℃,调节滴头与冷却剂液面距离2~12厘米,设定滴盘温度65~95℃、上油温35~65℃和下油温0~12℃,以45~75滴/分钟进行滴制
本发明药物的组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的,在制备方法中下述工艺参数范围内都具较好工艺。
将滴丸基质在80~85℃加热至合部熔融后,液体呈均匀透明状,加入苯磺酸氨氯地平在乳匀罐内乳匀,密闭并保温在80~85℃,调节滴头与冷却剂液面距离4~8厘米,设定滴盘温度为75~85℃、上油温45~55℃和下油温0~9℃,各参数达到规定值后开始滴制,以55~65滴/分钟进行滴制,滴入冷却液中,将滴丸经脱油机脱冷却液,即得滴丸。
上述方法中的冷却剂为:液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的一种或多种的混合使用。
本发明提出的滴丸制备方法具有如下特点和优点:
生产车间无粉尘,有利于劳动保护。设备一次投资不大,较片剂、胶囊的少得多,较口服液也少的多,操作方便,生产工序少,周期短,自动化程序高,因此,生产效率高,成本相对较低。生产条件易控制,丸重差异小,含量较准确。
工艺参数的选择
1、基质与药物比例的确定:将熔融基质与药物在乳匀机作用下混合均匀再冷却至室温,以其能否成型为判定依据,从而确定基质与药物的最低比例,试验结结果见表:
表1 药物与基质的最低比例的选择
比例 | 外观 | 硬度 | 溶散时限 |
1∶1 | 类圆形,表面不光滑 | 好 | 5min |
1∶1.5 | 类圆形,表面不光滑 | 好 | 5min |
1∶2 | 圆形,表面光滑、光洁 | 好 | 6min |
1∶2.5 | 圆形,表面光滑 | 很好 | 7min |
1∶3 | 圆形,表面光滑 | 很好 | 8min |
注:-表示不能成型;±表示基本成型;+表示成型性良好
由以上结果可知,药物与基质的最低比例在1∶2以上应能成型,将药物与基质配比定在1∶2以上,根据情况调节每丸所含主药一定,因此,将药物与基质配比定在1∶2以上,并根据含量调整辅料的量。
2、基质滴制条件的考察
影响滴丸滴制成功与否及滴丸质量的因素主要有滴头口径、滴头与冷却液面距离、熔融温度、滴制温度、冷却剂温度、冷却高度、滴速等。评判滴制条件的指标包括成丸与否、滴丸的圆整度、均匀性、重量差异。
A、熔融温度和滴制温度的选择:根据聚乙二醇6000具有加热温度过高会出现颜色加深,不易凝固等特点,以及药物加入时基质温度会有所降低,我们将溶融温度定为80~85℃。滴制温度的选择主要目的是保证滴丸的均匀性和成型性,主要由药物与基质混匀后的粘度来确定,以滴出时呈均匀的液滴,而不会产生条块状滴出或滴出不流畅、不均匀为宜,从而使滴丸的外观均匀,丸重差异得以保证。根据滴制温度选择最佳滴头口径,以所能形成丸重最大为宜,研究结果如下表:
表3 滴制温度的选择
滴制温度(℃) | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 |
滴出情况 | -- | -- | - | - | + | + | + |
注:--表示不能滴出;-表示滴出不畅,伴随条块状滴出+表示滴出均匀流畅
B、冷却剂温度、柱长及滴速、滴出口与冷却液面的距离的选择:冷却剂的作用主要是保证滴丸的成型,合适的冷却温度是必要的。但温度的选择也应从大生产的角度和滴丸的圆整性来考虑,从生产角度,温度以起接近室温为最好,从滴丸圆整性来考虑,冷却温度与滴出温度差不宜过大。为此,将上油温度定在50~55℃,下油温控制在9℃以下,为此,我们按前面的选择的试验条件,设定冷却温度,以能有效保证成型和滴丸圆整,而滴丸不会粘结在一起,试验结果见表。滴速主要影响滴丸的丸重和丸重差异,依据选定的条件我们对滴速进行了考察,指标是取滴丸100粒进行统计,结果见表
表5 不同柱长对苯磺酸氨氯地平滴丸的影响
柱长(cm) | 80 | 100 | 120 | 140 | 160 | 180 |
滴制情况 | - | - | - | + | + | + |
注:-表示滴丸有粘连或不能成型;+表示滴丸圆整,无粘结。
C、上油温和下油温的研究
上油温和下油温的控制是保证滴丸成形,圆整的前提条件,在保证下油温不变和其它条件不改变的情况研究上油温;在保证上油温及其它条件不改变的情况研究下油温对滴丸的影响,通过研究,上油温过高,滴丸不能缓慢的凝固,过低,凝固太快不能成型。下油温过高,滴丸不成形,使滴丸会互相粘在一起,过低,则增加能源成本。即研究情况如下:
表7 上油温对滴丸的影响情况
油温(℃) | 80 | 70 | 60 | 50 | 40 | 30 |
滴制情况 | - | - | ± | + | + | - |
+丸型好 ±丸型一般 -丸型不好
因此,上油温控制在45~55℃时,滴丸的丸型较好。
表8 下油温对滴丸的影响情况
油温(℃) | 40 | 30 | 20 | 15 | 10 | 5 |
滴制情况 | - | - | ± | ± | + | + |
+丸型好 ±丸型一般 -丸型不好
从实验情况看来,下油温控制在10℃以下对滴丸的丸型影响不大,在保证质量的前提,节约成本,因此,确定下油温控制在9℃以下。
D、滴丸硬度和圆整性的调整
在基质与药物配比不变和滴制条件不变的情况下,考察PEG6000、滴制时的温度、滴速、有效冷却柱长、上下油温的控制对滴丸等硬度的影响,总结如下:基质PEG 6000,溶融温度定为80~85℃,保温为80~85℃,药液滴制温度为75~80℃,滴头口径为内径2.0mm,外径3.2mm。冷却距离大于140cm,上油温控制在50~55℃时,滴丸的丸型较好确定下油温控制在9℃以下,调节滴出口与冷却液面距离为5cm,进行滴制,以55~65滴/min滴出的滴丸经液体石蜡冷却柱冷却,经脱油机脱去石蜡油,即得苯磺酸氨氯地平滴丸。
E、大豆油的加入
对苯磺酸氨氯地平滴丸进行研究,在未加大豆油时滴丸易出现裂纹,苯磺酸氨氯地平在水中极微溶解,在聚乙二醇中易形成粘稠的液体,给滴制带了不少麻烦,我们加大豆油后裂纹现象得到了很大的改观,粘稠度降低,滴制出来的滴丸,表面光滑,滴制过程中粘稠得到了很大的改观,加入大豆油的量我们进行研究发现加入量为每丸重的0.5~1%即可。
具体实施方式
以下通过实施例进一步可以说明本发明,但不受实施例限制。
实施例一,每1000粒苯磺酸氨氯地平滴丸原辅料配比为
(1)配方
苯磺酸氨氯地平:10g
聚乙二醇6000:8g
羧甲基淀粉钠:2g
(2)制备方法
将聚乙二醇6000在70℃加热熔融,使成透明状,随即加入相应的苯磺酸氨氯地平和大豆油,在乳匀罐内乳匀,密闭并保温在70℃,调节滴头与冷却液面距离为2cm,设定滴盘温度65℃、上油温35℃和下油温0℃,待各参数达到规定值后,准备开始滴制,调节蠕动泵转速控制滴速,以45滴/min滴出的滴丸经装有液体石蜡的冷却柱冷却,经脱油机脱去滴丸表面的石蜡油,即得苯磺酸氨氯地平滴丸。
实施例二,每1000粒苯磺酸氨氯地平滴丸原辅料配比为
(1)配方
苯磺酸氨氯地平:10g
泊洛沙姆:20g
羧甲基纤维素钠:10g
(2)制备方法
将聚乙二醇4000加热至等全部熔融后,液体呈现均匀透明状,加入苯磺酸氨氯地平在乳匀罐内乳匀,密闭并保温在80℃,调节滴头与冷却液面距离为4cm,设定滴盘温度为75℃、上油温为45℃、下油温为5℃,待各参数达到规定值后,准备开始滴制,调节蠕动泵转速控制滴速,以55滴/min滴出的滴丸经装有液体石蜡和植物油的冷却柱冷却,经脱油机脱去滴丸表面的石蜡油和植物油,即得苯磺酸氨氯地平滴丸。
实施例三,每1000粒苯磺酸氨氯地平滴丸原辅料配比为
(1)配方
苯磺酸氨氯地平:10g
硬脂酸钠:30g
大豆油:20g
(2)制备方法
将硬脂酸钠加热至等全部熔融后,液体呈现均匀透明状,加入苯磺酸氨氯地平在乳匀罐内乳匀,密闭并保温在85℃,调节滴头与冷却液面距离为8cm,设定滴盘温度为85℃、上油温为55℃、下油温为9℃,待各参数达到规定值后,准备开始滴制,调节蠕动泵转速控制滴速,以65滴/min滴出的滴丸经装有液体二甲基硅油的冷却柱冷却,经脱油机脱去滴丸表面的二甲基硅油,即得苯磺酸氨氯地平滴丸。
实施例四,每1000粒苯磺酸氨氯地平滴丸原辅料配比为
(1)配方
苯磺酸氨氯地平:10g
羧甲基纤维素钠:60g
大豆油:20g
聚氧乙烯单硬脂酸脂 20g
(2)制备方法
将硬脂酸钠加热至等全部熔融后,液体呈现均匀透明状,加入苯磺酸氨氯地平在乳匀罐内乳匀,密闭并保温在95℃,调节滴头与冷却液面距离为12cm,设定滴盘温度为95℃、上油温为65℃、下油温为12℃,待各参数达到规定值后,准备开始滴制,调节蠕动泵转速控制滴速,以75滴/min滴出的滴丸经装有液体植物油的冷却柱冷却,经脱油机脱去滴丸表面的植物油,即得苯磺酸氨氯地平滴丸。
苯磺酸氨氯地平滴丸药物主要成份为苯磺酸氨氯地平,苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞,对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率,因此药理作用逐渐产生。
一、药理
苯磺酸氨氯地为第三代制剂,既保留了二氢吡啶类药物的优点,又具其独特的药理;主要表现在降压作用维持时间长,血压波动较小。
自发性高血压大鼠服用氨氯地平后,血压下降持续时间比较长。和其它钙拮抗剂一样,氨氯地平可延迟高血压发生,减轻其程度,并防止与高血压有关的心脏肥大。
Dodd用清醒的和麻醉的狗比较了静脉注射苯磺酸氨氯地平和尼群地平的作用。二者均引起与剂量相关的体循环和冠脉血管阻力降低,并伴有心率、心输出量和冠脉血流量的相应增加。但氨氯地平的这种反应是逐渐发现的,约30min达到作用高峰。由于氨氯地平的血管舒张作用平稳,未见到血压急剧下降,也未出现异常心电图改变。
苯磺酸氨氯地平滴丸药物有效成份苯磺酸氨氯地平对缺血再灌注的心脏有保护作用。将苯磺酸氨氯地平加入分离的、血液灌注的猫心脏标本中,然后使心脏缺血1h。随着再灌注10min。结果表明,用氨氯地平处理的心脏,其收缩功能得以恢复改善,组织中钠、钙和钾的浓度维持较好。在一个局部缺血的狗心脏模型中,氨氯地平治疗可使梗塞面积明显减少。
二、药代动力学:
口服生物利用度约为64%~90%,PB约93%。Tmax约6~12h,30~50min起效,作用6~12h达高峰,持续24h。肝脏代谢失活,原药和代谢物经肾脏排出。T1/2约30~50h。
苯磺酸氨氯地平滴丸口服吸收良好。18名受试人群口服10mg苯磺酸氨氯地平的进行人体生物等效性研究,结果显示,我厂生产的苯磺酸氨氯地平滴丸生物利用度与洛活喜比较生物利用度为99.9%±17.6,即生物等效,并且未发现不良反应。
苯磺酸氨氯地平分布容积大在健康志愿中为21L/kg,血浆清除率低(7ml/(min.kg)),清除半衰期长,单剂静脉注射10mg时,清除半衰期36h。多次口服给药(100mg/d)时,连续7次后达到稳态血药浓度。蓄积比为3.2。10mg/d,连续给药14d后,清除半衰期为45h。氨氯地平与血浆蛋白结合率高,药物浓度为50μg/L,血浆结合率为98%。
苯磺酸氨氯地平滴丸药物有效成份主要以代谢清除,90%以上代谢物由肾脏排出,约5%以药物原形从尿中排出。所有代谢产物均不具钙离子拮抗活性。
三、临床应用
本品是外周动脉扩张剂,直接作用于血管平滑肌,降低外周血管阻力,从而降低血压。治疗剂量下,体外实验可观察到负性肌力作用,但在整体动物实验中未见。本品不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次,可以24小时降低卧位和立位血压,长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳。降压效果和剂量相关,降压幅度与治疗前血压相关,中度高血压者(舒张压105~114mmHg)的疗效比轻度高血压者(舒张压90~104mmHg)高,血压正常者服药后没有明显作用。本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似,降低收缩压的作用对老年人更强。
本品缓解心绞痛的准确机制尚不明确,但可能在运动时,本品通过降低外周阻力(后负荷)减少心脏做功和心率血压乘积,减少心肌氧需,治疗劳力型心绞痛;通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩,恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示,本品显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间;部分研究显示本品延长ST段下降1mm的时间,并减少心绞痛发作频率。该作用具有持续性,并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示,本品每周可以减少4次心绞痛发作(安慰剂每周减少1次)。
心功能正常的患者服用本品后测定静息和运动状态下血流动力学,心脏射血分数有所增加,但对dP/dt或左室舒张末压/容积无显著影响。治疗剂量下,本品单独使用或与b-阻滞剂合用,均不引起负性肌力作用。一项安慰剂对照研究中,697例心功能II/III级(NYHA)的心衰患者用药8~12周后,运动耐量检查、NYHA分级、症状和左室射血分数均未显示心衰有加重的迹象(另一项安慰剂对照的长期生存试验,1153名心功能III/IV级心衰病人,在常规治疗基础上随机加用本品或安慰剂,结果显示各种原因的死亡率和心源性发病率,氨氯地平组为39%,安慰剂组为42%)。
本品不影响窦房结功能和房室传导。高血压或心绞痛患者合用本品和b-阻滞剂,未发现心电图异常。本品不改变心绞痛患者的心电图,不加重房室传导阻滞。
肾功能正常的高血压患者用药后,肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加,但滤过分数或尿蛋白不变。
苯磺酸氨氯地平滴丸药物有效成份苯磺酸氨氯地平用于治疗妊娠高征临床降低显效77.8%,有效15.6%,总有效率93.4%,治疗无1例发展成重度妊娠高征。苯磺酸氨氯地平滴丸组50例,有2例早产,过期妊娠3例,经阴道分娩40例,剖宫产5例,胎儿宫内窘迫3例,新生儿窒息2例,出血2例。
Claims (10)
1、一种苯磺酸氨氯地平滴丸,其特征在于由苯磺酸氨氯地平与滴丸基质配制而成,各成份的重量比为:苯磺酸氨氯地平∶滴丸基质=1∶1~1∶10。
2、根据权利要求1所述苯磺酸氨氯地平滴丸,其特征在于所由苯磺酸氨氯地平与滴丸基质各成份的重量比为:苯磺酸氨氯地平∶滴丸基质=1∶2~1∶5。
3、根据权利要求2所述苯磺酸氨氯地平滴丸,其特征在于所由苯磺酸氨氯地平与滴丸基质各成份的重量比为:苯磺酸氨氯地平∶滴丸基质=1∶3。
4、根据权利要求1、2或3所述苯磺酸氨氯地平滴丸,其特征在于所述的滴丸基质为水溶性或脂溶性基质。
5、根据权利要求3所述苯磺酸氨氯地平滴丸,其特征在于所述的水溶性基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠中一种或数种配比;脂溶性基质为大豆油、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或数种配比。
6、权利要求1所述滴丸药物的制备方法,其特征在于:取苯磺酸氨氯地平、粉碎、过筛,苯磺酸氨氯地平与滴丸基质按重量比1∶1~1∶10混合,加热熔融,搅拌均匀,滴入冷却剂中、分离滴丸、吸除冷却剂、干燥,即得滴丸。
7、根据权利要求6所述苯磺酸氨氯地平滴丸的制备方法,其特征在于:苯磺酸氨氯地平与滴丸基质按重量比1∶3。
8、根据权利要求6所述苯磺酸氨氯地平滴丸制备方法,其特征在于:将滴丸基质在70~95℃加热熔融,随即加入苯磺酸氨氯地平,搅拌均匀,密闭并保温在70~95℃,调节滴头与冷却剂液面距离2~12厘米,设定滴盘温度65~95℃、上油温35~65℃和下油温0~12℃,以45~75滴/分钟进行滴制。
9、根据权利要求8所述苯磺酸氨氯地平滴丸制备方法,其特征在于:将滴丸基质在80~85℃加热熔融,随即加入苯磺酸氨氯地平,搅拌均匀,密闭并保温在80~85℃,调节滴头与冷却剂液面距离4~8厘米,设定滴盘温度75~85℃、上油温45~55℃和下油温0~9℃,以55~65滴/分钟进行滴制。
10、根据权利要求6、8或9任一权利要求所述苯磺酸氨氯地平滴丸制备方法,其特征在于所述冷却剂为:液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的一种或多种的混合使用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090415 |