CN101397279A - 具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱a及其衍生物的制备方法 - Google Patents
具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱a及其衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的制备方法，所述老鼠簕生物碱A的化学名为4－羟基苯并恶唑－2－酮，可由2－氨基间苯二酚盐酸盐和尿素在无溶剂条件下加热反应制备得到；所述老鼠簕生物碱A的衍生物的合成方法是将4－羟基苯并恶唑－2－酮与卤代烃或酰卤在碱性条件下于0℃～10℃的冰水浴中反应1～3h，再在40℃～60℃水浴中反应2～5h，然后升温至回流，用TLC跟踪检测到原料点消失，停止反应，冷却至室温，用HCl中和至中性、过滤、浓缩滤液至干得固体，固体经洗涤、脱色、重结晶得产品。采用本发明所述方法合成老鼠簕生物碱A及其衍生物，用于制备抗炎镇痛药，不用砍伐红树林，保护了红树林资源。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的制备方法。本发明的化合物用于治疗和预防哺乳动物包括人体的炎症及镇痛作用。
背景技术
现有的用于抗炎镇痛的药物主要有阿司匹林，布洛芬，尼美舒利等非甾体抗炎药(以下简称NSAIDs)。它们具有优良的抗炎、镇痛和解热作用，临床上广泛用于急慢性疼痛的治疗和癌痛的阶梯治疗，是仅次于抗感染药的第二大类药，现有的用于抗炎NSAIDs目前已成为一类品种多数量大且有较优良抗炎镇痛抗风湿作用的治疗药物。
每天全世界都有很多人在使用NSAIDs，NSAIDs的广泛使用的同时也出现了各种不良反应，在临床使用中发现大部分NSAIDs长期和大量使用有胃肠道反应，不适用于临床长期使用，引起胃肠道的损伤的主要原因是其在抑制炎症部位PGS合成的同时，也抑制了胃肠道具有粘膜保护性质的PGS合成；尤其是消化道损伤和肾损害以及近年来环氧化酶-2抑制剂所发生的心血管事件。因此，预防和减少NSAIDs的不良反应已经成为全世界医药工作者共同关注的问题。选择性地抑制炎症部位的PGS的产生，降低胃肠道不良反应是近年来研究和开发新型抗炎药基本出发点之一，因此，寻找高效低毒的新型抗炎药仍是研究的重点。
本课题组在前期主要从事红树林植物爵床科老鼠簕的提取分离工作，经过大量的提取分离工作得到几个生物碱单体，通过波谱分析、结构确证其中的一个化合物是4-羟基苯并恶唑-2-酮，该化合物为首次报道在天然植物中存在，命名为老鼠簕生物碱A(Ilicifoliusalkaloids A)。在对该化合物进行抗氧化活性研究中，结果显示该化合物具有较好的抗炎镇痛活性，该工作部分内容发表在《中草药》杂志上。
欧洲专利EP0701907A1(A Dye donor element for use in athermal dye tranfer process)公布了一种合成4-羟基苯并恶唑-2-酮的方法，将羰基二咪唑(110.6g，1.84mol)悬浮于二氯甲烷(400ml)中，加入2-氨基间苯二酚盐酸盐(100g，0.62mol)，反应放热达到回流，混合物再于室温下搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷，得到油状物，加入水(300ml)，沉淀过滤，水洗，于75℃下干燥，即得4-羟基苯并恶唑酮。但在该专利中，4-羟基苯并恶唑-2-酮仅仅是作为染料合成的一个中间体，并未作药理活性方面的研究，且羰基二咪唑价格昂贵，所用溶剂二氯甲烷对环境有一定的污染。
老鼠簕生物碱A从其结构特点方面分析，其母体结构苯并恶唑酮早在1888年就合成出来，它具有较活泼的化学性质，是一种重要的精细化工中间体.在农药、医药、染料及其他领域中有着重要用途。在医药方面，它可用于多种止痛药、安眠药、退热药等的生产。美国辉瑞公司生产的世界上最畅销的药物立普妥含有类似结构。非甾体抗炎镇痛药苯恶洛芬的母体结构是类似老鼠簕生物碱A的电子等排体，另一个非甾体抗炎镇痛药氯唑沙宗，化学名为5-氯苯并恶唑酮，是一种中枢松驰剂，临床用于治疗腰背痛、神经痛、风湿性关节炎、急慢性软组织挫伤、扭伤以及脊椎疾病引起的肌肉痉挛、强直等病症，其与老鼠簕生物碱A的母核结构都为苯并恶唑酮的同系列化合物。基于以上背景和依据，本发明主要研究化学全合成老鼠簕生物碱A用于代替从红树林植物老鼠簕中提取老鼠簕生物碱A，获得具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物，以作为制备抗炎镇痛药物的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的制备方法，利用合成的方法得到老鼠簕生物碱A，可以代替从红树林植物老鼠簕中提取老鼠簕生物碱A，不用砍伐红树林，保护了红树林资源；以尿素替代成本较高的羰基二咪唑，用熔融法进行反应，省去了毒性较大的二氯甲烷溶剂，降低了成本，保护了环境。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：一种具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物，所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A的化学名为4-羟基苯并恶唑-2-酮，用通式I表示：
所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A的衍生物用通式II表示：
在式II中，
R1表示C1-6脂肪酰基、苯酰基、取代的苯酰基、脂环酰基；C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6环氧基、C6-10芳基或取代的芳基，
R2表示氢、C1-6脂肪酰基、苯酰基、取代的苯酰基、脂环酰基；C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6环氧基、C6-10芳基或取代的芳基。
制备具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的方法，包括以下步骤：
A、制备老鼠簕生物碱A
将2-氨基间苯二酚盐酸盐和尿素以1：1～8(摩尔比)混匀、加热至固体物熔融，分三阶段加热升温到190℃，至无NH3逸出，停止加热，冷却，用水洗涤固体得粗品，将粗品用醇回流纯化，滤去不溶物，浓缩滤液至干，所得固体用乙醇溶解，加入活性炭回流脱色，趁热过滤，浓缩，冷却析晶，抽滤，在80～100℃干燥，得白色固体老鼠簕生物碱A，
B、制备老鼠簕生物碱A的衍生物
将步骤A所得产物老鼠簕生物碱A与卤代烃或酰卤在碱性条件下，于0℃～10℃的冰水浴中反应1～3h，再在40℃～60℃水浴中反应2～5h，然后升温至回流，用TLC跟踪检测到原料点消失，停止反应，冷却至室温，用HCl中和至中性、过滤、浓缩滤液至干得固体，固体经洗涤、脱色、重结晶得产品。
其中，所述将粗品用醇回流纯化的醇为丙醇、异丙醇、正丁醇、环己醇。
所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物作为制备抗炎镇痛药物的应用。
本发明所所述制备具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物方法的优点和创新点主要有：
1.利用2-氨基间苯二酚盐酸盐和尿素加热反应得到老鼠簕生物碱A，可以代替从红树林植物老鼠簕中提取老鼠簕生物碱A，不用砍伐红树林，保护了红树林资源。
2.利用2-氨基间苯二酚盐酸盐和尿素在无溶剂条件下加热反应得到老鼠簕生物碱A，可以代替专利EP0701907A1所涉及的4-羟基苯并恶唑-2-酮的制备方法，以尿素替代成本较高的羰基二咪唑，用熔融法进行反应，省去了毒性较大的二氯甲烷溶剂，降低了成本，保护了环境。
3.实验证明了老鼠簕生物碱A及其衍生物具有抗炎镇痛活性。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述了本发明的技术方案。
实施例1
制备老鼠簕生物碱A的方法：
将2-氨基间苯二酚盐酸盐16.16g(0.10mol)，尿素30.04g(0.60mol)混匀后装入250mL三口瓶中，先加热至固体物熔融，然后逐渐升温至120℃，历时约1h，继续升温至150℃，历时约1h.最后升温至190℃至无NH3逸出，历时约6h。停止加热，冷却得固体，用冷水多次洗涤固体，得粗品。将粗品于正丁醇中加热回流，过滤去除不溶物，浓缩滤液至干，所得固体加入80％的乙醇溶解，回流，稍冷，加入适量活性炭，煮沸数分钟后趁热过滤，浓缩至适量，冷却，析出结晶，抽滤，在80℃～100℃干燥至恒重，得白色老鼠簕生物碱A。产率60％。mp：293℃～294℃。
实施例2
制备4-丁酰氧基苯并恶唑-2-酮的方法：
于三口瓶中加入老鼠簕生物碱A4.53g(0.03mol)，三乙胺7.58g(0.075mol)，用丙酮溶解后，于5℃～10℃的冰浴中，搅拌下滴加用丙酮稀释的丁酰氯4.79g(0.045mol)，约30min滴毕，在0℃～5℃的冰水浴中反应2h，转入40℃～45℃水浴中反应3h，升温回流，用TLC跟踪检测到原料点消失，停止反应，冷却至室温。用0.1mol/L的HCl中和至中性，过滤，回收丙酮得浅黄色油状物，室温静置，析出白色针状固体，抽虑，固体用蒸馏水洗涤，用80％乙醇重结晶，得白色针状4-丁酰氧基苯并恶唑-2-酮。产率60％。mp：115℃～117℃。
实施例3
制备3-甲基-4-甲氧基苯并恶唑-2-酮的方法：
于三口瓶中加入老鼠簕生物碱A 3.02g(0.02mol)，加入丙酮溶解后，于5℃～10℃的冰浴中搅拌下滴加15％的NaOH溶液9.20mL(0.04mol)。出现大量的白色沉淀后，转入40℃水浴中，搅拌下滴加用丙酮稀释的碘甲烷，保温反应3h，升温至回流，用TLC跟踪检测到原料点消失，停止反应，冷却至室温。用0.1mol/L的HCl中和至中性，过滤，回收丙酮得固体，用蒸馏水洗涤。固体用50ml氯仿溶解，除去不溶物，收集滤液并蒸干氯仿得粗产品。粗产品溶于适量80％乙醇中，加入适量活性炭，回流脱色，过滤，浓缩滤液至适量，冷却析晶，抽虑，得白色固体，用80％乙醇重结晶，得白色针状晶体3-甲基-4-甲氧基苯并恶唑-2-酮。产率50％。mp：102℃～103℃。
实施例4
制备3-乙基-4-乙氧基苯并恶唑-2-酮的方法：
于三口瓶中加入老鼠簕生物碱A3.02g(0.02mol)，加入丙酮溶解后，于5℃～10℃的冰水浴中搅拌下滴加15％的NaOH溶液9.20mL(0.04mol)。出现大量的白色沉淀后，加入适量的四丁基溴化铵(TBAB)，搅拌下滴加用丙酮稀释的溴乙烷5.00g(0.046mol)，保温反应1h，转入40℃水浴中反应，用TLC跟踪检测至原料点消失，历时约4h，停止反应，冷却至室温。用0.1mol/L的HCI中和至中性，过滤，收集滤液蒸除丙酮后加入适量80％乙醇，加入活性炭反复脱色三次，过滤。滤液回收部分溶剂，静置至溶剂挥发析出固体，过滤，用60％乙醇洗涤固体，固体用80％乙醇重结晶，得白色针状固体3-乙基-4-乙氧基苯并恶唑-2-酮。产率40％～50％。mp：45℃～46℃。
实施例5
制备3-丁基-4-丁氧基苯并恶唑-2-酮的方法：
于三口瓶中加入老鼠簕生物碱A3.02g(0.02mol)，加入95％乙醇溶解后，于5℃-10℃的冰浴中搅拌滴加15％的NaOH溶液9.20mL(0.04mol)。反应液呈现浑浊，30min后，搅拌下滴加1-溴丁烷6.02g(0.044mol)，约30min滴毕，保温反应1h，升温回流反应至出现黑色油状物，停止反应，冷却至室温。用0.1mol/L的HCI中和至中性，加入蒸馏水稀释至溶液中的乙醇浓度约为80％，加入活性炭回流脱色，过滤。滤液回收部分溶剂，放入冰水浴冷却，析出固体，过滤，用60％乙醇洗涤固体，固体用95％乙醇重结晶，得白色针状晶体3-丁基-4-丁氧基苯并恶唑-2-酮。产率50％。mp：69℃～69.5℃。
实施例6
制备3-苄基-4-苄氧基苯并恶唑-2-酮的方法：
于三口瓶中加入老鼠簕生物碱A3.02g(0.02mol)，加入丙酮溶解后，依次加入K2CO36.90g(0.05mol)和KI 0.50g，加热至回流，缓慢滴加氯化苄5.57g(0.044mol)，体系有大量的白色沉淀。氯化苄滴毕后，转入5℃～10℃的冰水浴中，保温反应3h，过滤，得白色固体及浅黄色滤液。滤液用0.1mol/L的盐酸调节pH近中性，回收丙酮得淡黄白色固体，用50mL氯仿溶解后过滤除不溶物，得粗产品粗产品用80％的乙醇重结晶，抽虑，得白色晶体3-苄基-4-苄氧基苯并恶唑-2-酮。产率60％。mp：124℃-125℃。
实施例7
将实施例1至实施例6所得化合物进行抗炎实验。
取18g～22g小白鼠80只，雌雄各半，在实验前禁食12小时，不禁水。实验时将小鼠按体重性别随机分组，分成8组，即1个空白对照组，1个阳性对照组(阿司匹林)及6个实验组，每组各10只，灌胃给药。其中老鼠簕生物碱A及其衍生物和阳性对照物均以0.6％羧甲基纤维素钠水溶液配制成10mg/ml悬浮液，空白对照组给予相应的0.6％CMC-Na水溶液，每次给药0.4ml(即实验组和阳性对照组给药剂量为200mg/kg)，连续给药三天，末次给药45min后，在各组小鼠右后足跖腱膜下注射1％角叉菜胶致炎剂0.05ml。致炎后4h时将小鼠脱椎处死，剪取后双足，在画有直线的木板上对齐排好，用手术刀切下等同部位，立即称重，以左右足重量之差为肿胀度(mg)，求出X+SD，计算肿胀度(左右足重量差值)和足肿胀抑制率，进行组间t检验，判定P值，实验结果见表1。
化合物抑制炎症活性的百分率由下式计算：
表1.化合物对角叉菜胶致小鼠足跖肿胀抑制作用
*与对照组之间的比较，P<0.01。
实验结果表明，实施例1、2、4、6所得化合物具有较好的抗炎作用。
实施例8
将实施例1至实施例6所得化合物进行镇痛实验。
取18g～22g小白鼠48只，雌雄各半，在实验前禁食12小时，不禁水。实验时将小鼠按表2随机分组，灌胃给药(给药组和阳性对照组均以0.6％羧甲基纤维素钠水溶液悬浮，空白对照组给予相应的0.6％CMC-Na水溶液)，给药30min后各鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，记录15min内各组扭体反应(腹部内凹，四肢伸展，臀部抬高)次数，并计算X+SD(判定P值)和各组的镇痛百分率。结果见表2。
表2.化合物对小鼠扭体反应的影响(n＝6)
注：与对照组比较*P<0.05，**P<0.01
结果表明：老鼠簕生物碱A及其衍生物具有不同程度的镇痛活性。
上述抗炎和镇痛作用生理实验表明，本发明所筛选的老鼠簕生物碱A及其衍生物为有效抗炎镇痛活性物。
Claims (4)
1、一种具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物，其特征在于，所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A的化学名为4-羟基苯并恶唑-2-酮，用通式I表示：
所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A的衍生物用通式II表示：
在式II中，
R1表示C1-6脂肪酰基、苯酰基、取代的苯酰基、脂环酰基；C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6环氧基、C6-10芳基或取代的芳基，
R2表示氢、C1-6脂肪酰基、苯酰基、取代的苯酰基、脂环酰基；C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6环氧基、C6-10芳基或取代的芳基。
2、制备权利要求1所述的具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
A、制备老鼠簕生物碱A
将2-氨基间苯二酚盐酸盐和尿素以1：1～8(摩尔比)混匀、加热至固体物熔融，分三阶段加热升温到190℃，至无NH3逸出，停止加热，冷却，用水洗涤固体得粗品，将粗品用醇回流纯化，滤去不溶物，浓缩滤液至干，所得固体用乙醇溶解，加入活性炭回流脱色，趁热过滤，浓缩，冷却析晶，抽滤，在80～100℃干燥，得白色固体老鼠簕生物碱A，
B、制备老鼠簕生物碱A的衍生物
将步骤A所得产物老鼠簕生物碱A与卤代烃或酰卤在碱性条件下，于0℃～10℃的冰水浴中反应1～3h，再在40℃～60℃水浴中反应2～5h，然后升温至回流，用TLC跟踪检测到原料点消失，停止反应，冷却至室温，用HCl中和至中性、过滤、浓缩滤液至干得固体，固体经洗涤、脱色、重结晶得产品。
3、根据权利要求1所述的具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述将粗品用醇回流纯化的醇为丙醇、异丙醇、正丁醇、环己醇。
4、所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的用途，其特征在于，所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物作为制备抗炎镇痛药物的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090401 |