CN101390883A - 一种鼠妇提取物及制备方法和在制备镇痛药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种鼠妇提取物及制备方法和在制备镇痛药物中的应用，它是将鼠妇焙干体粉碎，加水煎煮，离心后取上清液，减压浓缩，加入乙醇，沉淀，离心后取上清液，减压浓缩，得鼠妇浸膏，可分别制成滴丸、分散片和缓释片，可用于治疗口腔炎、扁桃体炎、急慢性疼痛等症状。滴丸和分散片具有崩解快、吸收好、生物利用度高等优点；缓释片释药平稳，发挥药效的时间长，可用于治疗慢性疼痛，病人的顺应性较好。且由于鼠妇无毒，镇痛效果好，无成瘾性，是优良的镇痛剂，具有良好的市场前景。

Description

一种鼠妇提取物及制备方法和在制备镇痛药物中的应用

技术领域

本发明提供一种鼠妇提取物及制备方法，应用于制备镇痛药物中，属于中药提取方法及中药制剂技术领域。

技术背景

鼠妇为鼠妇科动物平甲虫(Armadillidiam vulgare)的干燥全体。鼠妇又名鼠负、负蟠、鼠姑、鼠黏、地虱等，是甲壳纲(CRUSTACEA)等足目(ISOPODA)潮虫亚目(Oniscoidea)潮虫科(Oniscidae)鼠妇属(Porcellio)动物的俗称，全世界有150种以上，多为广布的世界性种。中国常见种有鼠妇、光滑鼠妇等。鼠妇味酸，性凉。功能为破血止痛、利水、解毒，主治经闭症瘕、小便不通、口齿疼痛等症。

对于鼠妇的制剂研究目前较少，多以传统方剂的丸散和片剂居多，且存在着中药传统剂型粗、大、黑和显效慢、使用不便等问题，患者的接受能力较差。

目前应用的镇痛药大多属于阿片类生物碱，镇痛作用强，但连续应用可致成瘾，不宜长期应用，而且对呼吸中枢有抑制作用，中毒剂量可导致呼吸抑制而死亡。人工合成的非吗啡类镇痛药，非类固醇止痛药等有很强的镇痛作用，但都有明显的副作用，限制使用。解热镇痛类大部分损伤造血系统或引起过敏反应等，而且镇痛作用弱，尤其对癌症晚期疼痛难以消除，中药延胡索、草乌、七叶莲等有一定的镇痛效果，但对癌症疼痛未见成熟的经验报道。寻找理想的镇痛药物仍是一项艰巨工作。

发明内容

本发明提供一种鼠妇提取物，用于制备鼠妇提取物中药制剂。

本发明还提供一种鼠妇提取物的制备方法，适用于工业化生产。

本发明进一步公开了鼠妇提取物在制备镇痛药物中的用途，制成滴丸、分散片和缓释片药物制剂，可满足疼痛治疗需及时给予镇痛药物加以抑制和慢性疼痛需持续维持药效的要求，并且具有毒副作用小的优点。

本发明的鼠妇提取物制备方法如下：

取鼠妇焙干体，粉碎，按1：6～10(w/v)的比例加水浸泡10～60min，煎煮1～3h，离心弃沉淀，上清液浓缩至浸膏，于搅拌条件下加入95％乙醇至含醇量为50％，沉淀，离心弃沉淀，取上清液减压浓缩至相对密度为1.19～1.24(20℃)的稠浸膏或干燥成浸膏粉，得提取物。

本发明鼠妇提取物滴丸的制备方法，特征在于：取鼠妇提取物和水溶性基质，置水浴60～90℃加热融熔，混匀，转移至滴丸机的贮液瓶，保温70～90℃，管口温度为27～40℃，调节滴速10～30d/min，滴入温度为0～15℃的冷却剂中，滴制成丸后沥尽冷却剂，室温晾干，即得鼠妇滴丸。

本发明鼠妇提取物分散片的制备方法，特征在于：取鼠妇提取物，加入填充剂、崩解剂、甜味剂，以适量润湿剂湿法过筛制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压制即得鼠妇分散片。

本发明鼠妇提取物缓释片的制备方法，特征在于：取鼠妇提取物，加入缓释辅料和填充剂，以适量润湿剂或粘合剂湿法过筛制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压制即得鼠妇缓释片。

通过以下药效学实验数据说明本发明的有益效果。

本发明中使用的药物为实施例中优选的方法制备的。

一、药品和试剂

1 材料：注射用生理盐水，批号06091406，长春豪邦药业有限公司；冰醋酸，分析纯，北京化工厂。

2 实验动物：清洁级昆明种小鼠，体重18～22g，由吉林省长春市高新医学动物实验研究中心提供。

3 仪器：TCS-2000电子秤(武汉电子称重仪器公司)；YLS-6A智能热板仪(安徽国华电器有限公司)。

二、试验方法与结果

1 复方鼠妇滴丸的药效学研究

小鼠醋酸扭体法：取禁食12h的昆明种小鼠40只，随机分成4组，每组10只。对照组灌胃生理盐水，剂量为10ml/kg，用药组灌胃给予复方鼠妇滴丸，给药剂量分别为2.07、2.87、3.67g/kg，给药30min后，腹腔注射0.60％冰醋酸10ml/kg致痛，记录注射冰醋酸后20min内各鼠扭体次数，并按下式计算扭体反应抑制率。整个实验温控于(21±1)℃。

反应抑制率(η/％)＝(对照组扭体反应均数-试药组扭体反应均数)/对照组扭体反应均数×100％。

表1 复方鼠妇滴丸对醋酸诱导小鼠扭体反应的影响

注：**P<0.01，与对照组相比

从表1可知，与对照组相比，在醋酸诱发小鼠扭体镇痛实验中，复方鼠妇滴丸3个剂量组对醋酸诱发小鼠扭体反应均有明显的抑制作用P<0.01，鼠妇滴丸的低、中、高3个剂量组扭体减少百分率分别为47.71％，59.94％，69.42％。镇痛效果随给药量的增加呈剂量依赖关系。

小鼠热板法：将40只雌性小鼠(初筛，痛阈<30s)随机分为4组，每组10只，对照组灌胃给予生理盐水，剂量为10ml/kg，用药组灌胃给予复方鼠妇滴丸，给药剂量分别为2.07、2.87、3.67g/kg。各组于给药前及给药后30、60和90min将小鼠投入热板记录出现舔后足的反应时间(s)作为痛阈值。

表2 复方鼠妇滴丸对热板法小鼠痛阈的影响

*P<0.05，**P<0.01，与对照组相比；#P<0.05，##P<0.01，与0min相比

结果表明，复方鼠妇滴丸在30、60和90min时低、中、高三个剂量组均有明显提高小鼠痛阈的作用，与对照组相比有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，且在60和90min时提高小鼠痛阈的作用较好，镇痛作用与剂量呈现依赖性关系。

小鼠耳廓炎症试验：将40只雄性小鼠按体重均分成4组，每组10只。对照组灌胃给予生理盐水，剂量为10ml/kg，用药组灌胃给予复方鼠妇滴丸，给药剂量分别为2.07、2.87、3.67g/kg。给药30min后每只小鼠均在左耳两面各涂二甲苯10ul致炎。致炎后1h处死动物，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm打孔器取两耳对称处的圆耳片，称重，以左右耳片重量差表示肿胀度，并计算肿胀抑制率。

表3 二甲苯致小鼠耳肿胀法测定复方鼠妇滴丸的抗炎活性

注：*P<0.05，**P<0.01，与对照组相比

结果表明，灌胃给药后，中剂量和高剂量组均能明显抑制二甲苯所致耳廓肿胀，与对照组相比有显著性差异，抑制率分别为40.33％和59.22％。抗炎作用与剂量呈现依赖性关系。

2 鼠妇分散片的药效学研究

小鼠醋酸扭体法：取禁食12h的昆明种小鼠40只，随机分成4组，对照组灌胃生理盐水10ml/kg，用药组灌胃给予鼠妇分散片混悬液，给药剂量分别为15.00、21.68、30.00g/kg，给药30min后，腹腔注射0.60％冰醋酸10ml/kg致痛，记录注射冰醋酸后20min内各鼠扭体次数，并按下式计算扭体反应抑制率。整个实验温控于(21±1)℃。

反应抑制率(η/％)＝(对照组扭体反应均数-试药组扭体反应均数)/对照组扭体反应均数×100％。

表4 鼠妇分散片对醋酸诱导小鼠扭体反应的影响

注：*P<0.05，**P<0.01，与对照组相比

从表4可知，与对照组相比，在醋酸诱发小鼠扭体镇痛实验中，鼠妇分散片3个剂量组对醋酸诱发小鼠扭体反应均有明显的抑制作用P<0.05或P<0.01，鼠妇分散片的低、中、高3个剂量组扭体减少百分率分别为21.45％，35.97％，60.73％。镇痛效果随给药量的增加呈剂量依赖关系。

小鼠热板法：将40只雌性小鼠(初筛，痛阈<30s)随机分为对照组及小、中、大(按分散片给药量计15.00、21.68、30.00g/kg)3个剂量组，每组10只。对照组灌胃生理盐水，用药组灌胃给予药液，各组于给药后30、60、90和120min将小鼠投入热板记录出现舔后足的反应时间(s)作为痛阈值。

表5 鼠妇分散片对热板法小鼠痛阈的影响

注：*P<0.05，**P<0.01，与对照组相比；#P<0.05，##P<0.01，与0min相比

结果表明，鼠妇分散片在30、60、90和120min时低、中、高三个剂量组均有提高小鼠痛阈的作用，与对照组相比有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，且在90和120min时提高小鼠痛阈的作用较好，镇痛作用与剂量呈现依赖性关系。

本发明的有益效果在于：解决了现有镇痛药物存在的成瘾性、毒副作用大等问题，本发明涉及的含有鼠妇提取物的滴丸和分散片，由于其剂型本身速释、速效、生物利用度高的特点，可作为疼痛急症治疗药物的良好选择，而且服用形式多样；本发明涉及的含有鼠妇提取物的缓释片，释药平稳，发挥药效的时间长，可用于治疗慢性疼痛，病人的顺应性较好。另外，由于鼠妇无毒，可避免当前多数镇痛药物存在的毒副作用大的缺点，而且无成瘾性。并且在临床上鼠妇具有治疗癌症疼痛的报道，因此对于本发明中涉及的鼠妇提取物滴丸、分散片和缓释片具有开发其为优良镇痛制剂的巨大市场潜力。

具体实施方式

实施例1

取鼠妇焙干体，粉碎，按1：8(w/v)的比例加水浸泡30min，煎煮3h，离心弃沉淀，上清液浓缩至3g生药/ml的浸膏，于搅拌条件下加入95％乙醇至含醇量为50％，沉淀，离心弃沉淀，取上清液减压浓缩至相对密度为1.19～1.24(20℃)的稠浸膏或干燥成浸膏粉，得提取物。

实施例2

取鼠妇焙干体，粉碎，按1：10(w/v)的比例加水浸泡60min，煎煮3h，离心弃沉淀，上清液浓缩至3g生药/ml的浸膏，于搅拌条件下加入95％乙醇至含醇量为50％，沉淀，离心弃沉淀，取上清液减压浓缩至相对密度为1.19～1.24(20℃)的稠浸膏或干燥成浸膏粉，得提取物。

实施例3

复方鼠妇滴丸的制备

处方：

制法：按处方量称取鼠妇提取物4.0g、冰片1.0g和水溶性基质聚乙二醇6000 4.25g、泊洛沙姆188 0.75g，置水浴70～75℃加热融熔，混匀，转移至滴丸机的贮液瓶，保温70～75℃，管口温度为27～30℃，调节滴速20d/min，滴入温度为5～10℃的冷却剂中，滴制成丸后沥尽冷却剂，室温晾干，即得复方鼠妇滴丸，其溶散时限为14.53min，丸重差异限度在±15％以内。

实施例4

复方鼠妇滴丸的制备

处方：

制法：按处方量称取鼠妇提取物3.2g、冰片0.8g和水溶性基质聚乙二醇6000 4.98g、泊洛沙姆188 1.02g，置水浴75～80℃加热融熔，混匀，转移至滴丸机的贮液瓶，保温75～80℃，管口温度为32～35℃，调节滴速20d/min，滴入温度为5～8℃的冷却剂中，滴制成丸后沥尽冷却剂，室温晾干，即得复方鼠妇滴丸，其溶散时限为15.12min，丸重差异限度在±15％以内。

实施例5

复方鼠妇滴丸的制备

处方：

制法：按处方量称取鼠妇提取物2.4g、冰片0.6g和水溶性基质聚乙二醇6000 6.3g、泊洛沙姆188 0.7g，置水浴75～80℃加热融熔，混匀，转移至滴丸机的贮液瓶，保温75～80℃，管口温度为32～35℃，调节滴速20d/min，滴入温度为5～8℃的冷却剂中，滴制成丸后沥尽冷却剂，室温晾干，即得复方鼠妇滴丸，其溶散时限为18.20min，丸重差异限度在±15％以内。

实施例6

鼠妇分散片的制备

处方：

制法：按处方量取鼠妇提取物6.25g、填充剂硫酸钙79.25g、崩解剂PVPP12.5g、甜味剂甜菊素0.5g，加水适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的润滑剂和助流剂，混匀，调整适当压力压片即得鼠妇分散片。

得到的分散片具有下列特性：

在20℃±1℃水中，3min内全部崩解并通过2号筛。

实施例7

鼠妇分散片的制备

处方：

制法：按处方量取鼠妇提取物7.5g、填充剂硫酸钙73.0g、崩解剂PVPP17.5g、甜味齐甜菊素0.5g，加水适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的润滑剂和助流剂，混匀，调整适当压力压片即得鼠妇分散片。

得到的分散片具有下列特性：

在20℃±1℃水中，3min内全部崩解并通过2号筛。

实施例8

鼠妇分散片的制备

处方：

制法：按处方量取鼠妇提取物8.75g、填充剂硫酸钙71.25g、崩解剂PVPP17.5g、甜味剂甜菊素0.5g，加水适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的润滑剂和助流剂，混匀，调整适当压力压片即得鼠妇分散片。

得到的分散片具有下列特性：

在20℃±1℃水中，3min内全部崩解并通过2号筛。

实施例9

鼠妇缓释片的制备

处方：

制法：按处方量取鼠妇提取物20.0g、缓释辅料羟丙甲基纤维素(75RT4000)10.0g、填充剂微晶纤维素69.0g，加水适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1.0g，混匀，调整适当压力压片即得鼠妇缓释片。得到的缓释片具有下列特性：12h内累积释放可达92％。

实施例10

鼠妇缓释片的制备

处方：

制法：按处方量取鼠妇提取物30.0g、缓释辅料羟丙甲基纤维素(75RT4000)12.5g、填充剂微晶纤维素56.5g，加水适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1.0g，混匀，调整适当压力压片即得鼠妇缓释片。

得到的缓释片具有下列特性：15h内累积释放可达93％。

实施例11

鼠妇缓释片的制备

处方：

制法：按处方量取鼠妇提取物35.0g、缓释辅料羟丙甲基纤维素(75RT100000)15.0g、填充剂乳糖49.0g，加水适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁1.0g，混匀，调整适当压力压片即得鼠妇缓释片。

得到的缓释片具有下列特性：20h内累积释放可达93％。

Claims (6)

1、一种鼠妇提取物，其特征在于：取鼠妇焙干体，粉碎，按1：6～10(w/v)的比例加水浸泡10～60min，煎煮1～3h，离心弃沉淀，上清液浓缩至浸膏，于搅拌条件下加入95％乙醇至含醇量为50％，沉淀，离心弃沉淀，取上清液减压浓缩至相对密度为1.19～1.24(20℃)的稠浸膏或干燥成浸膏粉，得提取物。

2、鼠妇制剂的制备方法，包括以下步骤：取鼠妇焙干体，粉碎，按1：6～10(w/v)的比例加水浸泡10～60min，煎煮1～3h，离心弃沉淀，上清液浓缩至浸膏，于搅拌条件下加入95％乙醇至含醇量为50％，沉淀，离心弃沉淀，取上清液减压浓缩至相对密度为1.19～1.24(20℃)的稠浸膏或干燥成浸膏粉，即得。

3、鼠妇提取物在制备镇痛药物中的用途。

4、一种鼠妇提取物滴丸的制备方法，特征在于：取鼠妇提取物和水溶性基质，置水浴60～90℃加热融熔，混匀，转移至滴丸机的贮液瓶，保温70～90℃，管口温度为27～40℃，调节滴速10～30d/min，滴入温度为0～15℃的冷却剂中，滴制成丸后沥尽冷却剂，室温晾干，即得。

5、一种鼠妇提取物分散片的制备方法，特征在于：取鼠妇提取物，加入填充剂、崩解剂、甜味剂，以适量润湿剂湿法过筛制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压制即得。

6、一种鼠妇提取物缓释片的制备方法，特征在于：取鼠妇提取物，加入缓释辅料和填充剂，以适量润湿剂或粘合剂湿法过筛制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压制即得。