CN101384585A - 治疗血栓栓塞病症的氨酰前体药物衍生物和药物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及－氯－N－({(5S)－2－氧代－3－[4－(3－氧代吗啉－4－基)苯基]－1，3－噁唑烷－5－基}甲基)噻吩－2－羧酰胺的前体药物衍生物、制备它们的方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途、和它们用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是血栓栓塞病症。
Description
本申请涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺的前体药物衍生物、制备它们的方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途、和它们用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是血栓栓塞病症。
前体药物是活性组分的衍生物，其可以在一个或多个阶段进行体内酶催化和/或化学生物转化，而后释放出实际的活性组分。为了提高构成活性组分的特性性能，通常使用前体药物残基[P.Ettmayer等人，J.Med.Chem.47，2393(2004)]。为了达到最佳的效果特性，在前体药物残基的设计以及所需要的释放机理方面是非常必要的，以非常准确地与独立的活性组分、适应症、作用位点和给药途径相符合。许多药物是以前体药物形式给予的，其与构成基础的活性组分相比，显示出提高的生物利用率，例如通过改进物理化学特性，具体地说，通过改进溶解度、活性或被动吸收特性或组织特异性分布来实现。大量的关于前体药物的文献中提及的例子是∶H.Bundgaard(Ed.)，Design ofProdrugs:Bioreversible derivatives for various functional groups andchemical entittes，Elsevier Science Publishers B.V.，1985。
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺[BAY59-7939，化合物(A)]是口服有效的、丝氨酸蛋白酶因子Xa的直接抑制剂，其在调节血液凝固过程中实现主要的功能。作为预防和治疗血栓栓塞病症的合适的新活性药学组分，该化合物目前正在进行深入的临床检验[S.Roehrig等人，J.Med.Chem.48，5900(2005)]。
然而，化合物(A)在水和生理性介质中仅仅具有有限的溶解度，使得例如静脉内给予活性组分非常困难。因此，本发明的目标是鉴别化合物(A)的衍生物或前体药物，其应该在所提及的介质中具有提高的溶解度，同时，给药之后，在患者身体中可以控制释放活性组分(A)。
WO 2005/028473描述里噁唑烷酮的酰氧基甲基氨基甲酸盐前体药物，其用来提高口服生物利用率。WO 01/00622公开了次黄嘌呤核苷-5′-一磷酸酯脱氢酶的氨基甲酸盐抑制剂的酰基前体药物。可通过多级激活机制释放出基础活性组分的噁唑烷酮的其它类型的酰胺前体药物描述在WO 03/006440中。
本发明涉及通式(I)的化合物
其中
R1是氢或(C1-C4)-烷基，其可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，
R2是氢或(C1-C4)-烷基，
和
L是(C1-C4)-烷二基，其中一个CH2基团可以被O原子取代，或是下式的基团
或
其中
*是指与N原子连接的位点，
R3是天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
或
R3与R1连接，并且两个一起形成(CH2)3或(CH2)4基团，
R4是氢或甲基，
R5是(C1-C4)-烷基，
和
R6是氢或(C1-C4)-烷基，
和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
按照本发明的化合物是式(I)的化合物和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，式(I)所包括的和下文提及化学式的化合物和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，和式(I)所包括的与下文示范性实施方案中提及的化合物和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，而在式(I)所包括的化合物和下文所提及的化合物范围内，还不是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据其结构，按照本发明的化合物可以存在立体异构形式(对映体，非对映体)。本发明因此涉及对映体或非对映体和其相应的混合物。可以用已知的方式，由这种对映体和/或非对映体的混合物来分离立体异构纯的组分。
如果按照本发明的化合物可以存在互变异构形式，本发明包括所有的互变异构形式。
优选用于本发明目的的盐是按照本发明化合物的生理学可接受的盐。然而，还包括本身不适合用于药学应用、但可以用于例如分离或纯化按照本发明化合物的盐。
按照本发明化合物的生理学可接受的盐包括下列酸的酸加成盐:无机酸、羧酸和磺酸，例如下列酸的盐:盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，醋酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，枸橼酸，富马酸，马来酸和苯甲酸。
用于本发明目的的溶剂化物是指通过与溶剂分子进行配位而形成固体或液态复合物的按照本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的具体形式，其中配位与水进行。在本发明的上下文中优选的溶剂化物是水合物。
在本发明的上下文中，取代基具有下列含义，除非另作说明∶
(C 1 -C 4 )-烷基和(C 1 -C 3 )-烷基在本发明的上下文中是分别具有1至4个和1至3个碳原子的直链或支链烷基基团。优选具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团。可以优选提及的例子是∶甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。
(C 1 -C 4 )-烷氧基在本发明的上下文中是具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。可以优选提及的例子是∶甲氧基，乙氧基，N-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，叔丁氧基。
(C 1 -C 4 )-烷二基在本发明的上下文中是具有1至4个碳原子的直链或支链二价烷基。优选具有2至4个碳原子的直链烷二基基团。可以优选提及的例子是∶亚甲基，1，2-亚乙基，乙烷-1，1-二基，1，3-亚丙基，丙烷-1，1-二基，丙烷-1，2-二基，丙烷-2，2-二基，1，4-亚丁基，丁烷-1，2-二基，丁烷-1，3-二基，丁烷-2，3-二基。
在R3含义中α-氨基酸的侧基包括天然存在的α-氨基酸侧基和这些α-氨基酸的同系物和异构体的侧基。在这一点上α-氨基酸可以具有L和D构型，或L形式和D形式的混合物。可以提及的侧基的例子是∶氢(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，丙-2-基(缬氨酸)，丙-1-基(正缬氨酸)，2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)，丁-1-基(正亮氨酸)，苯基(2-苯基甘氨酸)，苄基(苯丙氨酸)，对羟基苄基(酪氨酸)，吲哚-3-基甲基(色氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)，羟甲基(丝氨酸)，2-羟乙基(高丝氨酸)，1-羟乙基(苏氨酸)，巯基甲基(半胱氨酸)，甲基硫甲基(S-甲基半胱氨酸)，2-巯基乙基(高半胱氨酸)，2-甲基硫乙基(甲硫氨酸)，氨基甲酰胺基甲基(天冬酰胺酸)，2-氨基甲酰胺基乙基(谷酰胺)，羧甲基(门冬氨酸)，2-羧乙基(谷氨酸)，4-氨基丁-1-基(赖氨酸)，4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)，3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)，3-胍基丙-1-基(精氨酸)，3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)。在R3的含义中优选的α-氨基酸侧基是氢(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，丙-2-基(缬氨酸)，丙-1-基(正缬氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)，羟甲基(丝氨酸)，1-羟乙基(苏氨酸)，氨基甲酰胺基甲基(天冬酰胺酸)，2-氨基甲酰胺基乙基(谷酰胺)，4-氨基丁-1-基(赖氨酸)，3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)，3-胍基丙-1-基(精氨酸)。在所有情况下优选L构型。
在按照本发明的化合物中的基团如果是取代的，除非另作说明，基团可以是被取代一或多次的。在本发明的上下文中，出现不止一次的取代基具有彼此独立的含义。被一或两个相同的或不同的取代基取代是优选的。被一个取代基取代是非常特别优选的。
优选的通式(I)的化合物，其中
R1是氢或(C1-C4)-烷基，
R2是氢，
和
L是(C2-C4)-烷二基，或是下式的基团
其中
*是指与N原子连接的位点，
R3是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟基甲基，1-羟乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基或3-胍基丙-1-基，
或
R3与R1连接，并且两个一起形成(CH2)3或(CH2)4基团，
R4是氢或甲基，
R5是甲基，
和
R6是氢或甲基，
和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在这一点上特别重要的是式(I)的化合物，其中
R1是氢或(C1-C3)-烷基。
还特别重要的是式(I)的化合物，其中
L是直链(C2-C4)-烷二基基团。
特别优选式(I)的化合物，其中
R1是氢，甲基或正丁基，
R2是氢，
和
L是CH2CH2基团或是下式的基团:
其中
*是指与N原子连接的位点，
R3是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟基甲基，1-羟基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基或3-胍基丙-1-基，
或
R3与R1连接，并且两个一起形成(CH2)3或(CH2)4基团，
R4是氢或甲基，
和
R6是氢或甲基，
和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在这一点上特别重要的是式(I)的化合物，其中
R1是氢或甲基。
还特别重要的是式(I)的化合物，其中
L是CH2CH2基团。
本发明进一步涉及一种制备按照本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于以下任何一个:
[A]化合物(A)
首先在惰性溶剂中在碱的存在下、用式(II)的化合物
其中R2具有如上所述的含义，
和
Q是离去基团例如，氯，溴或碘，
转化为式(III)的化合物∶
其中Q和R2具有如上所述的含义，
然后使后者在惰性溶剂中与式(IV)的α-氨基羧酸或α-氨基硫代羧酸的铯盐反应:
其中R1，R3和R4各自具有如上所述的含义，
PG是氨基保护基例如，叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)，
和
X是O或S，
得到式(V)的化合物:
其中R1，R2，R3，R4，PG和X各自具有如上所述的含义，和随后通过常规方法除去保护基PG，得到式(I-A)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和X各自具有如上所述的含义，
或
[B]式(A)的化合物在惰性溶剂中在碱的存在下与式(VI)的化合物反应:
其中PG具有如上所述的含义，
R1A是(C1-C4)-烷基，其可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，
和
L1是(C1-C4)-烷二基基团，其中一个CH2基团可以被O原子取代，
得到式(VII)的化合物:
其中R1A，L1和PG各自具有如上所述的含义，
和随后通过常规方法除去保护基PG，得到式(I-B)的化合物:
其中R1A和L1具有如上所述的含义，
或
[C]化合物(B)
最初通过标准肽化学方法转化为式(VIII)的化合物
其中PG、R1、R2和R5各自具有如上所述的含义，
和
L2是(CH2)2或CR3R4基团，其中R3和R4各自具有如上所述的含义，
然后将后者在惰性溶剂中在碱的存在下与式(IX)的化合物反应:
得到式(X)的化合物:
其中PG、L2、R1、R2和R5各自具有如上所述的含义，
和随后通过常规方法除去保护基PG，得到式(I-C)的化合物:
其中L2、R1、R2和R5各自具有如上所述的含义，
或
[D]式(A)的化合物在惰性溶剂中在碱的存在下与式(XI)的化合物反应:
其中
L1是(C1-C4)-烷二基基团，其中一个CH2基团可以被O原子取代，
和
PG1和PG2彼此独立地是氨基保护基，例如，叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Z)或对甲氧基苄基(PMB)，和可以是相同的或不同的，
得到式(XII)的化合物:
其中L1，PG1和PG2各自具有如上所述的含义，
和随后通过常规方法同时或顺序地除去保护基PG1和PG2，得到式(I-D)的化合物:
其中L1具有如上所述的含义，
和在每种情况下得到的式(I-A)，(I-B)，(I-C)和(I-D)的化合物在合适的的情况下与合适的(i)溶剂和/或(ii)酸转化为其溶剂化物，盐和/或其盐的溶剂化物。
还可以通过如上所述的方法在制备中以它们的盐的形式直接得到式(I-A)，(I-B)，(I-C)和(I-D)的化合物。这些盐可以在合适的情况下通过在惰性溶剂中用碱处理，通过层析法或通过离子交换树脂转化为相应的游离碱。
在合适的情况下在基团R1、R1A和/或R3中出现的官能团，如果是有利的或是必须的，在如上所述的反应工序中还可以暂时保护的形式存在。这种保护基团，以及保护基PG、PG1和PG2的引入和除去，在这方面是通过肽化学已知的常规方法进行的[参见，例如，T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，NewYork，1999；M.Bodanszky and A.Bodanszky，The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，Berlin，1984].
在合适的情况下在R1、R1A和/或R3中出现的这种保护基在这方面可以在除去PG的同时除去，或在除去PG前或后的独立的反应步骤中除去。
上述方法中优选使用的氨基保护基PG、PG1或PG2是叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)或对甲氧基苄基(PMB)。这些保护基的除去是通过常规方法进行的，优选通过与强酸例如盐酸、溴化氢或三氟乙酸在惰性溶剂例如二噁烷、二氯甲烷或醋酸中反应进行；在对除去保护基适合的情况下不用另外的惰性溶剂进行也是可能的。
(B)→(VIII)的转化是通过肽化学的标准方法进行的:要么通过用合适地保护的二肽衍生物酰化化合物(B)，或通过独立的氨基酸组分的顺序偶合，在合适的情况下适当地加以保护[参见，例如，M.Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin，1993；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit，
，Peptide，Proteine，VerlagChemie，Weinheim，1982]。
在步骤(A)+(II)→(III)，(A)+(VI)→(VII)，(VIII)+(IX)→(X)和(A)+(XI)→(XII)中优选使用的惰性溶剂是四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；特别优选N，N-二甲基甲酰胺。在这些反应中特别合适的碱是氢化钠。提到的反应通常在0℃至+40℃的温度范围内在常压下进行。
工艺步骤(III)+(IV)→(V)优选在作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺中进行。反应通常在0℃至+50℃，优选在+20℃至+50℃的温度范围内在常压下进行。反应还可以有利地用超声波处理进行。
式(II)，(IV)，(VI)，(IX)和(XI)的化合物是可商业购买的，文献已知的或可以通过通常在文献中的方法制备的。化合物(A)和(B)的制备描述在S.Roehrig等人，，J.Med.Chem.48，5900(2005)中。
按照本发明的化合物的制备可以以下列合成反应路线举例说明:
反应路线1
[X＝O或S；PG＝氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)]。
反应路线2
[m＝1-4；PG＝氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)]。
反应路线3
[n＝1或2；PG＝氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)]。
反应路线4
[m＝1-4；PG1，PG2＝氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)或对甲氧苯甲基(PMB)]。
按照本发明的化合物和它们的盐代表活性组分化合物(A)的有效前体药物。在一方面，在pH4下它们显示良好的稳定性，和另一方面，在生理学pH下和在体内它们显示有效地转换为活性组分化合物(A)。此外按照本发明的化合物在水及其它生理学容许的介质中具有良好的溶解度，使它们适合于治疗学用途，特别是静脉内给药。
本发明更进一步涉及按照本发明的化合物用于治疗和/或预防病症、优选血栓栓塞病症和/或血栓栓塞并发症的用途。
在本发明的上下文中的“血栓栓塞病症”特别包括例如下列病症:ST片段升高(STEMI)的心肌梗塞和不具有ST片段升高(非STEMI)的心肌梗塞，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，冠状动脉干预例如血管成形术或主动脉冠状动脉分流之后的再吸收和再狭窄症，末梢动脉闭塞性疾病，肺栓塞，深度静脉血栓和肾静脉血栓，暂时性局部缺血性发病和血栓形成血栓栓塞型中风。
该物质因此还适于在患有急性、间歇性或稳定性心律失常例如心房纤颤和那些进行心脏复律的患者中、在患有心脏瓣膜疾病或具有人造心脏瓣膜的患者中预防和治疗心原性血栓栓塞，例如大脑局部缺血，中风和系统性血栓栓塞和局部缺血。按照本发明的化合物还适于治疗弥漫性血管内凝血(DIC)。
血栓栓塞并发症还与微血管病的溶血性贫血、体外循环例如血液透析和人工心脏瓣膜一起发生。
另外，按照本发明的化合物还适合预防和/或治疗动脉粥样硬化血管病症和炎性病症，例如肌骨胳系统的风湿性病症，此外，还用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病。另外，可以使用按照本发明的化合物来抑制肿瘤生长和转移病变形成，用于抑制微血管病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病及其它微血管病症，和用于预防和治疗血栓栓塞并发症，例如肿瘤患者的静脉血栓栓塞，特别是进行较大手术治疗或化学疗法或放射疗法的肿瘤患者。
本发明进一步涉及按照本发明的化合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的用途。
本发明进一步涉及按照本发明的化合物用于制备治疗和/或预防病症、特别是上述病症的药物的用途。
本发明进一步涉及使用按照本发明的化合物来治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法。
本发明进一步涉及药物，其包含按照本发明的化合物和一或多种其它活性组分，特别是用于治疗和/或预防上述病症的药物。
可以优选提及的适当的组合活性组分的例子是∶
·脂质-降低药剂，特别是HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂；
·冠状动脉疗法/血管舒张药(vasodilatators)，特别是ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，AII(血管紧张素II)受体拮抗剂；β-肾上腺素能受体拮抗剂；α-1肾上腺素能受体拮抗剂；利尿剂；钙通道阻断剂；引起环鸟苷酸(cGMP)增加的物质，例如，可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂；
·纤溶酶原活化剂(溶栓剂/溶血纤剂)和提高血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，例如纤溶酶原激活物抑制剂(PAI抑制剂)的抑制剂或凝血因子-活化纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI抑制剂)的抑制剂；
·具有抗凝血活性的物质(抗凝血剂)；
·血小板凝聚抑制物质(血小板聚集抑制物)；
·纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂)；
·和抗心律失常药。
本发明进一步涉及药物，其包含至少一种按照本发明的化合物，以及一或多种惰性、无毒的药学适宜的赋形剂，和涉及其用于上述目的的用途。
按照本发明的化合物可以系统和/或局部地起作用。对于这种目的，可以以适宜的方式给予它们，例如口服、肠胃外肺部或鼻部途径。按照本发明的化合物可以以适于这些给药途径的给药形式来给予。
口服是适宜的给药形式，其按照现有技术起作用，并且快速地和/或以改进方式递送按照本发明的化合物，其含有晶体和/或非晶体和/或溶解形式的按照本发明的化合物，例如片剂(无涂层或糖衣片剂，例如具有肠溶衣或具有延迟和控制释放按照本发明化合物功能的不能溶解的或可溶解的包衣)，在口腔中快速崩解的片剂，或涂膜/薄片，涂膜/冷冻干燥物，胶囊(例如硬或软胶囊)，糖衣片，粒剂，颗粒，粉末，乳剂，悬浮液，气溶胶或溶液。
可以进行肠胃外给药，其避免了吸收步骤(例如静脉内，动脉注射，心内，脊柱内或管腔内)或同时包括吸收步骤(例如肌注，皮下，皮内，透皮或腹腔内)。除了别的以外，适于肠胃外给药的给药形式是溶液、悬浮液、乳剂、冷冻干燥物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。
对于其它给药途径，适宜的是例如用于吸入的药学形式，例如干粉吸入器或雾化器，或可以鼻部给予的药学形式，例如滴液、溶液或喷雾剂。
肠胃外给药是优选的，特别是静脉内给药。
按照本发明的化合物可以转变为规定的给药形式。这可以以已知的方式进行，通过与惰性无毒的药学适宜的赋形剂混合。这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇单油酸酯)，结合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成性和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如，抗环血酸)，色料(例如无机颜料，例如，铁氧化物)和屏蔽气味和/或味道的试剂。
通常证明，肠胃外给药形式是有益的，为了达到目的有效的结果，给药数量是大约0.001至1毫克/千克体重，优选大约0.01至0.5毫克/千克，口服剂量大约是0.01至100毫克/千克体重，优选大约0.01至20毫克/千克，非常特别优选0.1至10毫克/千克。
然而，在适合时，与规定数量不同的情况可能是必要的，特别是与体重、给药途径、对于活性组分的独立响应、制剂的性质和进行给药的时间或间隔有关的情况下，这是必须的。因此，在某些情况下，小于上述的最低量是足够的，而在其它情况下，必须超过规定的上限。如果给予大的数量是可行的，可以在当天将这些数量分成许多独立的剂量。
下列示范性的实施方案举例说明了本发明。本发明不局限于这些实施例。
在下面试验和实施例中的百分比数据是重量百分数；份额是重量份数，除非另外表明。在所有情况下，液体/液体溶液的溶剂比例、稀释率和浓度数据是基于体积的数据。
A.实施例
缩写和简称∶
abs. 绝对
Boc 叔丁氧羰基
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
h 小时
HPLC 高压液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱联用
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振波谱法
p 对位
Pd/C 钯/活性碳
PMB 对甲氧苯甲基
quant. 定量的(产率)
Rf 保留指数(TLC)
RT 室温
Rt 保留时间(HPLC)
TLC 薄层色谱法
UV 紫外分光法
v/v (溶液的)体积-体积比
Z 苄氧羰基
LC-MS和HPLC方法∶
方法1(制备HPLC)∶
柱∶VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18ec，Macherey & Nagel No.762002；洗脱液A∶水/0.01％三氟乙酸，洗脱液B∶乙腈/0.01％三氟乙酸；梯度∶0min 0％ B→20min 20％ B→40min 20％ B→60min30％ B→80min 30％ B→90min 100％ B→132min 100％ B；流速∶5ml/min；温度∶RT；UV检测∶210nm.
方法2(分析HPLC)∶
柱∶XTerra 3.9 x 150 WAT 186000478；洗脱液A∶10毫升70％高氯酸在2.5升水中，洗脱液B∶乙腈；梯度∶0.0min 20％ B→1min 20％B→4min 90％ B→9min 90％ B；温度∶RT；流速∶1ml/min.
方法3(LC-MS)∶
仪器∶Micromass LCT联有HPLC Agilent Series 1100；柱∶Waters Symmetry C18，3.5μm，50mm x 2.1mm；洗脱液A∶1升水+1毫升98-100％甲酸，洗脱液B∶1升乙腈+1毫升98-100％甲酸；梯度∶0min 100％ A→1min 100％ A→6min 10％ A→8min 0％ A→10min0％A→10.1min 100％ A→12min 100％ A；流速∶0-10min 0.5ml/min→10.1min 1ml/min→12min 0.5ml/min；温度∶40℃；UV检测DAD:208-500nm。
方法4(LC-MS)∶
仪器∶Micromass ZQ with HPLC HP 1100 Series；UV DAD；柱∶Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm；洗脱液A∶1升水+0.5毫升50％甲酸，洗脱液B∶1升乙腈+0.5毫升50％甲酸；梯度∶0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min 5％A；流速∶0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；温度∶50℃；UV检测∶210nm.
方法5(LC-MS)∶
仪器∶Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100；柱∶Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm；洗脱液A∶1升水+0.5毫升50％甲酸，洗脱液B∶1升乙腈+0.5毫升50％甲酸；梯度∶0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min5％ A；流速∶0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；温度∶50℃；UV检测∶208-400nm.
方法6(LC-MS)∶
MS仪器类型∶Micromass ZQ；HPLC仪器类型∶Waters Alliance2795；柱∶Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm；洗脱液A∶1升水+0.5毫升50％甲酸，洗脱液B∶1升乙腈+0.5毫升50％甲酸；梯度∶0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min 5％ A；流速∶0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；温度∶50℃；UV检测∶210nm.
方法7(手性HPLC，分析用)∶
基于聚(N-甲丙烯酰基L-亮氨酸双环丙基甲基酰胺)手性硅胶相(250mm X 4.6mm)；洗脱液∶异己烷/乙酸乙酯35:65(v/v)；温度∶24℃；流速∶2ml/分钟；紫外线检测∶270nm。
方法8(手性HPLC，分析用)∶
基于聚(N-甲丙烯酰基L-亮氨酸叔丁基酰胺)手性硅胶相(250mm X4.6mm)；洗脱液∶异己烷/乙酸乙酯35:65(v/v)；温度∶24℃；流速∶2ml/分钟；紫外线检测∶270nm。
方法9(手性HPLC，分析用)∶
基于聚(N-甲丙烯酰基L-亮氨酸叔丁基酰胺)手性硅胶相(250mm X4.6mm)；洗脱液∶异己烷/乙酸乙酯65:35(v/v)；温度∶24℃；流速∶2ml/分钟；紫外线检测∶270nm。
方法10(手性HPLC，制备用)∶
基于聚(N-甲丙烯酰基L-亮氨酸双环丙基甲基酰胺)手性硅胶相(670mm X 40mm)；洗脱液∶异己烷/乙酸乙酯25:75(v/v)；温度∶24℃；流速∶80ml/分钟；紫外线检测∶270nm。
方法11(手性HPLC，制备用)∶
基于聚(N-甲丙烯酰基L-亮氨酸叔丁基酰胺)手性硅胶相(670mm X40mm)；洗脱液∶异己烷/乙酸乙酯65:35(v/v)；温度∶24℃；流速∶50ml/分钟；紫外线检测∶260nm。
方法12(LC-MS)∶
仪器∶Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100；柱∶Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm x 3mm；洗脱液A∶1升水+0.5毫升50％甲酸，洗脱液B∶1升乙腈+0.5毫升50％甲酸；梯度∶0.0min 90％ A→2min 65％ A→4.5min 5％ A→6min 5％ A；流速∶2ml/min；恒温器∶40℃；UV检测∶208-400nm.
方法13(LC-MS)∶
仪器∶Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100；柱∶Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mm x 4mm；洗脱液A∶1升水+0.5毫升50％甲酸，洗脱液B∶1升乙腈+0.5毫升50％甲酸；梯度∶0.0min100％ A→0.2min 100％ A→2.9min 30％ A→3.1min 10％ A→5.5min 10％ A；恒温器∶50℃；流速∶0.8ml/min；UV检测∶210nm.
NMR核磁共振谱∶
NMR测量数据是在400.13MHz的质子频率下进行的。样品通常溶于DMSO-d6中；温度∶302K。
原料化合物和中间体∶
所使用的起始原料是:5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺[化合物(A)]和4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮[化合物(B)]，其制备描述在其它地方[S.Roehrig等人，J.Med.Chem.48，5900(2005)].
用于酰化化合物(B)中的氨基的一般方法1∶
所使用的羧基组分(在大多数情况下为适当保护的氨基酸或肽衍生物)是可商业购买的或是通过标准方法制备的。4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮[化合物(B)]优选用适当保护的肽衍生物直接酰化。在一个替代的连续方法中，还可能首先与氨基酸衍生物连接，随后在合适的情况下去保护，而后与更进一步适当保护的氨基酸或肽衍生物通过标准方法反应。
将2.3mmol合适的羧基组分溶于30毫升DMF中，加入2.3mmol1-羟基-1H-苯并三唑，2mmolN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，4.5mmol N，N-二异丙基乙胺，而后加入1.5mmol胺组分，4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮[化合物(B)]。将反应混合物在室温下搅拌3小时而后浓缩，将残余物接纳在二氯甲烷中，并用5％浓度枸橼酸提取两次，用5％浓度碳酸氢钠溶液提取两次，和用水提取两次。将有机相浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用乙腈/水30:1作为洗脱液。合并合适的馏份，除去溶剂。将剩余残余物溶于二氯甲烷/甲醇，并将产物用乙醚沉淀和在高真空下干燥。
中间体1A
5-氯-N-(氯乙酰基)-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺
在氩气下将1克(2.3mmol)5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺[化合物(A)]溶于170毫升绝对DMF中。加入110毫克(4.6mmol)氢化钠，并在室温下搅拌混合物20分钟。然后加入3.5克(31mmol)氯乙酰氯，保持反应温度在室温。30分钟之后，在冷却下加入25毫升水，并将混合物在室温下放置两天。然后真空除去溶剂，在此期间温度不应该升到+25℃之上。将残余物接纳于500毫升二氯甲烷中，和用200毫升水提取五次。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并浓缩至大约50毫升的体积。在搅拌的同时，加入200毫升乙醚，然后滤出沉淀(大部分未反应的起始原料)。将母液浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用甲苯/乙醇10:1作为洗脱液。合并合适的馏份，然后除去溶剂。将残余物由二噁烷中冻干。
得到∶111毫克(9.5％理论量)
HPLC(方法2)∶Rt＝5.09min；
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.31min；m/z＝512(M+H)+.
中间体2A
N-[(苄氧基)羰基]-N-甲基甘氨酰基-N2-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)甘氨酰胺
在第一步，511毫克(1.5mmol)Z-肌氨酸作为羧基部分通过一般方法1与化合物(B)反应(产率∶697毫克，92％理论量)。
然后从200毫克(0.4mmol)该中间体通过氢解用Pd/C通过标准方法除去苄氧羰基保护基(产率∶130毫克，89％理论量)。
然后将以这种方法获得的化合物在第三步中再次与120毫克(0.54mmol)Z-肌氨酸通过一般方法1连接(产率∶201毫克，98％理论量)。
HPLC(方法2)∶Rt＝4.21min；
LC-MS(方法6)∶Rt＝1.54min；m/z＝568(M+H)+.
中间体3A
N-[(苄氧基)羰基]-N-甲基甘氨酰-N2-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-L-缬氨酰胺
在第一步，529毫克(2.3mmol)Boc-N-甲基缬氨酸作为羧基部分通过一般方法1与化合物(B)反应(产率∶750毫克，97％理论量)。
然后通过氢解用Pd/C通过标准方法从750毫克(1.5mmol)该中间体除去叔丁氧羰基保护基(产率∶740毫克，96％理论量)。
然后将以这种方法获得的化合物200毫克(0.39mmol)在第三步中再次与129毫克(0.58mmol)z-肌氨酸通过一般方法1连接(产率∶206毫克，88％理论量)。
HPLC(方法2)∶Rt＝4.68min；
LC-MS(方法5)∶Rt＝1.96min；m/z＝610(M+H)+.
中间体4A
甲基-{5-氧代-5-[({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]戊基}氨基甲酸苄基酯
使作为羧基部分的32毫克(0.119mmol)5-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]戊酸通过一般方法1与化合物(B)反应。
产率∶45毫克(91％理论量)
HPLC(方法2)∶Rt＝4.51min；
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.02min；m/z＝539(M+H)+.
中间体5A
甲基{5-氧代-5-[({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]丁基}氨基甲酸苄基酯
使作为羧基部分的313毫克(0.96mmol)5-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丁酸通过一般方法1与化合物(B)反应。
产率∶298毫克(71％理论量)
HPLC(方法2)∶Rt＝4.42min；
LC-MS(方法4)∶Rt＝1.89min；m/z＝525(M+H)+.
中间体6A
N-[(苄氧基)羰基]-N-甲基--β-丙氨酰-N2-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)甘氨酰胺
在第一步，511毫克(1.5mmol)Z-肌氨酸作为羧基部分通过一般方法1与化合物(B)反应(产率∶697毫克，92％理论量)。
然后从200毫克(0.4mmol)该中间体通过氢解用Pd/C通过标准方法除去苄氧羰基保护基(产率∶130毫克，89％理论量)。
然后将以这种方法获得的化合物100毫克在第三步中再次与98.2毫克(0.41mmol)Z-N-甲基-β-丙氨酸通过一般方法1连接(产率∶87毫克，54％理论量)。
HPLC(方法2)∶Rt＝4.28min；
LC-MS(方法6)∶Rt＝1.60min；m/z＝582(M+H)+.
中间体7A
(4-氯-4-氧代丁基)甲基氨基甲酸苄基酯
首先，通过文献方法从可商业购买的4-{[(苄氧基)羰基]氨基}丁酸制备4-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丁酸[Y.Aramaki等人，Chem.Pharm.Bull.52，258(2004)]。替代的制备方法是将苄氧羰基保护基引入到ω-N-甲基氨基烷基羧酸中，后者可按照P.Quitt等人的方法得到[Helv.Chim.Acta 46，327(1963)].
将1.74克(6.92mmol)4-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丁酸溶于35毫升二氯甲烷中，并加入3.5毫升(48mmol)亚硫酰氯。将混合物回流加热1小时。然后将其真空浓缩，并将残余物再次与二氯甲烷混合，然后再次浓缩。残留下粘性油，并在高真空下干燥。获得1.8克(96％理论量)目标化合物，其不用更进一步纯化和表征就可进一步反应。
中间体8A
(5-氯-5-氧代戊基)甲基氨基甲酸苄基酯
首先，通过已知的方法按照类似于中间体7A的方法制备5-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]戊酸。
将1.97克(7.43mmol)5-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]戊酸溶于30毫升二氯甲烷中，并加入4.9毫升(67.3mmol)亚硫酰氯。将混合物回流加热1小时。然后将其真空浓缩，并将残余物再次与二氯甲烷混合，然后再次浓缩。残留下粘性油，并在高真空下干燥。获得2克(95％理论量)目标化合物，其不用更进一步纯化和表征就可进一步反应。
中间体9A
(3-氯-3-氧代丙基)甲基氨基甲酸苄基酯
首先，通过文献方法从可商业购买的3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸制备3-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸[Y.Aramaki等人，Chem.Pharm.Bull.52，258(2004)]。替代的制备方法是将苄氧羰基保护基引入到ω-N-甲基氨基烷基羧酸中，后者可按照P.Quitt等人的方法得到[Helv.Chim.Acta 46，327(1963)]。
将850毫克(3.58mmol)3-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸溶于15毫升二氯甲烷中，并加入1.5毫升草酰氯。将混合物回流加热3小时。然后将其真空浓缩，并将残余物再次与二氯甲烷混合，然后再次浓缩。残留下粘性油，并在高真空下干燥。获得915毫克(定量的)目标化合物，其不用更进一步纯化和表征就可进一步反应。
中间体10A
(6-氯-6-氧代己基)甲基氨基甲酸苄基酯
首先，通过文献方法从可商业购买的6-{[(苄氧基)羰基]氨基}己酸制备6-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]己酸[Y.Aramaki等人，Chem.Pharm.Bull.52，258(2004)].替代的制备方法是将苄氧羰基保护基引入到ω-N-甲基氨基烷基羧酸中，后者可按照P.Quitt等人的方法得到[Helv.Chim.Acta 46，327(1963)]。
将3850毫克(13.8mmol)6-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]己酸溶于60毫升二氯甲烷中，并加入4毫升草酰氯。将混合物回流加热3小时。然后将其真空浓缩，并将残余物再次与二氯甲烷混合，然后再次浓缩。残留下粘性油，并在高真空下干燥。获得4.1克(定量的)目标化合物，其不用更进一步纯化和表征就可进一步反应。
中间体11A
5-氯噻吩-2-羰基氯
将480毫克(2.95mmol)5-氯噻吩-2-羧酸溶于24毫升二氯甲烷中，并加入2.4毫升(27.5mmol)草酰氯。将混合物回流加热16小时。然后将其真空浓缩，并将残余物再次与二氯甲烷混合，然后再次浓缩。残留下粘性油，并在高真空下干燥。获得534毫克(定量的)目标化合物，其不用更进一步纯化和表征就可进一步反应。
中间体12A
(5-氯-5-氧代戊基)(4-甲氧苯甲基)氨基甲酸苄基酯
步骤a)∶
将10克(85.4mmol)5-氨基戊酸，17.4克(128mmol)对甲氧基苯甲醛和10.3克(85.4mmol)硫酸镁接纳在330毫升乙醇中，然后回流加热1小时。然后滤出固体，用乙醇洗涤，和随后以几部分用15分钟时间向滤液中总共加入1.94克(51.2mmol)硼氢化钠。首先加入10毫升的水，而后加入128毫升2M氢氧化钠溶液。5分钟之后，将混合物用300毫升水稀释，而后用每次200毫升乙酸乙酯提取三次。用4M盐酸将水相调节至pH2，真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用乙腈/水/醋酸5:1:0.1作为洗脱液。浓缩产物馏份，用乙酸乙酯和乙醚搅拌。然后用抽滤法滤出残余物，然后在高真空下干燥。获得9.1克(45％理论量)对甲氧苯甲基-保护的5-氨基戊酸。
步骤b)∶
将以这种方法获得的5-氨基戊酸衍生物接纳在二噁烷/水(1:1)中，用氢氧化钠溶液调节至pH10，而后逐滴加入12.97克(76mmol)氯碳酸苄基酯。在室温搅拌15分钟之后，真空除去二噁烷，并用2M盐酸将残留溶液调节至pH2。将有机相用乙酸乙酯提取后，用水洗涤两次。然后将有机相浓缩，并将残余物在高真空下干燥。而后通过硅胶快速色谱法纯化，用乙腈作为洗脱液。然后将产物馏份浓缩，并将残余物在高真空下干燥。获得5.6克(38％理论量)Z-保护的氨基酸。
LC-MS(方法3)∶Rt＝2.47min；m/z＝372(M+H)+.
步骤c)∶
将以这种方法获得的5.6克(15mmol)5-{[(苄氧基)羰基](4-甲氧苯甲基)氨基}戊酸溶于60毫升二氯甲烷中，然后加入2.2毫升亚硫酰氯。将混合物回流加热30分钟。然后将其真空浓缩，并将残余物再次与二氯甲烷混合，然后再次浓缩。残留下粘性油，并在高真空下干燥。获得5.7克(98％理论量)目标化合物，其不用更进一步纯化和表征就可进一步反应。
中间体13A
(6-氯-6-氧代己基)(4-甲氧苯甲基)氨基甲酸苄基酯
标题化合物按照类似于中间体12A的方法从6-氨基己酸开始制备。
中间体14A
(4-氯-4-氧代丁基)(4-甲氧苯甲基)氨基甲酸苄基酯
标题化合物按照类似于中间体12A的方法从4-氨基丁酸开始制备。
中间体15A
丁基(4-氯-4-氧代丁基)氨基甲酸苄基酯
首先，通过文献方法制备4-[[(苄氧基)羰基](丁基)氨基]丁酸，结合随后的引入Z保护基[Org.Prep.Proc.Int.9(2)，49(1977)]。然后如中间体7A所描述制备相应的酰基氯。
中间体16A
[2-(2-氯-2-氧代乙氧基)乙基](4-甲氧苯甲基)氨基甲酸苄基酯
步骤a)∶
在200毫克(0.59mmol)四丁铵硫酸氢盐的存在下，将12克(74.4mmol)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁基酯与43.6克(223.3mmol)溴乙酸叔丁基酯在400毫升甲苯和20克浓缩氢氧化钠溶液的混合物中在室温搅拌1小时。然后加入另外15克溴乙酸叔丁基酯，并将混合物在室温进一步搅拌一小时。然后将其用甲苯和水稀释，并分离各相。干燥有机相，并真空浓缩。将残余物与100毫升无水三氟乙酸混合，而后在室温下搅拌90分钟。将浓缩后的胶质残余物用乙醚处理。将倾析之后残留的胶质在高真空下干燥。以这种方法获得10.8克(62％的理论量)的中间体(2-氨基乙氧基)醋酸(以三氟乙酸盐的形式)。
DC(乙腈/水/冰醋酸5:1:0.2):Rf＝0.08.
步骤b)∶
然后使以上获得的氨基酸获如中间体12A所描述的那样进行反应，得到(2-{[(苄氧基)羰基](4-甲氧苯甲基)氨基}乙氧基)醋酸。
产率∶2.56克(13％理论量)
HPLC(方法2)∶Rt＝5.16min；
LC-MS(方法12)∶Rt＝3.1min；m/z＝374(M+H)+.
步骤c)∶
然后如中间体12A所描述的那样使得到的2.56克(6.86mmol)(2-{[(苄氧基)羰基](4-甲氧苯甲基)氨基}醋酸与亚硫酰氯反应，得到标题化合物。
产率∶2.65克(99％理论量)
HPLC(方法2)∶Rt＝5.11min.
示范性的实施方案∶
制备羧酸的铯盐或适当保护的氨基酸衍生物的一般方法2∶
将1mmol合适的羧酸溶于10毫升二噁烷和10毫升水的混合物中，并加入0.5mmol碳酸铯。而后冷冻干燥。
实施例1
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基甘氨酸酯盐酸盐
步骤a)∶
将11毫克(21μmol)中间体1A溶于7.9毫克(26μmol)Boc-甘氨酸的铯盐(通过一般方法2、由Boc-甘氨酸制备)的5毫升DMF溶液中。在室温搅拌3小时，而后通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶7毫克(50％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.2min；
LC-MS(方法6):Rt＝2.11min；m/z＝651(M+H)+.
步骤b)∶
将7毫克(11μmol)上面获得的保护的中间体与3毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。30分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并将残余物从二噁烷中冻干。
产率∶4.5毫克(72％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.2min；
LC-MS(方法5):Rt＝1.41min；m/z＝551(M+H)+.
实施例2
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基-2-甲基丙氨酸酯盐酸盐
步骤a)∶
将38毫克(74μmol)中间体1A溶于32.3毫克(96μmol)N-Boc-2-甲基丙氨酸的铯盐(通过一般方法2、由N-Boc-2-甲基丙氨酸制备)的38毫升DMF溶液中。伴随着超声处理，在室温搅拌3小时，而后通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶29毫克(58％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.38min；
LC-MS(方法6):Rt＝2.27min；m/z＝679(M+H)+.
步骤b)∶
将16.3毫克(24μmol)上面获得的保护的中间体与3毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。30分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并将残余物从二噁烷中冻干。
产率∶13毫克(88％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.3min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.27min；m/z＝579(M+H)+.
实施例3
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基L-缬氨酸酯盐酸盐
步骤a)∶
将19毫克(37μmol)中间体1A溶于16.8毫克(48μmol)N-Boc-缬氨酸的铯盐(通过一般方法2、由N-Boc-缬氨酸制备)的10毫升DMF溶液中。伴随着超声处理，在室温搅拌1.5小时，而后通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶13.5毫克(53％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.45min；
LC-MS(方法4):Rt＝2.69min；m/z＝693(M+H)+.
步骤b)∶
将13.5毫克(19μmol)上面获得的保护的中间体与3毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。30分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并从二噁烷中将残余物冻干。
产率∶12毫克(98％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.43min；
LC-MS(方法5):Rt＝1.54min；m/z＝593(M+H)+.
实施例4
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基L-脯氨酸酯盐酸盐
步骤a)∶
将20毫克(39μmol)中间体1A溶于17.6毫克(51μmol)N-Boc-脯氨酸的铯盐(通过一般方法2、由N-Boc-脯氨酸制备)的5毫升DMF溶液中。伴随着超声处理，在室温搅拌2小时，而后通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶11.4毫克(42％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.44min；
LC-MS(方法4):Rt＝2.61min；m/z＝691(M+H)+.
步骤b)∶
将11.3毫克(16μmol)上面获得的保护的中间体与2.5毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。30分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并从二噁烷中将残余物冻干。
产率∶10毫克(97％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.34min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.26min；m/z＝591(M+H)+.
实施例5
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基N-甲基甘氨酸酯盐酸盐
步骤a)∶
将20毫克(39μmol)中间体1A溶于17.5毫克(55μmol)N-Boc-肌氨酸的铯盐(通过一般方法2、由N-Boc-肌氨酸制备)的4毫升DMF溶液中。伴随着超声处理，在室温搅拌3小时，而后通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶11毫克(42％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.35min；
LC-MS(方法5):Rt＝2.43min；m/z＝665(M+H)+.
步骤b)∶
将11毫克(16μmol)上面获得的保护的中间体与2毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。30分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并将残余物从二噁烷中冻干。
产率∶9.5毫克(96％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.24min；
LC-MS(方法4):Rt＝1.57min；m/z＝565(M+H)+.
实施例6
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基D-缬氨酸酯盐酸盐
步骤a)∶
将20毫克(40μmol)中间体1A溶于19毫克(55μmol)Boc-D-缬氨酸的铯盐(通过一般方法2、由Boc-D-缬氨酸制备)的4毫升DMF溶液中。在室温搅拌2小时，而后通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶23毫克(85％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.6min；
LC-MS(方法4):Rt＝2.72min；m/z＝693(M+H)+.
步骤b)∶
将23毫克(33μmol)上面获得的保护的中间体与3毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。30分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并从二噁烷中将残余物冻干。
产率∶20毫克(96％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.5min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.3min；m/z＝593(M+H)+.
实施例7
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基L-赖氨酸酯二盐酸盐
步骤a)∶
将20毫克(40μmol)中间体1A溶于26毫克(55μmol)N，N′-二-Boc-赖氨酸的铯盐(通过一般方法2、由N，N′-二-Boc-赖氨酸制备)的4毫升DMF溶液中。在室温搅拌2小时，而后通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶14毫克(43％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.63min；
LC-MS(方法5):Rt＝2.66min；m/z＝822(M+H)+.
步骤b)∶
将14毫克(17μmol)上面获得的保护的中间体与2.5毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。30分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并从二噁烷中将残余物冻干。
产率∶10毫克(86％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.1min；
LC-MS(方法6):Rt＝0.92min；m/z＝622(M+H)+.
实施例8
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基L-组胺酸酯二盐酸盐
步骤a)∶
将20毫克(40μmol)中间体1A溶于21毫克(55μmol)Boc-L-组氨酸的铯盐(通过一般方法2、由Boc-L-组氨酸制备)的4毫升DMF溶液中。在室温搅拌2.5小时，而后真空除去溶剂。将残余物接纳于乙腈/水(1:1)中，通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶21.9毫克(77％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.64min；
LC-MS(方法5):Rt＝1.67min；m/z＝731(M+H)+.
步骤b)∶
将21.9毫克(30μmol)上面获得的保护的中间体与6毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。90分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物。将残余物接纳于乙腈/水(1:1)中，通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，并将残余物从二噁烷中冻干。
产率∶7.2毫克(34％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.11min；
LC-MS(方法6):Rt＝256min；m/z＝631(M+H)+.
实施例9
2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基D-组胺酸酯二盐酸盐
步骤a)∶
将25毫克(49μmol)中间体1A溶于26毫克(68μmol)Boc-D-组氨酸的铯盐(通过一般方法2、由Boc-D-组氨酸制备)的5毫升DMF溶液中。在室温搅拌16小时，而后真空除去溶剂。将残余物接纳于乙腈/水(1:1)中，通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶18.3毫克(51％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.62min.
步骤b)∶
将18毫克(25μmol)上面获得的保护的中间体与2毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。4小时之后，在≤25℃，真空浓缩混合物。将残余物接纳于乙腈/水(1:1)中，通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，并将残余物从二噁烷中冻干。
产率∶6毫克(37％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.1min；
LC-MS(方法5):Rt＝1.15min；m/z＝631(M+H)+.
实施例10
S-{2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基}(2S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯氢溴酸盐
步骤a)∶
(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲基硫代丁S-酸
按照类似于文献中已知的方法、由Z-缬氨酸制备标题化合物[R.Michelot等人，Bioorg.Med.Chem.1996，4，2201]。
步骤b)∶
将200毫克(748μmol)(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲基硫代丁S-酸接纳在10毫升二噁烷和10毫升水中，加入110毫克(337μmol)碳酸铯。一旦产生澄清溶液，将其冻干。以定量产率获得300毫克铯盐。
将27毫克(68μmol)这种铯盐和25毫克(49μmol)中间体1A溶于5毫升DMF中。在室温搅拌2小时，而后真空除去溶剂。将残余物接纳于乙腈/水(1:1)中，通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶24毫克(66％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.62min；
LC-MS(方法6):Rt＝2.47min；m/z＝743(M+H)+.
步骤c)∶
将24毫克(32.3μmol)上面获得的保护的中间体与2毫升33％浓度的溴化氢/冰醋酸溶液混合。在室温搅拌1小时之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并从二噁烷/水中将残余物冻干。
产率∶21毫克(94％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.43min；
LC-MS(方法4):Rt＝1.63min；m/z＝609(M+H)+.
实施例11
S-{2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基}(2S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
步骤a)∶
(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基硫代丁S-酸
按照类似于文献中已知的方法、由Boc-缬氨酸制备标题化合物[R.Michelot等人，Bioorg.Med.Chem.1996，4，2201)。
步骤b)∶
将200毫克(857μmol)(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲基硫代丁S-酸接纳在10毫升二噁烷和10毫升水中，加入126毫克(386μmol)碳酸铯。一旦产生澄清溶液，将其冻干。以定量产率获得310毫克铯盐。
将25毫克(68μmol)这种铯盐和25毫克(49μmol)中间体1A溶于4毫升DMF中。在室温搅拌1小时，而后真空除去溶剂。将残余物接纳于乙腈/水(1:1)中，通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶23毫克(65％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.64min；
LC-MS(方法4):Rt＝2.76min；m/z＝709(M+H)+.
步骤c)∶
将23毫克(32μmol)上面获得的保护的中间体与4毫升22％浓度的盐酸/二噁烷溶液混合。在室温搅拌1小时之后，在≤25℃，真空浓缩混合物，并从二噁烷中将残余物冻干。
产率∶20毫克(97％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.47min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.35min；m/z＝609(M+H)+.
实施例12
5-氯-N-[4-(甲基氨基)丁酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺氢溴酸盐
步骤a)∶
将145.4毫克(0.334mmol)化合物(A)溶于25毫升DMF中，加入24毫克(1mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入1.8克(6.67mmol)中间体7A。在室温进一步搅拌混合物15分钟，而后加入几滴水。然后浓缩，并将残余物接纳在300毫升二氯甲烷中。首先用水进行提取，而后用300毫升5％浓度碳酸氢钠溶液提取三次。分离二氯甲烷相，浓缩。将残余物与15毫升二氯甲烷和10毫升乙醚的混合物一起搅拌。过滤除去不溶物质，浓缩残留溶液。通过制备HPLC纯化残余物(方法1)。将含有二酰化副产物(单酰基化合物的烯醇化之后产生的)的合适馏份浓缩，高真空干燥。获得41毫克(13.6％，理论量)纯馏份和59毫克(19.6％，理论量)的略微不纯的馏份，并在下面步骤中一起使用。
HPLC(方法2):Rt＝6.06min；
LC-MS(方法5):Rt＝2.88min；m/z＝902(M+H)+.
步骤b)∶
将100毫克(0.11mmol)上面获得的Z-保护的中间体接纳在3.3毫升冰醋酸中，并加入17毫升33％浓度的溴化氢/冰醋酸溶液。在此条件下，还存在烯醇酯的裂解。在室温搅拌5分钟之后，完成目标化合物的转化，高真空浓缩混合物。从乙腈中浓缩残余物两次，而后通过制备HPLC纯化。
产率∶29.6毫克(73.5％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.2min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.19min；m/z＝535(M+H)+
实施例13
5-氯-N-[4-(甲基氨基)丁酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
将59毫克(0.096mmol)得自于实施例12的化合物溶于40乙腈/水(1:1)中，加入1克(4.8mmol)二-叔丁基焦碳酸酯。然后，以几部分加入37μl N，N-二异丙基乙胺，在此期间，pH值不超过7.8。反应完毕后大约15分钟之后，用醋酸将pH值调节在3和4之间，真空浓缩混合物。将残余物接纳于乙腈中，通过制备HPLC纯化(方法1)。将合适的馏份浓缩，真空干燥。获得15.5毫克(26％，理论量)Boc-保护的中间体。然后将其中的12.5毫克(0.02mmol)用5毫升22％浓度盐酸/二噁烷溶液处理。10分钟之后，在≤25℃，真空浓缩混合物。将残余物接纳在水中，与二氯甲烷一起充分摇动。用盐酸将水相调节至pH值4，而后冻干。
产率∶3.5毫克(31％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.24min；
LC-MS(方法5):Rt＝1.43min；m/z＝535(M+H)+.
实施例14
5-氯-N-[5-(甲基氨基)戊酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺氢溴酸盐
步骤a)∶
将153.6毫克(0.352mmol)化合物(A)溶于25毫升DMF中，加入25毫克(1mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入溶于5毫升DMF中的2克(7.05mmol)的中间体8A。在室温进一步搅拌15分钟之后，将几滴水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物接纳在500毫升二氯甲烷中。用300毫升5％浓度碳酸氢钠溶液提取溶液两次。分离二氯甲烷相，浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(方法1)。将含有二酰化副产物(单酰基化合物的烯醇化之后产生的)的合适馏份浓缩，高真空干燥。获得50毫克(15.2％，理论量)略微不纯的馏份，并在下一个步骤中原样使用。
HPLC(方法2):Rt＝6.23min.
步骤b)∶
将50毫克(0.027mmol)上面获得的Z-保护的中间体接纳在1毫升冰醋酸中，并加入5毫升33％浓度的溴化氢/冰醋酸溶液。在此条件下，还存在烯醇酯的裂解。在室温搅拌10分钟之后，得到目标化合物的反应完成，高真空浓缩混合物。从乙腈中浓缩残余物两次，而后重复利用制备HPLC纯化。
产率∶0.5毫克(3％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.32min；
LC-MS(方法4):Rt＝1.31min；m/z＝549(M+H)+.
实施例15
N-甲基甘氨酰-N-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-N2-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)甘氨酰胺氢溴酸盐
步骤a)∶
将108毫克(0.19mmol)中间体2A溶于25毫升DMF中，加入14毫克(0.57mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物15分钟。然后加入溶于5毫升DMF中的534毫克(2.95mmol)的中间体11A。在室温进一步搅拌10分钟之后，将几滴水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物接纳在500毫升二氯甲烷中。用300毫升5％浓度碳酸氢钠溶液提取溶液三次。分离二氯甲烷相，浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(方法1)两次。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶31毫克(23％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.15min；
LC-MS(方法5):Rt＝2.28min；m/z＝712(M+H)+.
步骤b)∶
将31毫克(0.044mmol)上面获得的Z-保护的中间体接纳在1毫升冰醋酸中，并加入3毫升33％浓度的溴化氢/冰醋酸溶液。在室温搅拌45分钟，而后高真空浓缩。重复利用制备HPLC纯化残余物。
产率∶1毫克(3.3％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.23min；
LC-MS(方法4):Rt＝1.32min；m/z＝578(M+H)+.
实施例16
N-甲基-β-丙氨酰-N-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-N2-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)甘氨酰胺氢溴酸盐
步骤a)∶
将40毫克(0.069mmol)中间体6A溶于10毫升DMF中，加入5毫克(0.21mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物15分钟。然后加入溶于5毫升DMF中的249毫克(1.38mmol)的中间体11A。在室温进一步搅拌15分钟之后，将几滴水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物接纳在500毫升二氯甲烷中。用50毫升5％浓度碳酸氢钠溶液提取溶液两次。分离二氯甲烷相，浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(方法1)两次。将合适的馏份浓缩，高真空干燥。
产率∶4.6毫克(9.2％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝5.16min；
LC-MS(方法6):Rt＝2.17min；m/z＝726(M+H)+.
步骤b)∶
将4.2毫克(0.006mmol)上面获得的Z-保护的中间体与1毫升33％浓度的溴化氢/冰醋酸溶液混合。在室温搅拌30分钟，而后高真空浓缩。将残余物接纳在水中，用二氯甲烷提取，然后冻干水相。
产率∶2毫克(51％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.25min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.16min；m/z＝592(M+H)+.
实施例17
5-氯-N-[5-(甲基氨基)戊酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a)∶
将1.96克(4.5mmol)化合物(A)溶于70毫升DMF中，加入323毫克(13.5mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入溶于10毫升DMF中的5.1克(18mmol)的中间体8A。在室温进一步搅拌15分钟之后，将20毫升水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物接纳在500毫升乙酸乙酯中。用300毫升5％浓度碳酸氢钠溶液提取溶液三次。分离乙酸乙酯相，浓缩。将残余物与40毫升二氯甲烷/乙醚(2:1)的混合物一起搅拌，而后过滤。将残留溶液真空浓缩。然后将残余物与100毫升饱和盐酸/二氯甲烷溶液一起搅拌2小时，在此期间，最初产生的烯醇酯裂解。然后浓缩混合物，并将残留残余物通过硅胶快速色谱纯化，乙酸乙酯/甲苯5:1作为洗脱液。将合适的馏份浓缩，获得721毫克(23.5％，理论量)Z-保护的中间体。
HPLC(方法2):Rt＝5.54min.
步骤b)∶
将720毫克(1.05mmol)上面获得的Z-保护的中间体在20毫升无水三氟乙酸中搅拌过夜。然后高真空浓缩混合物，保持温度在大约20℃。将残余物接纳在100毫升调节至pH值3的盐酸中，各自用100毫升二氯甲烷和100毫升乙酸乙酯提取两次。浓缩水相，通过制备HPLC纯化残余物。将合适的馏份浓缩，从盐酸(pH值3)中冷冻干燥，产生目标化合物。
产率∶20毫克(3.3％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.29min；
LC-MS(方法5):Rt＝1.27min；m/z＝549(M+H)+.
实施例18
5-氯-N-[6-(甲基氨基)己酰]-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a)∶
将2克(4.59mmol)化合物(A)溶于70毫升DMF中，加入330毫克(13.8mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入溶于10毫升DMF中的5.1克(18mmol)中间体10A。在室温进一步搅拌15分钟之后，将20毫升水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物与100毫升饱和盐酸/二氯甲烷溶液一起搅拌2小时，在此期间，最初产生的烯醇酯裂解。然后浓缩混合物，并将残余物接纳在600毫升乙酸乙酯中。将溶液用10％浓度碳酸钠溶液提取三次。分离乙酸乙酯相，浓缩。将残余物与150毫升二氯甲烷/乙醚(2:1)的混合物一起搅拌，而后过滤。然后真空浓缩残留溶液，并将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/甲苯5:1作为洗脱液。将合适的馏份浓缩，产生略微不纯的产物。再次通过硅胶快速色谱纯化，用乙腈/二氯甲烷1:1作为洗脱液，然后产生572毫克(18％，理论量)纯Z-保护的中间体。
HPLC(方法2):Rt＝5.68min.
步骤b)∶
在超声波槽中，将572毫克(0.82mmol)上面获得的中间体在50毫升无水三氟乙酸中处理6小时。然后高真空浓缩混合物，保持温度在大约20℃。将残余物接纳于调节至pH值3的100毫升盐酸中，过滤。浓缩水相，通过制备HPLC纯化残余物。将合适的馏份浓缩，从盐酸(pH值3)中冷冻干燥，产生283毫克(58％，理论量)目标化合物。
HPLC(方法2):Rt＝4.35min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.24min；m/z＝563(M+H)+.
实施例19
N-(4-氨基丁酰基)-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a)∶
将1.33克(3.06mmol)化合物(A)溶于75毫升DMF中，加入220毫克(9.2mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入溶于10毫升DMF中的11.5克(30.6mmol)中间体14A。在室温进一步搅拌15分钟之后，将20毫升水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物接纳在300毫升乙酸乙酯中。用300毫升10％浓度碳酸钠溶液提取溶液三次。分离有机相，浓缩，并将残余物接纳在50毫升二氯甲烷中。短暂搅拌之后，滤出不能溶解的组分，浓缩二氯甲烷相。将残余物通过硅胶快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/甲苯5:1作为洗脱液。将含有产物的馏份(含有二酰化副产物(m/z＝1113))浓缩。然后将残余物与10毫升饱和盐酸/二氯甲烷溶液一起搅拌2小时，在此期间，最初产生的烯醇酯裂解。然后浓缩混合物，并将残留残余物再次通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/甲苯5:1作为洗脱液。将合适的馏份浓缩，获得151毫克(7％，理论量)二保护的中间体。
HPLC(方法2):Rt＝5.83min；
LC-MS(方法6):Rt＝2.61min；m/z＝775(M+H)+.
步骤b)∶
将151毫克(0.2mmol)上面获得的中间体在8毫升无水三氟乙酸中、在室温搅拌过夜。然后高真空浓缩混合物，保持温度在大约20℃。将残余物接纳在100毫升调节至pH值3的盐酸中，用75毫升二氯甲烷提取，而后用乙酸乙酯提取两次。将水相浓缩，并将残余物从盐酸(pH值3)中冻干。
产率∶70毫克(64％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.13min；
LC-MS(方法5):Rt＝1.38min；m/z＝521(M+H)+.
实施例20
N-(5-氨基戊酰基)-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a)∶
将2.83克(6.5mmol)化合物(A)溶于100毫升DMF中，加入468毫克(19.5mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入溶于10毫升DMF中的7.6克(19.5mmol)中间体12A。在室温进一步搅拌15分钟之后，将20毫升水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物与150毫升饱和盐酸/二氯甲烷溶液一起搅拌1小时，在此期间，最初产生的烯醇酯裂解。然后浓缩混合物，并将残余物接纳在700毫升乙酸乙酯中。每次用200毫升10％浓度碳酸钠溶液提取溶液两次。分离有机相，浓缩，并将残余物接纳在30毫升乙酸乙酯和30毫升乙醚中。短暂搅拌之后，滤出不能溶解的组分，浓缩有机相。将残余物通过硅胶快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/甲苯4:1作为洗脱液。将合适的馏份浓缩，并将残余物接纳在10毫升乙酸乙酯中。加入100毫升冷乙醚，并将混合物在0℃静置30分钟。过滤之后，将残余物再次用100毫升乙醚处理。再次过滤之后，收集残余物，干燥。获得1克(20％，理论量)二保护的中间体。
HPLC(方法2):Rt＝5.92min；
LC-MS(方法6):Rt＝2.68min；m/z＝789(M+H)+.
步骤b)∶
在超声波槽中，将1克(1.3mmol)得到的中间体在70毫升无水三氟乙酸中处理6小时。然后高真空浓缩混合物，保持温度在大约20℃。将残余物接纳在350毫升调节至pH值3的盐酸中，在室温搅拌15分钟之后，用100毫升二氯甲烷提取。分离水相，然后再次用100毫升乙酸乙酯提取。分离出水相，然后略略在高真空下蒸馏，除去残留乙酸乙酯，最后冻干。
产率∶586毫克(81％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.2min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.17min；m/z＝535(M+H)+.
实施例21
N-(6-氨基己酰)-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a)∶
将1.6克(3.7mmol)化合物(A)溶于50毫升DMF中，加入263毫克(11mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入溶于10毫升DMF中的14.1克(36.6mmol)中间体13A。在室温进一步搅拌15分钟之后，将20毫升水加入到混合物中。浓缩，并将残余物接纳在500毫升乙酸乙酯中。用10％浓度碳酸钠溶液提取溶液三次，每次用100毫升。分离有机相，浓缩，并将残余物接纳在15毫升二氯甲烷/乙醚(2:1)中。短暂搅拌之后，滤出不能溶解的组分，浓缩有机相。将残余物通过硅胶快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/甲苯5:1作为洗脱液。获得256毫克(9％，理论量)二保护的中间体。
HPLC(方法2):Rt＝6.07min；
LC-MS(方法5):Rt＝2.92min；m/z＝803(M+H)+.
步骤b)∶
将256毫克(0.32mmol)上面获得的中间体在10毫升无水三氟乙酸中、在室温下搅拌过夜。然后高真空浓缩混合物，保持温度在大约20℃。将残余物接纳在100毫升调节至pH值3的盐酸中，在室温搅拌15分钟之后，用100毫升二氯甲烷提取。分离水相，然后再次用100毫升乙酸乙酯提取。浓缩水相，通过制备HPLC纯化残余物。将合适的馏份浓缩，并将残余物从盐酸(pH值3)中冻干。
产率∶29毫克(16％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.28min；
LC-MS(方法6):Rt＝1.24min；m/z＝549(M+H)+.
实施例22
N-[4-(丁胺基)丁酰基]-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a)∶
将3.215克(7.38mmol)化合物(A)溶于60毫升DMF中，加入531毫克(22.1mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入溶于10毫升DMF中的6.9克(22.1mmol)中间体15A。在室温进一步搅拌10分钟之后，将10毫升水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物与70毫升饱和盐酸/二氯甲烷溶液一起搅拌过夜，在此期间，最初产生的烯醇酯裂解。过滤混合物，并浓缩残留溶液。将残余物接纳在600毫升乙酸乙酯中，用100毫升10％浓度碳酸钠溶液提取三次，用水提取一次。分离乙酸乙酯相，浓缩。将残余物通过硅胶快速硅胶色谱纯化，用乙腈/二氯甲烷1:1作为洗脱液。将合适的馏份浓缩。将残留的树脂状产物接纳在20毫升乙酸乙酯中，加入40毫升冷乙醚。过滤后，将残留的残余物用乙醚洗涤。高真空干燥，产生1.7克(32.4％，理论量)Z-保护的中间体。
HPLC(方法2):Rt＝6.0min；
LC-MS(方法12):Rt＝3.9min；m/z＝711(M+H)+.
步骤b)∶
将1.7克(2.39mmol)保护的中间体接纳在50毫升无水三氟乙酸中，并用超声处理5小时。然后高真空浓缩混合物，保持温度在大约20℃。将残余物接纳在200毫升调节至pH值3的盐酸中，用25毫升乙酸乙酯提取三次。将水相冻干，而后再次接纳在盐酸(pH值3)中，过滤，并再次冻干。
产率∶450毫克(31％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.57min；
LC-MS(方法13):Rt＝2.81min；m/z＝577(M+H)+.
实施例23
N-[(2-氨基乙氧基)乙酰基]-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a)∶
将589.6毫克(1.35mmol)化合物(A)溶于25毫升DMF中，加入97毫克(4mmol)氢化钠，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入溶于4毫升DMF中的2.65克(6.76mmol)中间体16A。在室温进一步搅拌10分钟之后，将5毫升水加入到混合物中。然后浓缩，并将残余物与150毫升饱和盐酸/二氯甲烷溶液一起搅拌过夜。然后再次浓缩，并将残余物接纳在200毫升乙酸乙酯中。用10％浓度碳酸钠溶液提取溶液两次，每次用50毫升。分离有机相，浓缩，并将残余物与30毫升乙酸乙酯一起搅拌。滤出不能溶解的组分，浓缩有机相。将残余物通过硅胶快速硅胶色谱纯化，用乙腈/二氯甲烷1:1作为洗脱液。将含有产物的馏份浓缩，再次通过制备HPLC纯化(方法1)残余物。将合适的馏份浓缩，干燥。获得30毫克(3％，理论量)二保护的中间体。
HPLC(方法2):Rt＝5.71min；
LC-MS(方法12):Rt＝3.74min；m/z＝791(M+H)+.
步骤b)∶
将30毫克(0.038mmol)保护的中间体在50毫升无水三氟乙酸中搅拌过夜。然后高真空浓缩混合物，保持温度在大约20℃。将残余物接纳在30毫升调节至pH值3的盐酸中，并将20毫升二氯甲烷加入到混合物中。分离各相，用20毫升二氯甲烷再次提取水相，随后用20毫升乙酸乙酯提取。分离出水相，然后略略在高真空下蒸馏，除去残留乙酸乙酯，最后冻干。
产率∶17毫克(78％，理论量)
HPLC(方法2):Rt＝4.14min；
LC-MS(方法12):Rt＝1.67min；m/z＝537(M+H)+.
B.溶解度、稳定性和释放性能的测定
a)溶解度的测定∶
将试验物质悬浮在水或稀盐酸(pH值4)中。将该悬浮液在室温下摇动24小时。在224000g超速离心30分钟之后，将上清液用DMSO稀释，并利用HPLC分析。将在DMSO中的试验化合物的两点校正曲线用于定量。
HPLC方法∶
带有DAD(G1315A、定量泵(G1311A)、自动取样器CTC HTS PAL、脱气装置(G1322A)和柱恒温器(G1316A)的Agilent 1100；柱∶ZorbaxExtend-C18 3.5μ；温度∶40℃；洗脱液A∶水+5毫升高氯酸/升，洗脱液B∶乙腈；流速∶0.7毫升/分钟；梯度∶0-0.5分钟98％ A，2％ B；ramp 0.5-4.5分钟，10％ A，90％ B；4.5-6分钟，10％ A，90％ B；ramp6.5-6.7分钟，98％ A，2％ B；6.7-7.5分钟，98％ A，2％ B。
在稀盐酸(pH值4)中，代表性的示范性实施方案的溶解度示于表1中∶
表1
| 实施例号码 | 溶解度[毫克/升] |
| 1 | 320 |
| 2 | >500 |
| 3 | 340 |
| 4 | 480 |
| 5 | 330 |
| 6 | 860 |
| 7 | 340 |
| 10 | 680 |
| 11 | 960 |
| 12 | 350 |
在这些溶液中，没有观察到实施例化合物的分解。
在该试验中，测定基础活性物质[化合物(A)]在稀盐酸(pH4)中的溶解度是8.1毫克/升。
在用盐酸调节至pH值4的5％葡萄糖中，所得到的实施例13化合物的溶解度是2.70克/升；对实施例20、21和22的化合物所测定的溶解度超过3克/升。
b)在各种pH值的缓冲液中的稳定性∶
将0.3毫克试验物质称重到2毫升HPLC管瓶中，并加入0.5毫升乙腈。通过将样品管放在超声波槽中大约10秒钟，将该物质溶解。然后加入0.5毫升相应的缓冲溶液，并将样品再次在超声波槽中处理。
使用的缓冲溶液∶
pH值4.0∶用1N盐酸将1升Millipore水调节至pH值4.0；
pH值7.4∶用Millipore水将90克氯化钠、13.61克磷酸二氢钾和83.35克1M氢氧化钠溶液补充至1升，而后稀释至1:10。
在37℃，在24小时期间内，利用HPLC，每小时分析5μl份额的试液，分析无变化试验物质的含量。合适峰的百分数面积用于定量。
HPLC方法∶
带有DAD(G1314A)、二元泵(G1312A)、自动取样器(G1329A)、柱加热炉(G1316A)、恒温器(G1330A)的Agilent 1100；柱∶Kromasil 100C18，125mm x 4.6mm，5μm；柱温∶30℃；洗脱液A∶水+5毫升高氯酸/升，洗脱液B∶乙腈。
梯度1∶
0-1.0min 98％ A，2％ B→1.0-13.0min 50％ A，50％ B→13.0-17.0min 10％ A，90％ B→17.0-18.0min 10％ A，90％ B→18.0-19.5 98％ A，2％ B→19.5-23.0min 98％ A，2％ B；流速:2.0ml/min；UV检测:210nm.
梯度2∶
0-3.0min 78％ A，22％ B→3.0-15.0min 78％ A，22％ B→15.0-17.0min 10％ A，90％ B→17.0-18.0min 10％ A，90％ B→18.0-20.0 98％ A，2％B→20.0-23.0min 98％ A，2％ B；流速:2.0ml/min；UV检测:210nm.
梯度3∶
0-3.0min 70％ A，30％ B→3.0-15.0min 70％ A，30％ B→15.0-17.0min 10％ A，90％ B→17.0-18.0min 10％ A，90％ B→18.0-20.0 98％ A，2％ B→20.0-23.0min 98％ A，2％ B；流速:2.0ml/min；UV检测:210nm.
对于代表性的示范性实施方案，各自时间点的峰面积(F)相对于起初时间的峰面积的比例示于表2中:
表2
| 实施例号码 | 缓冲液pH值 | 4小时之后的％试验物质[F(t＝4h)x100/F(t＝0h)] | 24小时之后的％试验物质[F(t＝24h)x100/F(t＝0h)] |
| 1 | 4 | 100 | 99 |
| 1 | 7.4 | 49 | 3 |
| 2 | 4 | 100 | 100 |
| 2 | 74 | 96 | 80 |
| 3 | 4 | 100 | 99 |
| 3 | 74 | 88 | 48 |
| 实施例号码 | 缓冲液pH值 | 4小时之后的％试验物质[F(t＝4h)x100/F(t＝0h)] | 24小时之后的％试验物质[F(t＝24h)x100/F(t＝0h)] |
| 4 | 4 | 100 | 100 |
| 4 | 7.4 | 31 | 0 |
| 5 | 4 | 100 | 94 |
| 5 | 7.4 | 68 | 14 |
| 6 | 4 | 100 | 98 |
| 6 | 7.4 | 90 | 59 |
| 7 | 4 | 100 | 99 |
| 7 | 7.4 | 48 | 3 |
| 8 | 4 | 99 | 81 |
| 8 | 7.4 | 2 | 0 |
| 10 | 4 | 100 | 99 |
| 10 | 7.4 | 8 | 0 |
| 11 | 4 | 100 | 99 |
| 11 | 74 | 10 | 0 |
| 12 | 4 | 100 | 98 |
| 12 | 7.4 | 0 | 0 |
| 13 | 4 | 99 | 91 |
| 14 | 4 | 57 | 0 |
| 14 | 7.4 | 0 | 0 |
| 17 | 4 | 83 | 55 |
| 18 | 4 | 100 | 99 |
| 19 | 4 | 100 | 97 |
| 19 | 7.4 | 0 | 0 |
| 20 | 4 | 98 | 90 |
| 20 | 74 | 0 | 0 |
| 21 | 4 | 100 | 100 |
| 21 | 74 | 92 | 66 |
| 22 | 4 | 100 | 98 |
在该试验中，在pH值7.4时发现:随着试验物质含量的减少，活性组分化合物(A)同时增加。
c)在大鼠血浆中的体外稳定性(HPLC检测)∶
将1毫克物质溶于1.25毫升二甲亚砜中。然后加入1.25毫升水。在37℃，将500μl该样品溶液与500μl大鼠血浆混合，并摇动。将第一个样品(10μl)立即进行HPLC分析。开始培养之后，在至多2小时时间内，2、5、10、30、60和90分钟之后，获取其它等分样品，测定相应试验物质和从其中释放出的活性组分化合物(A)的含量。
HPLC方法∶
带有DAD(G1314A)、二元泵(G1312A)、自动取样器(G1329A)、柱加热炉(G1316A)、恒温器(G1330A)的Agilent 1100；柱∶Kromasil 100C18，250mm x 4.6mm，5μm；柱温∶30℃；洗脱液A∶水+5毫升高氯酸/升，洗脱液B∶乙腈。
梯度∶
0-0.5min 98％ A，2％ B→0.5-3.0min 73％ A，27％ B→3.0-18.0min 73％ A，27％ B→18.0-20.0min 10％ A，90％ B→20.0-21.0 90％ A，10％ B→21.0-22.5.0min 98％ A，2％ B→22.5-25.0min 98％ A，2％ B；流速:2.0ml/min；UV检测:248nm.
结果∶
在该试验中实施例13、17、20、22和23的化合物降解，半衰期小于2分钟，释放出活性组分化合物(A)。
d)在大鼠和人血浆中的体外稳定性(LC/MS-MS检测)∶
在水浴锅中，将限定的血浆体积(例如2.0毫升)在封闭试管中升温至37℃。达到预定温度之后，以溶液形式加入限定数量的试验物质(溶剂的体积不超过2％血浆体积)。摇动血浆，立即获取第一个样品(50-100μl)。然后在开始培养之后，在至多2小时时间内获取4-6各其它等分样品。
将乙腈加入到血浆样品中，以沉淀蛋白。离心之后，在合适的情况下，用适宜的LC/MS-MS方法，定量测定上清液中的试验物质和(适当时)试验物质的已知的分裂产物。
按照所描述的对血浆的操作，在肝素化大鼠或人类血液中进行稳定性的测定。
在Wistar大鼠的血浆中，在各个时间测定的实施例6的化合物和从其中释放出的活性组分化合物(A)的浓度c示于表3中∶
表3
| 培养时间[小时] | 实施例6的浓度c[毫克/升] | 化合物(A)的浓度c[毫克/升] |
| 0 | 0.403 | 0.0789 |
| 0.08 | 0.0756 | 0.155 |
| 0.17 | 0.0079 | 0.175 |
| 0.5 | n.d. | 0.178 |
| 1 | n.d. | 0.186 |
| 2 | n.d. | 0.187 |
在Wistar大鼠的血浆中，在各个时间测定的实施例13的化合物和从其中释放出的活性组分化合物(A)的浓度c示于表4中∶
表4
| 培养时间[小时] | 实施例13的浓度c[毫克/升] | 化合物(A)的浓度c[毫克/升] |
| 0 | 0.5 | 0.178 |
| 0.08 | n.d. | 0.237 |
| 0.17 | n.d. | 0.247 |
| 0.5 | n.d. | 0.257 |
| 1 | n.d. | 0.275 |
n.d.＝不可测定(低于检测极限)。
e)在Wistar大鼠中的i.v.药物动力学∶
在给予物质之前的当天，将用于获得血液的导管插入
anaesthesiat实验动物(雄性Wistar大鼠，体重200-250克)的颈静脉。
实验当天，使用
玻璃注射器，以溶液形式将限定剂量的试验物质给予到尾静脉中(丸剂给予，给予时间<10s)。在给予物质之后24小时时间内，通过导管顺序地获取血样(8-12个时间点)。将样品在肝素化管中离心，获得血浆。在每个时间点，将乙腈加入到限定的血浆体积中，以沉淀蛋白。离心之后，在合适的情况下，使用适宜的LC/MS-MS方法，定量测定上清液中的试验物质和已知的试验物质的分裂产物。
将测定的血浆浓度用于计算试验物质和从其中释放出的活性组分化合物(A)的药物动力学参数，例如AUC、Cmax、T1/2(半衰期)和CL(廓清率)。
f)测定代谢稳定性的肝细胞试验∶
在实验中，为了确保尽可能线型的动力学条件，在肝细胞的存在下，通过在低浓度(优选低于1μM)下和用低细胞数量(优选用1 x 106个细胞/毫升)培养化合物来测定试验化合物的代谢稳定性。为了测定化合物的半衰期(即降解)，在固定时间模式中获取培养溶液的7个样品，进行LC-MS分析。由该半衰期计算各个廓清率参数(CL)和Fmax值(见下文)。
CL和Fmax值表示化合物在肝细胞中的相1和相2代谢作用的测定。在培养混合物中，为了将有机溶剂对酶的影响减到最小，通常将该浓度局限于1％(乙腈)或0.1％(DMSO)。
使用在1.1 x 108个细胞/克肝脏中的肝细胞的细胞数来计算所有物种和品种。根据超过孵化期(通常90分钟)的延长半衰期计算的CL参数，可以只视为是大致的指标。
计算的参数和它们的含义是∶
Fmax充分搅拌[％] 口服之后的最大可能生物利用率
计算: (1-CL血液充分搅拌/QH)*100
CL血液充分搅拌 计算的血液清除率(很好搅拌模式)
[L/(h*kg)]
计算: (QH*CL′固有)/(QH+CL′固有)
CL′固有[ml/(min*kg)] 肝的(肝细胞的)代谢化合物的最大能力(假
设不限制肝血流速度)
计算: CL′固有，表观×物种-特异肝细胞数[肝脏的
1.1 x 108/g]×物种-特异肝脏重量[g/kg]
CL′固有，表观[ml/(min*mg)] 通过用它除以所使用的肝细胞的细胞数
x(x*106个/ml)，将消除常数归一化
计算: ke1[1/min]/(细胞数[x*106]/培养体积[ml])
(QH＝物种-特异性的肝血流量)。
g)在大鼠中以动静脉分流模式测定抗血栓形成的效果∶
通过腹腔内给予Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)，使禁食的雄性大鼠(strain∶HSD CPB:WU)麻醉。基于P.C.Wong等人[Thrombosis Research 83(2)，117-126(1996)]描述的方法，在动静脉分路中引起血栓形成。为了该目的，将左颈静脉和右颈动脉暴露。将8cm长聚乙烯导管(PE60，源于BectoN-Dickinson)固定在动脉中，随后固定6cm长Tygon管(R-3606，ID3.2mm，来源于Kronlab)(其带有粗糙的聚酰胺环(60 x 0.26mm，源于Berkley Trilene)，做成双环)，以产生形成血栓的表面。将2cm长聚乙烯导管(PE60，源于BectoN-Dickinson)固定在颈静脉中，并通过6cm长聚乙烯导管(PE160，来源于BectoN-Dickinson)与Tygon管连接。在旁通管打开之前，将管充满生理盐水。保持体外循环15分钟。然后除去旁通管，并将带有血栓的聚酰胺纤维立即称重。在开始实验之前，已经得到聚酰胺纤维的净重。以快速浓注的方式给予试验物质(生理盐水溶液，用0.1N盐酸调节至pH值4)，而后连接体外循环。
C.药物组合物的示范性实施方案
用下列方式，按照本发明的化合物可以转变为例如药物制剂:
i.v.溶液∶
将按照本发明的化合物溶于低于饱和溶解度浓度的生理学容许溶剂中(例如等渗盐水，5％葡糖溶液和/或30％ PEG 400溶液，将每个调节至pH值3-5)。在合适的情况下，过滤消毒溶液，和/或分配到无菌和无热原的注射容器中。
Claims (11)
1.式(I)的化合物
其中
R1是氢或(C1-C4)-烷基，其可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，
R2是氢或(C1-C4)-烷基，
和
L是(C1-C4)-烷二基，其中一个CH2基团可以被O原子取代，或是下式的基团
或
其中
*是指与N原子连接的位点，
R3是天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
或
R3与R1连接，并且两个一起形成(CH2)3或(CH2)4基团，
R4是氢或甲基，
R5是(C1-C4)-烷基，
和
R6是氢或(C1-C4)-烷基，
和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其中
R1是氢或(C1-C4)-烷基，
R2是氢，
和
L是(C2-C4)-烷二基，或是下式的基团
其中
*是指与N原子连接的位点，
R3是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟甲基，1-羟乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基或3-胍基丙-1-基，
或
R3与R1连接，并且两个一起形成(CH2)3或(CH2)4基团，
R4是氢或甲基，
R5是甲基，
和
R6是氢或甲基，
和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.按照权利要求1或2的式(I)化合物，其中
R1是氢，甲基或正丁基，
R2是氢，
和
L是CH2CH2基团或是下式的基团:
其中
*是指与N原子连接的位点，
R3是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟甲基，1-羟乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基或3-胍基丙-1-基，
或
R3与R1连接，并且两个一起形成(CH2)3或(CH2)4基团，
R4是氢或甲基，
和
R6是氢或甲基，
和其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.制备权利要求1至3所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于:
[A]将化合物(A)
首先在惰性溶剂中在碱的存在下，用式(II)的化合物
其中R2具有权利要求1至3中所表明的含义，
和
Q是离去基团例如，氯，溴或碘，
转化为式(III)的化合物∶
其中Q和R2具有如上所述的含义，
然后使后者在惰性溶剂中与式(IV)的α-氨基羧酸或α-氨基硫代羧酸的铯盐反应:
其中R1、R3和R4各自具有权利要求1至3中所表明的含义，
PG是氨基保护基例如，叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)，
和
X是O或S，
得到式(V)的化合物:
其中R1，R2，R3，R4，PG和X各自具有如上所述的含义，
和随后除去保护基PG，得到式(I-A)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和X各自具有如上所述的含义，
或
[B]式(A)的化合物在惰性溶剂中在碱的存在下与式(VI)的化合物反应:
其中PG具有如上所述的含义，
R1A是(C1-C4)-烷基，其可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，
和
L1是(C1-C4)-烷二基基团，其中一个CH2基团可以被O原子取代，
得到式(VII)的化合物:
其中R1A，L1和PG各自具有如上所述的含义，
和随后除去保护基PG，得到式(I-B)的化合物:
其中R1A和L1具有如上所述的含义，
或
[C]化合物(B)
最初转变为式(VIII)的化合物，
其中PG、R1、R2和R5具有权利要求1至3中所表明的含义，
和
L2是(CH2)2或CR3R4基团，其中R3和R4各自具有权利要求1至3中所表明的含义，
然后将后者在惰性溶剂中在碱的存在下与式(IX)的化合物反应:
得到式(X)的化合物:
其中PG、L2、R1、R2和R5各自具有如上所述的含义，
和随后除去保护基PG，得到式(I-C)的化合物:
其中L2、R1、R2和R5各自具有如上所述的含义，
或
[D]式(A)的化合物在惰性溶剂中在碱的存在下与式(XI)的化合物反应:
其中
L1是(C1-C4)-烷二基基团，其中一个CH2基团可以被O原子取代，
和
PG1和PG2彼此独立地是氨基保护基，例如，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)或对甲氧基苄基(PMB)，并且可以是相同的或不同的，
得到式(XII)的化合物:
其中L1，PG1和PG2各自具有如上所述的含义，
和随后同时或顺序地除去保护基PG1和PG2，得到式(I-D)的化合物:
其中L1具有如上所述的含义，
和在每种情况下，所得到的式(I-A)，(I-B)，(I-C)和(I-D)的化合物在合适的的情况下用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸转化为其溶剂化物、盐和/或其盐的溶剂化物。
5.权利要求1至3的任一项所定义的式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病。
6.权利要求1至3的任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物中的用途。
7.包含权利要求1至3的任一项所定义的式(I)化合物的药物，在合适的情况下，与惰性、无毒的药学适宜的赋形剂组合。
8.一种药物，其包含权利要求1至3的任一项所定义的式(I)化合物与其它活性组分的组合。
9.按照权利要求7或8的药物用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。
10.按照权利要求7至9的任一项的药物用于静脉内使用。
11.治疗和/或预防人和动物的血栓栓塞病症的方法，该方法使用至少一种权利要求1至3的任一项所定义的式(I)化合物，或权利要求7至10的任一项所定义的药物。
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