JP2009526788A - 血栓塞栓性障害の処置用のアミノアシルプロドラッグ誘導体および医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素または(C1−C4)−アルキル(これは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい)であり、
R2は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
そして、
Lは、(C1−C4)−アルカンジイル基(ここで、1個のCH2基は、O原子により置き換えられていてもよい)であるか、または、式
*は、N原子への結合点を意味し、
R3は、天然α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基であるか、
または、
R3はR1に結合しており、その2つが一体となって(CH2)3または(CH2)4基を形成しており、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は(C1−C4)−アルキルであり、
そして、
R6は、水素または(C1−C4)−アルキルである}
の基である]
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 3 )−アルキルは、本発明に関して、各々1個ないし4個および1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。
R1が水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R2が水素であり、
そして、
Lが、(C2−C4)−アルカンジイル基または式
*は、N原子への結合点を意味し、
R3は、水素、メチル、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、イミダゾール−4−イルメチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、4−アミノブタン−1−イル、3−アミノプロパン−1−イルまたは3−グアニジノプロパン−1−イルであるか、
または、
R3はR1に結合しており、その2つが一体となって(CH2)3または(CH2)4基を形成しており、
R4は、水素またはメチルであり、
R5はメチルであり、
そして、
R6は、水素またはメチルである}
の基である、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
また特に重要なのは、式中、Lが直鎖の(C2−C4)−アルカンジイル基である、式(I)の化合物である。
R1が、水素、メチルまたはn−ブチルであり、
R2が、水素であり、
そして、
Lが、CH2CH2基であるか、または、式
*は、N原子への結合点を意味し、
R3は、水素、メチル、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、イミダゾール−4−イルメチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、4−アミノブタン−1−イル、3−アミノプロパン−1−イルまたは3−グアニジノプロパン−1−イルであるか、
または、
R3はR1に結合しており、その2つが一体となって(CH2)3または(CH2)4基を形成しており、
R4は、水素またはメチルであり、
そして、
R6は、水素またはメチルである}
の基である、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
また特に重要なのは、LがCH2CH2基である式(I)の化合物である。
[A]化合物(A)
そして、Qは、例えば、塩素、臭素またはヨウ素などの脱離基である)
の化合物を用いて、式(III)
の化合物に変換し、
PGは、例えば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Z)などのアミノ保護基であり、
そして、XはOまたはSである)
のα−アミノカルボン酸またはα−アミノチオカルボン酸のセシウム塩と反応させ、式(V)
の化合物を得、続いて、保護基PGを常套の方法により除去し、式(I−A)
の化合物を得るか、
または、
R1Aは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
そして、L1は、1個のCH2基がO原子により置き換えられていてもよい(C1−C4)−アルカンジイル基である)
の化合物と反応させ、式(VII)
の化合物を得、続いて、保護基PGを常套の方法により除去し、式(I−B)
の化合物を得るか、
または、
そして、L2は、(CH2)2またはCR3R4基である(式中、R3およびR4の各々は上記の意味を有する))
の化合物に変換し、
の化合物を得、続いて、保護基PGを常套の方法により除去し、式(I−C)
の化合物を得るか、
または、
そして、PG1およびPG2は、相互に独立して、例えば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)またはp−メトキシベンジル(PMB)などのアミノ保護基であり、同一であっても異なっていてもよい)
の化合物と反応させ、式(XII)
の化合物を得、続いて、保護基PG1およびPG2を、常套の方法により同時または連続的に除去し、式(I−D)
の化合物を得、
そして、各場合で得られる式(I−A)、(I−B)、(I−C)および(I−D)の化合物を、必要に応じて、適切な(i)溶媒および/または(ii)酸により、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
スキーム1
・脂質低下剤、特にHMG−CoA(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A)リダクターゼ阻害剤;
・冠血管治療剤/血管拡張剤、特にACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤;AII(アンジオテンシンII)受容体アンタゴニスト;β−アドレナリン受容体アンタゴニスト;アルファ−1−アドレナリン受容体アンタゴニスト;利尿剤;カルシウムチャネル遮断剤;環状グアノシン一リン酸(cGMP)の上昇をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤;
・プラスミノーゲン活性化剤(血栓溶解剤/線維素溶解剤)および血栓溶解/線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤(TAFI阻害剤);
・凝血活性を有する物質(抗凝血剤);
・血小板凝集阻害性物質(血小板凝集阻害剤);
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト);
・並びに抗不整脈薬。
非経腸投与、特に静脈内投与が好ましい。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
方法1(分取用HPLC):
カラム:VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel No. 762002;溶離剤A:水/0.01%トリフルオロ酢酸、溶離剤B:アセトニトリル/0.01%トリフルオロ酢酸;グラジエント:0分0%B→20分20%B→40分20%B→60分30%B→80分30%B→90分100%B→132分100%B;流速:5ml/分;温度:室温;UV検出:210nm。
カラム: XTerra 3.9 x 150 WAT 186000478;溶離剤A:水2.5l中の70%過塩素酸10ml、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0.0分20%B→1分20%B→4分90%B→9分90%B;温度:室温;流速:1ml/分。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass LCT; カラム: Waters Symmetry C18, 3.5 μm, 50 mm x 2.1 mm;溶離剤A:水1l+98−100%ギ酸1ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+98−100%ギ酸1ml;グラジエント:0分100%A→1分100%A→6分10%A→8分0%A→10分0%A→10.1分100%A→12分100%A;流速:0−10分0.5ml/分→10.1分1ml/分→12分0.5ml/分;温度:40℃;UV検出DAD:208−500nm。
装置:HPLC HP 1100 Series を備えた Micromass ZQ; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;温度:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;温度:50℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ: Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;温度:50℃;UV検出:210nm。
ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンジシクロプロピルメチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相(250mmx4.6mm);溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル35:65(v/v);温度:24℃;流速:2ml/分;UV検出:270nm。
ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンtert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相(250mmx4.6mm);溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル35:65(v/v);温度:24℃;流速:2ml/分;UV検出:270nm。
ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンtert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相(250mmx4.6mm);溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル65:35(v/v);温度:24℃;流速:2ml/分;UV検出:270nm。
ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンジシクロプロピルメチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相(670mmx40mm);溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル25:75(v/v);温度:24℃;流速:80ml/分;UV検出:270nm。
ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンtert−ブチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相(670mmx40mm);溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル65:35(v/v);温度:24℃;流速:50ml/分;UV検出:260nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
プロトン周波数400.13MHzでNMR測定を実施した。サンプルを、通常、DMSO−d6に溶解した;温度:302K。
使用した出発物質は、5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド[化合物(A)]および4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン[化合物(B)]であった。その製造は、他の文献に記載されている [S. Roehrig et al., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)]。
用いたカルボキシル成分(殆どの場合、適切に保護されたアミノ酸またはペプチド誘導体)は、購入できるか、または、標準的方法により製造される。4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}モルホリン−3−オン[化合物(B)]を、好ましくは、適切に保護されたペプチド誘導体で直接アシル化する。代替的な連続的方法では、最初にアミノ酸誘導体に結合させ、続いて必要に応じて脱保護し、次いでさらなる適切に保護されたアミノ酸またはペプチド誘導体と標準的方法で反応させる。
5−クロロ−N−(クロロアセチル)−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
収量:111mg(理論値の9.5%)
HPLC(方法2):室温=5.09分;
LC−MS(方法4):室温=2.31分;m/z=512(M+H)+
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−メチルグリシル−N2−メチル−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)グリシンアミド
次いで、標準的方法によるPd/Cでの水素化分解により、この中間体200mg(0.4mmol)から、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去する(収量:130mg、理論値の89%)。
次いで、かくして得られる化合物を、第3段階で、再度Z−サルコシン120mg(0.54mmol)と一般方法1により結合させる(収量:201mg、理論値の98%)。
HPLC(方法2):Rt=4.21分;
LC−MS(方法6):Rt=1.54分;m/z=568(M+H)+
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−メチルグリシル−N2−メチル−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−L−バリンアミド
次いで、この中間体750mg(1.5mmol)から、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、標準的方法によりtert−ブトキシカルボニル保護基を除去する(収量:740mg、理論値の96%)。
次いで、かくして得られる化合物200mg(0.39mmol)を、第3段階で、Z−サルコシン129mg(0.58mmol)に、一般方法1により結合させる(収量:206mg、理論値の88%)。
HPLC(方法2):Rt=4.68分;
LC−MS(方法5):Rt=1.96分;m/z=610(M+H)+
ベンジルメチル−{5−オキソ−5−[({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]ペンチル}カルバメート
収量:45mg(理論値の91%)
HPLC(方法2):Rt=4.51分;
LC−MS(方法4):Rt=2.02分;m/z=539(M+H)+
ベンジルメチル{5−オキソ−5−[({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]ブチル}カルバメート
収量:298mg(理論値の71%)
HPLC(方法2):Rt=4.42分;
LC−MS(方法4):Rt=1.89分;m/z=525(M+H)+
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−メチル−β−アラニル−N2−メチル−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)グリシンアミド
次いで、ベンジルオキシカルボニル保護基を、この中間体200mg(0.4mmol)から、標準的方法によるPd/Cでの水素化分解により除去する(収量:130mg、理論値の89%)。
次いで、かくして得られる化合物100mgを、第3段階で、Z−N−メチル−β−アラニン98.2mg(0.41mmol)と、一般方法1により結合させる(収量:87mg、理論値の54%)。
HPLC(方法2):Rt=4.28分;
LC−MS(方法6):Rt=1.60分;m/z=582(M+H)+
ベンジル(4−クロロ−4−オキソブチル)メチルカルバメート
4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ブタン酸1.74g(6.92mmol)を、ジクロロメタン35mlに溶解し、塩化チオニル3.5ml(48mmol)を添加する。混合物を還流下で1時間加熱する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣を再度ジクロロメタンと混合し、もう一度濃縮する。粘稠性の油状物が残り、それを高真空下で乾燥させる。標的化合物1.8g(理論値の96%)を得、これ以上精製および特徴解析せずに、さらに反応させる。
ベンジル(5−クロロ−5−オキソペンチル)メチルカルバメート
5−[[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]吉草酸1.97g(7.43mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、そして、塩化チオニル4.9ml(67.3mmol)を添加する。混合物を還流下で1時間加熱する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣を再度ジクロロメタンと混合し、もう一度濃縮する。粘稠性の油状物が残り、それを高真空下で乾燥させる。標的化合物2g(理論値の95%)を得、これ以上精製および特徴解析せずにさらに反応させる。
ベンジル(3−クロロ−3−オキソプロピル)メチルカルバメート
3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロピオン酸850mg(3.58mmol)を、ジクロロメタン15mlに溶解し、塩化オキサリル1.5mlを添加する。混合物を還流下で3時間加熱する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣を再度ジクロロメタンと混合し、もう一度濃縮する。粘稠性の油状物が残り、それを高真空下で乾燥させる。標的化合物915mg(定量的)を得、これ以上精製および特徴解析せずにさらに反応させる。
ベンジル(6−クロロ−6−オキソヘキシル)メチルカルバメート
6−[[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]カプロン酸3850mg(13.8mmol)を、ジクロロメタン60mlに溶解し、塩化オキサリル4mlを添加する。混合物を還流下で3時間加熱する。次いでそれを真空で濃縮し、残渣を再度ジクロロメタンと混合し、もう一度濃縮する。粘稠性の油状物が残り、それを高真空下で乾燥させる。標的化合物4.1g(定量的)を得、これ以上精製および特徴解析せずにさらに反応させる。
5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド
ベンジル(5−クロロ−5−オキソペンチル)(4−メトキシベンジル)カルバメート
5−アミノ吉草酸10g(85.4mmol)、p−アニスアルデヒド17.4g(128mmol)および硫酸マグネシウム10.3g(85.4mmol)をエタノール330mlに取り、還流下で1時間加熱する。次いで、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、続いて全部で1.94g(51.2mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ15分間かけて濾液に添加する。最初に水10mlを、次いで2M水酸化ナトリウム溶液128mlを添加する。5分後、混合物を水300mlで希釈し、次いで各回200mlの酢酸エチルで3回抽出する。水相を4M塩酸でpH2に調節し、真空で濃縮する。アセトニトリル/水/酢酸5:1:0.1を溶離剤として用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。生成物画分を濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで撹拌する。次いで、残渣を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。p−メトキシベンジル−保護5−アミノ吉草酸9.1g(理論値の45%)を得る。
かくして得られる5−アミノ吉草酸誘導体を、ジオキサン/水(1:1)に取り、水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、次いでベンジルクロロカーボネート12.97g(76mmol)を滴下して添加する。室温で15分間撹拌した後、ジオキサンを真空で除去し、残っている溶液を2M塩酸でpH2に調節する。酢酸エチルで抽出した後の有機相を水で2回洗浄する。次いで、有機相を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。これに続き、アセトニトリルを溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物画分を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。Z−保護アミノ酸5.6g(理論値の38%)を得る。
LC−MS(方法3):Rt=2.47分;m/z=372(M+H)+
かくして得られる5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル](4−メトキシベンジル)アミノ}吉草酸5.6g(15mmol)を、ジクロロメタン60mlに溶解し、塩化チオニル2.2mlを添加する。混合物を還流下で30分間加熱する。次いでそれを真空で濃縮し、残渣を再度ジクロロメタンと混合し、もう一度濃縮する。粘稠性の油状物が残り、それを高真空下で乾燥させる。標的化合物5.7g(理論値の98%)を得、これ以上精製および特徴解析せずにさらに反応させる。
ベンジルブチル(4−クロロ−4−オキソブチル)カルバメート
ベンジル[2−(2−クロロ−2−オキソエトキシ)エチル](4−メトキシベンジル)カルバメート
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート12g(74.4mmol)を、tert−ブチルブロモアセテート43.6g(223.3mmol)と、トルエン400mlおよび濃水酸化ナトリウム溶液20gの混合物中で、テトラブチルアンモニウム重硫酸塩200mg(0.59mmol)の存在下、室温で1時間撹拌する。次いで、さらに15gのtert−ブチルブロモアセテートを添加し、混合物を室温でさらに1時間撹拌する。次いで、それをトルエンおよび水で希釈し、相を分離する。有機相を乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を無水トリフルオロ酢酸100mlと混合し、室温で90分間撹拌する。濃縮後のゴム状の残渣を、ジエチルエーテルで処理する。デカンテーション後に残っているゴム状物を、高真空下で乾燥させる。かくして、中間体(2−アミノエトキシ)酢酸10.8g(理論値の62%)が、(トリフルオロ酢酸塩として)得られる。
DC(アセトニトリル/水/氷酢酸5:1:0.2):Rf=0.08
次いで、上記で得られるアミノ酸を、中間体12Aについて記載した通りに反応させ、(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル](4−メトキシベンジル)アミノ}エトキシ)酢酸を得る。
収量:2.56g(理論値の13%)
HPLC(方法2):Rt=5.16分;
LC−MS(方法12):Rt=3.1分;m/z=374(M+H)+
次いで、得られる(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル](4−メトキシベンジル)アミノ}酢酸2.56g(6.86mmol)を、中間体12Aについて記載した通りに塩化チオニルと反応させ、表題化合物を得る。
収量:2.65g(理論値の99%)
HPLC(方法2):Rt=5.11分
カルボン酸のセシウム塩または適切に保護されたアミノ酸誘導体の製造のための一般方法2:
適切なカルボン酸1mmolをジオキサン10mlおよび水10mlの混合物に溶解し、炭酸セシウム0.5mmolを添加する。続いてこれを凍結乾燥する。
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチルグリシネート塩酸塩
中間体1A11mg(21μmol)を、Boc−グリシンのセシウム塩(Boc−グリシンから一般方法2により製造)7.9mg(26μmol)と共に、DMF5mlに溶解する。室温で3時間撹拌し、続いて分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:7mg(理論値の50%)
HPLC(方法2):Rt=5.2分;
LC−MS(方法6):Rt=2.11分;m/z=651(M+H)+
上記で得られる保護中間体7mg(11μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液3mlと混合する。30分後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:4.5mg(理論値の72%)
HPLC(方法2):Rt=4.2分;
LC−MS(方法5):Rt=1.41分;m/z=551(M+H)+
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチル−2−メチルアラニネート塩酸塩
中間体1A38mg(74μmol)を、N−Boc−2−メチルアラニンのセシウム塩(N−Boc−2−メチルアラニンから一般方法2により製造)32.3mg(96μmol)と共に、DMF38mlに溶解する。室温で超音波処理しながら3時間撹拌し、続いて分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:29mg(理論値の58%)
HPLC(方法2):Rt=5.38分;
LC−MS(方法6):Rt=2.27分;m/z=679(M+H)+
上記で得られる保護中間体16.3mg(24μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液3mlと混合する。30分後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:13mg(理論値の88%)
HPLC(方法2):Rt=4.3分;
LC−MS(方法6):Rt=1.27分;m/z=579(M+H)+
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチルL−バリネート塩酸塩
中間体1A19mg(37μmol)を、N−Boc−バリンのセシウム塩(N−Boc−バリンから一般方法2により製造)16.8mg(48μmol)と、DMF10mlに溶解する。室温で超音波処理しながら1.5時間撹拌し、続いて分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:13.5mg(理論値の53%)
HPLC(方法2):Rt=5.45分;
LC−MS(方法4):Rt=2.69分;m/z=693(M+H)+
上記で得られる保護中間体13.5mg(19μmol)を、塩化水素の22%強度溶液3mlと、ジオキサン中で混合する。30分後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:12mg(理論値の98%)
HPLC(方法2):Rt=4.43分;
LC−MS(方法5):Rt=1.54分;m/z=593(M+H)+
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチルL−プロリネート塩酸塩
中間体1A20mg(39μmol)を、N−Boc−プロリンのセシウム塩(N−Boc−プロリンから、一般方法2により製造)17.6mg(51μmol)と共に、DMF5mlに溶解する。室温で超音波処理しながら2時間撹拌し、続いて分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:11.4mg(理論値の42%)
HPLC(方法2):Rt=5.44分;
LC−MS(方法4):Rt=2.61分;m/z=691(M+H)+
上記で得られる保護中間体11.3mg(16μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液2.5mlと混合する。30分後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:10mg(理論値の97%)
HPLC(方法2):Rt=4.34分;
LC−MS(方法6):Rt=1.26分;m/z=591(M+H)+
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチルN−メチルグリシネート塩酸塩
中間体1A20mg(39μmol)を、N−Boc−サルコシンのセシウム塩(N−Boc−サルコシンから一般方法2により製造)17.5mg(55μmol)と共に、DMF4mlに溶解する。室温で超音波処理しながら3時間撹拌し、続いて分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:11mg(理論値の42%)
HPLC(方法2):Rt=5.35分;
LC−MS(方法5):Rt=2.43分;m/z=665(M+H)+
上記で得られる保護中間体11mg(16μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液2mlと混合する。30分後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:9.5mg(理論値の96%)
HPLC(方法2):Rt=4.24分;
LC−MS(方法4):Rt=1.57分;m/z=565(M+H)+
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチルD−バリネート塩酸塩
中間体1A20mg(40μmol)を、Boc−D−バリンのセシウム塩(Boc−D−バリンから一般方法2により製造)19mg(55μmol)と共に、DMF4mlに溶解する。室温で2時間撹拌し、続いて分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:23mg(理論値の85%)
HPLC(方法2):Rt=5.6分;
LC−MS(方法4):Rt=2.72分;m/z=693(M+H)+
上記で得られる保護中間体23mg(33μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液3mlと混合する。30分後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:20mg(理論値の96%)
HPLC(方法2):Rt=4.5分;
LC−MS(方法6):Rt=1.3分;m/z=593(M+H)+
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチルL−リジネート二塩酸塩
中間体1A20mg(40μmol)を、N,N'−ビス−Boc−リジンのセシウム塩(N,N'−ビス−Boc−リジンから一般方法2により製造)26mg(55μmol)と共に、DMF4mlに溶解する。室温で2時間撹拌し、続いて分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:14mg(理論値の43%)
HPLC(方法2):Rt=5.63分;
LC−MS(方法5):Rt=2.66分;m/z=822(M+H)+
上記で得られる保護中間体14mg(17μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液2.5mlと混合する。30分後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:10mg(理論値の86%)
HPLC(方法2):Rt=4.1分;
LC−MS(方法6):Rt=0.92分;m/z=622(M+H)+
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチルL−ヒスチジネート二塩酸塩
中間体1A20mg(40μmol)を、Boc−L−ヒスチジンのセシウム塩(Boc−L−ヒスチジンから一般方法2により製造)21mg(55μmol)と共に、DMF4mlに溶解する。室温で2.5時間撹拌し、続いて溶媒を真空で除去する。残渣をアセトニトリル/水(1:1)に取り、分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:21.9mg(理論値の77%)
HPLC(方法2):Rt=4.64分;
LC−MS(方法5):Rt=1.67分;m/z=731(M+H)+
上記で得られる保護中間体21.9mg(30μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液6mlと混合する。90分後、混合物を真空で、<25℃で濃縮する。残渣をアセトニトリル/水(1:1)に取り、分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:7.2mg(理論値の34%)
HPLC(方法2):Rt=4.11分;
LC−MS(方法6):Rt=2.56分;m/z=631(M+H)+
2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチルD−ヒスチジネート二塩酸塩
中間体1A25mg(49μmol)を、Boc−D−ヒスチジンのセシウム塩(Boc−D−ヒスチジンから、一般方法2により製造)26mg(68μmol)と共に、DMF5mlに溶解する。室温で16時間撹拌し、続いて溶媒を真空で除去する。残渣をアセトニトリル/水(1:1)に取り、分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:18.3mg(理論値の51%)
HPLC(方法2):Rt=4.62分
上記で得られる保護中間体18mg(25μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液2mlと混合する。4時間後、混合物を真空で、<25℃で濃縮する。残渣をアセトニトリル/水(1:1)に取り、分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:6mg(理論値の37%)
HPLC(方法2):Rt=4.1分;
LC−MS(方法5):Rt=1.15分;m/z=631(M+H)+
S−{2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチル}(2S)−2−アミノ−3−メチルブタンチオエート臭化水素酸塩
(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メチルブタンチオンS−酸
(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−メチルブタンチオンS−酸200mg(748μmol)を、ジオキサン10mlおよび水10mlに取り、炭酸セシウム110mg(337μmol)を添加する。透明な溶液が産生されたらすぐに、それを凍結乾燥する。セシウム塩300mgを定量的収量で得る。
このセシウム塩27mg(68μmol)および中間体1A25mg(49μmol)を、DMF5mlに溶解する。室温で2時間撹拌し、続いて溶媒を真空で除去する。残渣をアセトニトリル/水(1:1)に取り、分取用HPLC(方法1)により精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:24mg(理論値の66%)
HPLC(方法2):Rt=5.62分;
LC−MS(方法6):Rt=2.47分;m/z=743(M+H)+
上記で得られる保護中間体24mg(32.3μmol)を、臭化水素の33%強度溶液2mlと、氷酢酸中で混合する。室温で1時間撹拌した後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサン/水から凍結乾燥する。
収量:21mg(理論値の94%)
HPLC(方法2):Rt=4.43分;
LC−MS(方法4):Rt=1.63分;m/z=609(M+H)+
S−{2−[[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチル}(2S)−2−アミノ−3−メチルブタンチオエート塩酸塩
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンチオンS−酸
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンチオンS−酸200mg(857μmol)を、ジオキサン10mlおよび水10mlに取り、炭酸セシウム126mg(386μmol)を添加する。透明な溶液が産生されたらすぐに、それを凍結乾燥する。セシウム塩310mgを定量的収量で得る。
このセシウム塩25mg(68μmol)および中間体1A25mg(49μmol)を、DMF4mlに溶解する。室温で1時間撹拌し、続いて溶媒を真空で除去する。残渣をアセトニトリル/水(1:1)に取り、分取用HPLC(方法1)により精製する。適する画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:23mg(理論値の65%)
HPLC(方法2):Rt=5.64分;
LC−MS(方法4):Rt=2.76分;m/z=709(M+H)+
上記で得られる保護中間体23mg(32μmol)を、ジオキサン中の塩化水素の22%強度溶液4mlと混合する。室温で1時間撹拌した後、混合物を真空で、<25℃で濃縮し、残渣をジオキサンから凍結乾燥する。
収量:20mg(理論値の97%)
HPLC(方法2):Rt=4.47分;
LC−MS(方法6):Rt=1.35分;m/z=609(M+H)+
5−クロロ−N−[4−(メチルアミノ)ブタノイル]−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド臭化水素酸塩
化合物(A)145.4mg(0.334mmol)を、DMF25mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(1mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、中間体7A1.8g(6.67mmol)を添加する。混合物を室温でさらに15分間撹拌し、次いで数滴の水を添加する。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン300mlに取る。最初に水で、次いで5%強度重炭酸ナトリウム溶液300mlで3回、抽出を実施する。ジクロロメタン相を分離し、濃縮する。残渣をジクロロメタン15mlおよびジエチルエーテル10mlの混合物と撹拌する。不溶物を濾過により除去し、残っている溶液を濃縮する。残渣を分取用HPLC(方法1)により精製する。モノアシル化合物のエノール化後に産生されるビスアシル化副生成物を含有する適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。純粋な画分41mg(理論値の13.6%)およびわずかに純粋でない画分59mg(理論値の19.6%)を得、一緒に次の段階に用いる。
HPLC(方法2):Rt=6.06分;
LC−MS(方法5):Rt=2.88分;m/z=902(M+H)+
上記で得られるZ−保護中間体100mg(0.11mmol)を、氷酢酸3.3mlに取り、氷酢酸中の臭化水素の33%強度溶液17mlを添加する。これらの条件下で、エノールエステルの切断もある。室温で5分間撹拌した後、標的化合物への変換が完了し、混合物を高真空下で濃縮する。残渣をアセトニトリルから2回濃縮し、次いで、分取用HPLCにより精製する。
収量:29.6mg(理論値の73.5%)
HPLC(方法2):Rt=4.2分;
LC−MS(方法6):Rt=1.19分;m/z=535(M+H)+
5−クロロ−N−[4−(メチルアミノ)ブタノイル]−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
収量:3.5mg(理論値の31%)
HPLC(方法2):Rt=4.24分;
LC−MS(方法5):Rt=1.43分;m/z=535(M+H)+
5−クロロ−N−[5−(メチルアミノ)ペンタノイル]−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド臭化水素酸塩
化合物(A)153.6mg(0.352mmol)をDMF25mlに溶解し、水素化ナトリウム25mg(1mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、DMF5mlに溶解した中間体8A2g(7.05mmol)を添加する。室温でさらに15分間撹拌した後、数滴の水を混合物に添加する。次いでそれを濃縮し、残渣をジクロロメタン500mlに取る。溶液を5%強度重炭酸ナトリウム溶液300mlで2回抽出する。ジクロロメタン相を分離し、濃縮する。残渣を分取用HPLC(方法1)により精製する。モノアシル化合物のエノール化の後に産生されるビスアシル化副生成物を含有する適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。わずかに純粋でない画分50mg(理論値の15.2%)を得、そのまま次の段階で用いる。
HPLC(方法2):Rt=6.23分
上記で得られるZ−保護中間体50mg(0.027mmol)を、氷酢酸1mlに取り、氷酢酸中の臭化水素の33%強度溶液5mlを添加する。これらの条件下で、エノールエステルの切断もある。室温で10分間撹拌した後、標的化合物を与える反応が完了し、混合物を高真空下で濃縮する。残渣をアセトニトリルから2回濃縮し、次いで分取用HPLCで繰り返し精製する。
収量:0.5mg(理論値の3%)
HPLC(方法2):Rt=4.32分;
LC−MS(方法4):Rt=1.31分;m/z=549(M+H)+
N−メチルグリシル−N−[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]−N2−メチル−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)グリシンアミド臭化水素酸塩
中間体2A108mg(0.19mmol)を、DMF25mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.57mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌する。次いで、DMF5mlに溶解した中間体11A534mg(2.95mmol)を添加する。室温でさらに10分間撹拌した後、数滴の水を混合物に添加する。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン500mlに取る。溶液を5%強度重炭酸ナトリウム溶液300mlで3回抽出する。ジクロロメタン相を分離し、濃縮する。残渣を分取用HPLC(方法1)により2回精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:31mg(理論値の23%)
HPLC(方法2):Rt=5.15分;
LC−MS(方法5):Rt=2.28分;m/z=712(M+H)+
上記で得られるZ−保護中間体31mg(0.044mmol)を、氷酢酸1mlに取り、氷酢酸中の臭化水素の33%強度溶液3mlを添加する。室温で45分間撹拌し、続いて高真空下で濃縮する。残渣を分取用HPLCにより繰り返し精製する。
収量:1mg(理論値の3.3%)
HPLC(方法2):Rt=4.23分;
LC−MS(方法4):Rt=1.32分;m/z=578(M+H)+
N−メチル−β−アラニル−N−[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]−N2−メチル−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)グリシンアミド臭化水素酸塩
中間体6A40mg(0.069mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム5mg(0.21mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌する。次いで、DMF5mlに溶解した中間体11A249mg(1.38mmol)を添加する。室温でさらに15分間撹拌した後、数滴の水を混合物に添加する。次いでそれを濃縮し、残渣をジクロロメタン500mlに取る。溶液を5%強度重炭酸ナトリウム溶液50mlで2回抽出する。ジクロロメタン相を分離し、濃縮する。残渣を分取用HPLC(方法1)により2回精製する。適切な画分を濃縮し、高真空下で乾燥させる。
収量:4.6mg(理論値の9.2%)
HPLC(方法2):Rt=5.16分;
LC−MS(方法6):Rt=2.17分;m/z=726(M+H)+
上記で得られるZ−保護中間体4.2mg(0.006mmol)を、氷酢酸中の臭化水素の33%強度溶液1mlと混合する。室温で30分間撹拌し、続いて高真空下で濃縮する。残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽出し、次いで水相を凍結乾燥する。
収量:2mg(理論値の51%)
HPLC(方法2):Rt=4.25分;
LC−MS(方法6):Rt=1.16分;m/z=592(M+H)+
5−クロロ−N−[5−(メチルアミノ)ペンタノイル]−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
化合物(A)1.96g(4.5mmol)をDMF70mlに溶解し、水素化ナトリウム323mg(13.5mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌する。次いで、DMF10mlに溶解した中間体8A5.1g(18mmol)を添加する。室温でさらに15分間撹拌した後、水20mlを混合物に添加する。次いで、それを濃縮し、残渣を酢酸エチル500mlに取る。溶液を5%強度重炭酸ナトリウム溶液300mlで3回抽出する。酢酸エチル相を分離し、濃縮する。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物(2:1)40mlと撹拌し、次いで濾過する。残っている溶液を真空で濃縮する。次いで残渣を、ジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液100mlと2時間撹拌し、その間に最初に産生されたエノールエステルが切断される。次いで、混合物を濃縮し、残っている残渣を、酢酸エチル/トルエン5:1を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。適切な画分を濃縮し、Z−保護中間体721mg(理論値の23.5%)を得る。
HPLC(方法2):Rt=5.54分
上記で得られるZ−保護中間体720mg(1.05mmol)を、無水トリフルオロ酢酸20ml中で終夜撹拌する。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、温度を約20℃に維持する。残渣を塩酸100mlに取り、pH3に調節し、各回100mlのジクロロメタンおよび100mlの酢酸エチルで2回抽出する。水相を濃縮し、残渣を分取用HPLCにより精製する。適切な画分の濃縮および塩酸(pH3)からの凍結乾燥により、標的化合物を得る。
収量:20mg(理論値の3.3%)
HPLC(方法2):Rt=4.29分;
LC−MS(方法5):Rt=1.27分;m/z=549(M+H)+
5−クロロ−N−[6−(メチルアミノ)ヘキサノイル]−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
化合物(A)2g(4.59mmol)を、DMF70mlに溶解し、水素化ナトリウム330mg(13.8mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、DMF10mlに溶解した中間体10A5.1g(18mmol)を添加する。室温でさらに15分間撹拌した後、水20mlを混合物に添加する。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液100mlと2時間撹拌し、その間に最初に産生されたエノールエステルが切断される。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル600mlに取る。溶液を10%強度炭酸ナトリウム溶液で3回抽出する。酢酸エチル相を分離し、濃縮する。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物(2:1)150mlと撹拌し、次いで濾過する。残っている溶液を真空で濃縮し、酢酸エチル/トルエン5:1を溶離剤として用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。適切な画分を濃縮し、依然としてわずかに純粋でない生成物を得る。アセトニトリル/ジクロロメタン1:1を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製し、次いでより純粋なZ保護中間体572mg(理論値の18%)を得る。
HPLC(方法2):Rt=5.68分
上記で得られる中間体572mg(0.82mmol)を、無水トリフルオロ酢酸50ml中、超音波浴で6時間処理する。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、温度を約20℃に維持する。残渣を塩酸100mlに取り、pH3に調節し、濾過する。水相を濃縮し、残渣を分取用HPLCにより精製する。適切な画分の濃縮および塩酸(pH3)からの凍結乾燥により、標的化合物283mg(理論値の58%)を得る。
HPLC(方法2):Rt=4.35分;
LC−MS(方法6):Rt=1.24分;m/z=563(M+H)+
N−(4−アミノブタノイル)−5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
化合物(A)1.33g(3.06mmol)をDMF75mlに溶解し、水素化ナトリウム220mg(9.2mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、DMF10mlに溶解した中間体14A11.5g(30.6mmol)を添加する。室温でさらに15分間撹拌した後、水20mlを混合物に添加する。次いで、それを濃縮し、残渣を酢酸エチル300mlに取る。溶液を10%強度炭酸ナトリウム溶液300mlで3回抽出する。有機相を分離し、濃縮し、残渣をジクロロメタン50mlに取る。短時間撹拌した後、不溶成分を濾過し、ジクロロメタン相を濃縮する。残渣を、酢酸エチル/トルエン5:1を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ビスアシル化副生成物(m/z=1113)を含有する生成物含有画分を濃縮する。次いで、残渣をジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液10mlと2時間撹拌し、その間に最初に産生されたエノールエステルが切断される。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチル/トルエン5:1を溶離剤として用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残っている残渣を再度精製する。適切な画分を濃縮し、2箇所保護された中間体151mg(理論値の7%)を得る。
HPLC(方法2):Rt=5.83分;
LC−MS(方法6):Rt=2.61分;m/z=775(M+H)+
上記で得られる中間体151mg(0.2mmol)を、無水トリフルオロ酢酸8ml中、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、温度を約20℃に維持する。残渣をpH3に調節した塩酸100mlに取り、ジクロロメタン75mlで、次いで酢酸エチルで2回抽出する。水相を濃縮し、残渣を塩酸(pH3)から凍結乾燥する。
収量:70mg(理論値の64%)
HPLC(方法2):Rt=4.13分;
LC−MS(方法5):Rt=1.38分;m/z=521(M+H)+
N−(5−アミノペンタノイル)−5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
化合物(A)2.83g(6.5mmol)をDMF100mlに溶解し、水素化ナトリウム468mg(19.5mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、DMF10mlに溶解した中間体12A7.6g(19.5mmol)を添加する。室温でさらに15分間撹拌した後、水20mlを混合物に添加する。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液150mlで1時間撹拌し、その間に最初に産生されたエノールエステルが切断される。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル700mlに取る。溶液を各回10%強度炭酸ナトリウム溶液200mlで2回抽出する。有機相を分離し、濃縮し、残渣を酢酸エチル30mlおよびジエチルエーテル30mlに取る。短時間撹拌した後、不溶性成分を濾過し、有機相を濃縮する。残渣を、酢酸エチル/トルエン4:1を溶離剤として用い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。適切な画分を濃縮し、残渣を酢酸エチル10mlに取る。冷たいジエチルエーテル100mlを添加し、混合物を0℃で30分間静置する。濾過後の残渣をジエチルエーテル100mlで再度処理する。再度濾過した後、残渣を回収し、乾燥させる。2箇所保護された中間体1g(理論値の20%)を得る。
HPLC(方法2):Rt=5.92分;
LC−MS(方法6):Rt=2.68分;m/z=789(M+H)+
得られる中間体1g(1.3mmol)を、無水トリフルオロ酢酸70ml中、超音波浴で6時間処理する。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、温度を約20℃で維持する。残渣を塩酸350mlに取り、pH3に調節し、室温で15分間撹拌した後、ジクロロメタン100mlで抽出する。水相を分離し、次いで酢酸エチル100mlで再度抽出する。水相を分離し、次いで、高真空下で短時間蒸留し、残っている酢酸エチルを除去し、最後に凍結乾燥する。
収量:586mg(理論値の81%)
HPLC(方法2):Rt=4.2分;
LC−MS(方法6):Rt=1.17分;m/z=535(M+H)+
N−(6−アミノヘキサノイル)−5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
化合物(A)1.6g(3.7mmol)をDMF50mlに溶解し、水素化ナトリウム263mg(11mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、DMF10mlに溶解した中間体13A14.1g(36.6mmol)を添加する。室温でさらに15分間撹拌した後、水20mlを混合物に添加する。それを濃縮し、残渣を酢酸エチル500mlに取る。溶液を各回10%強度炭酸ナトリウム溶液100mlで3回抽出する。有機相を分離し、濃縮し、残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテル(2:1)15mlに取る。短時間撹拌した後、不溶成分を濾過し、有機相を濃縮する。酢酸エチル/トルエン5:1を溶離剤として用い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。二保護中間体256mg(理論値の9%)を得る。
HPLC(方法2):Rt=6.07分;
LC−MS(方法5):Rt=2.92分;m/z=803(M+H)+
上記で得られる中間体256mg(0.32mmol)を、無水トリフルオロ酢酸10ml中、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、温度を約20℃に維持する。残渣をpH3に調節した塩酸100mlに取り、室温で15分間撹拌した後、ジクロロメタン100mlで抽出する。水相を分離し、次いで酢酸エチル100mlで再度抽出する。水相を濃縮し、残渣を分取用HPLCにより精製する。適切な画分を濃縮し、残渣を塩酸(pH3)から凍結乾燥する。
収量:29mg(理論値の16%)
HPLC(方法2):Rt=4.28分;
LC−MS(方法6):Rt=1.24分;m/z=549(M+H)+
N−[4−(ブチルアミノ)ブタノイル]−5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
化合物(A)3.215g(7.38mmol)を、DMF60mlに溶解し、水素化ナトリウム531mg(22.1mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、DMF10mlに溶解した中間体15A6.9g(22.1mmol)を添加する。室温でさらに10分間撹拌した後、水10mlを混合物に添加する。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液70mlと終夜撹拌し、その間に最初に産生されたエノールエステルが切断される。混合物を濾過し、残っている溶液を濃縮する。残渣を酢酸エチル600mlに取り、10%強度炭酸ナトリウム溶液100mlで3回、そして水で1回抽出する。酢酸エチル相を分離し、濃縮する。アセトニトリル/ジクロロメタン1:1を溶離剤として用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。適切な画分を濃縮する。残っている樹脂状生成物を酢酸エチル20mlに取り、冷たいジエチルエーテル40mlを添加する。濾過後に残っている残渣をジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥し、Z−保護中間体1.7g(理論値の32.4%)を得る。
HPLC(方法2):Rt=6.0分;
LC−MS(方法12):Rt=3.9分;m/z=711(M+H)+
保護中間体1.7g(2.39mmol)を無水トリフルオロ酢酸50mlに取り、5時間超音波処理する。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、温度を約20℃に維持する。残渣をpH3に調節した塩酸200mlに取り、酢酸エチル25mlで3回抽出する。水相を凍結乾燥し、次いで、再度塩酸(pH3)に取り、濾過し、再度凍結乾燥する。
収量:450mg(理論値の31%)
HPLC(方法2):Rt=4.57分;
LC−MS(方法13):Rt=2.81分;m/z=577(M+H)+
N−[(2−アミノエトキシ)アセチル]−5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩
化合物(A)589.6mg(1.35mmol)をDMF25mlに溶解し、水素化ナトリウム97mg(4mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、DMF4mlに溶解した中間体16A2.65g(6.76mmol)を添加する。室温でさらに10分間撹拌した後、水5mlを混合物に添加する。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液150mlで終夜撹拌する。次いでそれを再度濃縮し、残渣を酢酸エチル200mlに取る。溶液を各回10%強度炭酸ナトリウム溶液50mlで2回抽出する。有機相を分離し、濃縮し、残渣を酢酸エチル30mlで撹拌する。不溶成分を濾過し、有機相を濃縮する。アセトニトリル/ジクロロメタン1:1を溶離剤として用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。生成物含有画分を濃縮し、残渣を分取用HPLC(方法1)により再度精製する。適切な画分を濃縮し、乾燥させる。二保護中間体30mg(理論値の3%)を得る。
HPLC(方法2):Rt=5.71分;
LC−MS(方法12):Rt=3.74分;m/z=791(M+H)+
保護中間体30mg(0.038mmol)を無水トリフルオロ酢酸50ml中で終夜撹拌する。次いで、混合物を高真空下で濃縮し、温度を約20℃に維持する。残渣をpH3に調節した塩酸30mlに取り、ジクロロメタン20mlを混合物に添加する。相を分離し、水相を再度ジクロロメタン20mlで、続いて酢酸エチル20mlで抽出する。水相を分離し、次いで、高真空下で短時間蒸留して残っている酢酸エチルを除去し、最後に凍結乾燥する。
収量:17mg(理論値の78%)
HPLC(方法2):Rt=4.14分;
LC−MS(方法12):Rt=1.67分;m/z=537(M+H)+
a)溶解度の決定:
試験物質を水または希塩酸(pH4)に懸濁する。この懸濁液を室温で24時間振盪する。224000gで30分間の超遠心後、上清をDMSOで希釈し、HPLCにより分析する。DMSO中の試験化合物の2点較正プロットを定量に使用する。
DAD (G1315A)、quat. ポンプ (G1311A)、オートサンプラーCTC HTS PAL、脱気装置(G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A)を備えた Agilent 1100; カラム: Zorbax Extend-C18 3.5 μ;温度:40℃;溶離剤A:水+過塩素酸5ml/l、溶離剤B:アセトニトリル;流速:0.7ml/分;グラジエント:0−0.5分98%A、2%B;勾配0.5−4.5分10%A、90%B;4.5−6分10%A、90%B;勾配6.5−6.7分98%A、2%B;6.7−7.5分98%A、2%B。
基礎となる活性物質[化合物(A)]の希塩酸(pH4)中の溶解性は、この試験で8.1mg/lであると測定される。
実施例13の化合物について見出された、塩酸でpH4に調節した5%デキストロース中での溶解性は、2.70g/lである;実施例20、21および22の化合物について測定された溶解性は、3g/lより高い。
試験物質0.3mgを、2mlのHPLCバイアルに量り入れ、アセトニトリル0.5mlを添加する。物質を、サンプル容器を超音波浴に約10秒置くことにより溶解する。次いで、各バッファー溶液0.5mlを添加し、サンプルを再度超音波浴で処理する。
pH4.0:Millipore 水1lを、1N塩酸でpH4.0に調節する;
pH7.4:塩化ナトリウム90g、リン酸二水素カリウム13.61gおよび1M水酸化ナトリウム溶液83.35gを、Millipore 水で1lとし、次いで1:10に希釈する。
試験溶液5μl分を、HPLCにより、未変化の試験物質の内容量について、37℃で24時間にわたり毎時間分析する。適切なピークのパーセントの面積を定量に使用する。
DAD (G1314A)、バイナリーポンプ (G1312A)、オートサンプラー (G1329A)、カラムオーブン (G1316A)、サーモスタット (G1330A) を備えた Agilent 1100; カラム: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4.6 mm, 5 μm;カラム温度:30℃;溶離剤A:水+過塩素酸5ml/l、溶離剤B:アセトニトリル。
グラジエント1:
0−1.0分98%A、2%B→1.0−13.0分50%A、50%B→13.0−17.0分10%A、90%B→17.0−18.0分10%A、90%B→18.0−19.598%A、2%B→19.5−23.0分98%A、2%B;流速:2.0ml/分;UV検出:210nm。
グラジエント2:
0−3.0分78%A、22%B→3.0−15.0分78%A、22%B→15.0−17.0分10%A、90%B→17.0−18.0分10%A、90%B→18.0−20.098%A、2%B→20.0−23.0分98%A、2%B;流速:2.0ml/分;UV検出:210nm。
グラジエント3:
0−3.0分70%A、30%B→3.0−15.0分70%A、30%B→15.0−17.0分10%A、90%B→17.0−18.0分10%A、90%B→18.0−20.098%A、2%B→20.0−23.0分98%A、2%B;流速:2.0ml/分;UV検出:210nm。
物質1mgをジメチルスルホキシド1.25mlに溶解する。次いで、水1.25mlを添加する。このサンプル溶液500μlをラット血漿500μlと37℃で混合し、振盪する。最初のサンプル(10μl)をすぐにHPLC分析用に取る。インキュベーションの開始後2時間までの期間に、さらなるアリコートを2、5、10、30、60および90分後に取り、各試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物(A)の内容量を決定する。
DAD (G1314A)、バイナリーポンプ (G1312A)、オートサンプラー (G1329A)、カラムオーブン (G1316A)、サーモスタット (G1330A) を備えた Agilent 1100; カラム: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm;カラム温度:30℃;溶離剤A:水+過塩素酸5ml/l、溶離剤B:アセトニトリル。
グラジエント:
0−0.5分98%A、2%B→0.5−3.0分73%A、27%B→3.0−18.0分73%A、27%B→18.0−20.0分10%A、90%B→20.0−21.090%A、10%B→21.0−22.5.0分98%A、2%B→22.5−25.0分98%A、2%B;流速:2.0ml/分;UV検出:248nm。
実施例13、17、20、22および23の化合物は、この試験において2分未満の半減期で分解され、有効成分化合物(A)を遊離させる。
所定の血漿体積(例えば2.0ml)を、水浴中の密閉試験管で37℃に温める。意図した温度に達した後、所定の量の試験物質を溶液(溶媒の体積は、血漿体積の2%以下である)として添加する。血漿を振盪し、最初のサンプル(50−100μl)をすぐに取る。次いで4−6個のさらなるアリコートを、インキュベーション開始後2時間までの期間中に取る。
ヘパリン化ラットまたはヒト血液における安定性の決定は、血漿について記載した通りに実施する。
物質投与の前日に、実験動物(オスの Wistar ラット、体重200−250g)の頸静脈に、血液を得るためのカテーテルを、イソフルラン(登録商標)麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、Hamilton(登録商標)ガラスシリンジを使用して、溶液として尾静脈に投与する(ボーラス投与、投与期間<10秒)。血液サンプル(8−12時点)を、カテーテルを通して、物質投与後24時間の期間にわたり連続的に取る。ヘパリン処理管でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清における試験物質、および、必要に応じて、試験物質の既知の切断生成物を、適するLC/MS−MS方法を使用して定量的に測定する。
肝細胞の存在下の試験化合物の代謝的安定性は、実験において可能な限り線形の動態学的条件を確実にするために、化合物を低濃度(好ましくは1μM未満)および少数の細胞(好ましくは1x106細胞/ml)でインキュベートすることにより測定する。化合物の半減期(即ち、分解)を測定するために、インキュベーション溶液の7個のサンプルを、固定した時間パターンで、LC−MS分析用に取る。様々なクリアランスパラメーター(CL)およびFmax値をこの半減期から算出する(下記参照)。
Fmax十分に撹拌[%] 経口投与後の最大の可能なバイオアベイラビリティー
計算: (1−CL血液十分に撹拌/QH)*100
CL血液十分に撹拌[L/(h*kg)] 算出される血液クリアランス(十分に撹拌したモデル)
計算: (QH*CL'内因性)/(QH+CL'内因性)
CL'内因性[ml/(分*kg)] 化合物を代謝する肝臓の(肝細胞の)最大能力(肝臓の血流が律速ではないと仮定して)
計算: CL'内因性、明白x種特異的肝細胞数[1.1x108/肝臓1g]x種特異的肝臓重量[g/kg]
CL'内因性、明白[ml/(分*mg)] 用いた肝細胞の細胞数x(x*106/ml)で除去定数(elimination constant)を除すことにより、それを標準化する
計算: kel[1/分]/(細胞数[x*106]/インキュベーション体積[ml])
(QH=種特異的な肝臓の血流)
絶食中のオスのラット (系統: HSD CPB:WU) を、Rompun/Ketavet 溶液(12mg/kg/50mg/kg)の腹腔内投与により麻酔する。P.C. Wong et al. [Thrombosis Research 83 (2), 117-126 (1996)] により記載された方法に基づき、動静脈シャントで血栓形成を誘導する。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。8cm長のポリエチレンカテーテル(PE60、Becton-Dickinsonより)を動脈に設置し、続いて、血栓形成性表面をもたらすために、二重ループにした粗いナイロンのループ(60 x 0.26 mm、Berkley Trileneより)を含む6cm長の Tygon チューブ (R-3606, ID 3.2 mm, Kronlabより)を設置する。2cm長のポリエチレンカテーテル(PE60、Becton-Dickinson より)を頸静脈に設置し、6cm長のポリエチレンカテーテル(PE160、Becton-Dickinson より) により Tygon チューブに連結する。シャントを開く前に、そのチューブを生理塩水で満たす。体外循環を15分間維持する。次いで、シャントを取り除き、すぐに血栓を伴うナイロン糸の重量を量る。ナイロン糸の空の重量は、実験開始前に見出された。体外循環を取り付ける前に、試験物質(0.1N塩酸でpH4に調節した生理塩水中の溶液として)をボーラス注射として投与する。
本発明による化合物は、例えば、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
i.v.溶液:
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒に飽和溶解度より低い濃度で溶解する(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG 400溶液、各々pH3−5に調節する)。溶液を必要に応じて濾過滅菌し、かつ/または、無菌かつパイロジェン不含の注射容器に分配する。
Claims (11)
- 式(I)
R1は、水素または(C1−C4)−アルキル(これは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい)であり、
R2は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
そして、
Lは、(C1−C4)−アルカンジイル基(ここで、1個のCH2は、O原子により置き換えられていてもよい)であるか、または、式
*は、N原子への結合点を意味し、
R3は、天然α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基であるか、
または、
R3はR1に結合しており、その2つが一体となって(CH2)3または(CH2)4基を形成しており、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は(C1−C4)−アルキルであり、
そして、
R6は、水素または(C1−C4)−アルキルである}
の基である]
の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R2が水素であり、
そして、
Lが、(C2−C4)−アルカンジイル基または式
*は、N原子への結合点を意味し、
R3は、水素、メチル、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、イミダゾール−4−イルメチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、4−アミノブタン−1−イル、3−アミノプロパン−1−イルまたは3−グアニジノプロパン−1−イルであるか、
または、
R3はR1に結合しており、その2つが一体となって(CH2)3または(CH2)4基を形成しており、
R4は、水素またはメチルであり、
R5はメチルであり、
そして、
R6は、水素またはメチルである}
の基である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、水素、メチルまたはn−ブチルであり、
R2が、水素であり、
そして、
Lが、CH2CH2基であるか、または、式
*は、N原子への結合点を意味し、
R3は、水素、メチル、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、イミダゾール−4−イルメチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチル、4−アミノブタン−1−イル、3−アミノプロパン−1−イルまたは3−グアニジノプロパン−1−イルであるか、
または、
R3はR1に結合しており、その2つが一体となって(CH2)3または(CH2)4基を形成しており、
R4は、水素またはメチルであり、
そして、
R6は、水素またはメチルである}
の基である、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[A]化合物(A)
そして、Qは、例えば、塩素、臭素またはヨウ素などの脱離基である)
の化合物を用いて、式(III)
の化合物に変換し、
次いで、後者を、不活性溶媒中、式(IV)
PGは、例えば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Z)などのアミノ保護基であり、
そして、XはOまたはSである)
のα−アミノカルボン酸またはα−アミノチオカルボン酸のセシウム塩と反応させ、式(V)
の化合物を得、続いて、保護基PGを除去し、式(I−A)
の化合物を得るか、
または、
[B]化合物(A)を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VI)
R1Aは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
そして、L1は、1個のCH2基がO原子により置き換えられていてもよい(C1−C4)−アルカンジイル基である)
の化合物と反応させ、式(VII)
の化合物を得、続いて、保護基PGを除去し、式(I−B)
の化合物を得るか、
または、
[C]化合物(B)
そして、L2は、(CH2)2またはCR3R4基である(式中、R3およびR4の各々は請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の意味を有する))
の化合物に変換し、
次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(IX)
の化合物を得、
続いて、保護基PGを除去し、式(I−C)
の化合物を得るか、
または、
[D]化合物(A)を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(XI)
そして、PG1およびPG2は、相互に独立して、例えば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)またはp−メトキシベンジル(PMB)などのアミノ保護基であり、同一であっても異なっていてもよい)
の化合物と反応させ、式(XII)
の化合物を得、続いて、保護基PG1およびPG2を、同時または連続的に除去し、式(I−D)
の化合物を得、
そして、各場合で得られる式(I−A)、(I−B)、(I−C)および(I−D)の化合物を、必要に応じて、適切な(i)溶媒および/または(ii)酸により、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を、必要に応じて、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物を、さらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防のための、請求項7または請求項8に記載の医薬。
- 静脈内使用のための請求項7ないし請求項9のいずれかに記載の医薬。
- 少なくとも1種の請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項7ないし請求項10のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および/または予防方法。
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