CN101384564A - 用于制备2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮的方法 - Google Patents
用于制备2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101384564A CN101384564A CNA2007800051393A CN200780005139A CN101384564A CN 101384564 A CN101384564 A CN 101384564A CN A2007800051393 A CNA2007800051393 A CN A2007800051393A CN 200780005139 A CN200780005139 A CN 200780005139A CN 101384564 A CN101384564 A CN 101384564A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- oxygenant
- hydroxymorpholine
- cyclonene
- cellmic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 claims description 6
- ULUZGMIUTMRARO-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino)urea Chemical compound NC(=O)NNC(N)=O ULUZGMIUTMRARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical group O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N lead dioxide Inorganic materials O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- -1 N-hydroxymorpholine Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 abstract description 2
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002064 alloy oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- YMCDYRGMTRCAPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)C(C)=O YMCDYRGMTRCAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Inorganic materials O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
所公开的是用于制备2－(4－羟基－3－吗啉基)－2－环己烯酮(BTG－1675A)的方法，所述方法包括下述步骤：i)在氧化剂存在下使N－羟基吗啉与环己烯酮反应，由此获得式IV的异噁唑烷；和ii)使式IV的异噁唑烷转化为2－(4－羟基－3－吗啉基)－2－环己烯酮。有利的是，步骤i)的氧化剂选自由偶氮二羧酸的金属氧化物、酯和酰胺组成的组并通过碱性催化进行步骤ii)的转化，然后在芳族烃、优选甲苯中研磨。所公开的方法允许以数百克的量和工业规模获得依照本发明的BTG－1675A。本发明进一步涉及用于制备羟胺、特别是N－羟基吗啉的新方法，在用于制备BTG－1675A的方法中使用N－羟基吗啉。
Description
描述
本发明涉及用于由N-羟基吗啉开始制备2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮(2-(4-hydroxy-3-morfolynil)-2-cyclohexenone)的方法。本发明还涉及用于制备羟胺、特别是N-羟基吗啉的新方法。
式I
也称为BTG-1675A的式I的化合物2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮是最近已在国际申请第PCT/GB2004/002324号(公开号WO2004/111021)中被描述为用于治疗抑郁症和焦虑症、特别用于治疗由苯并二氮卓类的停药引起的、或由突然停止施用物质诸如尼古丁、酒精或可卡因引起的焦虑(anxiogenesis)的药物的物质。
根据该国际文件，BTG-1675 A通过提供硝酮、即式II的化合物
式II
与式III的环己烯酮
式III
之间的反应的方法来获得。
具体地，在该国际文件中，BTG-1675A通过提供下述步骤的方法来获得：
a)氧化吗啉以便通过催化氧化的反应产生式II的化合物；
b)添加环己烯酮；和
c)通过蒸馏和色谱法分离和纯化BTG-1675 A。
如在所引用的国际申请的实施例1中所描述，步骤a)的反应通过使用过量的过氧化氢作为氧化剂和钨酸钠作为催化剂，在0℃的反应温度下进行约1个半小时。然后，在相同的反应容器中，加入步骤b)的(式III的)环己烯酮，环己烯酮与在步骤a)后原位形成的式II的硝酮在室温至100℃的温度范围内进一步反应48小时。随后，在约55℃的温度下加热反应混合物2小时，然后在65℃下进一步加热2小时。如在该文件中所示，获得了式IV(环加成化合物)的中间物的形成，
式IV
通过质子化或通过碱性催化反应，从所述中间物原位获得本发明的化合物。
尽管这样的方法在其实现中非常简单，但它显示了仅仅产生收率仅约14％的很少克数的BTG-1675 A的缺点，这使这样的方法不适于在工业规模上应用。此外，获得这样的14％的收率是由于复杂的色谱纯化过程，其产生大量的废产物。
为了增加收率，通过设法改善反应条件或通过应用最近将吗啉转化为硝酮(即式II的化合物)的方法，进行很多尝试。由于获得的目标化合物的产量基本上极少，因而所有这样的尝试均是徒然的，因为从反应混合物的分析，显示了吗啉的不完全氧化、式IV的化合物的极少转化、存在大量的N-羟基吗啉、蒸馏中的反应原料的迅速分解(Forcato，M.；Nugent，W.A.；Licini，G.Tetrahedron Lett.2003，44，49；Murray，R.W.；Iyanar，K.J.Org.Chem.1996，61，8099；Goti，A.；Nannelli，L.Tetrahedron Lett.1996，37，6025)。
仍觉得需要允许以几百克的量获得BTG-1675 A且因而适于在工业规模上的这样的生产的方法。
因此，本发明的目标是通过便于在工业规模上生产的方法来获得大量的BTG-1675 A。
本发明的进一步目标是获得高收率和高纯度的化合物BTG-1675 A以便其被用作药物。
通过在权利要求1所述的方法来实现这样的目标。
根据本发明的方法包括下述步骤：
i)在氧化剂存在下使式V的N-羟基吗啉
式V
与式III的环己烯酮
式III
反应，由此获得式IV的异噁唑烷
式IV；和
ii)使式IV的异噁唑烷转化为化合物BTG-1675A。
根据本发明，步骤i)在多种温和的氧化剂的存在下发生，所述氧化剂优选金属氧化物如氧化汞、二氧化铅、活性二氧化锰和氧化银。
具体地，氧化汞允许有效氧化依照本发明的N-羟基吗啉。但是，在氧化期间氧化汞至金属汞的转化被认为略微有利于大规模方法，因为金属汞的高毒性。活性二氧化锰在其毒性上几乎没有问题，但需要由反应制备的二氧化锰的困难处理且通过从装置中过滤除去二氧化锰是困难的。
在寻找替代方案的尝试中，本发明的发明人令人惊奇地发现偶氮二羧酸的酯和酰胺衍生物是最佳的氧化剂，所述氧化剂在环己烯酮的存在下允许N-羟基吗啉的氧化、从而达到可与通过氧化汞或活性二氧化锰可获得的收率相比的收率而没有它们的缺点。在酯的衍生物中，可以引用偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、载于聚合材料上的偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁基酯、偶氮二羧酸二苄酯。在偶氮二羧酸的酰胺衍生物中，可以引用偶氮二甲酰胺(azodicarboxamide)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶和环状衍生物1-苯基-1，2，4-三唑啉-2，5-二酮。
在本发明的又一个方面，本发明涉及偶氮二羧酸的酯和酰胺衍生物作为氧化剂的用途，如在权利要求24中所述。具体地，偶氮二羧酸的酯和酰胺衍生物可以用于氧化羟胺(hydroxylammine)。本说明书中术语“羟胺(hydroxylamine)”是指具有脂环或环状链的且被N-羟基取代的仲胺。更优选地，根据权利要求26，这样的衍生物用于氧化N-羟基吗啉。
优选地，根据本发明的方法的氧化剂是偶氮二甲酰胺。这样的物质在工业中已知作为聚合物中的消泡剂和作为面包中的添加剂。特别地，如果与除了在市场上具有更高的价格(prize)之外通常大量使用的氧化汞和活性二氧化锰比较，偶氮甲酰胺的成本是低的。有利的是，根据本发明的方法的步骤i)中所用的偶氮二甲酰胺变成亚肼基二甲酰胺(idrazodicarboxamide)，亚肼基二甲酰胺是在反应混合物中几乎不溶解的固体并因此可以通过过滤容易地被去除。更有利的是，如此获得的亚肼基二甲酰胺可以通过与例如过氧化氢的氧化反应或用电化学方法再转回偶氮二甲酰胺。因而根据本发明的方法，当氧化剂是偶氮二甲酰胺时，可以通过将亚肼基二甲酰胺转化成偶氮二甲酰胺来提供重复利用氧化剂的步骤。
在步骤i)的氧化剂的存在下，N-羟基吗啉与环己烯酮之间的反应优选在小于1小时和在40℃至100℃的温度下发生，还更优选在约70℃下发生。除了氧化剂之外，步骤i)的反应允许式IV的产物的收率大于至少50％，且当氧化剂选自由氧化汞、活性二氧化锰和偶氮二甲酰胺组成的组时，收率将优选为约75％。
N-羟基吗啉是已知的化合物，其可通过不同的途径来获得(O’Neil，I.A.；Cleator，E.T Tetrahedron Lett.2001，42，8247；Rogers M.A.T.J Chem.Soc.1955，769)。令人惊奇地发现，通过合成路线和更方便的方法来获得N-羟基吗啉是可能的，所述合成路线是已知的路线的替代方案，由此获得具有适合于根据本方法的目标的收率和纯度水平的N-羟基吗啉。因此，在另一个方面，本发明涉及获得羟胺的方法，所述方法包括如权利要求16所述的在催化量的特别亲电子酮的存在下、使仲胺与过量的氧化剂反应的步骤。术语“特别亲电子酮”是指能接受电子的酮式有机化合物，如六氟丙酮三水合物、水合茚三酮(ninidrine)；优选地，所述酮式有机化合物是六氟丙酮三水合物。优选地，根据本发明这样的方法允许获得N-羟基吗啉。根据权利要求18，通过从吗啉开始如此获得95％的收率和85％的纯度的产物N-羟基吗啉。
有利的是，N-羟基吗啉可以通过沉淀其与对甲苯磺酸(p-toluensolphonic acid)形成的盐来进一步纯化。N-羟基吗啉通过在丙酮中用碳酸钠分解来如此获得。相对于初始的吗啉，根据此方法的收率为约60％。为了获得N-羟基吗啉，根据权利要求19，氧化剂优选是过氧化氢或过氧化氢-脲复合物。更优选地，这样的氧化剂是过量的过氧化氢。
优选地，吗啉至N-羟基吗啉的氧化反应发生在20℃至80℃的温度下，更优选在约50℃的温度下。
根据本发明获得的N-羟基吗啉(未加工的或纯化的)被优选用作获得根据本发明的BTG-1675 A的起始试剂。根据通过在氧化剂的存在下与环己烯酮反应的这样的方法，N-羟基吗啉变成式IV的异噁唑烷，异噁唑烷在随后的步骤ii)中转化成BTG-1675 A。用热的方法或通过碱性催化有利于促进这样的转化反应。
在碱性催化的情况下，当使用温和的碱性催化剂时，例如在甲醇中的三乙胺或在甲醇中化学计量的NaOH，BTG-1675 A缓慢地形成，由此产生平衡状态的混合物，在所述混合物中式IV的化合物和BTG-1675A的比率是2：3。有利的是，可以利用使用过量甲醇钠(sodium metoxide)来使平衡移动至BTG-1675 A。
在本发明中，从碱性催化(优选通过热甲醇中的三乙胺)促进的反应，通过在芳族烃中研磨(trituration)可以有利于以纯化合物的形式获得收率为45％的BTG-1675A，其中式IV的异噁唑烷是显著地更可溶的。通过蒸发研磨的母液，可以有利地获得纯BTG-1675 A。根据本发明，以这样的方法，通过考虑未被转化的回收的材料，由此获得使异噁唑烷转化为BTG-1675 A且收率为约90％是可能的。优选地，用于研磨的芳族烃是甲苯或苯，更优选甲苯。
在根据本发明的方法中，式IV的异噁唑烷转化为化合物BTG-1675 A和随后在芳族烃中研磨是以工业规模获得BTG-1675A的有利的和有用的解决方案。
下面是制备N-羟基吗啉和BTG-1675 A的实施例，所述实施例是出于例证的和非限定性的目的而被提供。
实施例1
N-羟基吗啉的制备
在三颈圆底烧瓶(顶上有回流冷凝器)中，在保持机械搅拌下，逐滴添加H2O2(200mL30％的溶液，3.6mol)至含有吗啉(174mL，2mol)和六氟丙酮三水合物(3mL，21mmol)的丙酮(350mL)溶液中。添加后温度递增，并在添加约50mL后，溶液开始剧烈回流；为了保持恒定的回流调整添加。当添加结束时，使溶液搅拌1小时，然后通过旋转蒸发仪(rotavapor)在减压下蒸发，同时水浴的温度保持在50℃。将蒸发的红黄残留物悬浮在乙酸乙酯(500mL)中并用氯化钠饱和混合物；然后分离溶液的有机相(上层)，用双乙酸乙酯(ethyldiacetate)(250mL)萃取水相两次。用无水碳酸钠(20g)干燥所收集的有机萃取物，通过旋转蒸发仪在减压下蒸发，同时水浴的温度保持在50℃。然后获得未加工的N-羟基吗啉(190g，收率92％，纯度85％，剩余的主要由未反应的吗啉构成)。然后将未加工的N-羟基吗啉用于制备BTG-1675 A。
通过下述方法纯化未加工的所获得的N-羟基吗啉的样品(1g，10 mmol)：
将样品溶解在丙酮(10mL)中；将对甲苯磺酸(1.9g，10mmol)溶解在如此获得和加热的溶液中；混合物降至4℃，将N-羟基吗啉鎓(N-hydroxymorfolinium)的对甲苯磺酸盐(1.9g，65％)分离出来，其为白色结晶固体：熔点152-154℃。1H-NMR(DMDO-d6)：2.27(3H，s)、1.54(2H，m)、3.54-3.69(4H，m)、3.97(2H，m)、7.14(2H，d，J＝8Hz)、7.51(2H，d，J＝8Hz)。13C-NMR(CDCl3)：20.9、55.5、62.6、125.6、128.5、138.6、144.6。将如此获得的盐添加至在丙酮(20mL)中的无水碳酸钠(1g，10mmol)的悬浮液中，并磁力搅拌混合物12小时；然后过滤除去固体，通过蒸发滤液，获得为无色油状物的纯化的N-羟基吗啉(0，65g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：2.54(2H，t，J＝11Hz)、3.04(2H，d，J＝11Hz)、3.49(2H，t，J＝11Hz)、3.80(2H，d，J＝11Hz)、7.9(1H，bs)。13C-NMR(CDCl3)：58.9、66.6。
实施例2
2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮(BTG-1675A)的制备
步骤i)：N-羟基吗啉与环己烯酮的反应和式IV的异噁唑烷的生产
将在乙酸乙酯(500mL)中含有由实施例1获得的未加工的N-羟基吗啉(190g)、2-环己烯酮(120mL，1.25mol)和偶氮二甲酰胺(235g，2mol)的混合物，在顶上有回流冷凝器的圆底烧瓶中保持机械搅拌，小心地加热直至反应变成放热，由此允许混合物自发地回流；在自发加热的结尾，加热混合物使之回流4小时。此时，偶氮二甲酰胺的嫩黄色固体变成带白色的固体。然后将圆底烧瓶中的仍温热的内容物转移至设置有多孔隔膜的玻璃柱，通过施加压力过滤溶液；用热的乙酸乙酯(400mL)洗涤柱中的固体。在减压下蒸发所收集的滤液以得到半固体的残留物，添加(200mL)甲醇至残留物中；为了研磨半固体块并且增溶油状馏分，首先加热混合物，然后使之冷却至-20℃；收集为无色结晶固体的式IV的异噁唑烷(130g，相对于环己烯酮54％的收率)：熔点101-102℃。13C-NMR(CDCl3)：17.8、28.1、39.2、50.4、53.2、64.6、65.6、66.1、76.0、210.9。
步骤ii)：式IV的异噁唑烷转化为化合物BTG-1675A
加热由上述步骤i)中获得的式IV的异噁唑烷(500g，2，5mol)、三乙胺(100mL)和甲醇(1L)组成的混合物，使之回流24小时，然后在减压下蒸发。将残留物悬浮在甲苯(1，3L)中，在旋转蒸发仪中减压蒸发部分溶剂(水浴温度：70℃)直至馏出物澄清；通过加入甲苯使混合物的体积达约800mL，在冰水浴中冷却混合物。在真空下过滤收集沉淀，并用冷甲苯洗涤沉淀一次，得到为无色结晶块的式IV的异噁唑烷和BTG-1675 A的混合物(490g，98％)。将所述块悬浮在70℃预热的甲苯(1L)中，使混合物保持剧烈地搅拌，同时让其重新平衡至室温；将在真空下过滤收集的固体进行两次上述的循环：在热甲苯中研磨、接着冷却和过滤；由此获得为冰白(ice-white)色结晶固体的纯的BTG-1675 A(230g，46％，基于所收集的异噁唑烷和BTG-1675A的混合物的量的90％；纯度大于98％)：熔点127-128℃。1H-NMR(CDCl3)：1.96(2H，m)、2.41(4H，m)、2.83(1H，dt，J＝3.5和11.5Hz)、3.06(1H，t，J＝11.5Hz)、3.20(1H，d，J＝11Hz)、3.54-3.90(4H，m)、5.45(1H，bs)、7.12(1H，t，4.3Hz)。13C-NMR(CDCl3)：23.2、26.5、38.9、58.9、64.5、67.2、71.9、136.2、148.8、199.1。蒸发来自研磨的所收集的滤液，得到残留物，所述残留物通过在冷乙醚中研磨获得由5：1比率的异噁唑烷和BTG-1675 A组成的混合物(245g，49％)。
如上述的实施例显示，根据本发明的方法允许以数百克的量和高收率获得2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮，这使根据本发明的方法适于以工业规模生产BTG-1675 A。
此外，通过根据本发明的方法获得的BTG-1675 A可以方便地纯化和用作药物。
根据制备的两个实施例描述了本发明，但是可以提供更改，如使用不同的氧化剂，而没有超出所附的权利要求书的保护范围。
Claims (27)
1.一种用于制备下式I的2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮的方法，
式I
其包括下述步骤:
i)在氧化剂存在下使式V的N-羟基吗啉
式V
与式II的环己烯酮
式II
反应，由此获得式IV的异噁唑烷
式IV；以及
ii)使式IV的异噁唑烷转化为2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂选自由偶氮二羧酸的金属氧化物、酯和酰胺组成的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化剂选自由氧化汞、二氧化铅、活性二氧化锰、氧化银、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯和偶氮二甲酰胺组成的组。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氧化剂是氧化汞或活性二氧化锰。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述氧化剂是偶氮二甲酰胺。
6.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括回收所述氧化剂偶氮二甲酰胺的步骤，其是通过将步骤i)所获得的反应产物亚肼基二甲酰胺与其转化为偶氮二甲酰胺的分离来进行的。
7.根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述步骤i)在小于1小时和在40℃至100℃、优选在约70℃的温度下发生。
8.根据前述权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述式IV的异噁唑烷的收率大于至少50％。
9.根据权利要求1、4、5和8任一项所述的方法，其中所述异噁唑烷的收率为约75％。
10.根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中用热的方法或通过碱性催化进行步骤ii)的所述转化。
11.根据权利要求10所述的方法，其中通过借助于选自甲醇中的三乙胺和甲醇中的NaOH的碱性催化剂的碱性催化进行所述转化。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中通过在芳族烃中研磨来获得纯的2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述芳族烃是甲苯或苯。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述芳族烃是甲苯。
15.根据权利要求14所述的方法，其中获得了收率约45％的2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮。
16.一种用于制备羟胺的方法，其包括在催化量的特别亲电子酮的存在下使仲胺与过量氧化剂反应的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述仲胺是吗啉。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中羟胺是N-羟基吗啉。
19.根据权利要求16至18任一项所述的方法，其中所述氧化剂是过量的过氧化氢或过氧化氢-脲复合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氧化剂是过量的过氧化氢。
21.根据权利要求16至20任一项所述的方法，其中所述特别亲电子酮是六氟丙酮三水合物或水合茚三酮。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述特别亲电子酮是六氟丙酮三水合物。
23.根据权利要求1至15任一项所述的方法，其中步骤i)的N-羟基吗啉是通过权利要求18的方法获得的N-羟基吗啉。
24.偶氮二羧酸的酯或酰胺衍生物作为氧化剂的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其用于氧化羟胺。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述羟胺是N-羟基吗啉。
27.根据权利要求24至26任一项所述的用途，其中所述偶氮二羧酸的酰胺衍生物是偶氮二甲酰胺。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2006A000258 | 2006-02-13 | ||
| IT000258A ITMI20060258A1 (it) | 2006-02-13 | 2006-02-13 | Procedimento per la preparazione di 2-4 idrossi-3-morfolini-2-cicloesenone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101384564A true CN101384564A (zh) | 2009-03-11 |
Family
ID=38094136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007800051393A Pending CN101384564A (zh) | 2006-02-13 | 2007-02-12 | 用于制备2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮的方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7872007B2 (zh) |
| EP (1) | EP1991534B1 (zh) |
| JP (1) | JP2009526838A (zh) |
| KR (1) | KR20080110729A (zh) |
| CN (1) | CN101384564A (zh) |
| AT (1) | ATE449087T1 (zh) |
| AU (1) | AU2007216126A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0707910A2 (zh) |
| CA (1) | CA2641440A1 (zh) |
| CY (1) | CY1109794T1 (zh) |
| DE (1) | DE602007003326D1 (zh) |
| DK (1) | DK1991534T3 (zh) |
| ES (1) | ES2336041T3 (zh) |
| HK (1) | HK1125647A1 (zh) |
| IT (1) | ITMI20060258A1 (zh) |
| NO (1) | NO20083880L (zh) |
| PL (1) | PL1991534T3 (zh) |
| PT (1) | PT1991534E (zh) |
| RU (1) | RU2439066C2 (zh) |
| SI (1) | SI1991534T1 (zh) |
| WO (1) | WO2007094022A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2446571B1 (en) * | 2009-06-26 | 2015-03-25 | Nokia Solutions and Networks Oy | Apparatus, method and article of manufacture for determining an uplink harq resource |
| JP6550123B2 (ja) * | 2014-03-18 | 2019-07-24 | フジフイルム エレクトロニック マテリアルズ ユー．エス．エー．， インコーポレイテッド | エッチング組成物 |
| RU2757983C1 (ru) * | 2020-10-06 | 2021-10-25 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии" (ФГУП "ГосНИИОХТ") | Способ получения n-гидроксиморфолина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1004191B (de) * | 1955-03-03 | 1957-03-14 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von organischen Hydroxylaminverbindungen |
| IT1223330B (it) * | 1987-10-29 | 1990-09-19 | Montedipe Spa | Processo per la sintesi di una n n dialchil idrossilammina |
| PL1631557T3 (pl) | 2003-06-12 | 2007-05-31 | Btg Int Ltd | Cykliczne hydroksyloaminy jako związki psychoaktywne |
| DE10344881A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Wella Ag | Mittel für die oxidative Haarbehandlung und Verfahren zur dauerhaften Haarverformung |
-
2006
- 2006-02-13 IT IT000258A patent/ITMI20060258A1/it unknown
-
2007
- 2007-02-12 CN CNA2007800051393A patent/CN101384564A/zh active Pending
- 2007-02-12 AT AT07713445T patent/ATE449087T1/de active
- 2007-02-12 DK DK07713445.0T patent/DK1991534T3/da active
- 2007-02-12 AU AU2007216126A patent/AU2007216126A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-12 WO PCT/IT2007/000088 patent/WO2007094022A1/en active Application Filing
- 2007-02-12 US US12/279,323 patent/US7872007B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-12 JP JP2008554914A patent/JP2009526838A/ja active Pending
- 2007-02-12 BR BRPI0707910-9A patent/BRPI0707910A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-12 DE DE602007003326T patent/DE602007003326D1/de active Active
- 2007-02-12 ES ES07713445T patent/ES2336041T3/es active Active
- 2007-02-12 CA CA002641440A patent/CA2641440A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-12 PT PT07713445T patent/PT1991534E/pt unknown
- 2007-02-12 PL PL07713445T patent/PL1991534T3/pl unknown
- 2007-02-12 EP EP07713445A patent/EP1991534B1/en not_active Not-in-force
- 2007-02-12 SI SI200730158T patent/SI1991534T1/sl unknown
- 2007-02-12 KR KR1020087018471A patent/KR20080110729A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-12 RU RU2008136880/04A patent/RU2439066C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-10 NO NO20083880A patent/NO20083880L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-18 HK HK09104486.4A patent/HK1125647A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 CY CY20101100119T patent/CY1109794T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1991534E (pt) | 2010-03-19 |
| CA2641440A1 (en) | 2007-08-23 |
| NO20083880L (no) | 2008-09-10 |
| HK1125647A1 (en) | 2009-08-14 |
| KR20080110729A (ko) | 2008-12-19 |
| CY1109794T1 (el) | 2014-09-10 |
| PL1991534T3 (pl) | 2010-04-30 |
| SI1991534T1 (sl) | 2010-03-31 |
| AU2007216126A1 (en) | 2007-08-23 |
| ITMI20060258A1 (it) | 2007-08-14 |
| US20090030199A1 (en) | 2009-01-29 |
| ES2336041T3 (es) | 2010-04-07 |
| WO2007094022A1 (en) | 2007-08-23 |
| EP1991534B1 (en) | 2009-11-18 |
| EP1991534A1 (en) | 2008-11-19 |
| JP2009526838A (ja) | 2009-07-23 |
| BRPI0707910A2 (pt) | 2011-05-17 |
| DE602007003326D1 (de) | 2009-12-31 |
| DK1991534T3 (da) | 2010-03-08 |
| ATE449087T1 (de) | 2009-12-15 |
| RU2439066C2 (ru) | 2012-01-10 |
| RU2008136880A (ru) | 2010-03-20 |
| US7872007B2 (en) | 2011-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20150321983A1 (en) | A process for the preparation of ospemifene | |
| CA2394439C (en) | Process for the preparation of a pyridinemethanol compound | |
| CN101384564A (zh) | 用于制备2-(4-羟基-3-吗啉基)-2-环己烯酮的方法 | |
| CN112500361B (zh) | 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法 | |
| JP2010111684A (ja) | キラル２−メチル−４−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 | |
| CN102336710B (zh) | 一种依达拉奉衍生物的合成方法 | |
| CN101321729B (zh) | 制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶的方法 | |
| TWI333944B (en) | Process for preparing (s)-(+)-2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates | |
| CN103922943B (zh) | 一种制备盐酸芬戈莫德的方法 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| AU2002340487B2 (en) | Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
| CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
| CN105017137B (zh) | 一种由苹果酸制备维生素b6的方法 | |
| CN109232222A (zh) | 一种(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法 | |
| IE44843B1 (en) | Substituted 2-pyrrolidinones | |
| CN111978242B (zh) | 一种(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用 | |
| CA2554125A1 (en) | Method for producing a 2-(ethoxymethyl)tropane derivative | |
| CN106083624B (zh) | 3-氨基-3-苯基丙酸酯的一锅法合成工艺 | |
| CN115960036A (zh) | 一种(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法 | |
| CN116003305A (zh) | 一种5-乙基-2-吡咯甲酸的制备方法 | |
| Zhou et al. | A New Approach for the Synthesis of 6, 7-Dihydro-5 H-Cyclopenta [b] pyridine | |
| CN116410078A (zh) | 一种制备(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的方法 | |
| CN114524765A (zh) | 一种碱催化合成琥珀酸多西拉敏的方法 | |
| CN112851619A (zh) | 一种含硒异色满化合物的合成方法 | |
| CN1995006A (zh) | (2－烷氧基－4－氧代)－戊－2－烯酸酯类化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090311 |