CN101375983B - 一种用于治疗痛经的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗痛经的中药组合物及其制备方法，该中药组合物是由原料药香附与川芎制备而成。本发明提供了一种药材简单，临床疗效好、活性成分明确、质量稳定、工艺简单、省工省时、提取率高的用于治疗痛经的中药组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗痛经的中药组合物及其制备方法。
背景技术
痛经是指月经周期伴有痉挛性腹痛，并伴有全身的不适症状。分原发性和继发性两种。经过详细妇科临床检查未能发现盆腔器官有明显异常者，称原发性痛经，也称功能性痛经，多见于20-25岁的未婚女性。它是指妇女在经期及其前后，出现小腹或者腰部疼痛，甚至痛及腰骶。每随月经周期而发，严重者可伴有恶心、呕吐、冷汗淋漓、手足厥冷，甚至昏厥，严重的影响了患者的工作和生活。
对痛经的治疗，西医一般强调止痛、镇静及前列腺素抑制剂进行治疗，例如用阿司匹林、阿托品等进行止痛；通过口服雌激素类药物来抑制排卵而防止下次痛经的发生；注射或口服舒喘灵(羟甲异丁肾上腺素)；口服前列腺素合成抑制剂。
然而，西药的治疗尽管迅速，但是停药后易复发，而且药物产生的副作用，疗效也难持久，使很多女性又增加了其他痛苦。因此，痛经患者更倾向于从传统中药中寻找治疗的药物和方法，来从根本上解决痛经的痛苦。
中医治疗痛经有丰富的实践经验及理论基础。痛经，在中医学上意谓“行经腹痛”，中医认为引起痛经主要原因大致可归纳以下四点：一为气滞血瘀；二为气血两虚；三为寒湿凝滞；四为肝肾亏损。明代宋林皋在《宋氏女科秘书》中写到：“经水将来作痛者，血瘀气滞也，腹中阵阵作痛者，治当调养气血”。
香附，为莎草科植物莎草(Cyperus rotundus L)的干燥根茎，性平，味辛，微苦，为血中气药，主行血中之气，能入血而以治气为功。香附富含挥发油，油中主要含香附醇、香附烯、芹子烯、α、β-香附酮、广藿香烯酮、柠檬烯等多种成分，具有活血行气、祛风止痛、开郁燥湿等功效。香附为气中血药，主行气中之血，能入气而偏治于血。
川芎为伞科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)的干燥块茎，主含挥发油，挥发油中的主要成分为总藁苯内酯类化合物，包括藁苯内酯、蛇床酯内酯、丁基苯肽、二氢基苯肽等。而总藁苯内酯类化合物中的主要成分为藁苯内酯。川芎中所含的藁本内酯有平滑肌解痉和抑制肠肌、子宫收缩等作用。高温下，藁苯内酯会发生异构化失去活性。异构后的藁苯内酯药理作用明显下降，甚至消失。采用传统的水蒸汽蒸馏法，会使川芎挥发油中的藁苯内酯失去活性，从而降低药物的疗效。
按中医理论香附、川芎配伍，气血并调，共奏理气解郁，活血止痛之功效。现代药理研究表明：其挥发性成分具有明显的镇痛作用，为其主要活性成分。Indira M等报道，去卵巢大鼠试验表明，香附挥发油有轻度雌激素样活性，而且实验也证明从挥发油分离出的成分中，以香附烯(Cyperene)I的作用最强，对子宫具有明显的抑制和收缩作用。香附的这一作用是其治疗月经不调的主要依据之一。中医认为痛经的根本病机是气滞血瘀，其治疗原则为行气活血。血的运行需要气的推动，香附为血中气药，妇人要药。α-香附酮为较强的前列腺素生物合成抑制剂，故也是镇痛作用的有效成分之一。
关于以香附或者川芎用来治疗痛经的专利与文献比较多，如申请号200410018563.X采用香附一味药、申请号03135228.6采用香附、川芎等11味药、申请号200410022424.4中采用川芎、延胡索等6味药材、申请号03148158.2中采用川芎一味药等等。这些专利中所涉及的药物或者是一味药，效力不专宏，疗效不显著；或者是多味药物组成，不但药味多、剂量大，而且泛化证候类型，不能满足卫生经济学指导和保护中药资源的原则。
公开号为CN1352980A的专利公开了将香附、川芎分别进行超临界CO2提取后，将提取物按照一定比例进行混合，制成软胶囊用于治疗偏头疼症状。该专利与本发明专利不同。本发明所提供的工艺是混合提取，并进一步纯化，除去不必要的成分，增加了临床安全性。
中药复方制剂中的全方成分与药效上不等于单位药的机械总和，复方混合提取形成配伍关系构成系统整体。中药制剂在制备的过程中大多需要经受溶媒提取、加压、加热等过程，在这些过程中，各种成分的溶出或者成分之间的相互作用，成分含量的增减或新化合物的产生都有可能产生。例如：黄连解毒汤(黄连、黄柏、黄芩、栀子)混合提取后总栀子苷的提取率为97.4％，而其单味中药分别提取后合并液的样品中，总栀子苷的提取率仅为6.3％；又如：用于治疗心肾不交的交泰丸中黄连与肉桂配伍混合提取后，黄连中的生物碱与肉桂中肉桂醛或者肉桂酸在提取过程中生成一种新的复盐，具有明显的治疗心悸失眠等症状，而黄连和肉桂两味药单独提取后混合不产生该复盐，这一点也在明代韩懋《韩式医通》中有记载：即“黄连...生用为君，佐官桂少许，煎百沸....”，再次说明黄连与肉桂混合后长时间共同煎煮的必要性；又如麻黄汤中的苦杏仁苷水解产生苯甲醛和桂皮中的桂皮醛在提取过程中能与麻黄碱中游离氨基缩合生成相应的西佛碱，西佛碱具有明显的解热作用，而麻黄汤中的四味药单提后，再进行合并则没有西佛碱产生，而且疗效也不好；再例如：在对12味药复方天麻钩藤汤的研究中，比较各单位药和复方中的化学成分，发现复方水煎剂中牛膝的皂甙与桑寄生中的酚性物质发生反应生成一种新的产物，该产物既不具有皂甙的溶血作用，同时也改变了鞣质及酚性物质遇三氯化铁变色的性质。
文献对川芎的化学成分研究比较多，结合川芎主要成分药理学研究结果，认为川芎中总藁苯内酯类化合物具有平滑肌解痉和抑制肠肌、子宫收缩等作用，因此总藁苯内酯类化合物的含量也是评价川芎挥发油的指标之一。香附的挥发性成分具有明显的镇痛作用，为其主要活性成分，而α-香附酮为较强的前列腺素生物合成抑制剂，故也是镇痛作用的有效成分之一。
川芎中含有黑麦碱、川芎哚、腺嘌呤、盐酸胆碱等成分，随着藁苯内酯类成分一同被提出，该成分具有皮肤过敏、休克、支气管哮喘、血管神经性水肿等不良反应。
鉴于此，提供一种副作用低，剂量小，服用方便、临床安全性高的治疗痛经的中药组合物非常有必要。
发明内容
本发明为了解决背景技术中存在的上述技术问题，而提供了一种药材简单，临床疗效好、活性成分明确、质量稳定、工艺简单、省工省时、提取率高的用于治疗痛经的中药组合物及其制备方法。
本发明的技术解决方案是：本发明提供了一种用于治疗痛经的中药组合物，其特殊之处在于：所述中药组合物是由原料药香附与川芎制备而成。
上述香附与川芎的重量比是1：1～5：1；优选重量比是3：1。
一种用于治疗痛经的中药组合物的中药组合物制备方法，其特殊之处在于：该方法包括以下步骤：
1)将香附、川芎，分别粉碎成10目筛，备用；
2)将粉碎好的香附、川芎进行混合，采用超临界CO2萃取法萃取得到挥发油；
3)将该挥发油溶于乙酸乙酯中，用硫酸溶液进行萃取，分离乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，低温减压回收乙酸乙酯，得到藁苯内酯类和香附酮类化合物的活性成分。
上述步骤2)中超临界CO2萃取法的萃取条件是：萃取压力为25～30Mpa；萃取温度为45～55℃；解析压力为10Mpa；解析温度为50～55℃；CO2流量为25～30kg/h；萃取时间为2～3h。
上述步骤3)中乙酸乙酯和提取的挥发油的体积比为6：1。
上述步骤3)中硫酸溶液的浓度是2mol/L；萃取进行2次。
一种用于治疗痛经的中药组合物的药物制剂，其特殊之处在于：所述中药组合物的药物制剂包括由原料药香附与川芎制备而成的中药组合物以及药学上可接受的辅剂。
上述药学上可接受的辅剂可以是药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、黏合剂的一种或者几种的组合。
上述赋形剂是大豆油、去氢大豆油、玉米油、芳香油、甘油、动物油、乙醇或其类似物的组合。
本发明的优点是：
1、药材简单、临床疗效好、活性成分明确、质量稳定。本发明采用香附与川芎配伍，香附为方中君药，川芎为方中臣药，所需药材简单，按照一定比例进行配置，然后混合提取，其组合物对治疗痛经有很好的临床疗效。具有行气、活血、温经止痛，主治痛经，尤其对原发性痛经具有明显的作用。
2、工艺简单，省工省时，提取率高，疗效好。本发明所采用的制备方法与传统工艺相比，采用超临界CO2方法将香附与川芎粉碎混合后进行萃取挥发油，条件温和，进一步纯化，生产工艺简单，省工省时，同时在提取过程中可除去不必要的生物碱，提取效率高，进一步的增强了临床安全性。
3、产品质量稳定，可控制。本发明采用UV方法及HPLC方法以总藁苯内酯类化合物与α-香附酮的含量来控制产品的质量，产品质量稳定，可控制。
附图说明
图1为本发明所提取的挥发油A的总离子流色谱图；
图2为本发明所提取的挥发油A部分放大离子流色谱图；
图3为按照CN1352980A专利方法所提取的挥发油B的总离子流色谱图；
图4为按照CN1352980A专利方法所提取的挥发油B部分放大离子流色谱图；
图5—图18为本发明所提取的挥发油A保留时间分别为10.800、11.367、11.667、11.650、12.392、13.533、13.775、14.142、14.558、14.775、15.633、15.908、16.242以及17.183时其相对应组分的质谱图及相对应化合物的标准质谱图；
图19—图31为按照CN1352980A专利方法所提取的挥发油B保留时间分别为11.350、11.658、11.783、12.417、13.500、13.775、14.117、14.533、14.792、15.267、15.442、16.092以及17.083时其相对应组分的质谱图及相对应化合物的标准质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种用于治疗痛经的中药组合物，该中药组合物是香附与川芎混合后经提取纯化得到的藁苯内酯类和香附酮类化合物的组合。
香附与川芎混合时的重量比是1：1～5：1，优选重量比是3：1。
一种用于治疗痛经的中药组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将香附、川芎，分别粉碎成10目筛，备用；
2)将粉碎好的香附、川芎进行混合，采用超临界CO2萃取法萃取得到挥发油；超临界CO2萃取法的萃取条件是：萃取压力为25～30Mpa；萃取温度为45～55℃；解析压力为10Mpa；解析温度为50～55℃；CO2流量为25～30kg/h；萃取时间为2～3h。
3)将该挥发油溶于乙酸乙酯中，用硫酸溶液进行萃取，分离乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，低温减压回收乙酸乙酯，得到藁苯内酯类和香附酮类化合物的活性成分。乙酸乙酯和提取的挥发油的重量比为6：1。硫酸溶液的浓度是2mol/L；萃取进行2次。
一种用于治疗痛经的中药组合物的药物制剂，该中药组合物的药物制剂包括有藁苯内酯类和香附酮类化合物的药组合物以及药学上可接受的辅剂。该辅剂可以是药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、黏合剂的一种或者几种的组合。赋形剂可以是大豆油、去氢大豆油、玉米油、芳香油、甘油、动物油、乙醇或其类似物的组合。
药学上可接受的辅料包括赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。本发明的药物组合物包含香附、川芎挥发油作为活性成分，将该挥发油和药学上可接受的辅料(如本领域普通技术人员所熟知的载体、赋形剂、稀释剂等)组合在一起，制成合适制剂。由于挥发油为低极性成分，因此可以用油作为溶剂，制成油溶性液体；也可以采用油作为分散介质，制成软胶囊；还可以采用环糊精进行包合挥发油，制成片剂、颗粒剂、硬胶囊。
本发明的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊、混悬剂、颗粒剂、酊剂、乳液剂、悬浮液、针剂等剂型，从而适合各种给药方式，例如口服、非肠道注射、肌肉、静脉内、皮下、皮内或经过皮肤等的给药形式。本发明的药物制剂为注射液或软胶囊。当本发明的药物制剂为注射液，可以选用的合适的赋形剂优选但不仅大豆油、甘油、乙醇或其类似物及其组合，当本发明的药物制剂为软胶囊时，优选其药学上可接受的分散介质选自去氢大豆油、玉米油、芳香油、动物油等的一种或几种。
本发明的药物组合物中活性成分的含量可以根据具体剂型、给药方式以及给药对象的情况而定，如，一般而言，以香附、川芎计，给药的剂量为香附0.75g/kg，川芎0.25g/kg，(相当于原生药)。
按照本发明所提供的工艺提取得到的挥发油与按照公开号为CN1352980A的所述方法得到挥发油进行了比较，并对挥发油进行了GC-MS分析，实验结果前者挥发油中的总藁苯内酯类化合物含量与α-香附酮含量显著高于后者，这说明香附、川芎混合提取时产生共溶作用，有助于有效成分的提出。而且本工艺的萃取率比CN1352980A方法萃取率高29％，结果见表1。
表1本工艺提取的挥发油与参照CN1352980A方法得到的挥发油比较
| 试验方法 | 萃取率(％) | 总藁苯内酯类化合物含量 | α-香附酮含量 |
| 本发明 | 3.3 | 93.5(mg/ml) | 62.4(mg/ml) |
| CN1352980A | 2.4 | 75.2(mg/ml) | 43.9(mg/ml) |
本发明通过数次的工艺试验研究，通过GC-MS进行分析，发现本工艺的提取方法得到的挥发油，其有效成分总藁本内酯类化合物和α-香附酮均高于同一批次的香附、川芎按照CN1352980A方法提取的挥发油。这说明混合提取时香附和川芎能起到增溶的作用，这可能与川芎中含有的内酯化合物与香附中含有的酮类化合物具有协同作用，二者混合提取，总藁苯内酯类化合物与α-香附酮显著增高。在本发明的实施例二中，本发明人采用GC-MS进行定量分析，发现两种方法提取其成分大约有40％的不同，具体的结果详见表2。
本发明还通过对本工艺得到的挥发油与按照CN1352980A方法得到的挥发油进行了药效学比较。在本发明的实施例三中，通过一系列药效学试验如对催产素所致小鼠痛经模型的影响、对PGE2a所致大鼠痛经模型的影响、对正常家兔子宫收缩性的影响等，发现将香附、川芎按照3：1比例进行混合提取得到的挥发油对痛经的疗效明显高于按照CN1352980A方法得到的挥发油。
为了便于理解，以下将通过具体实施例对本发明进行描述。
实施例一：含有香附、川芎软胶囊的制备
1、处方：
2、香附、川芎挥发油的提取：
(1)、将香附、川芎分别粉碎成10目筛，备用。
(2)、将粉碎好的香附、川芎按照处方比例进行混合均匀，采用超临界萃取法，置适宜的超临界CO2萃取器中进行萃取，萃取压力为25Mpa，萃取温度为45℃，解析压力为10Mpa，解析温度为55℃，CO2流量为25kg/h，萃取时间为2h，室温收集萃取物，得到挥发油。
(3)将该挥发油溶于2000ml的乙酸乙酯中，用400ml的2mol/L硫酸溶液萃取两次，分离乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，低温减压回收乙酸乙酯，得到藁苯内酯类和香附酮类化合物的活性成分，检测合格后，备用。
3、香附、川芎软胶囊的制备：
(1)取明胶、甘油、水适量，煮胶，减压除去气泡，备用；
(2)将香附、川芎的萃取物，加入适量大豆油，搅拌均匀，将已经制好的明胶甘油、萃取物大豆油装入自动旋转胶囊机中，采用旋转模压法制备软胶囊，干燥，挑选，检验，包装，即得。
4、α-香附酮含量的测定：
色谱条件与系统适用性试验：
用十八烷基键合相硅胶为填充剂，以甲醇-1％冰醋酸(70：30)为流动相；检测波长254nm，理论塔板数以α-香附酮计算应不低于3000；α-香附酮的峰与相邻杂质峰的分离度大于1.5。
对照品溶液的制备：
精密称取α-香附酮对照品25mg，置50ml量瓶中，加入醋酸乙酯2ml溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取2ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：
取装量差异下的内容物，取125mg，精密称定，置50ml量瓶中，加入醋酸乙酯2ml溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀。作为供试品溶液。
测定方法：
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，外标法，计算，即得。
总藁苯内酯类化合物含量的测定：
对照品溶液的制备：精密称取藁苯内酯对照品50mg置于10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀。
标准曲线的制备：精密量取对照品溶液200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl分别置于10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀。再分别精密量取对照品溶液1ml置于10ml量瓶中，加入2ml0.1mol/L NaOH溶液于10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，作为对照品线性溶液。将该对照品线性溶液置于30℃水浴中保温30min，以无水乙醇与0.1mol/LNaOH溶液(4：1)作为空白试剂，照紫外分光光度法(中国药典2005版附录VA)，在326nm处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法：精密称取装量差异下的内容物，取100mg置于250ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置10ml置10ml量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自加“加入2ml0.1mol/LNaOH溶液于10ml量瓶中”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中含藁苯内酯的重量，计算，即得。实施例二：按照本工艺提取的挥发油与按照CN1352980A化学成分分析
1)药材：香附、川芎均购于西安市万寿路中药材批发市场。
2)仪器：超临界CO2萃取装置(1L)，西北大学化工原理实验室自制。
GC-MS气质联用仪HP5973，色谱柱为DB-1，30m×0.32mm×0.25μm.柱温：程序升温，80℃保持5min，以10℃/min升温至150℃，保持2min，再以2℃/min升至240℃保持15min。进样口温度250℃。
质谱条件：EI离子源，离子源温度240℃，电子能量100ev。
3)试验方法：
A、按照本工艺提取挥发油的制备：将香附、川芎分别粉碎成10目筛，备用。将粉碎好的香附300g、川芎100g按照3：1比例进行混合均匀，采用超临界萃取法，置1L的超临界CO2萃取器中进行萃取，萃取压力为30Mpa，萃取温度为45℃，解析压力为10Mpa，解析温度为50℃，CO2流量为25kg/h，萃取时间为2h，室温收集萃取物，无水硫酸钠进行脱水处理，得到香附、川芎混合提取挥发油13.3g，萃取率为3.33％。，将该挥发油溶于80ml的乙酸乙酯中，用20ml2mol/L硫酸溶液进行萃取两次，分离乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，低温减压回收乙酸乙酯层，得到香附、川芎提取物的活性成分。记为挥发油A。
B、参照CN1352980A专利提取挥发油的制备：将香附、川芎分别清洗干净，低温烘干，分别粉碎成20目筛，备用。将粉碎后的600g香附、200g川芎分别置于1L的超临界CO2萃取器中进行萃取，香附的萃取温度为45℃，萃取压力28Mpa，萃取时间为2h，收集萃取物7.2g，萃取率：1.2％；川芎的萃取温度为55℃，萃取压力28Mpa，萃取时间为2h，收集萃取物2.3g，萃取率：1.15％。取香附6g、川芎2g混合均匀，得到挥发油，记为挥发油B。
4)测定方法：
分别精密称取挥发油A与挥发油B各500mg，置10ml量瓶中，加乙醚稀释至刻度，摇匀，备用。精密吸取1μl，注入气质联用仪，对样品的质量进行扫描。
(5)结果：
参见图1、2、3和4，将两种不同提取方法提取出的挥发油A和B进行分析比较，结果见表2。
参见图5—图31，两种不同提取方法在不同时间段提出的挥发油A和B的具体成分的化学结构见表2，确定它们的化学结构，发现这两者挥发油A和B有近40％的成分不相同。
表2挥发油A与挥发油B的GC-MS结果比较
| 编号 | R<sub>t</sub>(min) | 分子式 | 分子量 | 挥发油A | 挥发油B |
| 0 | 10.80 | C<sub>12</sub>H<sub>20</sub>O<sub>2</sub> | 196 | 醋酸萜品醇 | / |
| 1 | 11.35 | C<sub>15</sub>H<sub>22</sub> | 202 | 环异长松叶烯 | 环异长松叶烯 |
| 2 | 11.66 | C<sub>15</sub>H<sub>22</sub> | 202 | 香橙烯 | 香橙烯 |
| 3 | 11.78 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | 烯 | 烯 |
| 4 | 12.39 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | δ-芹子烯 | / |
| 5 | 12.42 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | / | 亚甲基 |
| 6 | 13.50 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | 1H-Cycloprop[e]azulene | 1H-Cycloprop[e]azulene |
| 7 | 13.78 | C<sub>12</sub>H<sub>18</sub> | 162 | 环已烯 | 环已烯 |
| 8 | 14.12 | C<sub>17</sub>H<sub>26</sub>O<sub>2</sub> | 262 | Bicylo[4.4.0]dec-6-en-9.beta-ol | Bicylo[4.4.0]dec-6-en-9.beta-ol |
| 9 | 14.53 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | 桉叶二烯 | 桉叶二烯 |
| 10 | 14.78 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | 广藿香烯 | / |
| 11 | 14.79 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | / | 1，2，3，4，4a，5，6，8a-octahydro-4a，8-dimethyl-2-(l-methyletheyl)- |
| 12 | 15.27 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | / | β-愈创木烯 |
| 13 | 15.63 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | 罗汉柏烯 | / |
| 14 | 15.44 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub> | 204 | / | α-长松叶烯 |
| 15 | 15.91 | C<sub>12</sub>H<sub>16</sub>O<sub>3</sub> | 208 | 1.2.3-trimethoxy-5-(2-propenyl) | / |
| 16 | 16.09 | C<sub>15</sub>H<sub>22</sub>O | 218 | 4.6.6-Trimethl-2-(3-methylbuta-1.3-dienyl)-3-0xatricyclo[5.1.0.0(2.4)]octane | 4.6.6-Trimethl-2-(3-methylbuta-1.3-dienyl)-3-0xatricyclo[5.1.0.0(2.4)]octane |
| 17 | 17.08 | C<sub>15</sub>H<sub>24</sub>O | 220 | 氧化丁香烯 | 氧化丁香烯 |
实施例三：含有香附、川芎中药组合物的药效学实验
1)实验材料：
1.1)实验动物：Wister大鼠，雌性，体重160±10g，由西安交通大学医学院药理实验室提供，合格证号：陕医动字07-005；
昆明种小鼠，雌性，体重21±1g，由西安交通大学医学院药理实验室提供。合格证：陕医动字07-009；
新西兰大白兔，雌性，体重2.2±2kg，由西安交通大学医学院药理实验室提供。合格证：陕医动字07-025。
1.2)受试药物：按照香附与川芎的比例为1：1、3：1、5：1(重量比)进行混混合提取取得到的挥发油，作为香附、川芎1：1组；香附、川芎3：1组；香附、川芎5：1组。
实施例一中香附、川芎提取物，由西安新通药物研究有限公司提供，规格：40g生药/ml，试验时配制成所需浓度。按照CN1352980A方法提取的挥发油(即香附、川芎分别提取的挥发油，按照3：1的重量比进行混合)作为比较组。
1.3)剂量设计：60kg人一日服用量为60g生药，则1.0g/kg/d，实验时按人与动物等效剂量灌胃给药，将其定为中剂量，大剂量为其2倍，小剂量为其1/2倍。各剂量组按等容不等浓灌胃给药。比较组给药量与香附、川芎提取物中剂量组相当。
1.4)阳性对照药：正天丸，由三九医药股份有限公司出品。批号：200609艾附暖宫丸，北京同仁堂制药厂产品，批号2060074。
实验时按人与动物等效剂量灌胃给药。
1.5)试验方法和结果
一、香附、川芎不同比例混混合提取后对小鼠镇痛作用的影响(扭体法)
取ICR品系小白鼠50只，♀
各半，体重18-22g，适应实验室环境3天后开始称重编号，随机均衡分为5组，每组10只：①模型组(植物油)10ml/kg；②正天丸组3g/kg；③香附、川芎1：1组1.0g/kg；④香附、川芎3：1组1.0g/kg；⑤香附、川芎5：1组1.0g/kg，以上动物灌胃给药容量10ml/kg，每天一次，连续一周，末次给药1h后，小鼠腹腔注射0.5％冰醋酸0.1ml/只，注射后立即观察10分钟内小鼠的扭体次数。各给药组与模型组比较，组间T检验处理结果见表3。
表3香附、川芎不同比例对小鼠醋酸致痛扭体的作用(x±s)
各给药组与模型组比较：*P<0.05**P<0.01
表3中结果显示，小鼠腹腔注射0.5％的醋酸0.1ml/只，可引起小鼠腹腔疼痛，出现扭体反应。给药后，香附、川芎不同比例均可明显抑制小鼠出现的疼痛反应，其给药组香附、川芎3：1与香附、川芎5：1剂量组与正天丸组作用相似有显著的镇痛作用(**P<0.01)，但是香附、川芎3：1镇痛作用更为明显(镇痛百分率为54％)。
二、对原发性痛经模型的影响
1.对催产素所致小鼠痛经模型的影响：取昆明种小鼠70只，其中雄性10只作为阴性对照组，雌性60只分为6组，包括①模型组(植物油)10ml/kg；②阳性药对照组3g/kg；③香附、川芎大剂量组2.0g/kg；④香附、川芎中剂量组1.0g/kg；⑤香附、川芎小剂量组组0.5g/kg⑥比较组1.0g/kg。除雄性对照组外，各鼠皮下注射乙烯雌酚0.2mg/只，连续3天。同时各给药组灌胃给药，每日一次，第4天灌胃给药1小时后各鼠腹腔注射催产素0.2u/只，观察注射催产素后30分钟内发生典型扭体的鼠数和扭体数。结果采用组间比较T检验进行统计学处理。
表4 香附、川芎药物组合物对催产素所致小鼠痛经模型的影响
与模型对照组比较*P<0.05
表4结果显示：给药组2.0g/kg/d、1.0g/kg/d剂量组动物注射催产素后扭体数明显少于模型对照组，与模型对照组比较有显著性差别(P<0.05)，说明香附、川芎组合物对催产素所致小鼠痛经有明显的抑制作用。比较组与模型对照组比较有显著性差别(P<0.05)，但抑制作用没有给药组(1.0g/kg/d)剂量组的强。
2.对PGE2a所致大鼠痛经模型的影响：取Wistar大鼠70只，其中雄性10只作为阴性对照组，雌性60只分为6组，包括，包括①模型组(植物油)10ml/kg；②阳性药对照组3g/kg；③香附、川芎大剂量组2g/kg；④香附、川芎中剂量组1.0g/kg；⑤香附、川芎小剂量组组0.5g/kg⑥比较组1.0g/kg。除雄性对照组外，各鼠皮下注射乙烯雌酚，连续4天，剂量分别为0.8、0.4、0.4、0.8mg/只，同时灌胃给药，连续5天，最后一次给药后1小时各鼠腹腔注射PGE2a1mg/只，观察注射PGE2a后30分钟内发生典型扭体的鼠数和扭体数。1小时后腹主动脉采血测定血液流变学相关指标。结果采用组间比较T检验进行统计学处理。
表5 香附、川芎药物组合物对PGE2a所致大鼠痛经模型的影响
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表5结果显示：给药组2.0g/kg/d、1.0g/kg/d、0.5g/kg/d三个剂量组动物注射PGE2a后扭体数明显少于模型对照组，与模型对照组比较有显著性差别(P<0.05)，说明香附、川芎药物组合物对PGE2a所致小鼠痛经有明显的抑制作用。比较组对PGE2a所致小鼠痛经有明显的抑制作用与川芎香附小剂量组(0.5g/kg/d)相当。
三、对正常家兔子宫收缩性的影响：
实验前每只家兔肌肉注射乙烯雌酚1mg/kg，同时给药组灌胃给药，连续3天。第4天实验时动物用戊巴比妥钠30mg/kg体重耳缘静脉麻醉，仰位固定于手术台，下腹部切口，暴露子宫，经子宫角切一小口，将末端带有橡皮球囊的塑料管插入子宫内，自导管缓慢注入生理盐水，使球囊充满液体并排尽其中气体，使球囊壁紧贴子宫壁。导管的另一端通过压力换能器与TSD140放大器连接，用于记录子宫内压的变化。动物稳定后记录给药前数值，然后十二指肠给药一次，分别记录给药后20、40、60分钟子宫收缩(子宫内压)的改变。
表6 香附、川芎药物组合物对正常家兔在体子宫平滑肌收缩性的影响
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表6结果显示：香附、川芎给药组2.0g/kg/d、1.0g/kg/d二个剂量组可明显降低正常家兔子宫的收缩幅度，与对照组比较有显著性差异(P<0.01)，比较组对降低正常家兔的收缩程度介于给药组的中小剂量之间。香附、川芎药物组合物在给药后20分钟显效，可持续至给药后60分钟，且有较好的量效相关性和时效相关性。
Claims (6)
1.一种用于治疗痛经的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物是由原料药香附与川芎制备而成，所述香附与川芎的重量比是1∶1～5∶1；所述用于治疗痛经的中药组合物的制备方法包括以下步骤：
1)将香附、川芎，分别粉碎成10目筛，备用；
2)将粉碎好的香附、川芎进行混合，采用超临界CO2萃取法萃取得到挥发油，其中超临界CO2萃取法的萃取条件是：萃取压力为25～30Mpa；萃取温度为45～55℃；解析压力为10Mpa；解析温度为50～55℃；CO2流量为25～30kg/h；萃取时间为2～3h；
3)将该挥发油溶于乙酸乙酯中，用硫酸溶液进行萃取，分离乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，低温减压回收乙酸乙酯，得到藁苯内酯类和香附酮类化合物的活性成分，其中乙酸乙酯和提取的挥发油的体积比为6∶1，硫酸溶液的浓度是2mol/L，萃取进行2次。
2.根据权利要求1所述的用于治疗痛经的中药组合物，其特征在于：所述香附与川芎的重量比是3∶1。
3.一种用于治疗痛经的中药组合物的药物制剂，其特征在于：所述中药组合物的药物制剂包括权利要求1所述的用于治疗痛经的中药组合物以及药学上可接受的辅剂。
4.根据权利要求3所述的用于治疗痛经的中药组合物的药物制剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅剂是药学上可以接受的稀释剂、润滑剂、黏合剂的一种或者几种的组合。
5.根据权利要求3所述的用于治疗痛经的中药组合物的药物制剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅剂是大豆油、去氢大豆油、玉米油、甘油、动物油或乙醇。
6.权利要求1所述的用于治疗痛经的中药组合物的物制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
1)将香附、川芎，分别粉碎成10目筛，备用；
2)将粉碎好的香附、川芎进行混合，采用超临界CO2萃取法萃取得到挥发油，其中超临界CO2萃取法的萃取条件是：萃取压力为25～30Mpa；萃取温度为45～55℃；解析压力为10Mpa；解析温度为50～55℃；CO2流量为25～30kg/h；萃取时间为2～3h；
3)将该挥发油溶于乙酸乙酯中，用硫酸溶液进行萃取，分离乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，低温减压回收乙酸乙酯，得到藁苯内酯类和香附酮类化合物的活性成分，其中乙酸乙酯和提取的挥发油的体积比为6∶1，硫酸溶液的浓度是2mol/L，萃取进行2次。
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