CN101371142A - 诊断方法和治疗方法 - Google Patents

诊断方法和治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101371142A
CN101371142A CNA2007800026264A CN200780002626A CN101371142A CN 101371142 A CN101371142 A CN 101371142A CN A2007800026264 A CNA2007800026264 A CN A2007800026264A CN 200780002626 A CN200780002626 A CN 200780002626A CN 101371142 A CN101371142 A CN 101371142A
Authority
CN
China
Prior art keywords
akg
level
illness
diseases associated
low
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800026264A
Other languages
English (en)
Inventor
斯特凡·皮尔齐诺斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ENTRESS AB
Original Assignee
ENTRESS AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ENTRESS AB filed Critical ENTRESS AB
Publication of CN101371142A publication Critical patent/CN101371142A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/64—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于在人或动物中诊断对与低水平AKG有关的疾病和病症具有更高敏感性的方法，该方法包括以下步骤：a)从所述人或动物获得生物样品；b)测量生物样品中的α－酮戊二酸(AKG)水平；以及c)将所述测得的AKG水平与正常平均AKG水平进行比较，其中在所述样品中的AKG水平低于平均水平则表明对于各种疾病的更高敏感性。另外，本发明涉及包括至少一种成员的物质在用于制备用于在与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物中治疗或预防与低水平AKG有关的疾病和病症的药物制剂或食品或饲料添加剂中的应用，所述成员选自由AKG以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。

Description

诊断方法和治疗方法
技术领域
本发明涉及诊断方法、已知药理活性化合物的新应用、以及治疗或预防的方法。更具体地说，本发明涉及用于在人或动物中诊断对各种疾病和病症具有更高敏感性的方法；某些酸以及其衍生物、代谢物、类似物或盐在用于制备用于体内治疗性治疗或预防的药物制剂或食品或饲料添加剂中的新应用；以及在人或动物中治疗或预防各种疾病和病症的方法。
背景技术
在发达国家，与胆固醇、低密度脂质和甘油酯的增加的血浆水平有关的疾病或病症，如动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡的发病率和死亡率高于与任何其它疾病或病症有关的发病率和死亡率。已有报道，在美国、欧洲以及日本所有死亡的约50％起因于动脉粥样硬化。
骨质疏松，骨脆性的增加，是老年人、尤其是妇女的健康问题，并且近年来这种骨疾病已变成一个问题。随着人群的年龄结构变得更老，骨质疏松骨折和与它们有关的并发症已引起健康护理成本的显著增加。
与软骨损伤有关的疾病或病症是一个常见问题。今天大约14％的美国人患有某种类型的关节炎现象(表现)。
在全世界肿瘤性疾病是最重要的健康问题之一，并且全世界报道的数目增加的癌症病例是一个主要令人担心的问题。
据估计，神经系统疾病，如阿尔茨海默病，在美国目前影响超过2百万的老年人。因为该疾病通常是迟发的，所以随着老年人群规模的增加，受影响个体的数目将持续增长。
每年在全世界，终末期肾病影响大约650000个患者并且治疗成本估计为约两百亿美元。
肝硬化(肝硬变)是一种经常未检测到的常见病症。例如，在一般丹麦人群的大样本中，肝硬化的患病率(流行，prevalence)是4.5％，其中三分之一在死亡时是未诊断的。
据估计，幽门螺杆菌是造成高达90％的消化性溃疡病(PUD)病例的原因，其折磨10％以上的美国人群(在他们一生的某些时期)。幽门螺杆菌感染的全世界患病率估计为300百万至超过世界人口的三分之二。幽门螺杆菌感染还与全世界每年起因于胃腺癌的650,000例癌症死亡有关。
今天可以获得大量的用于上述疾病和病症的诊断和治疗方法。仅给出它们中的一些实例，可以提及以下文献：US 5731208披露了动脉粥样硬化的筛选试验；US 6998242披露了诊断代谢性骨疾病、尤其是骨质疏松和关节病的方法；US 4402934披露了类风湿性关节炎和相关疾病的诊断；US6682901披露了用于诊断癌症的方法；US6391553披露了用于诊断阿尔茨海默病的方法；US 7045282披露了肾病的治疗和诊断；US 6986995披露了诊断肝病的方法；以及US7014612披露了用于诊断幽门螺杆菌感染的方法。
但目前仍然有巨大的资源和努力来开发和改善用于上述疾病和病症的诊断和治疗方法。治疗和/或诊断上述这些疾病和病症的新的改善的或更有益的方法可以缓和巨大数量的病人和/或降低目前的与这些疾病和病症有关的巨大的医疗成本。例如，希望开发容易、便宜和/或省时的诊断技术，或提供疾病发作的早期警告。另外，希望开发有效、安全、无痛以及方便形式的疗法，其可以用来治疗上述疾病和病症。
发明内容
根据本发明，意外地发现，来自人或动物的生物样品中的低水平AKG提示对于各种疾病和病症的更高敏感性。因此，在生物样品中发现低水平AKG不仅可以用于这些各种疾病和病症的诊断和预后目的，而且可以用来指导这些疾病和病症的治疗性治疗或预防。
根据本发明的第一个方面，提供了一种在人或动物中用于诊断对于与低水平AKG有关的疾病和病症具有更高敏感性的方法，该方法包括以下步骤：
a)从所述人或动物获得生物样品；
b)测量生物样品中的α-酮戊二酸(AKG)水平；以及
c)将所述测得的AKG水平与正常平均AKG水平进行比较，其中所述样品中的AKG水平低于所述正常平均水平则表明对于与低水平AKG有关的疾病或病症具有更高的敏感性。
根据本发明的一种具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包括：与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失(bone loss)或减弱有关的疾病或病症；与软骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺杆菌相关疾病或病症。
根据本发明的一种进一步的具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包括：动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；骨质疏松；关节病和类风湿性关节炎；肿瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
根据本发明的一种进一步的具体实施方式，生物样品是血液或尿。
根据本发明的一种进一步的具体实施方式，在人类组中，人的AKG正常平均血液水平在5-7μg/ml的范围内。
根据本发明的第二个方面，提供了一种包括至少一种成员(member)的物质在用于制备用于治疗与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物的药物制剂或食品或饲料添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由α-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。
根据本发明的一种具体实施方式，提供了一种包括至少一种成员的物质在用于制备用于在与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物中治疗或预防与低水平AKG有关的疾病和病症的药物制剂或食品或饲料添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由α-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。
根据本发明的一种进一步的具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括：与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与软骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺杆菌相关疾病或病症。
根据本发明的另一种具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包括：动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；骨质疏松；关节病和类风湿性关节炎；肿瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死(心脏病发作)；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
根据本发明的一种进一步的具体实施方式，所述至少一种成员选自由AKG，谷氨酰胺，谷氨酸和这些酸的药用盐，AKG的酰胺和氨基酸或二或三肽，谷氨酰胺的二或三肽和其它氨基酸，谷氨酸和其它氨基酸的二或三肽，所述二或三肽的药用盐，以及AKG的药用物理混合物(物理状态混合物)或其药用盐以及至少一种氨基酸组成的组。
在本发明的一种特定的具体实施方式中，所述至少一种成员选自由鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、谷氨酰胺-AKG、谷氨酸-AKG、亮氨酸-AKG、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)-AKG、AKG的碱金属盐或碱土金属盐、或它们的混合物组成的组。
根据本发明的一种进一步的具体实施方式，给予人或动物的AKG量是治疗有效量。
在特定的具体实施方式中，治疗有效量在1至1000、10至400、或10至100mg/kg体重/天的间隔内。
根据本发明的进一步方面，提供了一种用于在与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物中治疗或预防与低水平AKG有关的疾病和病症的方法，该方法包括给予需要上述治疗或预防的受治疗者有效量的选自由α-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组中的至少一种成员。
根据本发明的一种具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括：与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与软骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺杆菌相关疾病或病症。
根据另一个方面，本发明包括一种提高生命质量的方法，该方法包括以下步骤：
a)测量生物样品中的α-酮戊二酸(AKG)水平；
b)用AKG补充低水平的AKG以使所述AKG水平正常化。
下面，将更详细地描述本发明的这些和其它方面以及具体实施方式。
发明详述
本发明是基于本发明人了解并认识到，α-酮戊二酸(AKG)水平会影响人或动物的一般健康状态。由本发明人进行的研究已揭示了，在受治疗者血液中低水平的AKG表明对于各种疾病和病症的更高敏感性。因此，发现生物样品中的低水平AKG不仅可以用于诊断和预后目的，而且可以用来指导这些疾病和病症的治疗性治疗或预防。
因此，根据本发明的不同方面，提供了用于在人或动物中诊断对于各种疾病和病症具有更高敏感性的方法，AKG以及其衍生物、代谢物、类似物或盐在用于制备用于体内治疗性治疗或预防各种疾病的药物制剂或食品或饲料添加剂中的新应用，以及治疗或预防人或动物中的各种疾病和病症的方法。
在本说明书中，除非另有说明，“一个”或“一种”是指“一个或多个(一种或多种)”。
对于本发明来说，各种语法形式的术语“治疗或预防”是指在人或动物中预防、治愈、逆转、减弱、减轻、改善、阻止、使降到最低限度、抑制、或停止与低水平AKG有关的疾病/多种疾病或疾病/多种疾病的有害效应。
根据本发明的第一个方面，提供了用于在人或动物中诊断对于与低水平AKG有关的疾病和病症具有更高敏感性的方法，该方法包括以下步骤：
a)从所述人或动物获得生物样品；
b)测量生物样品中的AKG水平；以及
c)将所述测得的AKG水平与正常平均AKG水平进行比较，其中在所述样品中AKG的水平低于平均水平则表明对于与低水平AKG有关的疾病和病症具有更高的敏感性。
所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括：与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症，如动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症，尤其是骨质疏松；与软骨损伤有关的疾病或病症以及与它有关的疼痛、或关节病和类风湿性关节炎以及与它有关的疼痛；肿瘤性疾病如癌症和肿瘤生长；神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森、亨廷顿、克-雅病(Creutzweld-Jakob)、BSE；肾衰竭；肝病如肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心脏病如心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；与幽门螺杆菌的致病菌株感染有关的疾病或病症，尤其是胃肠道疾病，其包括这样的疾病如胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
对于本发明来说，术语“试验组”是指用根据本发明的方法诊断的组。
对于本发明来说，术语“正常平均AKG水平”是指在来自照组的生物样品(如血液样品)中确定的AKG的基线或平均水平。就具体参数如性别、年龄等而言，对照组优选匹配于试验组。
利用本技术领域众所周知的标准分析方法来确定在本发明的方法中用作比较水平的正常平均AKG水平。当然此值将根据例如生物样品的种类和受治疗者组而变化。在人类组中，AKG的正常平均血液水平通常在5-7μg/ml的范围内，但当然会随年龄、性别、体重等而变化。
对于本发明来说，术语“低水平AKG”是指AKG的水平低于对照组的正常平均AKG水平。
用本发明的方法可以诊断许多不同种类的动物，但用于诊断的优选动物是人或商业上有价值的动物或家畜。
从所述人或动物获得生物样品的步骤包括提供用本技术领域熟知的标准方法获得的生物样品的过程。该生物样品可以是，例如，血液、血浆、尿、阴道分泌物、眼泪、组织、血清、粪便、痰、脑脊液以及来自细胞溶胞产物的上清液。优选地，生物样品为血液或尿。
在本发明的方法中检测和测量的物质可以是取自人或动物的生物样品中的任何天然存在的AKG形式。此方法包括测量α-酮戊二酸、α-酮戊二酸盐以及其它形式的AKG。
测量生物样品中的AKG水平的步骤利用本技术领域熟知的用于测量样品中AKG的标准检测技术来进行。这样的技术可以包括酶法(酶促法)和HPLC法。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些技术并不是仅有的可以用于本发明的适宜的方法。
用于测量AKG的酶法，还称作“分光光度法(光谱测定法)”，可以尤其包括以下步骤：
a)混合工作溶液(包含缓冲剂、铵离子、以及NADH)与生物样品或预处理形式的生物样品，如收集自离心血液样品的血浆；
b)进行最初的分光吸收读数；
c)加入酶，优选谷氨酸脱氢酶；以及
d)温育以引起显色反应；以及
e)在温育10分钟以后，进行显色反应的第二次分光读数。
样品中AKG的量与第一次和第二次读数之间的吸光度降低成正比。通过使用标准曲线来计算AKG浓度。
用于测量AKG的具体酶法的更详细的描述在Bergmeyer等人，2-Oxoglutarate，UV spectrometric determination，in：methods ofEnzymatic analyses，2nd ed.(Bergmeyer H.U.ed.)Academic Press，New York，NY，1974；以及Lambert，B.et al，Nutr.132，3383-3386，2002中描述。
用于测量AKG的HPLC法可以尤其包括以下步骤：
a)对生物样品进行去蛋白作用；
b)离心所述去蛋白的样品；
c)衍生化经离心的样品；以及
d)将衍生的样品施加于HPLC(高性能液相层析)柱上。
用于测量AKG的具体HPLC法的更详细的描述在Kristensen，etal，Anim.Physiol.Anim.Nutr.86，1-7，2002中描述。
另外，用于测量AKG的其它方法在本领域中是已知的。例如，JP 04 349899描述了一种用于测量样品中AKG的方法。
根据本发明的第二个方面，提供了一种包括至少一种成员的物质在用于制备用于治疗与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物的药物制剂或食品或饲料添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由α-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。
在一种进一步的具体实施方式中，提供了一种包括至少一种成员的物质在用于制备用于在与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物中治疗或预防与低水平AKG有关的疾病和病症的药物制剂或食品或饲料添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由α-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。
所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括：与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症，如动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症，尤其是骨质疏松；与软骨损伤有关的疾病或病症以及与它有关的疼痛、或关节病和类风湿性关节炎以及与它有关的疼痛；肿瘤性疾病如癌症和肿瘤生长；神经系统疾病，如阿尔茨海默、帕金森、亨廷顿、克-雅病(Creutzweld-Jakob)、BSE；肾衰竭；肝病如肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心脏病如心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；与幽门螺杆菌的致病菌株感染相关的疾病或病症，尤其是胃肠道疾病，其包括这样的疾病如胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
在本领域中已知，AKG可以用于各种各样的治疗或预防各种疾病的方法(参见下述参考文献)，但在现有技术中还没有披露具体地治疗已被诊断为具有低水平AKG的人或动物。WO2005/123056描述了AKG例如α-酮戊二酸钠在治疗增加血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯，以降低动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡的危险中的应用。WO 03/043626描述了AKG在用于治疗与骨丢失或减弱有关的病症或多种病症，尤其是骨质疏松的方法中的应用。PCT/SE2006/050479描述了AKG在用于治疗、减轻和预防与软骨损伤有关的病症以及与它有关的疼痛、或预防关节病和类风湿性关节炎以及与它有关的疼痛中的应用。WO06/075924描述了AKG在用于治疗或预防肿瘤性疾病的方法中的应用。WO 2006/016828描述了AKG或其盐在用于加强、支持神经细胞和神经系统的功能，以及预防例如阿尔茨海默病、帕金森、亨廷顿、克-雅病、BSE中的应用。WO 03/055508描述了一种包括AKG的组合物，该组合物可用于治疗例如肾衰竭(急性和慢性肾衰竭，ACF和CRF)。Riedel，E.等人(Nephron，74：pp 261-265，1996)描述了将AKG给予营养不良的血液透析患者。DE 19929993 A1描述了AKG在用于治疗肝病的方法中的应用。Kjellman等人(Ann ThoracSurg，63(6)：1625-331997)描述了在血液中加入α-酮戊二酸盐可以改善心脏停搏期间的心脏保护。Woollard等人(Stroke，9(3)：218-22，1978)描述了在患有卒中的患者中鸟氨酸α-酮戊二酸盐(OAKG)的受控试验。Coudray-Lucas等人(Crit Care Med，28(6)：1772-6，2000)描述了鸟氨酸α-酮戊二酸盐可改善严重烧伤患者的伤口愈合。SE0602446-7描述了AKG在用于体内治疗性治疗或预防与幽门螺杆菌的致病菌株感染相关的疾病，尤其是胃肠道疾病，其包括这样的疾病如胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤中的应用。WO 2005/002567描述了AKG在用于改善氨基酸吸收的方法；以及在脊椎动物中用于降低葡萄糖吸收的方法中的应用。US 5646187描述了AKG在用于治疗危急患者的方法中的应用，用于改善蛋白质合成能力、保持能量水平、维持瘦体重以及用于改善骨骼肌中的谷氨酰胺含量。
本发明的药物制剂和食品或饲料添加剂包括选自由AKG以及其衍生物、代谢物、类似物或盐以及它们的混合物组成的组中的至少一种成员。优选的是AKG的衍生物、代谢物、类似物或盐，其产生和基本形式(basic form)的AKG相同或类似的功能或治疗效应。
本文中的术语“衍生物”是指直接或通过修饰或部分取代衍生自AKG的化学物质。本文中的术语“代谢物”是指这样的化合物，其是AKG的分解或降解产物。本文中的术语“类似物”是指这样的化合物，其结构上彼此类似，但不一定是异构体。类似物具有类似的功能但结构或进化起源不同。
本发明的α-酮戊二酸的药用盐可以是α-酮戊二酸的任何单价金属盐如钠盐、钾盐，或α-酮戊二酸的任何二价金属盐如锶盐、钙盐或镁盐。作为本发明的优选具体实施方式，可以使用α-酮戊二酸的碱金属盐或碱土金属盐，并且最优选地使用α-酮戊二酸钠。
与α-酮戊二酸形成酰胺的一部分的氨基酸、或与谷氨酰胺或谷氨酸形成二肽的一部分的氨基酸、或与谷氨酰胺和/或谷氨酸形成三肽的一部分的氨基酸可以是作为成分存在于天然肽中的任何氨基酸。这同样适用于α-酮戊二酸或其盐与至少一种氨基酸的药用物理混合物。优选地，氨基酸或多种氨基酸选自由精氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、异亮氨酸以及赖氨酸组成的组。优选使用所述氨基酸的L-构型。
α-酮戊二酸与氨基酸或二或三肽的酰胺的实例包括但不限于：α-酮戊二酸与氨基酸的酰胺，其中氨基酸选自由谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、脯氨酸、异亮氨酸以及亮氨酸组成的组；以及α-酮戊二酸与谷氨酰胺以及任何谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、脯氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的二肽以及与谷氨酸和任何精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、脯氨酸、异亮氨酸以及亮氨酸的二肽的酰胺。
谷氨酰胺和谷氨酸与其它氨基酸的二肽和三肽的实例包括以上连同α-酮戊二酸与二或三肽的酰胺所提及的那些实例。
α-酮戊二酸或其盐与至少一种氨基酸的物理混合物的实例包括但不限于：选自由α-酮戊二酸以及其钠盐、钾盐、钙盐和镁盐组成的组中的至少一种成员与任何谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸和脯氨酸以及所述氨基酸任何组合的物理混合物。
α-酮戊二酸或其盐与氨基酸或所述物理混合物的氨基酸的摩尔比率通常在1:0.01至1:2，优选在1:0.1至1:1.5，并且最优选在1:0.2至1:1.0的限度内。
本发明的食品或饲料添加剂以及药物制剂可以给予包括哺乳动物和鸟类的脊椎动物，如啮齿动物(小鼠、大鼠、豚鼠、或兔)；鸟(火鸡、母鸡或小鸡)；其它农场动物(奶牛、马、猪或小猪)；宠物(狗、猫、以及其它宠物)；以及人类。虽然用本发明的制剂可以治疗许多动物，但用于治疗的优选动物是人或具有商业价值的动物和家畜。
可以以不同的方式进行给药，其取决于要治疗的脊椎动物的物种、需要所述治疗的脊椎动物的状况、以及要治疗的具体适应证。如上文所揭示的，可以作为肠外、直肠或口服食品或饲料添加剂来给予。肠外载体包括氯化钠溶液、林格右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸格林氏或固定油。
在一种具体实施方式中，可以作为食品或饲料添加剂进行给予，如饮食添加物和具有固体食品和饮料形式的成分。进一步的具体实施方式可以是在悬浮液或溶液中，如下文进一步描述的饮料。此外，形式可以是胶囊剂或片剂，如可咀嚼的或可溶的，例如，泡腾片剂，以及散剂和本领域技术人员已知的其它干形式，如小丸、微丸、以及晶粒。
还可以对食品和饲料添加剂进行乳化。然后活性治疗组分或多种活性治疗组分可以与赋形剂进行混合，这些赋形剂是药学上可接受的并且与活性组分是相容的。适宜的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等以及它们的组合。此外，如果需要，该组合物可以包含少量的辅助物质如湿润或乳化剂、缓冲剂，其可以增强活性组分的效力。
可以提供不同形式的口服食品或饲料添加剂，如固体食品、液体或冷冻干燥的或以其它方式干燥的剂型。它可以包括各种缓冲剂(例如，Tris-HCL、乙酸盐、磷酸盐)的稀释剂、pH和离子强度添加剂如白蛋白或明胶以防止吸收到表面、去污剂(例如，吐温20、吐温80、泊洛沙姆F68、胆汁酸盐)、增溶剂(例如，甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、填充物质或渗透改进剂(例如，乳糖、甘露醇)、聚合物如聚乙二醇共价连接于组合物，与金属离子的络合作用，或该物质加入或加到聚合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等)的颗粒制剂，或加到脂质体、微乳、胶束、单室或多室小泡、红细胞影、或原生质球。在一种具体实施方式中，按照根据本发明的任何方法，以饮料形式、或其干组合物的形式给予食品或饲料添加剂。
该饮料包含有效量的活性组分或其多种活性组分，连同营养学上可接受的水溶性载体，如矿物、维生素、碳水化合物、脂肪以及蛋白质。如果以干形式提供饮料，则以干形式提供所有这些组分。提供的准备好消费的饮料进一步包含水。最终饮料溶液还可以具有受控渗透性和酸性，例如，作为根据上述段落的一般建议的缓冲溶液。pH优选在约2-5，并且尤其是在约2-4的范围内，以防止细菌和真菌生长。还可以使用灭菌饮料，其中pH为约6-8。可以单独或连同一种或多种治疗有效组分(组合物)一起来提供饮料。
根据一种进一步的具体实施方式，本发明的用于口服的药物制剂可以具有以下形式：片剂、锭剂、胶囊剂、散剂、含水或油性悬浮液、糖浆剂、酏剂、水溶液等，其包含活性组分或多种活性组分，所述活性组分与药用载体和添加剂混合，如可用于本发明披露的方法和应用中的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂以及载体。
口服的盐形式的α-酮戊二酸2-可以被吸收到肠和胃上皮(Kristensen，NB.，et al，J.Anim.Physiol.Anim.Nutr.86，1-7，2002；Lambert，B.，et al，J.Nutr.132，3383-3386，2002)，其中借助于特定的共转运体(Buddington，R.K.，et al，Comparative Biochemistry andPhysiology，Part A.138/2，215-220，2004)。
另外，如在本文中所使用的“药用载体”是本领域技术人员熟知的并且可以包括但不限于：0.01-0.05 M磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。另外，这样的药用载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液、以及乳浊液。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、以及可注射有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳浊液或悬浮液，其包括盐水和缓冲介质。肠外载体包括氯化钠溶液、林格右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸格林氏或固定油。还可以存在防腐剂和其它添加剂，如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
对于本发明来说，术语“治疗有效量”是指对于给定病症和给药方案可以提供治疗效应的量。这是预定量的活性物质，其用来连同需要的添加剂和稀释剂(即，载体、或给药载体)一起产生所期望的治疗效应。另外，它是指这样的量，在主体(宿主，host)的活性和应答方面，其足以降低并且最优选防止临床上严重的缺陷。可替换地，治疗有效量足以在主体中引起临床上重要状况的改善。如本领域技术人员所明了的，化合物的量可以随它的特定活性而变化。适宜剂量可以包含预定量的活性组分(组合物)，其用于连同所需要的稀释剂(即，载体、或添加剂)来产生所期望的治疗效应。另外，要给予的剂量将随要使用的有效成分或多种有效成分、要治疗的病症、待治疗患者的年龄、性别、体重等而变化，但通常在1至1000mg/kg体重/天，或10至400mg/kg体重/天，优选在10至100mg/kg体重/天的范围内。
附图说明
图1示出了在实施例2中检查的患者中各种疾病和病症的疾病频率(以％计)与AKG血液水平的关系。
实施例
以下实施例是用来说明本发明。然而，应当明了，本发明的范围并不限于在这些实施例中描述的具体条件和细节，而是应当仅由权利要求所限定。
实施例1-膳食AKG对老年大鼠存活的影响
本实验的目的是研究老年大鼠的AKG血液水平与存活之间的关系。
从兰德大学的细胞和有机生物学系(Department of Cell &Organisms Biology in Lund University)随机选择的40只斯-道鼠(Sprague-Dawley)(2-3岁)用于本实验。将这些大鼠分为4组，每组10只大鼠，两个对照组和两个实验组。给予对照组I标准食物、H2O、NaCl(1.17g)、葡萄糖以及蔗糖；给予对照组II标准食物、H2O、NaCl(11.7g)、葡萄糖以及蔗糖；给予实验组I标准食物、H2O、Na2AKG*2H2O(2.28g)、葡萄糖以及蔗糖；以及给予实验组II标准食物、H2O、Na2AKG*2H2O(22.8g)、葡萄糖以及蔗糖。这些中的不同组分和用量以及pH示于表1中。用0.01M NaOH滴定混合物以校正pH。
表1
Figure A200780002626D00231
在实验开始时，从所有大鼠获取血液样品并估计血液AKG水平。实验时间为8周并且监测参量如AKG血液水平和存活。
结果
表2示出了在实验开始和结束时，试验大鼠的血液AKG水平和存活。在表中，当p<0.05时，不同平均结果被认为具有统计学差异。
表2
Figure A200780002626D00251
对老年大鼠(超过24个月)的该研究表明，血液AKG水平低于0.1μg/ml的大鼠具有猝死的倾向。口服AKG可以使AKG血液水平恢复到大约1μg/ml的水平。在实验组中大鼠的存活率显著改善。在口服给予AKG钠盐以后，它们的AKG血液水平提高到0.5μg/ml以上，并且具有最初低水平(低于0.1μg/ml)血液AKG的大鼠在整个实验之后仍然存活。因此，研究表明，监测AKG血液水平可以具有诊断价值，并且给予AKG来提高血液中的低水平AKG可以具有治疗价值。
实施例2-AKG血液水平以及其与各种疾病的关系
本实验的目的是研究在人的不同年龄组中AKG血液水平与各种疾病之间的关系。因此，本研究的终点是测量AKG血液水平并且使它与健康状况有关，例如，胆固醇水平(LDL)、骨质疏松、关节炎、癌症、神经病症、肾功能、肝功能、心肌梗死、卒中、伤口愈合、与幽门螺杆菌移植相关的胃炎、以及其它系统性疾病。
本研究设计为随机、双盲、1个月研究，在General MedicineOutpatient Department of the Institute of Agricultural Medicine(IAM)(Lublin，波兰)进行。随机分配研究群体以测量在首次就诊期间的AKG血液水平。
患者招募自在General Medicine Department of the Institute ofAgricultural Medicine寻求首次就诊的整个群体。筛选了23位患者用于该研究。其中，11位患者为女性而12位患者为男性，年龄为12-88岁。程序(方案)得到Institute’s Review Board和地方伦理委员会的认可。所有患者给出他们的知情同意。
血浆AKG是通过Bergmeyer和Bernt的方法(Bergmeyer et al，2-Oxoglutarate，UV spectrometric determination，in：methods ofEnzymatic analyses，2nd ed.(Bergmeyer H.U.ed.)Academic Press，New York，NY，1974)加以测定，其中稍做改进。在0.5ml工作溶液中进行测定，其中工作溶液由100mmol/l磷酸盐缓冲液(pH 7.6)、4mmol/l氯化铵、以及50μmol/l NADH组成。向工作溶液中加入适量的包含1-10nmol AKG的血浆。在340nm处获得最初吸收读数(吸光读数，absorbance reading)。在最初吸收读数以后，在每个试管中加入约6单位(在10μL的容积中)牛GDH(G2501；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。在温育10分钟以后，在340nm处获得第二吸收读数。样品中的AKG量与第一次和第二次读数之间的吸光度降低成正比。通过使用标准曲线来计算AKG浓度。
在24小时周期中，血液中的AKG水平并没有显示出任何显著的变化。
由同一医生检查所有患者，通过研究就诊期间的相应的基本体检、生命体征、血液学、生物化学、以及基本尿分析来诊断疾病。
用4个等级来评估疾病的严重性：(-)没有疾病体征；(+)温和的疾病体征；(++)中等的疾病体征；以及(+++)严重的疾病体征。
结果
在血液取样后的就诊时没有记录到不良事件。表3示出了不同疾病的频率和血液中AKG水平之间的关系。估计了以下疾病和病症：胆固醇/LDL水平(LD)、骨质疏松(Os)、关节炎(Ar)、癌症(Ca)、神经病症(Ne)、肾衰竭(Ki)、肝功能不良(Li)、心肌梗死(Ha)、卒中(Str)、伤口愈合(W)、幽门螺杆菌相关胃炎(HP)、以及与AKG不相关的其它疾病。
表3
 
患者 年龄 AKGμg/ml LD Os Ar Ca Ne Ki Li Ha Str W HP 其它疾病    
男性 65 <1 +++ + ++ - - + + + - + + -
女性 56 3.3 - - - - - - + - - - - +
女性 51 <1 ++ + + + + + + + - + + +
男性 25 5 - - - - - - + - - - - +
男性 32 1.3 ++ - ++ + + - - - - + + -
男性 71 2.7 - - - - - - - - + - - +
男性 66 <1 +++ + + + + + - + + + - -
女性 44 1 ++ ++ + + + - - - - + + -
女性 51 2.7 - - - + - - - - - - - +
女性 15 6.5 - - - - - - - - - - - +
男性 23 2.5 + - - - - - + - - - + -
男性 69 2 - - + - - - - - - - - +
女性 51 1 ++ ++ + + - + - - - - + -
女性 53 2.3 - - - - - - + + - - -
女性 49 3.5 - - - - - - - - - - - +
女性 21 6.7 - - - - - - - - - - - +
男性 18 7.1 - - - - - - - - - - - +
男性 13 9.1 - - - - - - - - - - - +
男性 88 3.9 - - - - - - - - - - - +
女性 54 4.1 - - - - - - - - - - +
男性 42 2.5 + - + + - - - - - - + -
男性 45 2.0 + - + + - - + + - - + -
女性 16 2.5 + - + + - - - + - - + -
图1示出了各种疾病和病症的疾病频率(以％计)与AKG血液水平的关系。
为了进行统计分析，将患者分成以下组，其中考虑到他们的AKG血液水平：<2μg/ml；2-5μg/ml；以及>5μg/ml。卡方(chisquare)表明，基于水平p<0.000，考虑到疾病和病症的频率，所有组是不同的。
本研究试验了不同性别和年龄的人的血液AKG水平和他们对不同疾病的敏感性之间的相关性。研究表明，具有低AKG血液水平的人易患各种疾病和病症。低于2.5μg/ml的血液AKG水平(与年龄无关)与患有多种病症的患者有关，如幽门螺杆菌相关胃炎、心脏病、高水平LDL、关节炎，而低于1μg/ml的AKG血液水平另外与骨质疏松、癌症以及不良伤口愈合有关。因此，表明，监测人类的AKG血液水平可以具有诊断价值，以及给予AKG来提高血液中的低水平AKG可以具有治疗价值。

Claims (28)

1.用于在人或动物中诊断对于与低水平AKG有关的疾病和病症具有更高敏感性的方法，所述方法包括以下步骤：
a)从所述人或动物获得生物样品；
b)测量所述生物样品中的α-酮戊二酸(AKG)水平；以及
c)对所述测得的AKG水平和正常平均AKG水平进行比较，
其中，所述样品中的AKG水平低于所述正常平均水平则表明对于与低水平AKG有关的疾病或病症具有更高的敏感性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包括：与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与软骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺杆菌相关疾病或病症。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包括：动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；骨质疏松；关节病和类风湿性关节炎；肿瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述生物样品是血液或尿。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在人中，在人类的一组中AKG的正常平均血液水平在5～7μg/ml的范围内。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，测量所述生物样品中的所述AKG水平的步骤是利用酶法或HPLC法来进行的。
7.一种包括至少一种成员的物质在用于制备用于治疗与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物的药物制剂或食品或饲料添加剂中的应用，其中所述至少一种成员选自由α-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。
8.一种包括至少一种成员的物质在用于制备用于在与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物中治疗或预防与低水平AKG有关的疾病和病症的药物制剂或食品或饲料添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由α-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。
9.根据权利要求7-8中任一项所述的应用，其中，所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括：与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与软骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺杆菌相关疾病或病症。
10.根据权利要求7-8中任一项所述的应用，其中，所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括：动脉硬化、冠心病、心力衰竭和心脏死亡；骨质疏松；关节病和类风湿性关节炎；肿瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的应用，其中，所述至少一种成员选自由AKG，谷氨酰胺，谷氨酸和这些酸的药用盐，AKG和氨基酸或二或三肽的酰胺，谷氨酰胺和其它氨基酸的二或三肽，谷氨酸和其它氨基酸的二或三肽，所述二或三肽的药用盐，以及AKG或其药用盐和至少一种氨基酸的药用物理混合物组成的组。
12.根据权利要求7所述的应用，其中，所述至少一种成员选自由鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、谷氨酰胺-AKG、谷氨酸-AKG、亮氨酸-AKG、脱乙酰壳多糖-AKG、或它们的混合物组成的组。
13.根据权利要求7所述的应用，其中，所述至少一种成员选自由AKG的碱金属盐或碱土金属盐、或它们的混合物组成的组。
14.根据权利要求7-13中任一项所述的应用，其中，给予人或动物的AKG量是治疗有效量。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，所述治疗有效量在1至1000mg/kg体重/天的间隔内。
16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述治疗有效量在10至400mg/kg体重/天的间隔内。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述治疗有效量在10至100mg/kg体重/天的间隔内。
18.用于在与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物中治疗或预防与低水平AKG有关的疾病和病症的方法，所述方法包括给予需要上述治疗或预防的受治疗者有效量的选自由α-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组中的至少一种成员。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，与低水平AKG有关的疾病和病症包括：与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与软骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺杆菌相关疾病或病症。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，与低水平AKG有关的疾病和病症包括：动脉硬化、冠心病、心力衰竭和心脏死亡；骨质疏松；关节病和类风湿性关节炎；肿瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中，所述至少一种成员选自由AKG，谷氨酰胺，谷氨酸和这些酸的药用盐，AKG和氨基酸或二或三肽的酰胺，谷氨酰胺和其它氨基酸的二或三肽，谷氨酸和其它氨基酸的二或三肽，所述二或三肽的药用盐，以及AKG或其药用盐和至少一种氨基酸的药用物理混合物组成的组。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中，所述至少一种成员选自由鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、谷氨酰胺-AKG、谷氨酸-AKG、亮氨酸-AKG、脱乙酰壳多糖-AKG、或它们的混合物组成的组。
23.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中，所述至少一种成员选自由AKG的碱金属盐或碱土金属盐、或它们的混合物组成的组。
24.根据权利要求18-23中任一项所述的方法，其中，给予人或动物的AKG量是治疗有效量。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述治疗有效量在1至1000mg/kg体重/天的间隔内。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述治疗有效量在10至400mg/kg体重/天的间隔内。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述治疗有效量在10至100mg/kg体重/天的间隔内。
28.用于增加生命质量的方法，包括以下步骤：
a)测量生物样品中的α-酮戊二酸(AKG)水平；以及
b)用AKG补充低水平的AKG以使所述AKG水平正常化。
CNA2007800026264A 2006-01-19 2007-01-18 诊断方法和治疗方法 Pending CN101371142A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE06001309 2006-01-19
SE0600130 2006-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101371142A true CN101371142A (zh) 2009-02-18

Family

ID=38191862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800026264A Pending CN101371142A (zh) 2006-01-19 2007-01-18 诊断方法和治疗方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100222282A1 (zh)
EP (1) EP1977249A2 (zh)
JP (1) JP2009523435A (zh)
KR (1) KR20080102372A (zh)
CN (1) CN101371142A (zh)
WO (1) WO2007082914A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102565204A (zh) * 2010-12-09 2012-07-11 北京国立柏林医学科技发展有限公司 检测尿液中戊二酸含量的方法
CN104146271A (zh) * 2014-08-27 2014-11-19 何瑞红 调节代谢、保护肝脏的营养补充剂及其制备方法和应用
CN109374790A (zh) * 2018-12-24 2019-02-22 苏州科铭生物技术有限公司 一种基于HPLC的α-酮戊二酸含量测定试剂盒及方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL226695B1 (pl) * 2006-07-03 2017-08-31 Danuta Kruszewska Środek do zastosowania w zapobieganiu i/lub hamowaniu kolonizacji Helicobacter pylori, zastosowanie soli kwasu alfa‑ketoglutarowego z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych do wytwarzania środka leczniczego oraz dodatku do żywności do zapobiegania i/lub hamowania kolonizacji Helicobacter pylori
SE0602446L (sv) * 2006-11-16 2008-05-17 Entress Ab Ny användning av kända farmakologiskt aktiva kemiska sammansättningar
US20140037604A1 (en) * 2011-04-18 2014-02-06 Nestec S.A. Nutritional compositions comprising alpha-hydroxyisocaproic acid
CN102495146B (zh) * 2011-11-16 2014-07-02 上海交通大学 用于早期胃癌诊断/预警的化合物指纹图谱模型的建立方法
JP6263540B2 (ja) * 2012-09-19 2018-01-17 グレスポ・アクチボラゲットＧｒｅｓｐｏ ＡＢ 脳機能向上用組成物
ES2545797B1 (es) * 2014-03-11 2016-07-07 Universitat Rovira I Virgili Diagnóstico de esteatosis hepática no alcohólica
WO2016083399A1 (en) * 2014-11-24 2016-06-02 Forschungsgesellschaft Für Arbeitsphysiologie Und Arbeitsschutz E. V. Alpha-ketoglutarate in combination with glutamate dehydrogenase for treating hyperammonemia
JPWO2018147472A1 (ja) * 2017-02-09 2020-01-16 学校法人慶應義塾 血中バイオマーカー
CN107014942A (zh) * 2017-05-05 2017-08-04 北京骐骥生物技术有限公司 利用脂质生物标志物预测糖尿病冠心病的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20010445A1 (it) * 2001-07-25 2003-01-27 Sigma Tau Healthscience Spa Alfa-chetoglutarati di principi attivi e composizioni che li contengono.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102565204A (zh) * 2010-12-09 2012-07-11 北京国立柏林医学科技发展有限公司 检测尿液中戊二酸含量的方法
CN102565204B (zh) * 2010-12-09 2013-08-28 北京国立柏林医学科技发展有限公司 检测尿液中戊二酸含量的方法
CN104146271A (zh) * 2014-08-27 2014-11-19 何瑞红 调节代谢、保护肝脏的营养补充剂及其制备方法和应用
CN109374790A (zh) * 2018-12-24 2019-02-22 苏州科铭生物技术有限公司 一种基于HPLC的α-酮戊二酸含量测定试剂盒及方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007082914A2 (en) 2007-07-26
JP2009523435A (ja) 2009-06-25
KR20080102372A (ko) 2008-11-25
EP1977249A2 (en) 2008-10-08
WO2007082914A3 (en) 2008-03-13
US20100222282A1 (en) 2010-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101371142A (zh) 诊断方法和治疗方法
de Oliveira et al. High plasma uric acid concentration: causes and consequences
Ma et al. Associations of serum and dietary magnesium with cardiovascular disease, hypertension, diabetes, insulin, and carotid arterial wall thickness: the ARIC study
Capaldo et al. Effects of environmental cocaine concentrations on the skeletal muscle of the European eel (Anguilla anguilla)
Roncero-Ramos et al. An advanced glycation end product (AGE)-rich diet promotes Nε-carboxymethyl-lysine accumulation in the cardiac tissue and tendons of rats
Turagam et al. Commonly consumed beverages in daily life: do they cause atrial fibrillation?
CN109641135A (zh) β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)用于调节自噬和噬脂的组合物和方法
Morales-Alamo et al. Skeletal muscle signaling, metabolism, and performance during sprint exercise in severe acute hypoxia after the ingestion of antioxidants
Woo et al. Metabolic and osmoregulatory responses of the sea bass Lates calcarifer to nitrite exposure
Perricone et al. Long-term metabolic effects of different doses of niacin-bound chromium on Sprague-Dawley rats
WO2008082200A1 (en) Antitumoric compositions for oral administration comprising chlorin compounds
Porres et al. The combined treatment with lentil protein hydrolysate and a mixed training protocol is an efficient lifestyle intervention to manage cardiovascular and renal alterations in obese Zucker rats
US7071298B2 (en) Compounds and methods for treating glycogen storage disease and other pathological conditions resulting from formation of age-proteins
Abdulsalam et al. Monosodium glutamate-induced changes on plasma markers of pancreatic function in adult male Wistar rats
Duran et al. Effects of thiamine in a patient with a variant form of branched‐chain ketoaciduria
Mackay et al. Pharmacokinetics and anti‐hyperglycaemic efficacy of a novel inhibitor of glycogen phosphorylase, 1, 4‐dideoxy‐1, 4‐imino‐d‐arabinitol, in glucagon‐challenged rats and dogs and in diabetic ob/ob mice
Kahane et al. Estimation of conjugated epinephrine and norepinephrine in urine
JP2000516464A (ja) 組織中の無酸素的運動能力を高めるための方法及び組成物
US5773426A (en) Proteoglucan and antidiabetic drug thereof
KR101302043B1 (ko) 알콜해독 및 숙취해소용 해양심층수 함유 키토산올리고당
JP2012518641A (ja) 脂肪腫および脂肪肉腫を治療する方法
Arutyunyan et al. The use of different experimental models of hyperhomocysteinemia in neurochemical studies
Brondz et al. A High Performance Liquid Chromatography‐Mass Spectrometry (HPLC‐MS) Qualitative Detection Method Developed for In Vivo Analyses of Toxin Orellanine from the Cortinarius orellanus Fr.—Part II
CN103251887B (zh) 一种用于治疗糖尿病及其适应症的药物组合物
Nekrassova Activity of Serum and Cardiac Enzymes in Clinical and Experimental Atherosclerosis and Coronary Insufficiency

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1129460

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090218

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1129460

Country of ref document: HK