CN101368155A - 基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片及其加工工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片及其加工工艺，它由外壳、固定于外壳内的微电极阵列芯片、连通外壳内外的进出样导管和封装在外壳表面的硅玻璃片组成；所述微电极阵列芯片从下至上依次由硅质基底层、二氧化硅绝缘层、低阻硅电极层和二氧化硅保护膜构成，采用微加工技术在绝缘体上硅材料的低阻硅电极层上刻蚀凹槽至二氧化硅绝缘层形成微电极结构，外界电信号借助微通道的微尺度和排布，可在其内部形成足够强度的梯度电场，提高细胞电融合效率。同时，该芯片上构造的直线型微通道有助于细胞悬浮液的流动，尽可能低的降低细胞在流动过程中的黏附，开展连续流的细胞电融合实验，可近似于提供无限量的融合后细胞。

Description

基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片及其加工工艺
技术领域
本发明涉及生物细胞电融合的装置。具体地，本发明涉及提供细胞电融合的芯片，提供并产生细胞排队、电致穿孔、融合所需要的电场强度和电场梯度，涉及细胞电融合中细胞的精确控制、细胞的高效融合，适用于遗传学、动植物远缘杂交育种、发育生物学、药物筛选、单克隆抗体制备、哺乳动物克隆等领域。
背景技术
生物细胞通过融合可以形成新的细胞，在现代生物医学工程基础领域有着重要的意义。细胞融合技术经历了生物、化学和物理诱导等几个发展阶段。到了20世纪80年代，随着电子信息技术的发展，细胞电融合技术得到了迅速发展，相对于传统的细胞电融合手段，该方法具有效率较高，操作简便、对细胞无毒害，便于观察，适于仪器应用和规范操作等优点，该技术近年来也得到了广泛的应用。
生物细胞处于非均匀电场中时，被电场激化形成偶极子，该偶极子在非均匀电场作用力下发生运动，即介电电泳(dielectrophoresis)，利用电介质电泳可以控制细胞的运动，在细胞电融合过程中，利用电介质电泳现象使细胞排列成串，压紧相互接触的细胞，完成细胞电融合过程所需的排队和融合后压紧。
细胞在强电场作用下，会导致细胞膜穿孔，这种效应称为细胞膜电致穿孔效应(electroporation)。在细胞电融合过程中利用电致穿孔效应，使两接触的细胞膜穿孔，细胞间进行膜内物质交换，使细胞质、膜融合，在一定强度的电场作用下的电穿孔是一种可逆穿孔，细胞膜会在减小或撤销电场强度时回复原状，致使细胞电融合过程的膜融合。
传统的细胞电融合仪，它多采用融合槽的方式进行融合，电极间的间距较大，要达到足够强度的细胞排队、融合及压紧信号，需要很高的外界驱动电压，往往高达几百上千伏，对系统的电气安全性要求高，系统的成本也因此而大为提高。
为解决这一问题，促进细胞电融合技术向集成化、便携式等方向发展，根据经典物理方程E＝V/d，可知在外界电压V恒定的情况下通过缩短电极的间距即d的大小以得到更高的电场强度E。在细胞电融合的芯片结构的设计中，相对微电极之间的距离仅为100μm，仅需要100或101级的外界电压即可实现细胞融合，大大降低了外围电路的设计、制造难度，降低了系统成本，提高了系统的电气安全性和细胞电融合后细胞的成活率，可以促进细胞电融合技术向集成化、便携式等方向发展。同时，传统的平行板电极在两电极板间产生的是均匀电场，不利于获得较高的电场梯度，故在本发明中，基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片选用了三种微电极排布方式：对称型、交错型和电极—平板型。
目前国内在基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片研究开发较少，国外在次领域的专利相对较多。如Pohl在1982年申请的美国专利(4326934)、Chang在1994年的美国专利(5304486)等。但上述专利存在集成微电极数目较少，无法实现高通量融合，另一方面，微电极产生的电场强度和电场梯度比较弱，在细胞的精确控制方面显得比较弱。中国专利200610054121.x是基于芯片概念的细胞融合装置，但芯片在设计中对于芯片的抗腐蚀、抗氧化能力考虑较少，存在易被腐蚀、氧化的缺点，同时，该芯片无法实现样品的自动进样和出样，不利于融合后细胞的筛选和培养。本发明能够较好的解决以上为题。
国内外相关专利如下：
200810069511.3，2008年，重庆大学；
200710092892.2，2007年，重庆大学；
200610054121.x，2006年，重庆大学；
CN1482234，2003年，中国科学院上海技术物理研究所，张涛等；
CN86210174，1995年，辽宁肿瘤研究所，梁伟；
4326934，April 27，1982，Pohl；
441972，April 10，1982，Pohl；
4578168，March 25，1986，Hofman；
4695547，September 22，1987，Hillard；
4699881，Oct.13，1987，Matschke et.al；
5007995，Apr.16，1991，Takahizuki.
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供一种基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，利用绝缘体上硅(SOI)材料“衬底层—绝缘层—低阻硅层”的特性，形成微电极阵列芯片，获得足够强度的梯度电场，提高细胞排队、融合能力，改善细胞电融合的效果，芯片上集成了超过103以上的微电极对，配合流路控制装置，可以实验连续流的细胞电融合，可以得到高量的融合后细胞，以进行后期的筛选和培养，提高细胞电融合效率，并且该芯片具备清洗后再次使用的功能，降低成本，提高可用性。
本发明的技术方案如下：
一种基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，它由外壳、固定于外壳内的微电极阵列芯片、连通外壳内外的进出样导管和封装在外壳表面的硅玻璃片组成；外壳、导管采用不锈钢等材料加工制成，采用整体绝缘工艺进行了绝缘处理。所述微电极阵列芯片采用绝缘体上硅材料，从下至上依次由硅质基底层、二氧化硅绝缘层、低阻硅电极层和二氧化硅保护膜构成，采用微加工技术在低阻硅电极层上刻蚀凹槽至二氧化硅绝缘层形成微电极阵列结构，微电极阵列结构与上下的硅玻璃片和二氧化硅绝缘层组成了微通道，所述微通道为直线型，在芯片上可以集成至少两条，电极的尺度及电极间的间距可以根据试验对象的不同进行调整。微通道两端的进样口和出样口与导管相连，可开展细胞的连续流电融合，阵列化的微电极和连续流电融合可达到细胞的大量融合、提高细胞的融合效率的目的。微电极阵列经金属引线与外壳底部对应引脚相连，微电极之间的直线型微通道为工作通道。
所述微电极阵列分布于直线型微通道两侧，微电极排布方式分为对称型，即齿状微电极呈现水平对称的排布方式，或者交错型，即齿状微电极呈现交错对称的排布方式排除，或者平板—电极型，即一边梳齿上为齿状微电极，一边梳齿上为平板电极的排队方式。
考虑到生物细胞的典型尺寸在1～50μm，芯片中的微通道深度设定在50μm，宽度设定在50～100μm。
芯片采用标准外壳封装结构，加工完成的绝缘体上硅芯片置于外壳底部，通过黏合剂进行固定，然后通过键合技术用金丝将芯片电极与外壳底部引脚相连，将导管插入进样口和出样口，最后用硅玻璃片将微电极阵列芯封装在外壳内，形成密闭的微通道。通过采用外壳上的过孔和管道进行进样与出样，保证样品液的自动化、无菌化操作。
基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片采用传统集成电路(IC)加工工艺和MEMS加工工艺相结合的方式，选用绝缘体上硅片作为加工材料，刻蚀出微电极阵列结构，绝缘体上硅结构中的顶层低阻硅采用了深度推结工艺，改善了微电极在纵/横向电压分布的均匀性，并溅射硅铝(Si-Al)形成引线层，提高了芯片的电气性能，同时，采用等离子增强化学气相淀法(PECVD)工艺实现二氧化硅(SiO2)对芯片的整体钝化，提高了芯片的抗氧化、抗腐蚀性能，也在一定程度上提高了芯片的生物相容性，提高了细胞的活性，进而间接提高了细胞融合效率；
本发明与现有技术相比较，其技术优点在如下：
1、它利用绝缘体上硅材料“衬底层—绝缘层—低阻硅层”的结构特性，在低阻硅层使用MEMS加工工艺刻蚀出微凹槽结构，形成我们所需要的基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，该芯片由多尺度、多类型的直线型细胞电融合微通道组成，其内部包含微电极阵列，并籍此与上下的硅玻璃片和二氧化硅绝缘层形成微通道；外界电信号借助微通道的微尺度和排布，可以在其内部形成足够强度的梯度电场，实现细胞电融合过程，提高细胞电融合效率；该芯片具备清洗后再次使用的功能，降低了成本，提高了可用性。
2、以MEMS技术制造微通道，缩短电极间的相互距离，在低电压驱动条件下获得细胞融合需要的电场强度；低的外载荷条件为实验操作人员及待融合细胞提供了安全保证；表面硅玻璃溅合微可视化观察提供了有效途径；在进行细胞基于细胞介电电泳效应的细胞排队及细胞电融合实验中效率会更高；该芯片节电、高效，对环境要求低，应用范围广。
3、该芯片可以实现连续流的细胞电融合，借助阵列化的微电极和连续流电融合可达到细胞的大量融合、提高细胞的融合效率的目的。
附图说明
图1  基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片示意图；
图2  基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片装配示意图；
图3  外壳示意图；
图4  微电极阵列芯片示意图；
图5  微电极排布方式示意图。
具体实施方式
参见图1和图2，本细胞电融合芯片由外壳2、固定于外壳内微电极阵列芯片3、连通外壳内外的进出样导管1和封装在外壳表面的硅玻璃片4组成。
外壳的结构参见图3，图3A是外壳的立体图。图3B是外壳的俯视图，图3C是外壳的右视图，图3D是外壳的正视图，外壳2的中心为容纳芯片的内腔5，底部有与芯片的微电极阵列对应的引脚9，两侧壁有进样口7和出样口8，并在外壳2外侧设置一圆柱体6，方便整个装置的移取。
微电极阵列芯片的结构参见图4A、图4B和图4C，所述微电极阵列芯片采用绝缘体上硅结构材料，从下至上依次由硅质基底层14、二氧化硅绝缘层15、低阻硅电极层16和二氧化硅保护膜17构成，采用微加工技术在低阻硅电极层16上刻蚀凹槽至二氧化硅绝缘层15形成微电极阵列12，微电极阵列12与上下的硅玻璃片5和二氧化硅绝缘层15组成了微通道13，所述微通道13为直线型，在芯片上可以集成至少两条，电极的尺度及电极间的间距可以根据试验对象的不同进行调整。微电极阵列经金属引线与外壳底部对应引脚9相连，微电极之间的直线型微通道为工作通道。该芯片上构造的直线型微通道有助于细胞悬浮液的流动，尽可能低的降低细胞在流动过程中的黏附，可通过微通道两端的进样口7和出样口8中的进出样导管1，开展连续流的细胞电融合实验，阵列化的微电极和连续流电融合可达到细胞的大量融合、提高细胞的融合效率的目的，可为后期的筛选、培养提供无限量的融合后细胞。微电极阵列芯片3分别设置了矩形孔10和11，矩形孔10便于微电极阵列12和引脚9进行电气连接，微电极阵列芯片3上的矩形孔11便于经进样口7插入的进出样导管1与微通道13间的无缝连接。
图5显示的是微电极阵列和微通道的局部，微电极分布于微电极阵列上，相对微电极阵列上微电极排布方式分为对称型(见图5A)，即齿状微电极18呈现水平对称的排布方式，或者平板—电极型(见图5B)，即一边梳齿上为齿状微电极18，一边梳齿上为平板电极的排队方式，或者交错型(见图5C)，即齿状微电极18呈现交错对称的排布方式排布。
如图1、图3、图4、图5所示，外部流体控制装置将含有待融合细胞的缓冲液经进样口7中的进出样导管1引到微通道13中，考虑到细胞的典型尺寸在1-50μm，微电极的深度为50μm，宽度为50-100μm依次递增，以适应不同的尺寸的细胞进行融合，进样的速度、进样量由外部装置控制，进样口7和出样口8的直径为1000μm，进出样导管1的尺寸为内径800μm，外径1000μm，以充分保证细胞能够顺利的进入通道内部；待细胞进入微通道13后，由微电极阵列12上的微电极施加外界电刺激信号(外界电刺激信号由引脚9经金属引线引入，分别为交流正弦信号和直流脉冲信号)，细胞在交流正弦信号作用下，附着在电极上，在直流脉冲信号作用下发生细胞电融合；完成融和后的细胞在芯片中静置5-10min后，在外界推动力下经出样孔8中的进出样导管1流出，由外部装置收集进行后期培养等工作。
图4中，采用绝缘体上硅结构材料制作的微电极阵列芯片的硅质基底层14尺寸为1.2cm×2.4cm，厚度控制在500μm，为芯片提供足够轻度的支撑；二氧化硅绝缘层15尺寸为1.2cm×2.4cm，厚度控制在10μm，保证芯片不怕高强度的静电击穿，保障芯片的电气稳定性；低阻硅电极层16尺寸为1.2cm×2.4cm，厚度控制在50μm，即融合通道的深度，低阻硅内应力很小、机械性能好，低电阻率改善芯片电气性能，提高融合效率；在低阻硅电极层16由等离子增强化学气相沉淀法(PECVD)工艺实现二氧化硅保护膜17，提高芯片的抗氧化能力、生物相容性。
上述基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片的加工工艺为：
(1)选取顶层硅有50μm厚的绝缘体上硅结构材料；
(2)隔离扩善，完成顶层低阻硅深度推结；
(3)顶层低阻硅氧化，氧化层厚度为550～600nm；
(4)光刻二氧化硅；
(5)溅射硅铝Si-Al形成引线层，引线层厚度为2±0.2μm；
(6)光刻引线；
(7)合金；
(8)等离子增强化学气相沉淀PECVD工艺实现二氧化硅绝缘钝化，二氧化硅钝化层厚度为1.5±0.2μm；
(9)光刻；
(10)干法腐蚀二氧化硅；
(11)干法腐蚀硅，深度为50μm，直至绝缘层，以让各交叉梳状电极电器结构上互不相连，并形成微通道；
(12)干法去胶；
加工完成的微电极阵列芯片置于外壳底部，通过黏合剂进行固定，然后通过键合技术用金丝将芯片上各微电极阵列与外壳底部对应引脚相连，将导管插入进样口和出样口，最后用硅玻璃片将微电极阵列芯封装在外壳内，形成密闭的微通道。

Claims (7)

1.一种基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，其特征在于：它由外壳、固定于外壳内的微电极阵列芯片、连通外壳内外的进出样导管和封装在外壳表面的硅玻璃片组成；所述微电极阵列芯片采用绝缘体上硅材料，从下至上依次由硅质基底层、二氧化硅绝缘层、低阻硅电极层和二氧化硅保护膜构成，采用微加工技术在低阻硅电极层上刻蚀凹槽至二氧化硅绝缘层形成微电极阵列结构，微电极阵列结构与上下的硅玻璃片和二氧化硅绝缘层组成了微通道，所述微通道为直线型，在芯片上集成至少两条，微通道两端的进样口和出样口与导管相连，开展细胞的连续流电融合，微电极阵列结构经引线与外壳底部对应引脚相连，微电极之间的直线型微通道为工作通道。
2.根据权利要求1所述的基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，其特征在于：所述微电极阵列结构的微电极排布方式分为对称型，即齿状微电极呈现水平对称的排布方式；或者交错型，即齿状微电极呈现交错对称的排布方式排布，或者平板—电极型，即一边梳齿上为齿状微电极，一边梳齿上为平板电极的排队方式。
3.根据权利要求1或2所述的基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，其特征在于：所述细胞电融合芯片的微通道深度设定在50μm。
4.根据权利要求2所述的基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，其特征在于：齿状微电极长度为20μm，宽度为20μm，相对微电极之间的间距设定在50～100μm，直线型微通道一侧的相邻齿状微电极间距设定在20～100μm。
5.根据权利要求1或2所述的基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，其特征在于：所述微电极阵列引线为金丝，通过键合使微电极阵列与外壳底部对应引脚相连。
6.根据权利要求1或2所述的基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片，其特征在于：所述芯片的外壳、导管采用不锈钢加工制成，表面绝缘处理。
7.权利要求1或2所述的基于绝缘体上硅结构的连续流细胞电融合芯片的加工工艺，其特征在于：
(1)加工微电极阵列芯片：所述微电极阵列芯片采用传统集成电路IC加工工艺和MEMS加工工艺相结合的方式，选用绝缘体上硅硅片作为加工材料，加工步骤如下：
A、选取顶层硅有50μm厚的绝缘体上硅结构材料；
B、隔离扩善，完成顶层低阻硅深度推结；
C、顶层低阻硅氧化，氧化层厚度为550～600nm；
D、光刻二氧化硅；
E、溅射硅铝Si-Al形成引线层，引线层厚度为2±0.2μm；
F、光刻引线；
G、合金；
H、等离子增强化学气相沉淀PECVD工艺实现二氧化硅绝缘钝化，二氧化硅钝化层厚度为1.5±0.2μm；
I、光刻；
J、干法腐蚀二氧化硅；
K、干法腐蚀硅，深度为50μm，直至绝缘层，以让各交叉梳状电极电器结构上互不相连，并形成微通道；
L、干法去胶；
(2)将加工完成的微电极阵列芯片置于外壳底部，通过黏合剂进行固定，然后通过键合技术用金丝将芯片上各微电极阵列与外壳底部对应引脚相连，将导管插入进样口和出样口，最后用硅玻璃片将微电极阵列芯封装在外壳内，形成密闭的微通道。
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