CN101365411A - 局部给予载体组合物及包含其的治疗制剂 - Google Patents
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Abstract
一种包含水、甘油和聚山梨醇酯的局部给予载体组合物，适合用在具有活性成分组合物的制剂中，所述活性成分组合物包含在该活性成分组合物局部施用于身体时易于发生系统渗透的活性成分如米诺地尔和易于发生蒸发损失的溶剂。该载体制剂延迟溶剂组分的蒸发损失和活性成分组合物的系统迁移损失，从而相对于缺少本发明的载体组合物提供持续的局部作用。
Description
相关申请的交叉引用
这是于2005年12月16日以Shane Malek的名义提交的名称为“TOPICAL ADMINISTRATION CARRIER COMPOSITION ANDTHERAPEUTIC FORMULATIONS COMPRISING SAME”的美国专利申请No.11/305,647的部分继续申请。依据35 USC 120要求所述美国专利申请No.11/305,647的优先权。
技术领域
本发明涉及用于制备包括治疗药剂和其他活性成分的制剂的局部给予(给药)载体组合物，用于向头皮、皮肤和其他身体局部区域给予，以及涉及包括这样的载体组合物的制剂。
背景技术
在用于治疗药剂和其他活性成分局部给予的载体的制剂中，采用了各种制剂组分，其在许多情况下特别适合于要施用的特定活性成分。
在许多活性成分组合物的局部给予中的显著问题是它们在性质上是高度挥发性的。因此，溶剂从活性成分组合物的蒸发损失是显著的，并导致这样的成分组合物的治疗效力降低。因此，溶剂从活性成分组合物的蒸发损失可以严重减低活性成分对该制剂局部施用的身体区域的治疗效果和/或有益持续时间。
作为结果，可能需要施用增加量的局部组合物，以确保其有益作用。这又可能导致该组合物的总体过量使用，竭力提供过量的物料用于补偿溶剂从该活性成分组合物的挥发损失。
在局部组合物在例如皮肤治疗、毛发治疗、毛发生长组合物、角质层治疗等的使用中经常出现的另一个问题是，活性成分可以高度易于发生系统性迁移。系统迁移是指活性局部药剂渗透通过皮肤、毛发、指甲等进入使用者的(身体)系统，随之造成该活性成分的表面活性损失。如在蒸发损失的情况一样，系统迁移降低了活性成分的有益作用，产生如上述讨论的有关溶剂蒸发损失相同的结果。
另外，这种系统迁移可能导致源于该活性成分的系统有毒作用，这些活性成分尽管预想滞留于皮肤、头皮、毛发等的表面上但仍然通过皮肤、毛囊和/或其他系统入口进入身体，到达使用者身体并不需要活性成分的内部场所，并且在那里实际上会产生有害的生理副作用。例如，据报道，相当大比例的商购获得的5％米诺地尔(minoxidil)制剂的日常使用者在使用之后10～30min的心脏悸动(heart palpitation)发作和使用后1～2h的头皮刺激(瘙痒，irritation)。
因此，在包含易于导致这种缺点的活性成分的局部组合物领域中，需要继续努力开发改进的组合物，其延迟溶剂从制剂的蒸发损失并最小化活性成分的系统渗透。
发明内容
本发明涉及局部给予载体组合物，其有用地用于制备局部给予身体例如皮肤、毛发等的活性成分的制剂。
本发明涉及一种适合与活性成分组合物一起使用的局部给予载体组合物，其中该活性成分组合物在局部施用于身体时，(如果不使用这种载体组合物)易于发生溶剂的蒸发损失和活性成分的系统迁移。
本发明的局部给予载体组合物包含水、甘油和聚山梨醇酯作为成分，其相互之间的相对比例为降低在没有这种载体时会发生的溶剂蒸发损失和活性成分系统迁移。在各个具体实施方式中，局部给予载体组合物能够可替换地由(基本上由)包含这样的水、甘油和聚山梨醇酯组分组成。
本发明在一个方面涉及一种载体组合物，包含水、甘油和聚山梨醇酯-80，它们之间的相对比例为使得该载体组合物延迟包含易于发生系统迁移(system migration)的活性成分和易于发生蒸发损失的溶剂的制剂中的(i)溶剂的挥发(蒸发)和(ii)局部活性剂的系统迁移。
在另一方面，本发明涉及一种载体组合物，包含：
40～70wt％的水；
20～40wt％的甘油；和
5～15wt％的聚山梨醇酯-80，
其中，这些成分的重量百分比(wt％)是基于该载体组合物中水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的。
在另一具体实施方式中，本发明涉及一种载体组合物，包含：
55～60wt％的水；
30～35wt％的甘油；和
8～12wt％的聚山梨醇酯-80，
其中，这些成分的重量百分比(wt％)是基于该载体组合物中的水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的。
本发明的另一方面涉及一种载体组合物，包含以下成分：水、甘油、聚山梨醇酯80、视黄醇、锯叶棕果实提取物(serenoa serrulatafruit extract)、β-谷固醇(betasitosterol)、泛醇(panthenol)、半胱氨酸、生物素、聚山梨醇酯-20、DMDM-海因(DMDM hydantoin)、尼泊金甲酯(methylparaben)。
本发明的进一步方面涉及一种配制局部(施用)组合物的方法，该局部施用组合物包含易于从局部部位发生不期望的系统迁移的至少一种活性成分和易于从这种局部部位发生蒸发损失的溶剂，其中，该方法包括将活性成分引入(合并)到包含本发明的载体组合物的制剂中。
本发明另一方面涉及一种具有以下重量组成的米诺地尔制剂：
米诺地尔 1～10％
甘油 18～30％
聚山梨醇酯-80 4～16％
棕榈酸视黄醇酯(retinol palmetate) 0.01～0.1％
β-谷固醇 0.0001～0.001％
泛醇 0.001～0.01％
DMDM-海因 0.02～0.2％
尼泊金甲酯 0.01～0.2％
乙醇 30～50％
水 10～25％
其中所有组分的重量百分比之和为100wt％。
本发明的一个具体方面涉及一种具有以下重量组成的米诺地尔制剂(基于该制剂的总重量)：
米诺地尔 5％
甘油 24.5％
聚山梨醇酯-80 7.6％
棕榈酸视黄醇酯 0.05％
β-谷固醇 0.0004％
泛醇 0.004％
DMDM-海因 0.073％
尼泊金甲酯 0.09％
乙醇 44.2％
水 17％。
本发明的另一具体方面涉及一种具有以下重量组成的米诺地尔制剂(基于该制剂总重量)：
米诺地尔 2％
甘油 24.5％
聚山梨醇酯-80 7.6％
棕榈酸视黄醇酯 0.05％
β-谷固醇 0.0004％
泛醇 0.004％
DMDM-海因 0.073％
尼泊金甲酯 0.09％
乙醇 44.2％
水 20％。
本发明的另一方面涉及一种具有以下重量组成的米诺地尔制剂(基于该制剂总重量)：
米诺地尔 1-10％
甘油 15-35％
聚山梨醇酯-80 2～20％
丙二醇 0～40％
乙醇或其他醇 10-50％
水 5-35％
可选的附加成分 0～3％
(可选成分包括，例如，视黄醇和/或其他维甲酸类化合物、β-谷固醇、泛醇、DMDM-海因、生物素、半胱氨酸、锯叶棕果实提取物或其他沙巴棕化合物、尼泊金甲酯或其他防腐剂)
其中制剂中所有组分的重量百分比之和为100wt％。
本发明的进一步方面涉及一种两个包装(two-package)毛发生长制剂，包括活性成分组合物(组合物A)和载体组合物(组合物B)，其中组合物A具有以下的重量组成：
组合物A
水 10～22wt％
丙二醇或其他二醇 40～60wt％
乙醇或其他醇 20～30wt％
米诺地尔 1～10wt％
总计 100wt％
并且组合物B具有以下重量组成：
组合物B
水 40～60wt％
甘油 20～40wt％
聚山梨醇酯-80 5～15wt％
可选的附加成分 0～3wt％
(可选的附加成分包括例如视黄醇和/或其他维甲酸类化合物、β-谷固醇、泛醇、DMDM-海因、生物素、半胱氨酸、锯叶棕果实提取物或其他沙巴棕化合物、尼泊金甲酯或其他防腐剂)
总计 100wt％。
本发明的另一方面涉及一种两个包装毛发生长制剂，包括活性成分组合物(组合物A)和载体组合物(组合物B)，其中组合物A具有以下组成：
组合物A
水 15.959wt％
丙二醇 52.803wt％
乙醇 26.141wt％
米诺地尔 5.097wt％
总计 100wt％
并且组合物B具有以下组成：
组合物B
水 56.227wt％
甘油 32.740wt％
尼泊金甲酯 0.250wt％
泛醇 0.010wt％
DMDM-海因 0.200wt％
锯叶棕果实提取物 0.010wt％
聚山梨醇酯-80 10.260wt％
β-谷固醇 0.001wt％
生物素 0.001wt％
半胱氨酸 0.001wt％
视黄醇 0.300wt％
总计 100wt％。
本发明另一方面涉及一种提高含醇(醇的或醇性的，alcoholic)米诺地尔组合物在局部施用于头皮中的效能的方法，包括用包含甘油和聚山梨醇酯-80的含水(水的或水性的，aqueous)载体组合物配制所述含醇米诺地尔组合物。
本发明的其他目的、特征和优点通过以下的描述将很容易地变得明显，而且基于本文的描述，无需过度劳动，凭借经验判断而是很容易推衍的。
具体实施方式
本发明涉及局部给予载体组合物，适合与以下活性成分组合物一起使用，该活性成分组合物在局部施用于身体时易于发生溶剂的蒸发损失和活性成分的系统迁移。
本发明的载体组合物与这样的活性成分组合物一起配制，以相对于没有这种载体组合物而会发生的蒸发损失和系统迁移损失，实现降低的溶剂蒸发损失以及减少的活性成分系统迁移。
本发明局部给予载体组合物包含水、甘油和聚山梨醇酯作为组分，其互相之间的相对比例为可以降低在没有这种载体时而会发生的溶剂蒸发损失和活性成分系统迁移。
局部给予载体组合物能够可替换地包含这样的水、甘油和聚山梨醇酯组分，或者由这些组分组成，或基本上由这些组分组成。
本发明提供一种简单有效的载体组合物，已经发现该载体组合物在诸如毛发生长促进剂的活性成分的应用中高度有效。
这种载体组合物对于活性成分如米诺地尔具有特殊的适用性，相对于易于产生溶剂损失和系统迁移的现有米诺地尔制剂，可以降低制剂的蒸发溶剂损失和减少活性成分从制剂施用的头皮区域产生的系统迁移。
在一个具体实施方式中，本发明的载体组合物包含水、甘油和聚山梨醇酯-80，例如其量为：
40～70wt％的水；
20～40wt％的甘油；和
5～15wt％的聚山梨醇酯-80，
其中这些成分的重量百分比(wt％)是基于该载体组合物中的水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的，而所有组分的重量百分比之和等于100wt％。
在这种载体组合物的一个具体实施方式中，该组合物可以与附加的可选成分一起配制，这些附加成分包括，例如，泛醇、半胱氨酸、3-β谷固醇、4-视黄醇、生物素、果实提取物、糖浆等、防腐剂(例如尼泊金甲酯)、DMDM-海因、聚山梨醇酯-20(如果组合物中存在视黄醇，则作为视黄醇的辅助稳定剂)等等。
在一个具体实施方式中，该局部载体组合物包括以下成分：
50～60wt％的水；
28～35wt％的甘油；和
7～15wt％的聚山梨醇酯-80，
其中这些成分的重量百分比是基于该载体组合物中的水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的，而所有组分的重量百分比之和等于100wt％。
在本发明另一个载体组合物具体实施方式中，水的存在量为55～60wt％，甘油为30～35wt％，而聚山梨醇酯-80为8～12wt％，其中这些成分的重量百分比是基于该载体组合物中的水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的，而所有组分的重量百分比之和等于100wt％。
应该理解，本发明组合物的基本成分相互之间在相对比例上能够发生变化，并且可根据适合于与局部施用的载体一起使用的具体活性成分而制成不同的制剂。
如上所述，本发明的载体可由或基本上由作为这种载体组合物的基本组分的上文描述的水、甘油和聚山梨醇酯组分组成。
在本发明的另一个具体实施方式中，基本成分水、甘油和聚山梨醇酯能够不同地补充另外的添加剂，包括上文举例说明所提及的。在一个具体实施方式中，这样的添加剂包括泛醇、半胱氨酸、β-谷固醇和视黄醇中的一种或多种。在另一个具体实施方式中，在载体组合物中引入两种或多种这样的添加剂，而在其他具体实施方式中，存在这些组分中的至少三种，在其他组合物中还可包括所有的这四种添加剂。
本发明的载体制剂可以构建为各种形式，这取决于在不用本发明的载体组合物与活性成分组合物一起配制时所发生的溶剂蒸发损失和活性成分系统迁移的程度。
因此，基于本文的公开内容，通过简单的经验程序评估这种蒸发和系统迁移损失，可以很容易地从经验上对于易于发生这种蒸发和系统迁移损失模式的具体活性成分组合物构建本发明的制剂(配方)，而不需要进行过度实验，通过简单的经验程序步骤来评价这样的蒸发损失和系统迁移损失，在活性成分组合物本身中，以及在活性成分组合物与本发明的载体组合物混合时也是如此。合适的经验程序步骤包括在下文及其实施例中举例说明地提出的那些。
在本发明一个描述性实施方式中，载体组合物包括以下成分：
水
甘油
聚山梨醇酯-80
视黄醇
锯叶棕果实提取物
β-谷固醇
泛醇
半胱氨酸
生物素
聚山梨醇酯-20
DMDM-海因
尼泊金甲酯。
该载体适用的活性成分包括各种局部(施用)药剂。一类优选的活性成分包括毛发护理和头部护理产品，包括毛发生长促进剂，毛发损伤修复剂、毛发护理美容剂、头皮治疗产品、香波、遮光剂和防晒乳等。对于本发明的载体组合物一个优选的应用是作为米诺地尔制剂的赋形剂，以及由此获得的米诺地尔制剂施用于头皮，作为毛发生长促进剂。
在作为毛发生长促进剂的米诺地尔使用中的这种优选应用中，本发明的载体组合物用于中和米诺地尔溶液的醇性质，以使整个制剂更长时间地保持液体形式，并且不会持续发生醇或其他挥发组分的迅速损失，以及使得活性成分米诺地尔不会发生过量系统迁移进入使用者身体，例如进入血流中，而是保留在头皮处以在毛囊处起作用。
以相同的方式，本发明的载体组合物能够与包含醇或其他挥发性组分的其他活性成分组合物一起使用，以便降低挥发性组分从活性成分组合物的蒸发损失，以及减少活性成分组合物的活性成分和/或其他组分的系统迁移，以便实现该活性成分组合物在身体上的持续存在/存留，用于治疗干预、美容增效等目的。
一般而言，本发明的含米诺地尔的制剂能够以载体组合物对活性成分组合物的任何合适比率而引入到载体组合物中，以得到所需的米诺地尔浓度。典型地，米诺地尔浓度在约0.1wt％至约15wt％或更大的范围内通常是有用的，并且基于制剂的重量，制剂中米诺地尔的优选浓度例如可以为在约0.5～10wt％左右。在本发明的一般范围内的其他实施方式采用了在不同范围内的米诺地尔，例如基于制剂的总重量，在1～7wt％、2～6wt％、3～6wt％和4～6wt％的范围内。
本发明含米诺地尔的制剂可以作为米诺地尔使用的一个连续程序的部分加以采用，其中这样的制剂以规律间隔时间施用于头皮，例如，以每日两次，每次给予的制剂量为0.5～2mL。
以举例的方式，基于制剂的总重量，米诺地尔制剂可以具有以下重量组成：
米诺地尔 1-10％
甘油 15-35％
聚山梨醇酯-80 2～20％
丙二醇 0～40％
乙醇或其他醇 10-50％
水 5-35％
可选的附加成分 0～3％
(可选成分包括，例如，视黄醇和/或其他维甲酸类化合物、β-谷固醇、泛醇、DMDM-海因、生物素、半胱氨酸、锯叶棕果实提取物或其他沙巴棕化合物、尼泊金甲酯或其他防腐剂)
其中，制剂中所有组分的重量百分比之和为100wt％。
本发明的米诺地尔制剂可以作为一种两个包装的毛发生长制剂提供，包括活性成分组合物(组合物A)和载体组合物(组合物B)，其中组合物A具有以下重量组成：
组合物A
水 10～22wt％
丙二醇或其他二醇 40～60wt％
乙醇或其他醇 20～30wt％
米诺地尔 1～10wt％
总计 100wt％。
并且组合物B具有以下重量组成：
组合物B
水 40～60wt％
甘油 20～40wt％
聚山梨醇酯-80 5～15wt％
可选的附加成分 0～3wt％
(可选的附加成分包括例如视黄醇和/或其他维甲酸类化合物、β-谷固醇、泛醇、DMDM-海因、生物素、半胱氨酸、锯叶棕果实提取物或其他沙巴棕化合物、尼泊金甲酯或其他防腐剂)
总计 100wt％。
本发明一种示例性含米诺地尔的毛发生长组合物作为两部分包装制剂提供，包括活性成分组合物(组合物A)和载体组合物(组合物B)，其中组合物A具有以下重量组成：
组合物A
水 15.959wt％
丙二醇 52.803wt％
乙醇 26.141wt％
米诺地尔 5.097wt％
总计 100wt％。
并且组合物B具有以下重量组成：
组合物B
水 56.227wt％
甘油 32.740wt％
尼泊金甲酯 0.250wt％
泛醇 0.010wt％
DMDM-海因 0.200wt％
锯叶棕果实提取物 0.010wt％
聚山梨醇酯-80 10.260wt％
β-谷固醇 0.001wt％
生物素 0.001wt％
半胱氨酸 0.001wt％
视黄醇 0.300wt％
总计 100wt％。
在使用中，组合物A和组合物B以2体积份组合物A(活性成分组合物)对1体积份组合物B(载体组合物)的混合比混合在一起。
这种(2体积份组合物A∶1体积份组合物B)制剂在下文称为Vitadil/Nutrisol制剂。
对于本发明的一个优选实施方式，以下列出的是组合物B成分和对应商标名的列表。
组合物B
| 名称 | 商标名 | Wt％ |
| 水 | 纯净水 | 56.227 |
| 甘油 | 甘油99.7％ | 32.740 |
| 尼泊金甲酯，NF | Methylparaben，NF | 0.250 |
| 泛醇 | Ritapan DL | 0.010 |
| DMDM-海因 | Mackstat DM | 0.200 |
| 甘油和锯叶棕果实提取物 | Actiphyte of Saw Palmetto | 0.010 |
| 聚山梨醇酯-80 | Tween-80 | 10.260 |
| β-谷固醇 | Beta-Sitosterol | 0.001 |
| 生物素，USP | Biotin，USP | 0.001 |
| 半胱氨酸，FCC | Cystine，FCC | 0.001 |
| 视黄醇和聚山梨醇酯-20 | Retinol 50C | 0.300 |
在另一方面，本发明考虑具有以下成分浓度范围的米诺地尔制剂：
米诺地尔制剂(w/w)
米诺地尔 1～10％
甘油 18～30％
棕榈酸视黄醇酯 0.01～0.1％
聚山梨醇酯-80 4～16％
β-谷固醇 0.0001～0.001％
泛醇 0.001～0.01％
DMDM-海因 0.02～0.2％
尼泊金甲酯 0.01～0.2％
乙醇 30～50％
水 10～25％
其中所有组分的重量百分比之和为100wt％。
在一个具体实施方式中，根据本发明的一种米诺地尔制剂可以具有以下组成：
米诺地尔5％溶液(w/w)
米诺地尔 5％
甘油 24.5％
聚山梨醇酯-80 7.6％
棕榈酸视黄醇酯 0.05％
β-谷固醇 0.0004％
泛醇 0.004％
DMDM-海因 0.073％
尼泊金甲酯 0.09％
乙醇 44.2％
水 17％。
这种制剂可以例如特别适用于寻求头发生长的男性对象，例如在男性模型斑秃的治疗中。
在另一实施方式中，根据本发明的一种米诺地尔制剂具有如上的组成，只是包含2％的米诺地尔和20％的水，而不是5％的米诺地尔和17％的水。该制剂对齐其成分鉴定如下。
米诺地尔2％溶液(w/w)
米诺地尔 2％
甘油 24.5％
聚山梨醇酯-80 7.6％
棕榈酸视黄醇酯 0.05％
β-谷固醇 0.0004％
泛醇 0.004％
DMDM-海因 0.073％
尼泊金甲酯 0.09％
乙醇 44.2％
水 20％。
这种制剂可以例如用于女性斑秃的治疗。
通常，本发明的组合物可以真正地在环境温度、于温和搅拌条件下通过各个成分的简单混合物而形成，为了构成载体组合物，如在大桶或其他容器中通过使用桨叶式混合机，从而得到载体组合物产品。
本发明的制剂可以在环境温度、于温和搅拌条件下通过混合载体组合物和活性成分组合物而类似地构成。
本发明的特征和优点根据以下非限制性实施例将会更充分地显而易见，其中除非另外明确指出，所有份数和百分比都是以重量计。
实施例1
重复损伤斑贴试验
基于以下事实，即人们已知商业米诺地尔的组合物几乎对所有使用者在一定程度上引起皮肤发痒、干燥和脱皮，所以进行一项研究以确定根据本发明的一种米诺地尔制剂的皮肤刺激和致敏潜力。
本发明的上述Vitadil/Nutrisol制剂以包含这种米诺地尔制剂的透皮贴剂(Occlusive Strip with 
TrueMed Technologies，Inc.，Burnsville，Minnesota)给予试验对象(主体)。
试验对象(男性和女性)是基于以下标准进行选择的：年龄在18～70之间；总体健康良好；没有可能与由试验物质产生的皮肤反应相混淆的皮肤病；对于女性的情况，试验对象不是孕妇或哺乳妇女；然后是当前没有使用任何系统或局部的皮质类固醇、抗炎药或抗组胺剂的对象。
在将贴剂施用于试验对象的皮肤之前，试验区域用70％的异丙醇擦拭并等至干燥。允许施用到每一试验对象的上背部(两肩胛之间)的试验物质可以直接与皮肤保持接触达24h的时间。
在诱导期，对于全部9种敷贴，将贴剂在星期一、星期三和星期五施用到每个对象的相同部位，在试验期间容许修改时间安排错开访查或节假日。如果一个试验对象不能在所指定的试验日期报告，则试验物质就在诱导期内于连续两天施用或在该诱导期末增加一个补充日。
除非贴药时间安排如上所述发生变化，对象在星期二和星期四去除药贴后24h以及在星期日去除药贴后48h对施药部位的皮肤刺激进行评级。
根据以下评分系统对施药部位评级：
标准评分模式
0 无可见的皮肤反应
± 几乎没有显而易见的红斑(最小)
1+ 轻微红斑(扩散)
2+ 界限分明的红斑
3+ 红斑和水肿
4+ 红斑和水肿伴有起泡
如果出现“2+”或更高的反应，则将试验物质施用到临近空白部位。如果在新部位出现“2+”或更高的反应，则该对象在诱导期内不再贴药贴，而在该研究的合适天数进行激发(免疫反应)。根据研究主任的判断，评分低于“2+”的贴剂部位变换到新部位。
在大约两周的中断期后，将激发贴剂(challenge patch)施用到每一对象背部上的先前未处理的试验部位。24h之后，除去贴剂，并对试验部位进行标准反应评价。试验部位在48h和72h进行再次评价。在研究的刺激阶段期间表现出反应的对象可以要求回来进行96小时的评价。
该研究以224个对象开始。14个对象因为与所试验物质无关而中断了研究参与。一个对象由于对试验物质预先出现过敏状态也中断了试验。共209个对象完成了该研究。
基于209个对象的试验人群，本发明的制剂对于诱发皮肤刺激或过敏作用没有表现出临床显著的潜力。
该研究的试验数据列于下表。
表1：皮肤评分的概览
e＝水肿
＊A1+级反应在96小时读数观察到
c＝改变位置
该试验结果表明，本发明的米诺地尔制剂(Vitadil/Nutrisol制剂)引起几乎为0的刺激。这与已经很清楚地确定对于几乎所有使用者皮肤在一定程度上引起瘙痒、干燥和脱皮的商业米诺地尔制剂形成鲜明的对照。
实施例2
米诺地尔溶液的蒸发损失
在该试验中，将盛装1mL的米诺地尔制剂的皮氏培养皿放入到维持温度为37℃的加热室内，以监控随时间的蒸发损失。对于根据本发明的米诺地尔制剂(上述Vitadil/Nutrisol制剂)(样品A)和商购获得的米诺地尔
制剂(样品B)进行对比试验。
将盛装米诺地尔制剂的培养皿放入到维持在体温(37℃±0.5℃)的加热室内，其中将皮氏培养皿置于具有数字读数的电子秤上。
在试验开始和每间隔30s、1min、2min、5min、10min和15min记录皮氏培养皿和米诺地尔制剂的总重量。从总重量数值中减去皮氏培养皿的皮重就获得每一测定时间培养皿中米诺地尔制剂的重量。
试验重复进行3次(样品A：第一轮，S1-1；第二轮，S1-2；第三轮，S1-3；而样品B：第一轮，U1-1；第二轮，U1-2；第三轮，U1-3)。
结果示于下表2(样品A，本发明的制剂)和下表3(样品B，
制剂)，对比结果的曲线图包含在图1中，其中曲线A是本发明制剂(样品A)的曲线，而曲线B是现有技术
制剂的曲线。
表2
表3
该结果表明，相对于商购的
制剂，本发明的制剂表现出显著降低的蒸发损失。
实施例3
给予本发明的米诺地尔制剂以及现有技术的米诺地尔制剂之
后，米诺地尔的血液浓度水平
三个健康男性对象参与这个实验中。这些对象至少8个月内每日使用本发明的制剂(上述Vitadil/Nutrisol制剂)。
通过每日局部施用到头皮将制剂给予所有对象，用量为每日30mg活性米诺地尔成分，其中该局部制剂以短暂揉捏进入到头皮中。
为了确定系统渗透，从每个对象抽取血液样品，并通过商业分析实验室(NMS Labs，Willow Grove，Pennsylvania)的高效液相色谱(HPLC)分析该血样，以确定米诺地尔的血液浓度。
在商购获得的现有技术米诺地尔制剂的使用中，结果报告如下并且一般认为抗高血压药物分布：
利用本发明制剂的试验对象的血液样品(在给予最近制剂剂量之后1小时采集以产生峰值)用具有8.0ng/mL检测限的色谱仪器进行HPLC分析。
与现有技术的商购米诺地尔制剂的日常使用者的250ng/mL峰水平相比，在给予最近剂量的本发明制剂之后1h取样的三个试验对象的血液样品中没有检测到米诺地尔的存在。
因此，本发明的米诺地尔制剂表现出出人意料和显著降低的系统渗透，这一点如与现有技术的商购米诺地尔制剂使用者的250ng/mL水平的浓度特征相比，低于8.0ng/mL检测限的HPLC仪器的血液水平浓度所证实。
实施例4
心脏悸动和头皮刺激研究
在该研究中，商购获得的局部米诺地尔制剂(
)和本发明的局部米诺地尔制剂(上述的Vitadil/Nutrisol制剂)进行对照测试，以确定对象在使用后10～30min的心脏悸动发病率和使用后1～2h的头皮刺激发病率。
本研究是鉴于商购获得的米诺地尔制剂具有良好文献记载的副作用而进行的，这些副作用涉及在向头皮给予所述制剂的30min内绝大多数使用者都出现心脏悸动以及在向头皮给予该制剂1～2h内出现显著的头皮刺激。
在每一种情况下，试验对象向头皮以涉及将该制剂揉捏到头皮上的常见模式给予1cc的该制剂。
表4
表5
结果表明，本发明的米诺地尔制剂(Vitadil/Nutrisol制剂)在试验人群中相对于
制剂实现了实质性的改进。向头皮给予制剂的试验对象的绝大部分都经历了心脏悸动和/或头皮刺激，而给予本发明制剂的试验对象却未经历心脏悸动或头皮刺激的发生。
实施例5
给予的制剂头皮保持力研究
在该研究中，商购获得的局部米诺地尔制剂()和本发明的局部米诺地尔制剂(上述的Vitadil/Nutrisol制剂)进行了对比性测试，以确定制剂在头皮上的保持力，这是通过各个试验对象在他们施用制剂的头皮位置的录像带确定的。
向试验对象的头皮给予1cc商购获得的局部米诺地尔制剂
该头皮在9秒的时间内进行录像，以确定该制剂是否由于溶剂从所施用制剂的蒸发而以液态保留。
向试验对象的头皮给予1cc本发明的局部米诺地尔制剂(Vitadil/Nutrisol制剂)，该头皮在9秒的时间内进行录像，以对应地确定该制剂是否由于溶剂从所施用制剂的蒸发而以液态保留。
7个人用作商购获得的局部米诺地尔制剂(
)的试验对象，而10个人用作本发明的局部米诺地尔制剂(Vitadil/Nutrisol制剂)的试验对象。
一旦该制剂施用于具体使用者的头皮，就开始该头皮区域的特写录像，并持续进行9秒钟。
浏览给予商购获得的米诺地尔制剂()的录像表明，所施用的制剂起初是液态的，但是到9秒录像结束时，该制剂已经可以认为是干燥的粉末状外观了。
浏览给予本发明的米诺地尔制剂(Vitadil/Nutrisol制剂)的录像表明，所施用的制剂在整个9秒录像内在性质上仍然维持湿润。
因此，包括本发明载体组合物的制剂在整个录像片段持续时间内都表现出液态外观，而现有技术的米诺地尔制剂在相同的观察时间期内表现出迅速变干。
这些结果表明，相对于现有技术的制剂，在本发明的制剂中显著降低了蒸发损失。这是很有意义的，因为当米诺地尔制剂达到干燥状态时，活性米诺地尔成分渗入到毛囊中的能力很小或没有。因此，通过在使用者的头皮上维持含米诺地尔的制剂处于液态，包含本发明载体组合物的米诺地尔制剂实现了米诺地尔的增效。
实施例6
生长初期毛发试验
在该试验中，进行了生长初期毛发生长(生长初期是毛囊的活性生长阶段，当毛发根部中的细胞快速分裂时，添加到毛干)的TrichoScan分析，以确定本发明的毛发生长制剂在刺激生长初期毛发的生长中的效能。
TrichoScan程序以如在Hoffman.R.＂TrichoScan：a novel tool for theanalysis of hair growth in vivo，＂J.Investig.Dermatol.Symp.Proα，2003 June，8(1)：109-15中所描述的方式进行。
在该试验研究中的对象使用本发明的米诺地尔制剂(Vitadil/Nutrisol制剂)，其施用量为1cc，每天两次。在下表中，基线间隔表示试验开始，其中在这样的点处的48h读数在任何给予米诺地尔制剂之前。
表8示出了在这样的点处的试验区域中生长初期毛发的数量，以及按照两个月间隔(米诺地尔制剂日常使用开始之后的两个月)之后的48h处测定的生长初期毛发的数量、四个月间隔(米诺地尔制剂日常使用开始之后的四个月)之后的48h处测定的生长初期毛发的数量和六个月间隔(米诺地尔制剂日常使用开始之后的六个月)之后的48h处测定的生长初期毛发的数量。
表8：生长初期毛发的TrichoScan分析
表8(续)：生长初期毛发的TrichoScan分析
表8(续)：生长初期毛发的TrichoScan分析
表9是来自表8的数据的综合列表，确定了改进生长初期毛发数量的对象的数目和百分比，在2个月、4个月和6个月的百分数变化，和这些确定中的P-值，表现出了由本发明的米诺地尔制剂实现的统计显著性改善。
表9
*统计显著性改善
尽管本发明已经在本文中对于具体的方面、特征和实施方式进行了描述，但是应该理解，本发明并不局限于此，并且考虑了超出本文具体描述的另外的组合物、制剂和配制方法以及用途。因此，本发明要进行广泛解释，如包括基于本文的披露内容而对于本领域技术人员可以容易启示的变形、修改和可替换的实施方式，基于此处的公开内容。
Claims (29)
1.一种载体组合物，包含水、甘油和聚山梨醇酯-80，它们之间的相对比例为：使得所述载体组合物延迟包含易于发生系统迁移的活性成分和易于发生蒸发损失的溶剂的制剂中的(i)溶剂的挥发和(ii)局部活性剂的系统迁移。
2.根据权利要求1所述的载体组合物，进一步包含泛醇。
3.根据权利要求1所述的载体组合物，进一步包含半胱氨酸。
4.根据权利要求1所述的载体组合物，进一步包含β-谷固醇。
5.根据权利要求1所述的载体组合物，其中水、甘油和聚山梨醇酯-80具有以下重量浓度：
40～70wt％的水；
20～40wt％的甘油；和
5～15wt％的山梨醇酯-80，
其中，这些成分的重量百分比是基于所述载体组合物中水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的。
6.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含视黄醇和聚山梨醇酯-20。
7.根据权利要求1所述的组合物，包含水、甘油、聚山梨醇酯-80、泛醇和β-谷固醇。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中水、甘油和聚山梨醇酯-80具有以下重量浓度：
50～60wt％的水；
28～35wt％的甘油；和
7～15wt％的聚山梨醇酯-80，
其中，这些成分的重量百分比是基于所述载体组合物中水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的。
9.根据权利要求1的制剂，进一步包含防腐剂。
10.一种载体组合物，包含：
55～60wt％的水；
30～35wt％的甘油；和
8～12wt％的聚山梨醇酯-80，
其中，这些成分的重量百分比是基于所述载体组合物中水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的。
11.一种配制局部组合物的方法，所述局部组合物包含易于从局部位置发生不期望的系统迁移的至少一种活性成分和易于从这个局部位置发生蒸发损失的溶剂，其中所述方法包括在包含权利要求1的载体组合物的制剂中引入所述活性成分。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述活性成分包括米诺地尔。
13.一种毛发生长制剂，包含根据权利要求1的局部给予载体组合物和米诺地尔。
14.根据权利要求13所述的毛发生长制剂，其中所述局部给予载体组合物包含：
40～70wt％的水；
20～40wt％的甘油；和
5～15wt％的聚山梨醇酯-80，
其中，这些成分的重量百分比是基于所述载体组合物中水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的。
15.根据权利要求13所述的毛发生长制剂，其中所述制剂进一步包含至少一种选自由泛醇、半胱氨酸、3-β谷固醇、4-视黄醇、生物素、防腐剂、DMDM-海因和聚山梨醇酯-20组成的组中的添加剂。
16.根据权利要求13所述的毛发生长制剂，其中所述局部给予载体组合物包含：
50～60wt％的水；
28～35wt％的甘油；和
7～15wt％的聚山梨醇酯-80，
其中，这些成分的重量百分比是基于所述载体组合物中水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的。
17.根据权利要求16所述的毛发生长制剂，其中所述制剂进一步包含泛醇、半胱氨酸、β-谷固醇和视黄醇中的至少一种。
18.一种载体组合物，包含以下成分：水、甘油、聚山梨醇酯-80、视黄醇、锯叶棕果实提取物、β-谷固醇、泛醇、半胱氨酸、生物素、聚山梨醇酯-20、DMDM-海因、尼泊金甲酯。
19.一种毛发生长制剂，包含根据权利要求18的载体组合物和米诺地尔。
20.一种米诺地尔制剂，具有以下基于所述制剂总重量的重量组成：
米诺地尔 1～10％
甘油 18～30％
聚山梨醇酯-80 4～16％
棕榈酸视黄醇酯 0.01～0.1％
β-谷固醇 0.0001～0.001％
泛醇 0.001～0.01％
DMDM-海因 0.02～0.2％
尼泊金甲酯 0.01～0.2％
乙醇 30～50％
水 10～25％
其中，所有成分的重量百分比之和为100wt％。
21.一种米诺地尔制剂，具有以下基于所述制剂总重量的重量组成：
米诺地尔 5％
甘油 24.5％
聚山梨醇酯-80 7.6％
棕榈酸视黄醇酯 0.05％
β-谷固醇 0.0004％
泛醇 0.004％
DMDM-海因 0.073％
尼泊金甲酯 0.09％
乙醇 44.2％
水 17％。
22.一种米诺地尔制剂，具有以下基于所述制剂总重量的重量组成：
米诺地尔 2％
甘油 24.5％
聚山梨醇酯-80 7.6％
棕榈酸视黄醇酯 0.05％
β-谷固醇 0.0004％
泛醇 0.004％
DMDM-海因 0.073％
尼泊金甲酯 0.09％
乙醇 44.2％
水 20％。
23.一种米诺地尔制剂，具有以下基于所述制剂总重量的重量组成：
米诺地尔 1-10％
甘油 15-35％
聚山梨醇酯-80 2～20％
丙二醇 0～40％
乙醇或其他醇 10-50％
水 5-35％
其中，所有成分的重量百分比之和为100wt％。
24.根据权利要求23所述的米诺地尔制剂，基于所述制剂总重量，进一步包括0～3wt％的选自由以下组成的组中的附加成分中的至少一种：视黄醇、维甲酸类化合物、β-谷固醇、泛醇、DMDM-海因、生物素、半胱氨酸、锯叶棕果实提取物和尼泊金甲酯。
25.一种两个包装的毛发生长制剂，包括活性成分组合物的组合物A和载体组合物的组合物B，其中组合物A具有以下重量组成：
组合物A
水 10～22wt％
丙二醇或其他二醇 40～60wt％
乙醇或其他醇 20～30wt％
米诺地尔 1～10wt％
总计 100wt％
而组合物B具有以下重量组成：
组合物B
水 40～60wt％
甘油 20～40wt％
聚山梨醇酯-80 5～15wt％
可选的附加成分 0～3wt％
总计 100wt％
其中，所述可选的附加成分选自由以下组成的组：视黄醇、维甲酸类化合物、β-谷固醇、泛醇、DMDM-海因、生物素、半胱氨酸、锯叶棕果实提取物和尼泊金甲酯。
26.一种两个包装的毛发生长制剂，包括活性成分组合物的组合物A和载体组合物的组合物B，其中组合物A具有以下重量组成：
组合物A
水 15.959wt％
丙二醇 52.803wt％
乙醇 26.141wt％
米诺地尔 5.097wt％
总计 100wt％
而组合物B具有以下重量组成：
组合物B
水 56.227wt％
甘油 32.740wt％
尼泊金甲酯 0.250wt％
泛醇 0.010wt％
DMDM-海因 0.200wt％
锯叶棕果实提取物 0.010wt％
聚山梨醇酯80 10.260wt％
β-谷固醇 0.001wt％
生物素 0.001wt％
半胱氨酸 0.001wt％
视黄醇 0.300wt％
总计 100wt％。
27.一种毛发生长制剂，其中根据权利要求23所述的组合物A和组合物B以2体积份的组合物A对1体积份的组合物B的混合比被混合在一起。
28.一种提高含醇米诺地尔组合物在局部施用于头皮的效能的方法，包括用包含甘油和聚山梨醇酯-80的含水载体组合物配制所述含醇米诺地尔组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述含水载体组合物包括：
40～70wt％的水；
20～40wt％的甘油；和
5～15wt％的聚山梨醇酯-80，
其中，这些成分的重量百分比是基于所述含水载体组合物中水、甘油和聚山梨醇酯-80的总重量的。
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