CN101362767A - 一类四氢吡咯二螺环类化合物中间体的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及制备抗癌类药物和抗菌类药物的关键片段四氢吡咯二螺环类化合物的中间体的新方法。其反应路线如右上式，上述反应所得化合物(VIII)再经过还原可得到重要的四氢吡咯二螺环类化合物(I)。

Description

一类四氢吡咯二螺环类化合物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及制备抗癌类药物和抗菌类药物的关键片段四氢吡咯二螺环类化合物的中间体的新方法。
背景资料
四氢吡咯二螺环类化合物是一类非常重要常用的医药中间体。这类片段常常被用来合成含有喹啉、喹唑啉类化合物，而这两类化合物经常被用作抗肿瘤(WO 2007/084875A2、US 2007/0167470 A1)、抗菌药物(EP 0357047 A1)。在这些药物中，四氢吡咯二螺环片段是药效成份中重要的组成部分，它们的合成工艺在整个药物的合成中往往是一个瓶颈。目前现有的合成四氢吡咯二螺环化合物工艺不但路线较长，工艺复杂，产率较低，而且放大反应时产物较为复杂。
发明内容
本发明是制备通式(I)所示结构式化合物的中间体的方法，
Figure A200810124761D00031
其中：m＝1，2，3或4；n＝1或2；
本发明制备方法为：
将化合物(VI)溶解在适当的溶剂中，在低温下通入氨气，制备出化合物(VII)，化合物(VII)在一定条件下发生分子内亲核加成反应得到化合物(VIII)。
Figure A200810124761D00041
                  m＝1，2，3或4；n＝1或2
由化合物(VI)制备化合物(VIII)的反应条件为：
(1)化合物(VI)在溶剂A中，与通入的NH3气反应，反应温度为—15～20℃，反应时间为1小时到6小时，得到化合物(VII)；
(2)化合物(VII)在溶剂B中反应，反应温度为30～80℃，反应时间为1小时到10小时，得到化合物(VIII)。
溶剂A选自苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，二氧六环。
优选的溶剂A为氯仿或二氯甲烷；最优选的溶剂A为二氯甲烷。
溶剂B选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇。
优选的溶剂B为甲醇或乙醇；最优选的溶剂B为乙醇。
化合物(VI)与NH3气最佳反应温度选择为—15～5℃，最佳反应时间选择为2小时到5小时。
化合物(VII)环合最佳反应温度选择为30～50℃，最佳反应时间选择为6小时到8小时。
本发明的起始反应物(VI)按照以下路线，结合以下文献合成：
Figure A200810124761D00042
1、WO 2007/084875A2；
2、Journal of Medicinal Chemistry，1994，(37)，3344～3352；
3、Tetrahedron Letters，2000，(41)：8173～8176。
本发明的化合物(VIII)再经过还原可得到重要的四氢吡咯二螺环类化合物(I)。(VIII)在溶剂C中，与还原剂D反应；可得到化合物(I)。反应温度为—5～25℃，反应时间为1小时到10小时。
溶剂C选自甲醇，乙醇，叔丁醇。
优选溶剂C为甲醇或乙醇；最优选的溶剂C为甲醇。
还原剂D选自硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，四氢铝锂。
优选的还原剂D为四氢铝锂或三乙氧基硼氢化钠；最优选的还原剂D为四氢铝锂。
中间体(VIII)还原最佳反应温度选择为—5～5℃，最佳反应时间选择为2小时到8小时。
本发明设计的合成工艺路线合理，工艺简单，产率较高，适合放大工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例一5，8-二氧代-10-氮杂二螺环[2.0.4.3]十一烷的合成
步骤1.将中间体1-(2-溴代甲基-1，3-二氧代环戊基)-环丙基乙酸乙酯(16.7g，0.06mol)溶于100mL干燥的二氯甲烷，-10℃下通入干燥的氨气，搅拌下反应6小时后停止。反应液用饱和NaHCO3溶液洗涤(2×40mL)，饱和食盐水洗涤至弱碱性(50mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂得10.8g中间体1-(2-胺基甲基-1，3-二氧代环戊基)-环丙基乙酸乙酯粗品，收率84％，产品未经纯化直接用于下步反应。
步骤2.将10.1g中间体1-(2-胺基甲基-1，3-二氧代环戊基)-环丙基乙酸乙酯(0.047mol)溶于100mL的无水乙醇中，水浴温度定为40℃反应5小时后停止。减压除去溶剂，减压蒸馏得到产品7.0g中间体5，8-二氧代-10-氮杂-11-氧代-二螺环[2.0.4.3]十一烷，收率88％。
步骤3.将7.0g中间体5，8-二氧代-10-氮杂-11-氧代-二螺环[2.0.4.3]十一烷(0.041mol)溶于50mL甲醇中，-5℃外浴条件下，分次少量加入1.9g四氢铝锂(0.050mol)，自然升至室温后反应3小时后加入饱和氯化铵水溶液60mL淬灭反应，分层，水层用乙酸乙酯提取(2×40mL)，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，得到的油状粗产品减压蒸馏得纯品5.8g，收率90％。
实施例二7，10-二氧代-12-氮杂二螺环[4.0.4.3]十三烷的合成
步骤1.将中间体1-(2-溴代甲基-1，3-二氧代环戊基)-环戊基乙酸乙酯(15.4g，0.05mol)溶于80mL干燥的氯仿中，0℃下通入干燥的氨气，搅拌下反应4小时后停止。反应液用饱和NaHCO3溶液洗涤(2×30mL)，饱和食盐水洗涤至弱碱性(40mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂得11.1g中间体1-(2-胺基甲基-1，3-二氧代环戊基)-环戊基乙酸乙酯粗品，收率91.3％，产品未经纯化直接用于下步反应。
步骤2.将12.2g中间体1-(2-胺基甲基-1，3-二氧代环戊基)-环戊基乙酸乙酯(0.05mol)溶于120mL的无水甲醇中，70℃回流反应7小时后停止。减压除去溶剂，减压蒸馏得到产品8.8g中间体7，10-二氧代-12-氮杂-13-氧代-二螺环[4.0.4.3]十三烷，收率89.7％。
步骤3.将7.9g中间体7，10-二氧代-12-氮杂-13-氧代-二螺环[4.0.4.3]十三烷(0.04mol)溶于60mL无水乙醇中，0℃下，分次少量加入10.6g三乙氧基硼氢化钠(0.050mol)，自然升至室温后反应5小时后加入饱和氯化铵水溶液70mL淬灭反应，分层，水层用乙酸乙酯提取(2×50mL)，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，得到的油状粗产品减压蒸馏得纯品6.5g，收率88.5％。

Claims (10)

1.一种四氢吡咯二螺环类化合物中间体的制备方法，反应路线如下：
Figure A200810124761C00021
m＝1，2，3或4；n＝1或2
其特征在于反应条件为：
(1)化合物(VI)在溶剂A中，与通入的NH3气反应，反应温度为—15～20℃，反应时间为1小时到6小时，得到化合物(VII)；
(2)化合物(VII)在溶剂B中反应，反应温度为30～80℃，反应时间为1小时到10小时，得到化合物(VIII)；
其中，溶剂A选自苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，二氧六环；溶剂B选自甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于溶剂A为氯仿或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于溶剂A为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于溶剂B为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于溶剂B为乙醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物(VI)与NH3气反应温度为一15～5℃，反应时间为2小时到5小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物(VII)环合反应温度为30～50℃，反应时间为6小时到8小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于进一步将化合物(VIII)在溶剂C中，与还原剂D反应还原为(I)，其中m＝1，2，3或4；n＝1或2；溶剂C选自甲醇，乙醇，叔丁醇；还原剂D选自硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，四氢铝锂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于反应温度为—5～25℃，反应时间为1小时到10小时，溶剂C为甲醇或乙醇，还原剂D为四氢铝锂或三乙氧基硼氢化钠。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于反应温度选择为—5～5℃，反应时间选择为2小时到8小时，溶剂C为甲醇，还原剂D为四氢铝锂。
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